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UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Plättcheninhibition im Rettungsdienst –
Was braucht man prähospital noch nachder Einführung neuer Plättchenhemmer?
Holger Thiele
Klinik für Innere Medizin/Kardiologie, Universität Leipzig – Herzzentrum
Akutes Koronarsyndrom
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
KeineKeine STST--HebungHebung STST-- HebungHebung
Akutes KoronarsyndromAkutes Koronarsyndrom
InstabileInstabile AnginaAngina NQNQ--MIMI QwQw--MIMI
NSTEMINSTEMI
MyokardinfarktMyokardinfarkt
IschIsch äämiemie --SymptomatikSymptomatikPrPrääsentationsentation
ArbeitsArbeits --DiagnDiagn ..
EKGEKG
BiochemBiochem . . MarkerMarker
EndEnd --DgDg
Hamm Lancet 358:1533,2001Hamm Lancet 358:1533,2001
STEMISTEMI
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Prähospitales Management bei STEMI
Infarkt-Symptome
Notarzt
Transport
PCI-Krankenhaus(24h/7Tage)
Prähospitale Diagnose
(12-Kanal-EKG), Triage,
Behandlung
Hausarzt Selbsteinweisung
Selbsttransport
Nicht-PCI-Krankenhaus
Transfer
Zu vermeiden
ESC STEMI Guidelines. Eur Heart J.2008;29:2909-2945
= bevorzugte Strategie
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Reperfusionsstrategien bei STEMI
ESC STEMI Guidelines. Eur Heart J.2008;29:2909-2945
PCI-Krankenhaus(24h/7 Tage)
Rettungsdienst Nicht-PCI-Krankenhaus
Zeit-limit
PCI < 2 h möglich*
PCI < 2 h ∅∅∅∅ möglich#
Primäre PCI
Prä, in-hospitale Lyse
Erfolg∅∅∅∅ ErfolgRescue PCI
Frühe PCI(3-24 h nach
Lyse)
2 h
12 h
24 h
1. med. Kontakt
# wenn PCI < 2 h ∅∅∅∅ möglich -> Lyse so früh, wie möglich
* Zeit 1. med. Kontakt bis PCI muss < 90 min sein, bei Patienten mit Symptomdauer < 2 h
= bevorzugte Strategie
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Ziele pharmakologische Therapie
PharmakologischeRekanalisation
PräventionRe-Okklusion
Prävention distale Embolisation
Verbesserung Perfusion
PCISymptombeginn
Zeit
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Antiplättchen -Therapie
KollagenThrombin
TXA2
ADP Rezeptor (P 2Y12)
Rezeptor
TXATXA22
ADP
ADPADP
GP-IIb/IIIaAktivierung
COX
Clopidogrel
Tiklopidin
Aspirin
ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase.
Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:199-209
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Bio-Aktivierung der Thienopyridine
Clopidogrel
85% 85% InaktiveInaktiveMetaboliteMetabolite
EsterasenEsterasen LeberLeber
Aktiver Metabolit
ProPro --drugdrug
HydrolyseHydrolyse((EsterasenEsterasen ))
OxidationOxidation(Cytochrom P450)(Cytochrom P450)
N
S Cl
COCH3O
Cl
N
SO
COCH3O
Cl
N
O
HO
HS
COCH3O
CYP3A4/5CYP2C19CYP2C9CYP2B6
CYP1A2CYP2C19CYP2B6
PrimärLeber P450s
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
ALBION -Studie
Optimale Clopidogrel Loading Dosierungen
���� p< 0,05 vs. 300 mg LD
Verkürzte Zeit bis zur höchstenInhibition
Maximale Inhibition der Plättchen-Aggregation (5 µM/L ADP)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4 5 6 24
Zeit (h)
(%)
In
hib
itio
n
300 mg LD600 mg LD900 mg LD
Montalescot et al. JACC 2006;48:931-938
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Tage
Kum
ulat
ives
Haz
ard
0.0
0.01
0.02
0.03
0.04
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Clopidogrel: Double vs Standard Dose
Prim ärer Endpunkt: PCI Patienten
Clopidogrel Standard
Clopidogrel Double
HR 0.8595% CI 0.74-0.99
P=0.036
15% RRR
CV Tod, MI oder Stroke
Mehta et al; NEJM 2010;118:1828-1836
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M Tage
Kum
ulat
iver
Haz
ard
0.0
0.00
40.
