Antibiotikaresistenz

Andreas Kronenberg

Schweizerisches Zentrum für Antibiotikaresistenzen (ANRESIS) Institut für Infektionskrankheiten, Universität Bern

Gibt es einen Weg zurück?

Seniorenuniversität Bern, 15.10.2019

Antibiotikakonsum

Haben Sie in den letzten 12 Monaten Antibiotika in oraler Form (Tabletten / Sirup) eingenommen?

Demo SCOPE Umfrage im Auftrag des BAG 09/2016

Deutschschweiz Tessin Westschweiz

Outline

• Einführung

• MRSA (Methicillin-Resistenz in Staphylococcus aureus)

• Quinolon-Resistenz in Escherichia coli

• ESBL (Extended-spectrum Beta-lactamasen)

• Carbapenemasen

Spanische Grippe 1918/19 • 500 Mio. Infektionen (1/3 der Weltbevölkerung)

• 25 – 50 Mio Todesfälle

• > 90% auf Grund bakterieller Superinfektionen

Alexander Fleming (1881-1955) • Entdeckt Penicillin 1928

• Produktion Penicillin ab 1940-44

• Nobelpreis 1945

Morens et al. JID 2008

Präantibiotische Ära

Hemminki et al, AJPH 1976

Antibiotische Ära

Mortalität bei Sepsis sinkt dramatisch von 1940-1955

Resistenzentwicklung

Spellberg, Brad. Rising Plague: the Global Threat from Deadly Bacteria and Our Dwindling Arsenal to Fight Them. Amherst, NY: Prometheus, 2009. Print.

Penic

illin

-Resis

tenz in S

taph

. aure

us

Antibiotikaresistenz ist kein neues Phänomen

D’Costa, Nature 2011

Resistenz – Gene gegen

• Beta-Lactame

• Tetracycline

• Vancomycin

Permafrost-samples 30’000 J v. Ch.

Resistenzmechanismen

Mechanismen der Resistenzverbreitung

Direkt

«Psst, hey, do you want to become a superbug?» «Stick one ot these in your genome, then even penicillins will not harm you»

Selektion

Gentransfer (Transformation,

Transduktion, Konjugation)

Postantibiotische Ära?

Klebsiella pneumoniae, Blutkultur

Antibiotikum s/i/r Amikacin i Amoxicillin-clavulanic acid r Ampicillin r Cefalothin r Cefepime r Cefotaxime r Cefoxitin r Cefpodoxime r Ceftazidime r Ceftriaxone r Cefuroxime r Ciprofloxacin r Ertapenem r

Antibiotikum s/i/r Gentamicin i Imipenem r Meropenem r Netilmicin r Nitrofurantoin r Norfloxacin r Piperacillin r Tobramycin r Trimethoprim-sulfamethoxazole s

Bedeutung Antibiotikaresistenz weltweit

O,Neill. Trackling drug-resistant infections globally, 2016

• 2015: 33’110 Todesfälle jährlich in Europa auf Grund Antibiotikaresistenz

• Kosten EU 1.5 Billionen € / Jahr

• 2050: 10 Million Todesfälle weltweit

• “In Südostasien stirbt alle 5 Minuten ein Kind an einer Infektion mit einem resistenten Erreger”

• “A post-antibiotic era — in which common infections and minor injuries can kill — far from being an apocalyptic fantasy, is instead a very real possibility for the twenty-first century”

Cassini A. et al. Infectious Diseases 2018, in press Keiji Fukuda, WHO report 2014

Bedeutung Antibiotikaresistenz EU / CH 2015 Gasser, Kronenberg et. al. Lancet Infect Dis 2018

DALY (disability-adjusted life years lost) per 100’000 population

Schweiz

EU - Durchschnitt

7156 Infektionen 7400 DALYs 276 Todesfälle

~ESBL

~Carbapenem-Resistenz

Penicillin-und Makrolid-

resistente S. pneumoniae

VRE

MRSA

Mensch

Tier und Agrikultur

Umgebung

Strategie Antibiotikaresistenz StAR

• Etabliert 2013 – 2015 vom BAG,

BLV, BLW und BAFU

• In Kollaboration mit vielen «stakeholdern»

• Verabschieded am 18. November 2015

• Ziel: Langfristige Sicherung der Wirksamkeit der Antibiotika

• «One Health» als zentrales Element

-> www.star.admin.ch

Antibiotikaresistenz 30 Human / 9 VET -Labors 135 Spitäler 400‘000 Proben / Jahr

Datenbank

Erfassung der Resistenzdaten CH

Antibiotikaverbrauch 1000 Apotheken 70 Spitäler

0%

10%

20%

30%

20

04

20

06

20

08

20

10

20

12

20

14

20

16

20

18

www.anresis.ch

One health report

infect.info

BAG-report

Inter-nationale reports

Publika-tionen

Resistenzdaten in anresis.ch

BlutHaut/WundenUrogenitalAtemwegeGastrointestinal

Acinetobacter spp.

