SEPSIS - septischer Schock - S I R S - Bernd Sch tze ... · PDF fileSepsis - septischer Schock - S I R S 3 Diagnose der Sepsis klinische Kriterien zur Sepsisdiagnose (nach Bone et

Sepsis - septischer Schock - S I R S

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SEPSIS - septischer Schock - S I R SDefinitionen _______________________________________________________________2

Diagnose der Sepsis _________________________________________________________3

klinische Kriterien zur Sepsisdiagnose (nach Bone et al.) ______________________________ 3

fakultative Zeichen der Sepsisdiagnose _____________________________________________ 3

biochemische Kriterien zur Sepsisdiagnose __________________________________________ 3

Score-Systeme __________________________________________________________________ 3

Blutkulturen ___________________________________________________________________ 6

Stoffwechsel bei Sepsis_______________________________________________________7

Kohlenhydratsoffwechsel_________________________________________________________ 7

Fettstoffwechsel ________________________________________________________________ 7

Proteinstoffwechsel______________________________________________________________ 7

Mineralhaushalt ________________________________________________________________ 8

Energiehaushalt ________________________________________________________________ 8

Azidose________________________________________________________________________ 8

Organdysfunktionen während der Sepsis ___________________________________________ 9Gehirn_______________________________________________________________________________9Lunge _______________________________________________________________________________9Herz ________________________________________________________________________________9Niere ________________________________________________________________________________9Diaphragma___________________________________________________________________________9Blutgerinnung________________________________________________________________________10Kolloidosmotischer Druck (KOD) ________________________________________________________10periphere Mikrozirkulation______________________________________________________________10periphere Makrozirkulation _____________________________________________________________10Sauerstoffradikale_____________________________________________________________________10

Therapeutische Interventionen bei Sepsis/septischen Schock ______________________11Volumentherapie______________________________________________________________________11Vasoaktive und positiv-inotrope Substanzen ________________________________________________11

CAVH/CVVH _________________________________________________________________ 12

Heat Shock Proteins ____________________________________________________________ 12

Selektive Blockade inflammatorischer Mediatoren __________________________________ 13Anti-TNF α-Antikörper ________________________________________________________________14Immunglobuline______________________________________________________________________14Interleukin 1-Rezeptorantagonist _________________________________________________________14Kortikoide___________________________________________________________________________15Stickoxid (NO) und Kortikoide __________________________________________________________15Monophosphoryl Lipid A (MLA)_________________________________________________________15Pentoxifyllin _________________________________________________________________________15Antioxydantien _______________________________________________________________________16Chirurgische Herdsanierung _____________________________________________________________16Antibiotika __________________________________________________________________________16

Übersicht zur immunologischen und inflammatorischen Funktion von Zytokinen ________ 17

Literaturhinweise ______________________________________________________________ 18


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Definitionen

Bakteriämie Vorhandensein vitaler Bakterien im Blut

CLS „Capillary leak syndrom“; eine erhöhte Permeabilität des kapillaren Membransystems für Makromoleküle wird durch die mediatorbedingte direkte Schädigung der Membranstruktur unddie zusätzlichen Wirkungen hämodynamisch aktiver Wirkstoffe (Katecholamine, Serotonin, Histamin) verursacht

Hypotonie Sepsis-induzierte Hypotonie;systolischer Blutdruck < 90 mm Hg, oder eine Reduktion um ≥ 40 mm Hg vom Ausgangswert, bei fehlen anderer Hypotonieursachen

Infektion entzündliche Gewebsreaktion auf Mikroorganismen, bzw. Invasion von Mikroorganismen in normalerweise steriles Gewebe

MODS „Multiple Organ Dysfunction Syndrome“;vorhandensein einer in der Weise geänderten Organfunktion bei Akutkranken, so daß die Homöostase ohne Intervention nicht mehr aufrechterhalten werden kann

Schock septischer Schock;Sepsis-induzierter Schock mit Hypotonie trotz adäquater Volumensubstitution, einhergehend mit Durchblutungsstörungenrefraktärer septischer Schock: septischer Schock ohne rasches Ansprechen auf intravenöse Volumengabe (z.B. 500 ml Plasmaexpander in 30 min) und Vasopressoren(z.B. Dopamin > 10 µg/kg * min)

Sepsis systemische Reaktion auf eine Infektion, charakterisiert durch zwei oder mehr der folgenden Symptome:

a) Körperkerntemperatur > 38°C oder < 36°Cb) Herzfrequenz > 90/minc) Atemfrequenz > 20/min oder PaCO2 < 32 mm Hg (Spontanatmung)d) Leukozyten > 12 000/mm3 oder < 4 000/mm3, oder > 10% unreife (stabförmige) Formen

schwere Sepsis: sepsis assoziert mit Organ-Dysfunktion, Minderperfusion oder Hypotonie; Minderdurchblutung und Durchblutungsstörungen können beinhalten eine Laktatazidose, Oligurie oder eine akute Änderung der Bewußtseinslage

Sepsissyndrom systemisch-entzündliche Reaktion auf eine Infektion, charakterisiert durch zwei oder mehr der folgenden Symptome:

a) Körperkerntemperatur > 38°C oder < 36°Cb) Herzfrequenz > 90/minc) Atemfrequenz > 20/min oder PaCO2 < 32 mm Hg (Spontanatmung)d) mindestens eines der nachfolgend genannten Zeichen unzureichender Organfunktion/Organperfusion:

- veränderte zerebrale Funktion (gestörte Bewußtseinslage)- PaO2 < 75 mm Hg (bei Raumluft, keine COPD vorhanden)- erhöhte Serum-Laktatkonzentration- vermindertes HZV: < 30 ml/h oder < 0,5 ml/kg*h über mehr als 1 h