008
0.01
2
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Clopidogrel Standard Dosis
Clopidogrel Double Dosis
42% RRR
HR 0.5895% CI 0.42-0.79
P=0.001
Clopidogrel: Double vs Standard Dosis
Definitive Stentthrombose
Mehta et al; NEJM 2010;118:1828-1836
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Prähospitale Gabe von ClopidogrelCIPAMI-Studie
Patient mit STEMI < 6 hGeplante primäre PCI
Prähospitale Randomisation
600 mg Clopidogrel Standard Therapie
Angiographie
Primärer Endpunkt: TIMI-Offenheit vor PCI
Sekundäre Endpunkte: Blutungen,Tod, Reinfarkt, urgent TVR
Zeymer et al. LBCT Mannheim 2010
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
TIMI -Offenheit vor PCI
16,7
32,6
49,3
17,6
27,4
45,1
0
10
20
30
40
50
60
TIMI 2 TIMI 3 TIMI 2/3
Prähospital Clopidogrel (n=144) Standard Therapie (n=153)
Zeymer et al. LBCT Mannheim 2010
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
0,6 0,6
2,53
8,6
2,31,7
5,2
7
8,7
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Death Reinfarkt Re-PCI Tod/MI/Re-PCI Blutung
Prähospital Standard
Klinische Ereignisse bis 7 Tage nach E
%
Zeymer et al. LBCT Mannheim 2010
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Clopidogrel bei STEMI
Vlaar et al; Circulation 2008;118:1828-1836
0
5
10
15
20
25
30
35
40
TIMI-Fluss Mortalität Tod/MI
Clopidogrel präPCIClopidogrel postPCI
%
p<0,001 p<0,001 p<0,001
26 randomisierte Studien; N=8429 Patienten: 4114 Loading-Dose 300 mg, 4315 Clopidogrel im HK-Labor
Nicht-randomisiert für Clopidogrel vor bzw. nach PCI
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
ClopidogrelZusammenfassung
• 600 mg bei medizinischem Erstkontakt sicher und effektiv, danach 2x75 mg über eine Woche
• Probleme des Clopidogrels
- Non-Responder , verursacht durch schlechte Metabolisierung (genetische Varianten)
- verzögerter Wirkungseintritt
- limitierte Thrombozytenhemmung
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Antiplättchen -Therapie
KollagenThrombin
TXA2
ADP Rezeptor (P 2Y12)
Rezeptor
TXATXA22
ADP
ADPADP
GP-IIb/IIIaAktivierung
COX
Clopidogrel
Tiklopidin
Aspirin
ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase.
Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:199-209
Gp IIb/IIIa-Inh.