E. coli

Enterococci

K. pneumoniae

P. aueruginosa

S. aureus

S. pneumoniae

Andere

Lokalisation Mikrooganismen

0

50'000

100'000

150'000

200'000

250'000

300'000

350'000

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Iso

late

(n

)

Jahr

hospital specialists long term facilities

www.anresis.ch

MRSA in der Schweiz

BAG-Bulletin, monthly report

0%

5%

10%

15%

20%

25%

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

FQR-E. coli

ESCR-E. coli

ESCR-K.pneumoniaeMRSA

PNSP

VRE

MRSA There are the superbugs wreaking havoc across the country. New Royal Bolton Hospital is fighting back.

2004

2014

4%

12%

26%

20%

5%

12%

F. Olearo, A. Kronenberg et al. Swiss Med Wkly 2016

MRSA

0

5

10

15

20

25

20

04

Q1

20

04

Q3

20

05

Q1

20

05

Q3

20

06

Q1

20

06

Q3

20

07

Q1

20

07

Q3

20

08

Q1

20

08

Q3

20

09

Q1

20

09

Q3

20

10

Q1

20

10

Q3

20

11

Q1

20

11

Q3

20

12

Q1

20

12

Q3

20

13

Q1

20

13

Q3

20

14

Q1

20

14

Q3

inpatient

MRSA trend (% of S.aureus)

-0.18% per quarter

MRSA Trends Schweiz 2004 - 2014

MRSA trend (% of S.aureus)

-0.18% per quarter

%M

RSA

am

on

g S.

au

reu

s

F. Olearo, A. Kronenberg et. al. Swiss Med Wkly 2016

0

5

10

15

20

25

20

04

Q1

20

04

Q3

20

05

Q1

20

05

Q3

20

06

Q1

20

06

Q3

20

07

Q1

20

07

Q3

20

08

Q1

20

08

Q3

20

09

Q1

20

09

Q3

20

10

Q1

20

10

Q3

20

11

Q1

20

11

Q3

20

12

Q1

20

12

Q3

20

13

Q1

20

13

Q3

20

14

Q1

20

14

Q3

outpatient inpatient

+0.04% per quarter

• Tageskliniken (Chirurgie)

• Kurzhospitalisationen (DRG)

• «True cMRSA»

• Alters- und Pflegeheime?

• Übertragung von Tieren?(ST398)

“one health” - Konzept

MRSA Prävalenz in Holland (Screening)

Schweinezüchter 20-40% gleicher Haushalt 4-16%

Bevölkerung 0.1%

Oppliger, Applied and Env. Microbiology 2012

0

5

10

15

20

25

20

04

Q1

20

04

Q3

20

05

Q1

20

05

Q3

20

06

Q1

20

06

Q3

20

07

Q1

20

07

Q3

20

08

Q1

20

08

Q3

20

09

Q1

20

09

Q3

20

10

Q1

20

10

Q3

20

11

Q1

20

11

Q3

20

12

Q1

20

12

Q3

20

13

Q1

20

13

Q3

20

14

Q1

20

14

Q3

outpatient inpatient

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

20

04

Q2

20

05

Q1

20

05

Q4

20

06

Q3

20

07

Q2

20

08

Q1

20

08

Q4

20

09

Q3

20

10

Q2

20

11

Q1

20

11

Q4

20

12

Q3

20

13

Q2

20

14

Q1

20

14

Q4

%N

mM

RSA

am

on

g M

RSA

MRSA trend (% von S.aureus) cMRSA* trend (% von MRSA)

-0.18% per quarter

+0.04% per quarter +1% per quarter

+0.71% per quarter

%M

RSA

am

on

g S.

au

reu

s

*susceptible to ≥3 out of ciprofloxacin, clindamycin, tetracycline TMP/SMX

cMRSA Trend Schweiz 2004 - 2014

F. Olearo, A. Kronenberg et. al. Abstract ICPIC 2015

Escherichia coli

Quinolone

ESBL

Quinolon-Resistenz in E. coli

BAG-Bulletin, monthly report

0%

5%

10%

15%

20%

25%

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

FQR-E. coli

ESCR-E. coli

ESCR-K.pneumoniaeMRSA

PNSP

VRE

Korrelation Resistenz - Antibiotikaverbrauch

Quinolon-Resistenz (ECDC, 2016) Quinolon – Verbrauch

(ECDC)

