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Schmerzbehandlungkrebskranker Menschen
06/15
Johann J. Klocker
http://www.humanomed.at/http://www.humanomed.at/
Schmerzbehandlungkrebskranker Menschen
06/15
Johann J. Klocker
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Vorrangige Ziele von therapeutischen Interventionen
bei Krebserkrankten sind :
Schmerzreduktion
Erhaltung ( bzw. Steigerung ) der Lebensqualität
UKK 2001
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S C H M E R Z
bei Krebserkrankten Menschen
physisch psychischer Schmerz
tumorbedingt
therapiebedingt
tumorassoziiert
tumorunabhängig
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Vorgehen bei tumorbedingten Schmerzen
sofort: medikamentöse Schmerzreduktion
mittelfristig: Versuch einer Tumorreduktion,wenn dadurch
Schmerzreduktion möglich
langfristig: remissonserhaltende Therapie, so möglich
J.K.2002
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Krebstherapie
Hormon -
therapie
Operation
Immuntherapie/
AK-Therapie/
TyKI
Strahlen -
therapie
Chemo -
therapie
hochdosierte
Chemotherapie
mit Stammzell-
rescue
Psychosoziale
Betreuung
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Medikamentöse Tumortherapie
Chemo -
therapie
Hormon -
therapie
hochdosierte
Chemotherapie
mit Stammzell-
rescue
Immuntherapie/
AK-Therapie/
TyKI
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Medikamentöse Tumortherapie
Chemo -
therapie
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DNS - Biosynthese DNS
RNS Protein
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DNS - Biosynthese
DNS
Enzyminhibition
•DHFR
•Thymidilsynthase
•DNS – Polymerase
•Ribonukleotid –
Reduktase
Antimetaboliten
•MTX
•5 - FU
•Ara - C
•Hydroxyharnstoff
Strangbrüche
•Zwischenstrang –
vernetzung
•Interkalation
•Topoisomerasegifte
Alkalanzien
Platinkomplexe
Antrazykline
Bleomycin
Actinomycin D
Epipodophyllotoxine
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RNS
Protein
Blokade der mRNS–
Synthese durch
Interkalation
Antrazykline
Bleomycin
Actinomycin D
Einbau in RNSAntimetaboliten
( 5 – FU )
Rezeptorbindung
Inhibition der
Tubulipolimerisation
Proteinvernetzung
Phosphorylierung
Farnesylierung
Hormone und Antagoniosten
Vitamin A Säure ,
Vinca - Alkaloide
Alkylanzien
Proteinkinase -
Inhibitoren
Farnesyltransferase -
Inhibitoren
Aus dem Goldie-Coldman-Modell ergeben sich folgende Konsequenzen für eine chemotherapeutische Strategie:
• möglichst früher Beginn einer Chemotherapie, um möglichst wenig resistente Tumorzellen zu haben;
• möglichst schnelle Reduktion der Tumorzellzahl, um die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung weiterer Resistenzen gering zu halten;
• unmittelbarer Einsatz möglichst vieler Zytostatika, um alle bereits in einem kleinen Tumor zu erwartenden resistenten Zellen zu eliminieren und die Entwicklung von Doppelresistenzen zu vermeiden.