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Study Gp IIb-IIIa inh Control OR (fixed) Weight OR (fixed )n/N n/N 95% CI % 95% CI
ACE 7/200 8/200 5.46 0.87 [0.31, 2.45] ADMIRAL 5/149 10/151 6.79 0.49 [0.16, 1.47] APE 3/29 3/30 1.87 1.04 [0.19, 5.62] ASSIST 7/201 4/199 2.75 1.76 [0.51, 6.11] BRAVE-3 13/401 10/399 6.87 1.30 [0.56, 3.01] CADILLAC 20/1052 24/1030 16.84 0.81 [0.45, 1.48] Ernst et al 1/85 0/27 0.52 0.98 [0.04, 24.67] HORIZONS MI 56/1802 38/1800 26.07 1.49 [0.98, 2.26] ISAR 4/201 8/200 5.56 0.49 [0.14, 1.64] Lee et al 1/32 0/36 0.32 3.48 [0.14, 88.40] ON-TIME 2 11/473 19/477 13.08 0.57 [0.27, 1.22] Petronio et al 1/44 4/45 2.74 0.24 [0.03, 2.22] Petronio et al 0/30 3/60 1.64 0.27 [0.01, 5.39] Petronio et al 1/17 1/14 0.73 0.81 [0.05, 14.28] RAPPORT 6/241 5/242 3.44 1.21 [0.36, 4.02] Steen et al 1/25 1/30 0.62 1.21 [0.07, 20.35] Zorman et al 4/112 5/51 4.69 0.34 [0.09, 1.33]
Total (95% CI) 141/5094 143/4991 100.00 0.96 [0.76, 1.22]
Test for heterogeneity: Chi² = 15.62, df = 16 (P = 0.48), I² = 0%Test for overall effect: Z = 0.31 (P = 0.75)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10Favorisiert Gp IIb-IIIa Inh. Favorisiert Kontrolle
Tod
Total (95% CI)* 85/3292 105/3191 100.00 0.78 [0.58, 1.04]
Test for heterogeneity: Chi² = 9.60, df = 15 (P = 0.84), I² = 0%Test for overall effect: Z = 1.70 (P = 0.09)
Gp IIb -IIIa Inhibitoren bei primärer PCI
De Luca et al. Eur Heart J. 2009;30:2705-2713
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M Odds Kontrollgruppe
Log
odds
ratio
0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,07 0,08 0,09 0,10 0,11 0,12
0,60
0,34
0,08
-0,18
-0,44
-0,70
-0,96
-1,22
-1,48
-1,74
-2,00
P = 0,008 Kontrolle besser
Gp IIb-IIIa inhibitorbesser
Gp IIb -IIIa und Risikoprofil bei prim ärer PCI
De Luca et al. Eur Heart J. 2009;30:2705-2713
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
CADILLAC
RAPPORT
ISAR-2
ACE
ADMIRAL
0
100
20
40
60
80
5 10 15
Mortalität (6-12 Monate) in Placebo-Gruppe (%)
Mor
taliä
tsre
dukt
ion
in
GpI
Ib/II
Ia-G
rupp
e(%
)
GP IIb/IIIa-Inhibitoren bei prim ärer PCI
Größerer Nutzen bei höherem Risiko
BRAVE
HORIZONS-20
On-TIME 2
Thiele et al. Am Heart J 2010;159:547-54
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Up-stream Gp IIb/IIIa?
p<0,05P=0,007P=0,05
P=0,14 P=n.s.
EGYPT EURO-TRANSFER APEX-MI
FINESSEON-TIME 2
3,2
4,8
0123456789
10
3,8
7,5
0123456789
10
2,5
6,5
0123456789
10
%
5,54,5
0123456789
10
2,3
4
0123456789
10
% %
%%
upstream
im HK-Labor
Mortalität
De Luca et al. Heart 2008; doi:10.1136/hrt.2008.141648Huber et al. Circulation; 2007;116;II-673 /Abstract)
Dudek. et al. Eur Heart J 2007;38;(Abstract)Van’t Hof et al. Lancet 2008; 372;537-546 Ellis SG et al; NEJM 2008;358:2205-2217
vs. Placebo
Register
Post-hoc Analyse
Meta-analyse
Post-hoc Analyse
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Primäre PCI mitAbciximab im HKL
N=806
HK-Labor antizipierte Verzögerung 1-4 h
FINESSE Studie
R
Reteplase/Abciximab Facilitated
Primäre PCIN=828
?Abciximab FacilitatedPrimäre PCI
N=818 ?
?