SIRS „Systemic Inflammatory Response Syndrome“;systemisch-entzündliche Reaktion auf verschiedene schwere klinische Insulte, charakterisiert durch zwei oder mehr der klinischen Symptome:

a) Körperkerntemperatur > 38°C oder < 36°Cb) Herzfrequenz > 90/minc) Atemfrequenz > 20/min oder PaCO2 < 32 mm Hg (Spontanatmung)d) Leukozyten > 12 000/mm3 oder < 4 000/mm3, oder 10 % unreife (stabförmige Formen)


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Diagnose der Sepsis

klinische Kriterien zur Sepsisdiagnose (nach Bone et al.)Zur Diagnose der Sepsis muß eine klinisch evidente Infektion vorliegenplus mindestens zwei der nachfolgend genannten klinischen Zeichen

- Hyperthermie (rektal > 38,3°C) oder Hypothermie (rektal < 35,6°C)- Tachykardie (> 90/min)- Tachypnoe (> 20/min) oder Hypokapnie (PaCO2 < 32 mm Hg)

plus dem Nachweis von mindestens einem Parameter inadäquater Organperfusion oder Organdysfunktion- Änderung des mentalen Status- PaO2 ≤ 75 mm Hg (bei Raumluft)- Laktatanstieg- Urinvolumen < 30 ml/h

Die „Veterans administration systemic sepsis cooperative study group“ setzt folgendes zur Diagnose Sepsisvoraus:

den klinischen Verdacht auf Sepsisplus mindestens 4 der nachfolgenden Kriterien

- Schüttelfrost oder Hyperthermie (rektal > 38,9°C) oder Hypothermie (rektal < 35,5°C)- Tachypnoe (> 28/min) oder Hypokapnie (PaCO2 < 32 mm Hg)- Tachykardie (> 100/min)- Hypotension (< 90 mm Hg systolisch)- abnorme Leukozytenzahl (< 3 500/mm3 oder ≥ 15 000/mm3)- Thrombopenie (< 100 000/mm3)- chirurgischer oder invasiver Eingriff während der vorangegangenen 48 Stunden oder offenkundig vorliegender primärer Sepsisherd

fakultative Zeichen der Sepsisdiagnose Prävalenz

- positive Blutkulturen (Erregernachweis) 45 %- positiver Limulus-Test (Endotoxinnachweis) 80 %- Thrombopenie (< 100 000/mm3) 10 %- Thrombozytenabfall (> 30 % des Ausgangswertes) 80 %- AT-III-Erniedrigung (< 70 % der Norm) 80 %

biochemische Kriterien zur Sepsisdiagnose- Komplement (C3a, C5a)- Elastase- Tumornekrosefaktor α (TNF α)- Prostaglandin- Thromboxan

Score-SystemeDer von Elebute and Stoner eingeführte Sepsis Score (SS) ist geeignet, frühzeitig eine Entwicklung vonseptischen Komplikationen anzuzeigen.

Sepsis Score (SS), modifiziert nach Grundmann et al. 1988:Lokale Anzeichen einer Gewebsinfektion

Wundinfektion mit Eiterung/Darmfistelnicht mehr als ein Verbandwechsel täglich erforderlich 2mehrmals täglich Verbandwechsel nötig, eine Drainierung mit/ohne Sog ist erforderlich 4

Peritonitislokale oder diffuse Peritonitis 2septische/aseptische akute Peritonitis 6

Lungeninfektion


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Klinische und/oder radiologische Anzeichen einer Pneumonie ohne Husten/Auswurf 2klinische und/oder radiologische Anzeichen einer Pneumonie mit eitrigem Sputum 4klinische Manifestation einer Lobär- oder Bronchopneumonie 6

tief-sitzende Infektion (z.B. Subphrenischer Abszeß, appendizitischer AbszeßPleuraempyem, akute oder chronische Osteomyelitis) 6

Infektion, welche eine Drainierung erfordert 4

Infektion im Urogenitaltraktklinische Anzeichen einer Infektion der unteren Harnwege und/oder positive Urin-Kultur 2klinische Anzeichen einer Pyelonephritis 4

Temperatur

Tageshöchsttemperatur: 36,0°C bis 37,4°C 037,5°C bis 38,4°C 138,5°C bis 39,0°C 2< 36°C oder > 39°C 3

Tagestiefsttemperatur > 37,5°C 1

2 oder mehr Temperaturspitzen > 38,4°C an einem Tag 1

Fieber- oder Schüttelfrost 1

Begleiterscheinungen der Sepsis

Gelbsucht (ohne begleitende Hepatitis)Bilirubin 1,3 mg/dl bis 3,5 mg/dl 1Bilirubin > 3,5 mg/dl 2

Metabolische Azidose: kompensiert 1dekompensiert 2

Nierenversagen Serum-Kreatinin 1,5 mg/dl bis 3,5 mg/dl 1Serum-Kreatinin > 3,5 mg/dl 2Dialyse/Hämofiltration 3

Anzeichen einer cerebralen Minderperfusion (Delirium, Koma)und/oder Manifestation einer Herdinfektion 3

Hämorrhagische Diathese 3

Beatmung

FiO2 > 0,3, kein PEEP 1PEEP-Beatmung 2

Labordaten

Blutkultur: einmalige positive Kultur 12 oder mehr positive Kulturen in 24 Stunden 3einmalige positive Kultur und Anamnese eines invasiven Eingriffs, bzw. Operation 3einmalige pos. Kultur und pathologische Herzgeräusche und/oder Milzvergrößerung 3

Leukozytenanzahl: 9 000/µl bis 12 000/µl 1 12 000/µl bis 30 000/µl 2< 3 000/µl oder > 30 000/µl 3

Hämoglobin in Abwesenheit einer Blutungsquelle: 7 g/dl bis 10 g/dl 1< 7 g/dl 2

Thrombozytenanzahl: 100 000/µl bis 150 000/µl 1< 100 000/µl 2

Gesamteiweiß: 51 g/l bis 58 g/l 1 41 g(l bis 50 g/l 2


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< 41 g/l 3

Gesamtsumme:

Dominioni gibt einen „Sepsis Index of Survival (SIS) an. Er berechnet sich wie folgt:SIS [%] = 121 + 0,26 * FB + 0,36 * A1AGP - 6 * SS,

mit: FB = Komplement Faktor B, A1AGP = α-1-Säure-Glycoprotein, SS = Sepsis Score,die Plasmaproteine werden dabei in mg/dl gemessen

Für eine weitere prognostische Aussage ist er hingegen weniger geeignet. Hier kann der Hannover-Intensiv-Score(HIS) genauere Auskunft erteilen, wenn eine Gliederung des HIS in einzelne Organfunktionen vorgenommenwird.Organ-Funktion 0 Punkte 1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte 1 ZusatzpunktGehirn ZNF Bewußt-

seinsklargezielteSchmerzabwehr,ungezielteReaktion aufAnruf

ungezielteSchmerzabwehr

weite, lichtstarrePupillen, keineSchmerzreaktion

Streckkrämpfe,cerebraleKrämpfe,zentraleRegulations-störungen;Babinski positiv

GKS 13 - 15 7 - 12 4 - 6 ≤ 3Herz-Kreislauf Schockindex ≤ 0,85 0,86 - 0,99 1,0 - 1,2 > 1,2 Reanimation

Herzfrequenz 70 - 110 111 - 140 141 - 180 > 180 Dopamin >200 mg/die

Herzrhythmus < 40 VES, SVES,Vorhofdys-rhythmien,Antiarrhythmika

Lunge Atmung spontan kontrolliert,Atemhilfen

augmentativeVentilation, IRV

Pneumothorax,Thoraxdrainage

PEEP/CPAP (cm H2O) 0 bis 10 > 10FiO2 0,21 ≤ 0,4 < 0,6 > 0,6

Magen-, Darm-Leber-, Pankreas-Funktion

Darm Normal Subileus Ileus OP wegen Ileus,GastrointestinaleBlutungen

Anastomosen-insuffizienz,Platzbauch

Leber Normal Ot,PT > 200 U,Bilirubin-Anstiegα-Amylase > 500U

OT,PT > 1000 UmanifesteZirrhose, Ikterus

Quick (%) < 50 < 20PTT (%) > 60 Verbrauchs-

koagulopathieAT III (%) < 70 Faktoren-GabeBlutzucker mmol/l) < 2,0

> 30,0Niere Krea.-Clear. (ml/min) ≥ 100 ≥ 50 < 50 Dialyse

S-Krea. (µmol/l) < 200 < 400 < 700 > 700S-Hst (mmol/l) 3,3 - 6,7 > 6,7 UrämieUrinmenge Diuretikagabe Oligurie,

PolyurieAnurie Makrohämaturie

S-K+ (mval/l) > 6Immunologie Temperatur °C 36,5 - 38,5 38,5 - 38,9

33,9 - 36,439,0 - 40,9< 34,0

>41 pos. Blutkultur

Leukozyten/mm3 3000 - 14900 15000 - 19900 20000 - 29900 >30000Thrombozyten/mm3 < 3000 < 120000

Summe:

Gesamtsumme: ________


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BlutkulturenObwohl Blut normalerweise steril ist, können gelegentlich Mikroorganismen, meist koagulasenegative Staphylo-kokken, aus Blutkulturen offensichtlich gesunder Personen isoliert werden. Als Ursache wird der Eintritt vonKeimen in die Blutbahn über kleine Verletzungen von Haut und Schleimhäuten angenommen. Bakterien sindnachweisbar, wenn sie noch nicht durch Phagozytose eliminiert wurden oder wenn die Phagozytosekapazitätüberschritten wurde (Retikuloendotheliales System von Leber und Milz, intravasale polymorphkernigeneutrophile und eosinophile Granulozyten, Monozyten).Die in Blutkulturen erreichte Nachweisrate einer Infektion von etwa 12 % ist unter diesen Gesichtspunkten alssehr gering einzuschätzen. Dennoch bietet die Blutkultur bei Fieber unbekannter Ursache bei Patienten einerIntensivstation ein wertvolles diagnostisches Werkzeug, da bei Keimnachweis eine gezielte Antbiotikatherapiemöglich wird. Die Anzahl der abgenommenen Blutkulturen muß sich nach dem Einzelfall richten. Mit zwei bisdrei zu verschiedenen Zeiten - möglichst bei aufsteigenden Temperaturen > 38,5°C und ohne Antibiotikatherapie,bzw. kurz vor erneuter Antibiotikagabe - abgenommenen Kulturen wird in etwa 90 % das ätiologische Agensisoliert. Das Volumen der Blutkultur sollte etwa 10 ml pro Blutkulturflasche, bei wenigstens einer aeroben undeiner anaeroben Flasche, betragen.

Die Stadien des septischen Schocks können durch ihre klinischen Anzeichen in drei Phasen eingestuft werden:Stadium I: beginnender Schock Stadium II: septischer Schockrektale Temperatur > 38,4 °C hyperdynamer oder hypodynamer SchockThrombozytenzahl im Normbereich Abfall der Thrombozytenanzahlspontane Hyperventilation Beatmung des Patienten unumgänglichstabile Tachykardie Nachweis einer BakteriämieNotwendigkeit eines invasiven Monitorrings Nachweis einer Endotoxinämie

Stadium IIIa: Remission oder Stadium IIIb: therapierefraktärer Zustanddeutliche klinische Besserung keine Besserung der klinischen SymptomeWeaning Zustand durch aggressive Therapie nicht Beeinflußbarkein invasives Monitorring mehr erforderlich klinischer Verlauf und Score-Systeme infaust