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% Remissionen
100
0
Zytostatikum A Zytostatikum B
alkylierend
( zyklusunspezifisch )Wirkung
Remissionsquote:
Remissionsqualität:
Remissionsdauer:
mäßig mäßig
mäßig
kurz kurz
schlecht
Mitoseblock
( zyklusspezifisch )
Toxizität: Knochenmark neurologisch
Gegenüberstellung der Monochemotherapie mit zwei
Einzelsubstanzen und ihrer Kombination
% Remissionen
100
0
Zytostatikum A Zytostatikum B Zytostatikum A + B
alkylierend
( zyklusunspezifisch )Wirkung
Remissionsquote:
Remissionsqualität:
Remissionsdauer:
mäßig mäßig
mäßig
kurz kurz
schlecht
sehr gut
gut
lang
Mitoseblock
( zyklusspezifisch )( umfassend )
Toxizität: Knochenmark neurologisch komplex , jedoch verteilt
Gegenüberstellung der Monochemotherapie mit zwei
Einzelsubstanzen und ihrer Kombination
Am meisten belastende Faktoren einer
Chemotherapie aus Sicht der Patienten
(nach Coates et al., 1983)
Belastender Faktor Score
•Erbrechen 168
•Übelkeit 156
•Haarausfall 108
•Grübeln und Nachdenken 98
•Behandlungsdauer in der Klinik 56
•Angst vor Injektionen 53
•Atemnot 49
•Müdigkeit 47
•Schlafstörungen 40
•Familiere Schwirigkeiten 39
•Berufliche Beeinträchtigung 34
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Medikamentöse Tumortherapie
hochdosierte
Chemotherapie
mit Stammzell-
rescue
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Standard - Dosis
Chemotherapie
Hoch – Dosis
Chemotherapie
CSF s
Stammzell - Harvest
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Richtlinien zur Hochdosis – Therapie mit Stammzelltransplantation bei Malignomen
AML : E einer allogenen SCT in 2.CR ; 1. CR Vorgehen abhängig vom
Risikoprofil und der Verfügbarkeit allogener Spender
MDS : E einer allogenen SCT
ALL : E einer allogenen SCT in 2. CR ; 1.CR bei Hochrisikopatienten
CML : E einer allogenen SCT in chronischer Phase und akzellerierter Phase
CLL : KBP ( autologe bzw. allogene SCT )
Plasmozytom : E einer autologen SCT
Morbus Hodkin : KBP ( autologe SCT ) bei Patienten , die im Rahmen der
Primärtherapie keine komplette Remission erzielen
Morbus Hodkin : E einer autologen SCT nach Relaps der Erkrankung
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Richtlinien zur Hochdosis – Therapie mit Stammzelltransplantation bei Malignomen
NHL low Grade : KBP ( autologe SCT ) im Rahmen der Primärtherapie
NHL high Grade : E einer autologen SCT bei Relaps und bei Hochrisikopatienten
im Rahmen der Primärtherapie
Mamma Ca : KBP bei Hochrisikopat. In der adjuvanten Situation
KBP bei Metastasiertem Mamma Ca.
unter definierten Voraussetzungen
Ovarial Ca : KBP bei makroskopischen Tumorresten nach Primäroperation
Hoden – Tumoren : E bei Rezidiv nicht – seminomatöser tumoren
KBP bei Hochrisikopatienten in der Primärtherapie
Sarkome : KBP als neoadjuvante Therapie
KleinzelligesBronchial Ca : KBP für Patienten im stadium limited disease
Plasmozytom : E einer autologen SCT
Morbus Hodkin: E einer autologen SCT nach Relaps der Erkrankung
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Intensionen der
Tumortherapie
• kurativ
[adjuvant]
• pallativ
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QL
t0
50
100
Kurativ
Palliativ
H.J. Senn , 1984
Indikationen zur palliativen Therapie
Beschwerden, die durch Tumor oder
Metastasen bedingt sind
bei beschwerdefreien Patienten :
a ) Nachweis einer messbaren Zunahme von
Tumormanifestationen, die voraussichtlich
bald beschwerden verursachen wird .
b ) Patient erträgt nicht das Bewusstsein eines
in ihm wachsenden Tumors ohne aktive
Gegenmaßnahme (?)
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Medikamentöse Tumortherapie
Hormon -
therapie
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Das Wachstum hormonabhängig
Mammakarzinome
(ER+/PgR+) kann beeinflußt werden durch:
Senkung des Östrogenspiegels
Hemmung der
Östrogenwirkung am Rezeptor
Verringerung der Zahl der
Rezeptoren
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Medikamentöse Tumortherapie
Immuntherapie/
AK-Therapie/
TyKI
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Interferon alpha
Klinische Anwendung
•MPS (CML, ET)
•Haarzelleukämie
•diss. Kaposi-Sarkom
•mal. Melanom
•niedermal. NHL (Erhaltungstherapie)
•NNC in Kombination mit Avastin
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Interferon alpha
Klinische Anwendung
•MPS (CML, ET)
•Haarzelleukämie
•diss. Kaposi-Sarkom
•mal. Melanom
•niedermal. NHL (Erhaltungstherapie)
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Interferon alpha
Klinische Anwendung
•MPS (CML, ET)
•Haarzelleukämie
•diss. Kaposi-Sarkom
•mal. Melanom
•niedermal. NHL (Erhaltungstherapie)