Ellis SG et al; NEJM 2008;358:2205-2217
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Prim ärer kombinierter Endpunkt
10.7%
10.5%
9.8%
Tage
0 30 60 90
2
4
6
8
10
12
14
16 Primäre PCI
Reteplase/Abciximab Facilitated PCI
Abciximab Facilitated PCI
Tod
, Kam
mer
flim
mer
n >
48
h na
ch R
and.
, C
HF
, kar
diog
ener
Shc
ok(%
)
Ellis SG et al; NEJM 2008;358:2205-2217
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Piccolo, Thiele et al. Submitted
Individuelle Patienten -basierte Meta-Analyse
5 randomisierte Studien (n = 1198) IC Abciximab n = 611IV Abciximab n = 587
Mortalität
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
AIDA-STEMI
Randomisation (n=2050)
Abciximab i.v. (n=956) Abciximab i.c. (n=956)
Kontrolliert, randomisiert, Multicenter, open-label1) Angina > 30 min, < 12 h; 2) 12-Kanal-EKG: STEMI; 3) Einwilligung
Primäre PCI Nach Drahtpassage Abciximab-Bolus i.v.
Primäre PCINach Drahtpassage Abciximab-Bolus i.c.
Abciximab i.v. kontinuierlich Abciximab i.v. kontinuierlich
EKG 90 min + 24 h nach PCI EKG 90 min + 24 h nach PCI
CK + CK-MB alle 8 h für 48 h CK +CK-MB alle 8 h für 48 h
Postinfarktmobilisierung EKG 90 min + 24 h nach PCI
Entlassung bzw. AHB Entlassung bzw. AHB
90 Tage Follow-up: Primärer Endpunkt 90 Tage Follow-up: Primärer Endpunkt
12 Monate Follow-up (telefonisch) 12 Monate Follow-up (telefonisch)
TIMI-Fluss prä + post PCI TIMI-Fluss prä + post PCI
Cor
e-La
b
Prim ärer Studienendpunkt:Tod, Re-AMI, neue CHF
Aktueller Stand: 2008 Patienten
Thiele et al. Am Heart J 2010; 159:547-554
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Antiplättchen -Therapie
KollagenThrombin
TXA2
ADP Rezeptor (P 2Y12)
Rezeptor
TXATXA22
ADP
ADPADP
GP-IIb/IIIaAktivierung
COX
Clopidogrel
Tiklopidin
Aspirin
ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase.
Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:199-209
Prasugrel
Gp IIb/IIIa-Inh.
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Bio-Aktivierung der Thienopyridine
Intestinaleund Leber
P450s
Aktiver Metabolit
Prasugrel
N
S F
CO
OC
O
H3C
F
CO
N
SO
F
CO
N
HS
HOOC
PrimärIntestinaleEsterasen
CYP3A4/5CYP2B6 CYP2C19CYP2C9
Clopidogrel
85% 85% InaktiveInaktiveMetaboliteMetabolite
EsterasenEsterasen LeberLeber
Aktiver Metabolit
ProPro --drugdrug
HydrolyseHydrolyse((EsterasenEsterasen ))
OxidationOxidation(Cytochrom P450)(Cytochrom P450)
N
S Cl
COCH3O
Cl
N
SO
COCH3O
Cl
N
O
HO
HS
COCH3O
CYP3A4/5CYP2C19CYP2C9CYP2B6
CYP1A2CYP2C19CYP2B6
PrimärLeber P450s
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Plättchen-Inhibition Prasugrel vs. Clopidogrel- Gesunde -
Payne CD et al. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 50:555-562
Data are expressed as mean ± SEM. *p < 0.001 versus clopidogrel 300-mg/75-mg and 600-mg/75-mg regimen; †P < 0.05 versus
clopidogrel 300-mg/75-mg; ‡p < 0.001 versus clopidogrel 300-mg/75-mg. Arrows (↓) indicate day of dose administration.