Durch Messung der Kreislaufparameter mittels eines Pulmonalis-Einschwemm-Katheters können die beidenPhasen unterschieden werden:

hyperdyname Phase hypodyname PhaseCardiac IndexL/min/m2 KOF

> 5,5 < 2,5

gesamter periphererGefäßwiderstand [dyn sec/cm5]

≤ 600 ≥ 1 200

AaDO2 bei einem FIO2 = 1,0[mm Hg]

> 300 > 300


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Stoffwechsel bei Sepsis

In der Folge einer Sepsis ereeignen sich physiologische und metabolische Veränderungen, welche den Glukose-,den Fett- und den Eiweißstoffwechsel betreffen.Diese Veränderungen können in zwei unterschiedliche Perioden eingeteilt werden:

a) die hypodyname Phase („ebb-phase“), welche unmittelbar nach Erkrankungsbeginn einsetzt, nur kurz andauert und durch den Abfall von Blutdruck, Herzzeitvolumen und Sauerstoffverbrauch gekennzeichnet istb) die hyperdyname Phase („flow-phase“), welche mit einem Hypermetabolismus einhergeht, mit erhöhtem cardiac output („CO“), mit negativer Stickstoffbilanz und Hyperglykämie.

KohlenhydratsoffwechselIn der hypodynamen Phase ist die Serumglukosekonzentration erhöht, bedingt durch die normale basaleendogene Glukoseproduktion (1,2 bis 2 mg/kg/min ≈ 120 bis 130 g/die) bei reduzierter periphererInsulinkonzentration und erhöhtem Serumlaktat.In der hyperdynamen Phase liegt während einer Sepsis eine Resistenz der Leber gegenüber Glukose und Insulinvor, wodurch die hepatische Hemmreaktion erhöhten Serumglukosekonzentrationen gegenüber wegfällt. Beiseptischen Patienten wurde eine Glukoseproduktion von rund 300 g/die beobachtet. Diese hepatische Glukose-produktion läßt sich beim septischen Patienten auch durch Glukosegabe von etwa 400 g/die nicht vollständigunterdrücken.Zusätzlich kommt es zu einer hochgradigen Einschränkung der Glukoseaufnahme in den peripheren, d.h. insulin-sensitiven Geweben, insbesondere in der Muskulatur und im Fettgewebe.Durch sympathische Aktivität wird die Lipolyse induziert und freie Fettsäuren (FFA) freigesetzt, welche dieGlukoseverwertung kompetitiv hemmen.Auch ein erhöhter Insulin-Turnover trägt zur Insulinresistenz im Rahmen einer Sepsis bei. Insulinresistenz be-deutet jedoch keinen absoluten Glukose-Aufnahmestop: durch Insulininfusion ist bei Gesunden eine Steigerungder Glukoseaufnahme bis zu 15 mg/kg/min möglich, in der Sepsis wie auch bei Trauma oder Verbrennung ist dieGrenze der Glukoseaufnahme jedoch schon bei 9 mg/kg/min erreicht, eine adäquate Zunahme der Glukoseoxyda-tion ist nur bis zu einer Rate von 6 g/kg/min gegeben. Jenseits dieser Grenze korrelieren Glukoseaufnahme in diePeripherie und Glukoseoxydation nicht mehr.In seltenen Fällen kann es im Rahmen einer schweren Sepsis zu einer Hypoglykämie kommen, wenn Endotoxinoder Endotoxin-ähnliche Substanzen aus den Leukozyten die hepatische Glukoseproduktion direkt hemmen.

FettstoffwechselIn der Sepsis wie auch bei prolongiertem Fasten und nach Polytrauma wird das Fett zunehmend zum Hauptsub-strat für die Energiegewinnung. Freie Fettsäuren (FFA) werden weit über den Bedarf eines gesunden Organismusfreigesetzt.Fett wird durch erhöhte Lipolyse, hauptsächlich unter Katecholamin-Einfluß, aus endogenen Depots mobilisiertund in FFA und Glyzerin gespalten. Dies führt zu einer verminderten Aufnahme von FFA und Glyzerin in derLeber.In Kombination mit der gesteigerten Fettsäure-Synthese nimmt dadurch die hepatische Produktion und dieFreisetzung von Triglyzeriden zu.Für die Aufnahme von Triglyzeriden ist das Enzym Lipoproteinlipase (LPL) verantwortlich, welches in seinerAktivität bei septischen Patienten erhöht ist. Die LPL-Aktivität ist in der Sepsis im Muskelgewebe deutlich höherals im Fettgewebe. Dies bedingt vermutlich das Cachektin (TNF α), dessen Aufgabe es anscheinend ist, Fett vomFettgewebe zu mobilisieren und dem Muskelgewebe als verwertbaren Nahrungsstoff zu Verfügung zu stellen.

ProteinstoffwechselWährend der „flow-phase“ sind sowohl die Synthese als auch der Abbau von Proteinen erhöht, jedoch übertrifftder Proteinabbau die Proteinsynthese.Daraus resultiert ein Proteinkatabolismus mit einer negativen Stickstoffbilanz von 21 bis 37 g/die, was in etwadem Verlust von 500 bis 1000 g Muskelmasse/die entspricht.Die zwei Hauptmerkmale im Proteinkatabolismus innerhalb der „flow-phase“ einer Sepsis sind die beschleunigteProteolyse im Muskel und die erhöhte Proteinsynthese in der Leber. Dies führt zu einer beschleunigten Freisetz-ung von Aminosäuren in der Peripherie, welche zum großen Teil in die Leber transportiert und einerseits für die


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Gluconeogense und andererseits für die Synthese von Akutphaseproteinen verwendet werden.TNF-α, IL-1, IL-6, Glucagon und Glucocorticoide werden als wichtige Mediatoren für diese Veränderungenangesehen.