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Trends in der Krebstherapie
20. Jhdt.
Zytotoxische Chemotherapie
Strahlentherapie
Hormontherapie
Chirurgie
21. Jhdt
Onkogen-basierte Diagnostik
Zielgerichtete Therapien
Patienten-spezifische,
individuelle Therapien
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Zielgerichtete Therapien
Targeted Therapies
• Antikörper gegen Oberfächenstruckturen
• Angiogenesehemmung
• Blockieren innerzelluläre Abläufe, die
maligne Eigenschaften produzierenErbB1(EGFR)
ErbB2
(HER2/neu)
ErbB3
(HER3)
ErbB4
(HER4)
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ErbB1
(EGFR)
ErbB2
(HER2/neu)
ErbB3
(HER3)
ErbB4
(HER4)
ErbB1
EGFR-AK Cetuximab und Panitumumab
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TumorartÜberexprimierung
von ErbB1 (%)
Überexprimierung
von ErbB2 (%)
Blase 31%-48% 7%-36%
Brust 14%-21% 10%-37%
Kolorektal 25%-77% 7%
Ösophagus 71% 13%-73%
Gliom 40%-50% –
NSCLC 40%-80% 3%-56%
Ovarialkarzinom 30%-75% 20%-32%
Pankreaskarzino
m
30%-50% –
Renal 50%-90% 24%-40%
Kopf und Hals 30%-75% 32%-62%
Magen – 5%-55%
* Daten ermittelt an Tumorbiopsien
Überexprimierung von ErbB1 bei soliden Tumoren*
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PI3K
mTOR
Akt
ErbB3ErbB2ErbB1
ErbB2 IGF-IR
Cetuximab
Erbitux®
VEGF
PDGFRVEGFRVascular
endothelial cell
membrane
Panitumumab
Vectibix®
RAS
RAF
ERK
PTEN
MEK
EGFR Blockade nur
wirkungsvoll wenn
keine Muntation in
N-RAS & K-RAS
Erbitux
1.– 3. Therapiewoche:
foliculäre Pusteln und Pappelen
Erbitux
Erbitux rosazeaähnliche Effloesazenzen
Erbitux seborisches Ekzem
Patienten ohne
Hautreaktionen
6% 3.0 Mo. 0% 2.5 Mo.
Patienten mit
Hautreaktionen
26% 9.1 Mo. 13% 8.1 Mo.