Korrelation Resistenz – Antibiotikakonsum I

Cheng AC, Eurosurveillance 2012

Carbapenem-Verbrauch und Resistenz in CH

(P. aeruginosa, DDD/100beddays)

P. a

eru

gin

osa

re

sist

ant

to

car

bap

enem

s (%

)

r = 0.63 p < 0.01

Plüss-Suard, Kronenberg et. al AAC 2013

Quinolon-Verbrauch und Resistenz in EU

(E. coli; DDD/100beddays)

Korrelation Resistenz – Antibiotikakonsum II

* * *

*

Signifikante Korrelation Cusini A, Kronenberg A et al. Antimicrob Resist Infect Control. 2018

*

Innerhalb verschiedener Abteilungen in einem Universitätsspital

Gottesmann, CID 2009

DD

Ds

/ M

on

at

% e

mp

fin

dlic

h

Quinolon ↓ -> S↑ in E. coli in Israel

SARR 2018

Antibiotikakonsum Spitäler CH (2017)

62.2 DDD / 100 Pflegetage 1.3 DDD / 1000 Einwohner / Tag

Data ECDC hospitals 2016

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

SARR 2018

Antibiotikakonsum ambulant CH (2017)

Deutsche CH 9.2 DDD / 1000 Einwohner / Tag Italienische CH 13.4 DDD / 1000 Einwohner / Tag Franz. CH 14.5 DDD / 1000 Einwohner / Tag

Data ECDC outpatient 2016

0 5 10 15 20 25 30 35

Cluster-randomisierte Interventionsstudie innerhalb des Sentinella-Netzwerks (2011 / 2012)

2010 2011 2012 2013

Baseline / Random. Datenerhebung Analyse

GL / Feedback

Ziele:

• Penicillin-Verschreibung bei Atemwegsinfekten

• TMP/SMX-Verschreibung bei Blasenentzündungen

• Antibiotikaverschreibungen bei Sinusitis / Atemwegsinfekten

Verbesserte AB-Verschreibung im ambulanten Setting möglich?

Hürlimann, Kronenberg, JAC 2015

Control Intervention Control Intervention

Others 14.3 17.0 1.1 0.7

Tetracyclines 0.7 0.9 2.3 1.4

Quinolones 52.1 36.5 3.9 3.9

TMP/SMX 26.4 39.0 1.2 2.6

Macrolides 1.3 1.0 25.3 24.1

Cephalosporins 1.5 0.6 17.5 11.6

Penicillins 3.6 5.0 48.7 55.8

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Resultate Blasenentzündungen

Hürlimann, Kronenberg, JAC 2015

Atemwegsinfekte

Schmerzmittel für Therapie Blasenentzündung? Randomisierte Doppelblindstudie

Kronenberg et al. BMJ 2017;359:bmj.j4784

Antibiotikaverbrauch Zeit bis Symptomfreiheit

Days since randomisation

• Schmerzmittel (Diclofenac=rot ) schlechter als Antibiotikum

(Norfloxacin=blau) bezüglich Symptombesserung

• Schmerzmittel whs. mit leicht erhöhtem Risiko für

Nierenbeckenentzündung assoziiert (6/120 vs. 0/133)

Days since randomisation

ESBL-Resistenz in E. coli der Schweiz

BAG-Bulletin, monthly report

0%

5%

10%

15%

20%

25%

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

FQR-E. coli

ESCR-E. coli

ESCR-K.pneumoniaeMRSA

PNSP

VRE

ESBL (Extended-spectrum Betalaktamasen)

1 2 3 4

Kl. Name Substrat

1 AmpC (chromosomal) Alle ausser Carbapeneme

2a Penicillinase Penicilline

2b Breit-Spektrum Betalaktamasen Penicilline, Ceph 1-2

2be Extended Spektrum Betalaktamsen (ESBL)

Alle ausser Carbapeneme

3 Carbapenemasen alle

ESBL E. coli in der Schweiz

p = 0.027

hospital outpatient

resi

stan

t (%

)

year

Kronenberg et al. Eurosurveillance 2013 Geser N et al. BMC Vet Res 2012 Seiffert, Endimiani et al. AAC 2013 Rasheed, Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo, 2014 Zurfluh, Appl. and Enviroment Microbiology 2013

Stuhlproben

Nahrungsmittel

Kühe / Kälber Schweine Hühner Schafe

13.7% 15.3%63.4%8.6%

70% Poulet (n=20)

Salat 6.7%

Wasserproben 36%

Umgebung

Spital ambulant

Hexenkessel Resistenzentwicklung

www.odt.org/pop.htm

Populationsdichte

Disability-adjusted life year for diarrhea, WHO 2004

Durchfall

www.fao.org/ag/againfo/resources

Geflügel-Dichte

Warmes Klima

www.solargis.info

Enger Kontakt Tier - Mensch

Morgan, Lancet Infect Dis 2011

«Over counter» Antibiotika

Abwasser-Reinigung

300 Mio. l / day

ESBL in E. coli: Europa und weltweit (“one world”)