MineralhaushaltIn der Sepsis treten Verschiebungen im Magnesium-, anorganischen Phosphat-, Zink- und Kalium-Haushalt auf.Dabei kommt es zu einem intrazellulären Mangel an Magnesium und Phosphat, wobei letzterer die Phrenikus-kontraktilität beeinträchtigen kann.Bei schweren Infektionskrankheiten kommt es zu einem exzessiven Zink-Verlust, der sich oft der Serumdiagno-stik entzieht und einen negativen Effekt auf die Energiegewinnung und die Immunabwehr mit sich bringt. Daherlassen erhöhte gastointestinale Elektrolytverluste, ein hypermetabolischer Status wie chronische Aminosäuren-zufuhr eine zusätzliche Zinkgabe sinnvoll erscheinen.Im Rahmen einer Sepsis scheint das Eisen in der Leber zu akkumulieren, was zu einer weiteren Beeinträchtigungdes Immunstatus führt.Auch ein Seleniummangel kann im Rahmen einer totalen parenteralen Ernährnug entstehen, wobei sowohlMuskelschmerzen wie auch eine sekundäre Kardiomyopathie bei Patienten mit einer Langzeit-Parenteralen-Ernährung mit einem Seleniummangel in Verbindung gebracht wird.

EnergiehaushaltSepsis führt zu einem Anstieg des Ruheenergieumsatzes um bis zu 60 %. Zahlreiche Faktoren wie die erhöhteKörperkerntemperatur, erhöhter Sauerstoffverbrauch im verletzten Gewebe, veränderte Einstellung des Tempe-raturregulationszentrums im Hypothalamus und erhöhter Substratumsatz von Kohlenhydraten, Lipiden undProteinen spielen hierbei eine Rolle.Der Gehalt an energiereichen Phosphat im Muskelgewebe ist bei der Sepsis vermindert. Dieser ATP-Mangel istbegleitet von einem intrazellulären Kalium- und Magnesium-Mangel. Bei Patienten mit Sepsis wurde einniedriger Energiegehalt, d. h. niedrige Konzentrationen von Adenosinmono-, Adenosindi- und Adenosintri-Phosphat gefunden.Ist dieser intrazelluläre ATP-Mangel exzessiv, ist auch bei aggressiver Ernährungstherapie der zelluläreUntergang unaufhaltsam, was letztlich zum „sick cell syndrome“ und Tod führen kann.

AzidoseDie Sepsis geht in der Regel mit einer Anzahl von metabolischen Störungen einher:

- erhöhte Plasmalaktatkonzentration- metabolische Azidose- verstärkte Glykolyse- ein abnormer „transportabhängiger“ Sauerstoffverbrauch.

Tierexperimentelle Untersuchungen weisen darauf hin, daß die Zunahme der Laktatkonzentration nicht unbedingtauf eine zelluläre Hypoxie zurückzuführen ist.Die Ätiologie der erhöhten Plasmalaktatkonzentration mit oder ohne Azidose beruht vielmehr auf:

a) vermindertes effektives Blutvolumen mit konsekutiver zellulärer Hypoxieb) Gewebeischämie durch arterio-venöse, bzw. physiologischen Shuntsc) eingeschränkte Aktivität der Pyruvatdehydrogenased) erhöhte Aminosäurenverfügbarkeit durch erhöhten Eiweißabbaue) verminderte Laktatclearance bedingt durch Leber- und/oder Niereninsuffizienzf) verstärkte Erythrozytenproduktion: das Laktat stammt hauptsächlich aus Muskel und Erythrozyteng) erhöhte aerobe und anaerobe Laktatproduktion: durch verschiedene Stimuli wird die Glykolyse erhöht, hierbei entsteht Pyruvat und Laktat.

Laktat ist jedoch weder ein sensitiver noch ein spezifischer Marker der zellulären Hypoxie, weil erstens einezelluläre Hypoxie ohne Laktaterhöhung einhergehen kann, da die Aufnahme und Verstoffwechselung desanaerob produzierten Laktats durch gut oxygenierte Zellen erfolgt und zweitens eine milde Laktaterhöhungeintreten kann ohne deswegen auf eine zelluläre Hypoxie hinzuweisen.Hingegen weist eine erhöhte Plasmalaktatkonzentration - welche assoziiert ist mit einer Verminderung derPlasmabikarbonatkonzentration, verminderten arteriellem pH-Wert und/oder erhöhter Kationen/Anionen-Lücke -auf einen inadäquaten Flüssigkeitsersatz, auf einen verminderten Sauerstofftransport und/oder auf eine lokaleGewebeischämie hin.Daher sollte eine Azidosetherapie in der Sepsis primär die Ursache beseitigen. Dies bedeutet eine Verbesserungdes Stoffwechsels mit einer Erhöhung der Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA und damit Verbesserung derGlukoseoxydation mit einer effizienten Energiegewinnung, einer vermehrten Elimination durch Verwendungextrakorporaler Systeme (Hämodialyse, Häofiltration) und Verbesserung der Beatmung, eventuell mit zusätz-


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licher extrakorporaler CO2-Elimination.Medikamentös kann eine Normalisierung der Glukoseoxydation bis zu einem gewissen Grade durch Gabe vonThiamin - einem CoEnzym der Pyruvatdehydrogenase - erzielt werden.Dichlorazetat führt ebenfalls zu einer Verbesserung der Glukoseoxydation über Stimulation der Pyruvatdehydro-genase, sowie zu einer Hemmung der Glukoseoxydation, wodurch eine Verminderung der Laktatproduktionresultiert.

Organdysfunktionen während der Sepsis

GehirnDer cerebrale Blutfluß („cerebral blood flow“, CBF) ist im Verlauf einer Sepsis signifikant erniedrigt,unabhängig vom arteriellen Mitteldruck, sofern eine neurologische Dysfunktion (z.B. veränderteBewußtseinslage) vorliegt. Zugleich ist die cerebrale Sauerstoff-Aufnahme erniedrigt, unabhängig vomSauerstoff-Angebot.