Kombination Monotherapie
RR Überleben RR Überleben
BOND Studie Cetuximab +/- Irinotecan
Korrelation Hautreaktionen - Effektivität
Cunningham D. et al. N Engl J Med 2004; 351(4): 337- 345
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ErbB1
(EGFR)
ErbB2
(HER2/neu)
ErbB3
(HER3)
ErbB4
(HER4)
ErbB2
Her-2neu-AK Trastuzumab
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TumorartÜberexprimierung von
ErbB1 (%)
Überexprimierung von
ErbB2 (%)
Blase 31%-48% 7%-36%
Brust 14%-21% 10%-37%
Kolorektal 25%-77% 7%
Ösophagus 71% 13%-73%
Gliom 40%-50% –
NSCLC 40%-80% 3%-56%
Ovarialkarzinom 30%-75% 20%-32%
Pankreaskarzinom 30%-50% –
Renal 50%-90% 24%-40%
Kopf und Hals 30%-75% 32%-62%
Magen – 5%-55%
* Daten ermittelt an Tumorbiopsien
Überexprimierung von ErbB1 und
ErbB2 bei soliden Tumoren*
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Definition von HER2
• HER2 steht für Human Epidermal growth factor
Receptor-2
• Auch bekannt als:
– neu
– HER2/neu
– c-erbB-2
• HER2 ist ein Proto-oncogen das codiert für das
Zelloberflächenprotein HER2 oder p185HER2
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ErbB2
(HER2/neu)
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Transtuzumab (Herceptin®
): ein
monoklonaler Antikörper gegen HER2
• Transtuzumab war die erste zielgerichtete
Therapie gegen ein spezifisches
Tumormerkmal auf der Oberfläche der
Tumorzellen (HER2 Rezeptor)
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Transtuzumab (Herceptin®
): ein
monoklonaler Antikörper gegen HER2
• Behandlung des metastasierten Her2 pos Mammakarzinoms
• Adjuvante Therapie des Her2 pos Mammakarzinoms
• Behandlung des metastasierten Her2 pos Magenkarzinoms
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• ca. 25% aller Brustkrebspatientinnen
sind HER2 positiv
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HER2: Prognostische Implikationen
beim Mamma-Ca
0 1 2 3 4 5 6 7
HER2 pos.
HER2 neg.
Medianes Überleben in
Abhängigkeit vom HER2-Status
6 - 7 Jahre
3 Jahre
Salmon et al., 1987
4 x AC60/600 mg/m2
4 x Docetaxel100 mg/m2
6 x Docetaxel and Carboplatin75 mg/m2 AUC 6
1 Year Trastuzumab
N=3,222
1 Year Trastuzumab
ACT
ACTH
TCH
Her2+(Central FISH)
N+
or high
risk N-
4 x AC60/600 mg/m2
4 x Docetaxel100 mg/m2
Slamon D., SABCS 2005
BCIRG 006
Stratified by Nodes
and Hormonal
Receptor Status
Disease Free Survival%
Dis
ea
se
Fre
e0
.50
.60
.70.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5
Year from randomization
77%
86%
80%
73%
84%
80%86%
93%
91%
Patients Events
1073 147 AC->T
1074 77 AC->TH
1075 98 TCH
HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] PT) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002
DISEASE-FREE SURVIVAL
% alive and
disease free
Months fromMonths from randomizationrandomization
00 55 1010 1515 2020 2525
16931693 14281428 994994 580580 280280 8787
16941694 14721472 10671067 629629 303303 102102
EventsEvents
22--yryr
DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value
127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67]
ErbB2 + ErbB3
Heterodimere
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4 Rezeptoren in der HER-
Familie
Receptors are able to homo- and heterodimerise
HER1/EGFRSubdomain
Subdomain II
(dimerisation domain)Subdomain III
Subdomain IV
HER4 HER2HER3
Adapted from Tzahar E, et al. Mol Cell Biol 1996; 16:5276–5287; Citri A, et al. Exp Cell Res 2003; 284:54–65.
HER2:HER3-Heterodimere
besitzen größtes mitotisches
Potential
HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER2:HER3HER1:HER4 HER2:HER4 HER3:HER4
Homodimers Heterodimers
+ +
+
+
+ + + +
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Signalling activity
Most common and most potent oncogenic dimer in
HER2-positive breast cancer
HER2 is therefore a rational target for anti-cancer therapy
+
Figure adapted from:1. Yarden Y & Sliwkowski MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127–137;2. Baselga J & Swain SM. Nat Rev Cancer 2009; 9:463–475.