▲ Clopidogrel 300-mg/75-mg∆ Clopidogrel 600-mg/75-mg● Prasugrel 60-mg/10-mg
Inh
ibit
ion
of
Pla
tele
t A
ggre
ga
tio
n (
%)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Loading Dose Maintenance Doses
2 3 4 5 6 7 8 90.25 0.5 1 2 4 6
‡
*
* * * * ** * * * * *
†
†
‡‡
‡
*
Time
Pre-doseIPA
Day 1, Hours Days
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Jernberg T et al. Eur Heart J 2006; 27:1166-1173
Plättchen-Inhibition Prasugrel vs. Clopidogrel- KHK-Patienten ohne ACS -
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Studien-Design TRITON-TIMI 38
Doppelblind
ACS (STEMI oder IA/NSTEMI ) & geplante PCIASS
PRASUGREL60 mg LD/ 10 mg MD
CLOPIDOGREL300 mg LD/ 75 mg MD
1o Endpunkt: CV Tod, MI, Apoplex2o Endpunkte: CV Tod, MI, Apoplex, erneute Ischämie
CV Tod, MI, dringende TVRStentthrombose (ARC definitiv/wahrscheinlich)
Sicherheit: TIMI Major + Lebensbedrohliche Blutung, Substudien: Pharmakokinetik
Median Therapiedauer – 12 Monate
N= 13,600
Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001-2015
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0,81(0.73-0.90)P=0,0004
Prasugrel
Clopidogrel
HR 0.80P=0,0003
HR 0.77P=0,0001
Tage
Prim
ärer
End
punk
t (%
)
12,1(781)
9,9 (643)
PrimPrim äärerrer Endpunkt Endpunkt -- CV CV TodTod , MI, Apoplex, MI, Apoplex
NNT= 46
N= 13,608N= 13,608 LTFU = 14 (0,1%)LTFU = 14 (0,1%)
Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001-2015
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Netto klinischer BenefitBlutungs -Risiko Subgruppen
Gesamt
>=60 kg
< 60 kg
< 75
>=75
Nein
Ja
0.5 1 2
FrühererApoplex/ TIA
Alter
Gewicht
Risiko (%)
+ 54
-16
-1
-16
+3
-14
-13
Prasugrel Besser Clopidogrel BesserHR
Pint = 0,006
Pint = 0,18
Pint = 0,36
PostPost --hoc Analysehoc Analyse
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Haupanteil der Patienten:
Vorteil mit Prasugrel 10 mg
(Erhaltungsdosis)
Alter ≥75 Jahre oder Gewicht <60 kg:Kein Benefit mit Prasugrel 10 mg
(reduzierte Erhaltungsdosis?)
Z.n. Schlaganfall/TIA:Kein Prasugrel
80%
4%
16%
Anteil der Patienten mit Nutzen?
www.timi.org
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Umsetzung in die Praxis Umsetzung in die Praxis –– LeitlinienLeitlinien
Silber et al. Kardiologe 2010 · 4:84–92
Vor- und Nachbehandlung STEMI und geplante PCI
G-BA 17.06.2010: Der E
insatz von Prasugrel ist w
irtschaftlic
h.
· bei ACS-PCI H
ochrisiko-Patienten, d.h. Patienten mit h
ohem Risiko
für kardiovaskuläre Mortalitä
t
· mit niedrigem Blutungsrisiko (z. B
. < 75 Jahre und/oder > 60 kg),
· über eine Behandlungsdauer von bis zu 12 Monaten.
Aber: Keine prähospitalen Daten vorhanden!