LungeDie Lunge kann Ausgangspunkt (z.B. im Rahmen einer Pneumonie) oder Zielorgan des septischen Schocks seinoder auch beides.Die Sepsis stellt einen der wichtigsten ätiologischen Faktoren für das ARDS dar. Im fortgeschrittenen Stadium istder pulmonale Gefäßwiderstand und der pulmonalarterielle Mitteldruck erhöht, was zu einem circulus vitiosusführen mag.Früh zeigt sich die progressive Verminderung der funktionellen Residualkapazität mit grundsätzlich reversiblerAbnahme der Gasaustauschfläche. Die Ursache ist hier abweichend von vielen Formen der akuten respiratori-schen Insuffizienz (ARI) eine vorwiegend reaktive Bronchokonstrikton.Die Destruktion der mikrovaskulären Membran und interstitiellen Strukturen durch die Endothelschädigung undPermeabilitätsstörung verläuft weitgehend mit einem irreversiblen Verlust an Gasaustauschfläche. Hingegen istder Verlust an Alveolarkompartimenten durch exzessive interstetielle Flüssigkeitsvermehrung und alveolärerFlüssigkeitsfüllung in der Regel reversibel.

HerzErsichtlich am Verhalten des linken Ventrikels ist die Myocarddepression: ein erhöhtes enddiastolischesVolumen mit verminderter Ejektionsfraktion und ein eingeschränktes Schlagvolumen trotz niedrigerlinksventrikulärer Nachlast.Dadurch bedingt kann es zu einer regionalen myocardialen Ischämie kommen.Infolge hoher rechtsventrikularer Nachlast bei pulmonalarterieller Druckerhöhung sind rechtsventrikuläreFunktionsstörungen mit erhöhtem enddiastolischen Volumen und verminderter Ejektionsfraktion die Regel.Die daraus resultierende subendokardiale Ischämie ist bedingt durch die Überbelastung des rechten Ventrikels.

NiereIm hyperdynamen Stadium der Sepsis ist trotz unveränderter Gesamtdurchblutung der Niere die Rindendurch-blutung zugunsten der Markzone durch eine infrarenale Blutflußumverteilung vermindert; daraus bedingt dieVerminderung der glomerulären Filtration.Durch den verminderten arteriellen Systemdruck kann es zu einer direkten glomerulären Schädigung kommen:

- Abnahme der glomeruläre Permeabilität- Verminderung der glomerulären Filtrationsoberfläche- intratubuläre Obstruktion durch Tubuszellpartikel.

Klinisch beobachtet man Oligurie und Anurie, bzw. die Retention harnpflichtiger Substanzen.Bei unveränderter oder gesteigerter Diurese können die Abnahme der Kreatinin-Clearance und eine erhöhteNatrium-Ausscheidung erste Hinweise auf ein nicht-oligurisches Nierenversagen sein.

DiaphragmaIn der hyperdynamen Phase der Sepsis nimmt die Durchblutung des Diaphragmas signifikant ab, woraus eineverminderten Sauerstoff-Aufnahme resultiert.Die damit verbundene Ischämie im Gastro-Intestinal-Trakt führt zu einem Laktat-Anstieg.


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BlutgerinnungIm septischen Schock kommt es zu einer Aktivierung des Gerinnungssystems mit Verminderung derplasmatischen Inhibitoren der Blutgerinnung.Die Konstellation der Gerinnungsparameter ist uneinheitlich, je nachdem , ob eine Hyperkoagulabilität (meist inder Frühphase des septischen Schocks) besteht, oder ob der Verbrauch an Gerinnungsfaktoren und diegleichzeitige Fibrinolyse dominieren.Als Zeichen für eine gesteigerte Lysetätigkeit kann eine Erhöhung der Fibrinogenspaltprodukte gelten. DieFibrinogenspiegel sind anfangs als Zeichen der Aktivierung der Akutphaseproteine erhöht, die Aktivität von ATIII und die Konzentration an α1-Makroglobulin dagegen erniedrigt.

Kolloidosmotischer Druck (KOD)Die vorwiegende Volumentherapie mit kristalloiden Infusionslösungen, die dilutionsbedingte Abnahme desintravasalen Proteingehaltes (in der Sepsis ist die Gefäßpermeabilität um das vierfache gegenüber der Normerhöht) und die - besonders bei chirurgischen Patienten - schwer kalkulierbaren Proteinverluste bedingen einenAbfall des KOD.Dies erfordert eine Verlaufskontrolle des KOD um frühzeitig (rechtzeitig) Proteinkorrekturen vornehmen zukönnen.Die Interventionsgrenze sollte nicht zu tief gesetzt werden: 12 bis 15 mm Hg sollten als untere Grenze dienen.Bei einem Abfall des KOD unter 20 mm Hg ist nach Stein et al. eine interstitielle Volumenzunahme um 30 %anzu-nehmen. Ein globaler Ödemansatz ist bei einem KOD unter 16 mm Hg zu erwarten. Diese sogenannten„versteckten Ödeme“ behindern die Organfunktion. Die Berechnung des KOD aus analytischen Daten der Proteinkonzentration ist im septischen Schock mitVorsicht zu genießen. Die genaueste Abschätzung ist wohl mit der Formel von Lundsgaard-Hansen imGesamteiweißkon-zentrationsbereich von 35 g/l bis 80 g/l möglich. Sie lautet:

C:= 4 * GesEiw - 0,8, mit: C= KOD in mm Hg, GesEiw = Gesamteiweißkonzentration in g/dl.Bei einem gleichzeitigen Anstieg der Gesamteiweißkonzentration kann jedoch von einem signifikanten Anstiegdes KOD ausgegangen werden.