HER2:HER3-Dimerisierung führt
über MAPK und PI3K-Signalwege
zu verstärkter
TumorzellproliferationHER2
Ligand-activated
HER2 heterodimer
MEK
ERK
RAF
RASSOS GRB2
PIPPDK1
AKT
mTOR
Proliferation Cell cycle control Apoptosis
Survival
HER3Rezeptordimerisierung führt zur
Aktivierung der
•PI3K und
•MAPK Signalwege
Und resultiert in
Zellproliferation,-
differentierung, -überleben und
-migration
Pertuzumab und Trastuzumab
wirken zu einander
komplementär
HER2HER1, 3, 4 TrastuzumabPertuzumab
PP
P
Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism of Action
HER2
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
Nucleus
Antibody: Trastuzumab
EmtansineCytotoxic: DM1
Stable linker: MCC
Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism of Action
HER2
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
Nucleus
Trastuzumab-specific MOA• Antibody-dependent cellular
cytotoxicity (ADCC)• Inhibition of HER2 signaling• Inhibition of HER2 shedding
PP
P
Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism of Action
Emtansine release
Inhibition of microtubule
polymerization
Internalization
HER2
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
T-DM1
Lysosome
Nucleus
PP
P
Trastuzumab-specific MOA• Antibody-dependent cellular
cytotoxicity (ADCC)• Inhibition of HER2 signaling• Inhibition of HER2 shedding
Progression-Free Survival by Independent Review
496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0
495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0
Cap + Lap
T-DM1
No. at risk by independent review:
Median
(months)
No. of
events
Cap + Lap 6.4 304
T-DM1 9.6 265
Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77)
P
CD20
Bindung
cytotoxischer
Zellen (z.B. T-
Zellen) an
Rituximab
Apoptose
durch
Signalling
B-Zelle
Komplement-
Bindung an
Rituximab
Rituximab
biologische Wirkmechanismen von MabTheraR
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Overall log-rank test: p=0.011
HR: 0.52
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Years
0 1 2 3 4 5 6
MabThera maintenance 3 yrs 85.1%
Observation 3 yrs 77.1%
Overa
ll s
urv
ival (%
)
Van Oers, EORTC Studie, ASH 2005
Follikuläres NHL:
ERHALTUNGSTHERAPIE (1 Infusion alle 3
Monate nach Induktionstherapie) bringt
Überlebensvorteil
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Zielgerichtete Therapien
Targeted Therapies
• Antikörper gegen Oberfächenstruckturen
• Angiogenesehemmung
• Blockieren innerzelluläre Abläufe, die
maligne Eigenschaften produzierenErbB1(EGFR)
ErbB2
(HER2/neu)
ErbB3
(HER3)
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VEGF
VEGF
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../../Desktop/Wirkmechanismus-Anti-VEGF.mpg../../Desktop/Wirkmechanismus-Anti-VEGF.mpg../../Desktop/Wirkmechanismus-Anti-VEGF.mpg../../Desktop/Wirkmechanismus-Anti-VEGF.mpg
Gesamtüberleben im Vergleich beim
metastasierenden Dickdarmkarzinom
0 6 12 18 24
Medianes Gesamtüberleben (Monate)
•Best supportive care ~4–6 Monate
12–14 Monate•5-FU/LV
19–20 Monate•FOLFOX4 or CAPEOX
~15–16 Monate•IFL or FOLFIRI
20.6 Monate•FOLFOX6 FOLFIRI
18.3 Monate•5-FU/LV +
Bevacizumab
25.1 Monate•IFL + Bevacizumab
OX
20.3 Monate•IFL + Bevacizumab
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VEGF-AK Bevacizumab
Indikationen:
•Dickdarm
•Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom,
außer Plattenepithelkarzinome
•Mammakarzinom
•Nierenzellkarzinom in Kombination mit a-IFN
•Ovarialkarzinom
•Glioblastom
Ramucirumab binds specifically to VEGF receptor-2
Clarke JM and Hurwitz HI. Expert Opin Biel Ther2013;13:1187-1196
©2014 EH Lilly and Company
ONCOLOGY
VEGF receptor-2
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Ramucirumab blocks ligand binding to
VEGF receptor-2
Ligand binding blocker ramucirumab
Ligand sequestering agents bevacizumab aflibercept
Tyrosine kinase inhibitorsregorafinib, axitinib, etc.