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
AlgorithmenAlgorithmen
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Switch Switch nachnach Clopidogrel Clopidogrel -- EffektEffekt auf Plauf Pl äättchenaggregationttchenaggregation
*Comparison of prasugrel 10 mg at day 15 vs. the clopidogrel 900 mg loading dose, p=0.011 †Comparison of clopidogrel 150 mg versus prasugrel 10 mg at day 15, p=0.008; ‡Comparison of clopidogrel 150 mg vs. prasugrel 10 mg at day 29, p<0.001; ADP=adenosine diphosphate
Montelescot G, et al. Thromb Haemost 2010;103:213-223
Max
imal
Pla
tele
t Agg
rega
tion
(%)
20 µ
M A
DP
Pre-LD Post-LD Visit 3(Day 15)
Visit 4(Day 29)
Pre-Loading Dose
Clopidogrel900 mg
Clopidogrel150 mg
Prasugrel10 mg
Prasugrel10 mg
Clopidogrel150 mg
† ‡
*
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Antiplättchen -Therapie
KollagenThrombin
TXA2
ADP Rezeptor (P 2Y12)
Rezeptor
TXATXA22
ADP
ADPADP
GP-IIb/IIIaAktivierung
COX
Clopidogrel
Tiklopidin
Aspirin
ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase.
Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:199-209
Prasugrel
Ticagrelor
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Ticagrelor ONSET/OFFSET StudieTicagrelor ONSET/OFFSET Studie
Gurbel et al. Circulation 2009;120;2577-2585
TicagrelorTicagrelor
ClopidogrelClopidogrel
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Antiplättchen -TherapieTicagrelor, kein Pro-Drug
Reversible Hemmung P2Y12-Rezeptor
OH
OH
O
OH
N
S
NH
NN
NN
F
F
6–12 Monate Behandlung
NSTEMI ACS (moderat-hohes Risiko) STEMI (bei primäre r PCI) (N=18,624)Clopidogrel-behandelt oder keine Vorbehandlung; ran domisiert <24 h
Primärer Endpunkt: CV Tod + MI + Apoplex Primärer Sicherheitsendpunkt: Total major Blutung
Clopidogrel (n=9,333)Vorbehandlung: keine neue loading dose;
Keine Vorbehandlung: 300 mg loading dose,dann 75 mg Erhaltungsdosis;
(+ 300 mg vor PCI erlaubt)
Ticagrelor (n=9,291)180 mg loading dose, dann
90 mg 2x/Tag Erhaltung;(+ 90 mg pre-PCI)
Wallentin et al. NEJM 2009;361:1045-1057
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
No. at risk
Clopidogrel
Ticagrelor
9,291
9,333
8,521
8,628
8,362
8,460
8,124
Tage nach Randomisation
6,743
6,743
5,096
5,161
4,047
4,147
0 60 120 180 240 300 360
121110
9876543210
13
Kum
ulat
ive
Inzi
denz
(%
)9.8
11.7
8,219
HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003
Clopidogrel
Ticagrelor
Antiplättchen -Therapie
Wallentin et al. NEJM 2009;361:1045-1057
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Antiplättchen -Therapie
Wallentin et al. NEJM 2009;361:1045-1057
Alle Patienten*Ticagrelor(n=9,333)
Clopidogrel(n=9,291)
HR für (95% CI)
p Value†
Primärer Endpunkt, n (%)
CV Tod + MI + Apoplex 864 (9.8) 1,014 (11.7) 0.84 (0.77–0.92) <0.001
Sekundäre Endpunkte, n (%)
Tod + MI + Apoplex
CV Tod + MI + Apoplex +Ischämie + TIA + arteriellethrombotische Events
Myokardinfarkt
CV Tod
Apoplex
901 (10.2)
1,290 (14.6)
504 (5.8)
353 (4.0)
125 (1.5)
1,065 (12.3)
1,456 (16.7)
593 (6.9)
442 (5.1)
106 (1.3)
0.84 (0.77–0.92)
0.88 (0.81–0.95)
0.84 (0.75–0.95)
0.79 (0.69–0.91)
1.17 (0.91–1.52)
<0.001
<0.001
0.005
0.001
0.22
Tod 399 (4.5) 506 (5.9) 0.78 (0.69–0.89) <0.001
Bisher keine Daten und Empfehlungen zur
Wirtschaftlichkeit
Keine prähospitalen Daten vorhanden!