periphere MikrozirkulationDurch Fehlregulation und Dichteabnahme peripher vaskulärer α-Adrenorezeptoren kommt es zu einer Abnahmedes peripheren Vasomotorentonus und zu einer Vasodilatation.Durch eine weitgehend homogene Verteilung des Perfusionsvolumens (zirkulierenden Blutvolumens) auf Strom-gebiete mit hohem und niedrigem Sauerstoffbedarf kommt es zu einem defekt in der peripheren Sauerstoffauf-nahme. Eine interstitielle Flüssigkeitsvermehrung verlängert die Diffusionsstrecke des antransportierten Sauer-stoffs und sorgt so zusätzlich für einen lokalen Sauerstoffmangel.Durch den vermehrten transvaskulären Abstrom von Flüssigkeit und Proteinen in das Interstitium kommt es zuEndothelzellschädigungen.

periphere MakrozirkulationDurch die geänderte Verteilung des gesamten zirkulierenden Blutvolumens auf die einzelnen Organe kommt eszu einer relativen Abnahme der Nierendurchblutung.Durch den peripheren venösen Vagotonus kommt es zu einer Erweiterung des venösen Blutvolumens und damitzu Verteilungsstörungen im venösen Gefäßsystem.Durch das von der effektiven Zirkulation ausgeschlossene stagnierende Blutvolumen , welches als Volumen-reserve nur bedingt zugänglich ist (Vasodilatation, körpereigene Vasokonstriktoren sind nicht mehr verfügbaroder blockiert, z.B. durch Stickoxide), vergrößert sich die Verteilungsstörung noch.Lokale und generaisierte Permeabilitätsstörungen führen zu transvaskulären Flüssigkeitsverlusten und damitwiederum zu einer Abnahme des zirkulierenden Blutvolumens.

SauerstoffradikaleIm septischen Schock führt die Stimulation des Komplements C5a zu einer Akkumulation von Granulocyten inden Geweben. Aufgrund der veränderten Fließeigenschaften bleiben die Granulocyten an den Endothelien derKapillaren haften und wandern vom intravasalen in den interstitiellen Bereich.Bei Stimulation (z.B. Phagocytose) sezernieren diese Granulocyten Proteasen und Prostaglandin-Metaboliten undsetzen Sauerstoffradikale frei.Da die Mitochondrien hypoxisch geschädigter Zellen schon frühzeitig irreversible Veränderungen mit einergestörten Funktion der Atmungskette erleiden, auch die gestörte Mikrozirkulation im septischen Schock und diedamit verbundene Gewebshypoxie ist ein Ausgangspunkt für die Entstehung von Sauerstoffradikalen.


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Besonders der gestörte Cytochromoxydase-Komplex reduziert jetzt nicht mehr den Sauerstoff unter Aufnahmevon vier Elektronen zu Wasser, sonder reagiert jeweils nur mit einem Elektron.Durch Sauerstoffradikale entstehen wiederum Faktoren im Plasma, welche eine Akkumulation von Granulocytenin den betroffenen Gebieten führt. Die durch die Sauerstoffradikale stimulierten Granulocyten verhalten sichähnlich wie durch Endotoxin aktivierte: sie haften an die Endothelien an und verstopfen Kapillare. So werdenhier wieder im Verlauf der Kaskade neue Sauerstoffradikale erzeugt.Bei der Reaktion von mehrfach ungesättigte Fettsäuren mit Sauerstoffradikalen kommt es zur Lipidperoxydation.Als Phospholipide liegen die mehrfach ungesättigten Fettsäuren in hohen Konzentrationen in den Zellmembranenvor. Reaktionen dieser Membranlipide mit freien Sauerstoffradikalen wiederum schädigen die Zellmembran unddie intacellulären Organellen: der Zelltod ist unausweichlich. Dies wiederum führt zu einer gesteigertenGefäßpermeabilität mit nachfolgendem Gewebeödem durch Austritt von Plasma in das Interstitium.Lipidperoxide stimulieren den Arachidonsäurestoffwechsel, was zu einem zusätzlichen Anstieg vonProstaglandin-Metaboliten und Leukotrienen führt, welche wiederum Permeabilitätsveränderungen im Bereichder Endothelien verursachen sowie einen erneuten und verstärkten Einstrom von Granulocyten bewirken.

Therapeutische Interventionen bei Sepsis/septischen Schock

Die Sepsis ist gekennzeichnet durch eine eingeschränkte myokardiale Punmpfunktion und einen Verlust desperipheren Vasotonus. Daher bilden Volumenzufuhr und die Anwendung von positiv-inotrop und vasopres-sorisch wirkenden Substanzen neben der maschinellen Beatmung und der Antibiotika-/Mediatoren-Therapie undder Korrektur von Azidose und Elektrolyt-Verschiebungen die Basis der konventionellen Therapie der Sepsis.Ein invasives Monitorring mittels Swan-Ganz-Katheter ermöglicht eine rasche und zielorientierte Interaktion desTherapeuten.

VolumentherapieDurch periphere Vasodilatation und erhöhte Permeabilität in der Endstrombahn stellt sich im Verlauf einerSepsis zügig ein Volumenmangel ein. Frühzeitige, adäquate Volumenzufuhr ist daher die wichtigstetherapeutische Maßnahme um die ventrikulären Füllungsdrücke wieder herzustellen.Kristalloide Lösungen sind infolge ihres kurzzeitigen Volumeneffektes und des raschen Übertritts in das Gewebeunzureichend.Künstliche Kolloide beeinträchtigen die Gerinnung, lagern sich zum Teil im retikulohistiozytären System ab undkönnen ein akutes Nierenversagen begünstigen.Human-Albumin-Lösungen wirken rasch expandierend und bieten zudem Vorteile als unspezifischesTransportprotein und Sauerstoff-Radikalfänger. Große Mengen infundiertes Human-Albumin senken jedoch denionisierten Calcium-Spiegel, was sich sowohl auf die myokardiale Kontraktilität als auch auf den peripherenWiderstand ungünstig auswirkt.Hyperton-hyperonkotische Lösungen verursachen einen raschen intravasalen Flüssigkeitseinstrom aus demmikrovaskulären Endothel, den Erythrozyten und dem Interstitium. Damit bieten sie vorteilhafte Effekte für dieHämodynamik, Sauerstofftransport (insbesondere bei erhöhtem extravasalen Lungenwasser) und regionalenBlutfluß im Schockgeschehen.Während eines „capillary leak syndrome“ wird die Transfusion von Erythrozyten zur Volumenexpansionempfohlen. Als Sauerstoffträger tragen Erythrozyten zudem zur Erhöhung des systemischen Sauerstoffangebotsbei.