Clarke JM and Hurwitz HI. Expert Opin Biol Ther 2013;13:1187–1196
©2014 Eli Lilly and Company
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http://www.humanomed.at/http://www.humanomed.at/
Zielgerichtete Therapien
Targeted Therapies
• Antikörper gegen Oberfächenstruckturen
• Angiogenesehemmung
• Blockieren innerzelluläre Abläufe, die
maligne Eigenschaften produzierenErbB2(HER2/neu) ErbB4
(HER4)
Zielgerichtete Therapieoptionen
PI3K
mTOR
Akt
Trastuzumab
Herceptin®
ErbB3ErbB2ErbB1
ErbB2 IGF-IR
Pazopanib
Votrient TM
Bevacizumab Avastin®
Cetuximab
Erbitux®
Sunitinib
Sutent®
VEGF
PDGFRVEGFRVascular
endothelial cell
membrane
Lapadinib
Tyverb®
HDAC=histone deacetylase
Temsirolimus
Torisel®
Everolimus
Afinitor®
Panitumumab
Vectibix®
RAS
RAF
ERK
PTEN
Sorafinib
Nexavar®
MEK
Erlotinib
Tarceva®
http://www.humanomed.at/http://www.humanomed.at/
Zielgerichtete Therapieoptionen
PI3K
mTOR
Akt
Trastuzumab
Herceptin®
ErbB3ErbB2ErbB1
ErbB2 IGF-IR
Pazopanib
Votrient TM
Bevacizumab Avastin®
Cetuximab
Erbitux®
Sunitinib
Sutent®
VEGF
PDGFRVEGFRVascular
endothelial cell
membrane
Lapadinib
Tyverb®
HDAC=histone deacetylase
Temsirolimus
Torisel®
Everolimus
Afinitor®
Panitumumab
Vectibix®
RAS
RAF
ERK
PTEN
Sorafinib
Nexavar®
MEK
Erlotinib
Tarceva®
Regorafinib
Stivarga ®,
Ramuzirumab
Cyramza®
Erlotinib
http://www.humanomed.at/http://www.humanomed.at/
Escitalopram Cipralex® (CYP 2D6 Inhib. +)
starke Wechselwirkung vorhanden – nicht kombinieren
• Sorafenib
• Sunitinib
• Vandetanib
• Vemurafenib
• Imatnib
• Dasatinib
• Nilotinib
• Gefidinib
• Lapadinib
• Pazopanib
• Cabecitabine
• Cyclophosphamid
• Vinflumin
• Bortezomib
• Eribulin
• Epirubicin
• Idarubicin
• Lenalidomid
• Thalidomid
• Tamoxifen
• Cabecitabine
• Cyclophosphamid
• Vinflumin
• Bortezomib
• Eribulin
• Epirubicin
• Idarubicin
• Lenalidomid
• Thalidomid
• Tamoxifen
• Cabecitabine
• Cyclophosphamid
• Vinflumin
• Bortezomib
• Eribulin
• Epirubicin
• Idarubicin
• Lenalidomid
• Thalidomid
• Tamoxifen
http://www.humanomed.at/http://www.humanomed.at/
Ibrutinib Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL). Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur ErstlinienTherapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine ChemoImmuntherapie nicht geeignet sind.
Idelalisib Zydelig® wird angewendet
a) in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit
chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)
• die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder
• als Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53- Mutation
bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind
b) als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem
Lymphom (FL), das refraktär gegenüber zwei vorausgegangenen Therapielinien
ist.
http://www.humanomed.at/http://www.humanomed.at/
Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur ErstlinienTherapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine ChemoImmuntherapie nicht geeignet sind.
Ibrutinib Imbruvica ® ist indiziert zur
•Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem
Mantelzell-Lymphom (MCL).
•Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie
(CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur
ErstlinienTherapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation,
die für eine ChemoImmuntherapie nicht geeignet sind.