2016

Medizintourismus: ein Milliardengeschäft

Frost and Sullivan from http://www.businesscircle.com.my/medical-tourism-in-malaysia/

• ca. 11 Mio Patienten / y • 38.5 – 55 Milliarden / y • 3500-5000$ / Operation

Medizintourismus Malaysia 2005 - 11

ESBL in Touristen (Kolonisation)

Land Prozent

Europa 0-13%

Mittlerer Osten 13-29%

Nord - Afrika 19-40%

Zentral- / Süd - Afrika 22-30%

Nordamerika 0%

Südamerika 0-7%

Asien (ohne Indien) 32-38%

Indien / Indischer Subkontinent 15-88%

Tängden T et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2010;54:3564

Paltansing S et al. Emerging Infectious Diseases 2013; 19:1206

Östholm-Balkhed A et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2012:68:2144

Rausch, Travel Medicine and Infectious Diseases 2013

Künzli E, BMJ Infect Dis 2014; 14:528

Co – Resistenz in ESBL E. coli

antibiotic

resi

stan

t (%

)

Amoxic

illin-c

lavu

lanic

acid

Pipera

cillin

-tazo

bactam

Carbapenem

sSXT

Quin

olones

SXT + q

uinolo

nes

Tetracy

cline

Genta

mici

n

Amika

cin

Fosfom

ycin

Nitrofu

ranto

in0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ESC-R E. coli non-ESC-R E. coli

Kronenberg, Eurosurveillance 2013

Carbapenemkonsum nimmt zu 2000 - 2010

Boeckel, Lancet Infect Dis 214 Aug;14(8):742-50.

USA Frankreich Deutschland China Indien

Carbapeneme

SARR 2018

Carbapenemasen in Europa

Albiger B et al. EuSCAPE working group. Euro Surveill.

2015;20(45)

KPC

VIM NDM

OXA-48

Neue Antibiotika?

Antibiotika-Markt Kosten und Umsatz: Klassische Arzneimittel

Courtesy to R. Blankart, SITEM Bern

• Resistenzentwicklung • Stewardship • Niederiger Marktpreis • Kurze Behandlungsdauer

Courtesy to R. Blankart, SITEM Bern

Antibiotika-Markt Kosten und Umsatz: Antibiotika

Antibiotika-Markt

Courtesy to R. Blankart, SITEM Bern

www.roundtableantibiotics.ch

Zusammenfassung

One Health 2017 47 Communication in Science/bioMérieux

MRSA QRE

CPE

ESBL

ESBL

MRSA

ESBL

Das Ende der Antibiotika-Ära ist in Sicht, aber…

• Hygienemassnahmen / Isolation • Kontrolle Antibiotikakonsum (Selektion)

• «prudent use» im Human- und Veterinärbereich

• Neue diagnostische Methoden

• Verhinderung von Infektionen (z.B. Impfungen) • Entwicklung neuer Antibiotika (-strategien)

• Neue Wirkmechanismen (Antitoxine, Phagen, Liposomen…)

• Neue Finanzierungsansätze (Market-entry-reward, Patent-Verlängerung….)

• Sensibilisierung Bevölkerung • Einschränkung Medizintourismus / Tourismus generell?

• Export von Knowhow in andere Länder? • Rolle der Nahrungsmittel (inkl. Herstellungsprozess / Zubereitung)? • Rolle des direkten Tierkontaktes? • Rolle der Umwelt?

• Kontamination durch resistente Erreger und Antibiotika

Danke für Ihre Aufmerksamkeit und an ….

ANRESIS Laboratorien (www.anresis.ch)

ANRESIS Spitalapotheken (www.anresis.ch)

Finanzieller Support Bundesamt für Gesundheitswesen (BAG)

Institut für Infektionskrankheiten, Universität Bern

ANRESIS Projekt-Team Andreas Kronenberg / Michael Gasser

Catherine Plüss / Olivier Friedli

Chantal Studer, Datenmanagerin

Stephan Gartenmann, IT support

Daniel Wartmann, IT support

Joinbox GmbH Felix Steiner, Michael van der Weg, Pascal

Frey, u.a.

ANRESIS Advisory board A. Burnens, A. Cherkaoui, C. Corradi (BAG / StAR), O. Dubuis, A. Egli, V. Gaia, D. Koch (BAG), S. Leib, P. Nordmann, V. Perreten, J.-C. Piffaretti, G. Prod’hom, J. Schrenzel, A. Widmer, G. Zanetti, R. Zbinden