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TRITON und PLATO im Vergleich
12,1 11,7
1,8 2,2
9,9 9,8
2,4 2,8
0
2
4
6
8
10
12
14
Clopidogrel Neue Substanz
TRITON PLATO TRITON PLATO
CV Tod, MI, Stroke Non-CABG Major Blutung
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KlinischeKlinische PrPrääsentationsentation
Wallentin L, et al. NEJM 2009. Wiviott S, et al. NEJM 2007, Montalescot G et al. Lancet 2009
UA/NSTEMISTEMI≤≤≤≤12 hrs
STEMI>12 hrs
UA/NSTEMISTEMI≤≤≤≤24 hrs Other
PCI-Rate 99%CABG-Rate:
1% Index Hosp.4% in Studie
PCI-Rate 60,9%CABG-Rate:
5% Index Hosp.10% in Studie
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0 10 20 30
8
6
4
2
0
Kum
ulat
ive
Inzi
denz
(%
)
Clopidogrel
Ticagrelor
4,775,43
HR 0,88 (95 %-KI 0,77-1,00), p=0,045
Tage nach Randomisierung
Primärer Endpunkt - Zeit
0
2
4
6
8
0 1 2 3
HR 0.83(95% CI, 0.71 - 0.96)
P = 0.01
Tage nach RandomisierungK
umul
ativ
eIn
zide
nz (
%)
Prasugrel
Clopidogrel
Wallentin L, et al. NEJM 2009. Wiviott S, et al. NEJM 2007
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
End
punk
t(%
)
Tage
9.5%
6.5%
12.4%
10.0%
Clopidogrel
Prasugrel
CV Tod/ MI / Stroke
TIMI major non-CABG Blutungen
Clopidogrel
Prasugrel 2.4%
2.1%
STEMI-Patienten
Montalescot et al., Lancet 2009;373:723–731
P=0.02
Steg et al. AHA 2009
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HochrisikoHochrisiko--SubgruppeSubgruppe DiabetikerDiabetiker
Wiviott et al. Circulation. 2008;118:1626-1636.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 306090 180 270 360 450
HR 0.70P<0.001
Tage
End
punk
t(%
)
CV Tod / MI / Stroke
TIMI Major Non-CABG Blutungen
NNT = 21
17.0
12.2
Prasugrel
Clopidogrel
Prasugrel
Clopidogrel 2.6
2.5
RRR 30%
NS
N=3146N=3146
Clopidogrel 16,2
Ticagrelor: 14.1
HR 0.88(0.76-1.03)
p=0.49
James et al. Eur Heart J 2010;31:3006-3016
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Antiplättchen -Therapie Prim äre PCIAntiplättchen -Therapie Prim äre PCI
Zeit-PCI
Symptombeginn Prävention distale Embolisation und
VerbesserungPerfusion
Prävention der Reokklusion
Primäre PCI
Stunden1 2 3 4 5 6
Gp IIb-IIIa Inhibitor
0
Clopidogrel 600 mg
Prasugrel/Ticagrelor
Gp IIb-IIIa Inhibitoren bei STEMI: Warum?
100%
Plättcheninhibition
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Leitlinien STEMI
Wijns et al. Eur Heart J 2010;31:2501-2555
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Prähospitale Antiplättchen -Therapie
� Gabe von ASS ein Muss� Gabe von Clopidogrel erscheint theoretisch sinnvoll
(keine belastbaren Daten prähospital )� Gabe von Gp IIb/IIIa nicht notwendig (FINESSE)� Stellenwert von Prasugrel oder Ticagrelor
theoretisch sinnvoll (keine Daten prähospital , Wirtschaftlichkeit? )
� Switching intrahospital m öglich (ACAPULCO, PLATO)
� Weitere prähospitale Studien notwendig vor genereller Empfehlung von Prasugrel oder Ticagrelor