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Knochenmetastasen
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Bisphosphonate
Hemmung der Osteoklasten- Bildung
Verlust der Osteoklasten-Funktion
Effekte auf Osteoklasten-Vorläufer
Direkte Effekte auf reife Osteoklasten
Apoptose
Effekte auf Osteoblasten
Wirkmechanismus von RANKL
Osteoblasts
Activated
Osteoclast
CFU-M Pre-Fusion
Osteoclast
Multinucleated
Osteoclast
Hormones
Growth factors
Cytokines
Bone Formation
Bone ResorptionAdapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
CFU-M=colony forming unit macrophageM-CSF=macrophage colony stimulating factor
M-CSFRANKL
RANK
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RANKL= Receptor activator of nuclear factor κB ligand
Die “Vicious Cycle” Hypothese der Knochenzerstörung
Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT
Osteoblasts
Activated
Osteoclast
PDGF, BMPs
TGF-β, IGFs
FGFs
Tumor
Cell
RANKL
RANK
OPG
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Pre-Fusion
OsteoclastCFU-M
Multinucleated
Osteoclast
Die “Vicious Cycle” Hypothese der Knochenzerstörung
Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT
Osteoblasts
Activated
Osteoclast
PDGF, BMPs
TGF-β, IGFs
FGFs
Tumor
Cell
RANKL
RANK
OPG
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Pre-Fusion
OsteoclastCFU-M
Multinucleated
Osteoclast
Denosumab
Voll humaner monoklonaler Antikörper -
IgG2 isotype
Hohe Affinität gegen den humanen RANKL
Hohe Spezifität gegen RANKL
Keine Bindung an TNF-α, TNF-β, TRAIL, or CD40L
Keine bindenden oder neutralisierenden
Antikörper bisher nachweisbar
Model of Denosumab
Ig = immunoglobulin; TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNF-α–related apoptosis-inducing ligand.
Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.
Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149.
McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831.
Data on file, Amgen.
This molecule is investigational and is not
approved by the FDA or any regulatory body
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Die “Vicious Cycle” Hypothese der Knochenzerstörung
Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT
Osteoblasts
Tumor
Cell
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Pre-Fusion
OsteoclastCFU-M
RANKL
RANK
Denosumab
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Die “Vicious Cycle” Hypothese der Knochenzerstörung
Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT
Osteoblasts
Tumor
Cell
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Pre-Fusion
OsteoclastCFU-M
RANKL
RANK
Denosumab
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Wirkmechanismus von Denosumab
Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT
Osteoblasts
Tumor
Cell
RANKL
RANK
Denosumab
Bone Resorption Inhibited
The above depiction is believed to be the MOA of
denosumab; this product is investigational.
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Pre-Fusion
Osteoclast
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Wirkmechanismus von Denosumab
Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT
Osteoblasts
Tumor
Cell
RANKL
RANK
Denosumab
Bone Resorption Inhibited
The above depiction is believed to be the MOA of
denosumab; this product is investigational.
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Pre-Fusion
Osteoclast
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1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Ein geringerer Anteil von Patienten unter
Denosumab berichtete über Schmerzprogression
Cleeland CS, Body JJ, Fallowfield L, et al. Cancer 2013; 119:832-8.
Monate
HR: 0,78 (95%-KI; 0,67, 0,92)
p = 0,0024
Kaplan-Meier-Schätzer
des Medians (Monate)
Denosumab 9,7
Zoledronsäure 5,8
0 3 6 9 12 15 18
Denosumab 542 369 286 247 197 170 126
Zoledronsäure 500 294 224 180 155 128 95
Progression zu moderaten oder starken Schmerzen (> 4 Punkte) bei Patienten, die zu
Studienbeginn keine oder leichte Schmerzen (0-4 Punkte) hatten.
An
teil
Pa
tie
nte
n o
hn
e m
od
era
te
od
er
sta
rke S
ch
me
rze
n
(Sch
me
rz >
4)
22% Risikoreduktion
MammaCa
116
Ein geringerer Anteil von Patienten unter
Denosumab berichtete über Schmerzprogression
Vadhan-Raj S, von Moos R, Fallowfield LJ, et al. Ann Oncol 2012;23:3045-3051.
Denosumab 361 185 116 77 63
Zoledronsäure 317 139 80 53 40
Monat
An
teil
de
r P
atie
nte
n o
hn
e m
od
era
te
od
er
sta
rke S
ch
me
rze
n
(Sch
me
rz >
4)
HR=0,81 (95%-KI: 0,67-0,99)
p =0,04
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Kaplan-Meier-Schätzer
des Medians (Monate)
Denosumab 4,7
Zoledronsäure 3,4
SB 3 6 9 12
Progression zu moderaten oder starken Schmerzen (> 4 Punkte) bei Patienten, die zu
Studienbeginn keine oder leichte Schmerzen (0-4 Punkte) hatten.
244-Studie
Risikoreduktion19%
ProstataCa
X-GEVA® (Denosumab 120mg) Injektionslösung
Indikation: Prävention von skelettbezogenen Komplikationen
(pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens,
Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei
Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.
Dosierung: Die empfohlene Dosis von XGEVA® beträgt 120 mg.
Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane Injektion
verabreicht
Zusätzlich müssen alle Patienten mindestens 500 mg Kalzium und 400 IE Vitamin D täglich erhalten, außer
bei bestehender Hyperkalzämie.1
X-GEVA® (Denosumab 120mg) Injektionslösung
Indikation: Prävention von skelettbezogenen Komplikationen
(pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens,
Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei
Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.
Dosierung: Die empfohlene Dosis von XGEVA® beträgt 120 mg.
Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane Injektion
verabreicht
Zusätzlich müssen alle Patienten mindestens 500 mg Kalzium und
400 IE Vitamin D täglich erhalten, außer bei bestehender
Hyperkalzämie.1
X-GEVA® (Denosumab 120mg) Injektionslösung
Indikation: Prävention von skelettbezogenen Komplikationen
(pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens,
Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei
Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.
Dosierung: Die empfohlene Dosis von XGEVA® beträgt 120 mg.
Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane Injektion
verabreicht
Zusätzlich müssen alle Patienten mindestens
500 mg Kalzium und 400 IE Vitamin D täglich erhalten,
außer bei bestehender Hyperkalzämie.1
X-GEVA® (Denosumab 120mg) Injektionslösung
Indikation: Prävention von skelettbezogenen Komplikationen
(pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens,
Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei
Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.
Dosierung: Die empfohlene Dosis von XGEVA® beträgt 120 mg.
Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane Injektion
verabreicht
Zusätzlich müssen alle Patienten mindestens
500 mg Kalzium und 400 IE Vitamin D täglich erhalten,
außer bei bestehender Hyperkalzämie.1
Brustkrebs 65 85
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Zielgerichtete Therapieoptionen
PI3K
mTOR
Akt
Trastuzumab
Herceptin®
ErbB3ErbB2ErbB1
ErbB2 IGF-IR
Pazopanib
Votrient TM
Bevacizumab Avastin®
Cetuximab
Erbitux®
Sunitinib
Sutent®
VEGF
PDGFRVEGFRVascular
endothelial cell
membrane
Lapadinib
Tyverb®
HDAC=histone deacetylase
Temsirolimus
Torisel®
Everolimus
Afinitor®
Panitumumab
Vectibix®
RAS
RAF
ERK
PTEN
Sorafinib
Nexavar®
HDAC
MEK
HSP90 Tanespimycin
Alvespimycin
Vorinostat
Erlotinib
Tarceva®
Monoklonaler Antikörper gegen CD-20 zur Behandlung von B-Zell
Non Hodgkin Lymphomen
Registrierte Indikationen:
Follikuläres NHL:
- Erstlinie in Kombination mit Chemotherapie
- Monotherapie / Rezidiv
- Wiederbehandlung
Erhaltungstherapie (ab August 2006):
- 1 Infusion alle drei Monate nach Chemo(immun)therapie
im Rezidiv
Aggressives NHL:
- Erstlinie beim DLBCL in Kombination mit CHOP (8x)
CD-20-AK Rituximab
CD20
Bindung
cytotoxischer
Zellen (z.B. T-
Zellen) an
Rituximab
Apoptose
durch
Signalling
B-Zelle
Komplement-
Bindung an
Rituximab
Rituximab
biologische Wirkmechanismen von MabTheraR