Vasoaktive und positiv-inotrope SubstanzenDie erforderlichen Dosierungen von Katecholaminen sind in der Sepsis um ein Vielfaches höher als bei anderenErkrankungen. Die reduzierte vaskuläre Antwort auf vasokonstriktorische Substanzen betrifft α-adrenerg wirk-same Katecholamine wie auch Vasopressin, Angiotensin II, Serotonin und Calcium.Übersteigt im refraktären septischen Schock die Dosierung von Dopamin 10 µg/kg/min, hat sich die Kombinationmit Adrenalin oder Noradrenalin bewährt. Sowohl Adrenalin wie auch Noradrenalin besitzen eine über β1-Rezeptoren vermittelte positiv inotrope Wirkung. Zu Beginn eines refraktären septitschen Schocks wirdAdrenalin als Katecholamin der ersten Wahl angesehen, bis unter einem invasiven Monitorring eine gezielteKatecholamintherapie eingeleitet werden kann.Auch bei hoher Dosierung von Adrenalin und Noradrenalin kann Dopamin in einer Dosierung von 2-4 µg/kg/minden renalen Blutfluß noch gesichert werden.Die Kombination von Dobutamin mit α-adrenerg wirksamen Kombinationen wird empfohlen, um der akutenseptischen Kardiomyopathie durch Zusatz einer vorwiegend positiv-inotropen Substanz zu begegnen. Dobutaminführt zu einem signifikanten Anstieg des Links- und Rechts-Ventrikulären-End-Diastolischen-Füllungsdruckesohne Anstieg des pulmonalen Verschlußdruckes (Wedge-Druckes) oder des Druckes im rechten Vorhof; dieser


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Anstieg kann als Kriterium für „Survivor“ gelten, da „Non-Survivor“ in der Regel nicht in dieser Weise aufDobutamin ansprechen. In der Kombination mit Dobutamin führt ein titriertes Anheben des arteriellenMitteldruckes durch Noradrenalin zu einem Anstieg von Sauerstoff-Angebot (DO2) und einem Abfall derSauerstoff-Aufnahme (VO2) und Sauerstoff-Extraktionsrate.Für adrenerge Rezeptoren konnte in der Sepsis eine „Down-Regulierung“ von α1-Rezeptoren und eine Abnahmeder β-Rezeptorendichte gezeigt werden; in der Frühphase des septischen Schocks ist die β-adrenerge Stimulationjedoch noch intakt. Die Down-Regulierung von adrenergen α-Rezeptoren läßt sich durch Naloxon antagonisie-ren, da adrenerge Rezeptoren in der Sepsis mit Opiatrezeptoren interferieren. Kontinuierliche Applikation vonNaloxon im refraktären septischen Schock führt zu einer deutlichen Reduktion bei der Gabe von positiv-inotropund vasokonstriktiv wirkenden Katecholaminen.Da in der Sepsis cAMP der intrazelluläre second messenger ist, kommen Phosphodiesterasehemmer als Thera-peutika in Frage. Ihre vasodilatorischen Eigenschaften limitieren ihren Einsatz jedoch bedeutend innerhalb desseptischen Schockgeschehens.Zu Angiotensin II fehlen systematische klinische Untersuchungen, obwohl es als vasokonstruktives Oktapeptidim septischen Schock erfolgreich angewendet wurde.

CAVH/CVVH

Grootendorst et al. konnten 1992 eine signifikante Besserung der Funktion des rechten Ventrikels bei derEndotoxin induzierten Sepsis im Schwein erzielen.Bei einer Ultrafiltrat-Rate von 6 000 ml/h erzielten sie eine signifikante Verbesserung für die Parameter cardiacoutput (CO) und mittleren arteriellen Druck (MAP).

Parameter ⇓ Hemofiltrations-Gruppe KontrollgruppeMAP + 36,000 - 9,500HR - 34,600 - 28,700CO + 1,190 - 1,910RVSW + 13,340 + 3,07LVSW + 47,700 + 1,800EF + 0,190 - 0,035SV + 22,500 - 4,100PaO2 + 62,000 + 5,000es bedeuten: HR = Herzfrequenz, RVSW = rechtsventrikuläre Schlagarbeitsindex;

EF = Ejection fraction; LVSW = linksventrikuläre Schlagarbeitsindex;SV = Schlagvolumen; PaO2 = arterielle Sauerstoff-Partialdruck in mm Hg

Bellomo et al. zeigten 1993 die Wirksamkeit der CVVH bei der Elimination des TNF-α und des IL-1β. Diemittlere Clearance-Rate für die Elimination des TNF-α betrug 30,7 L/die, was einer täglichen Filtration von14,1 µg entspricht:Bei der Elimination von IL-1β betrug die mittlere Clearance-Rate 36,1 l/die, womit 1 µg/die entfernt werdenkonnte.

Lee et al. demonstrierten 1993 die Wirksamkeit der CAVH bei der durch Staphylococcus aureus induziertenSepsis bei Schweinen. Es gelang ihnen, die Überlebensrate der Schweine durch CAVH signifikant gegenübereiner Kontrollgruppe von nicht-hämofiltrierten Schweinen mit einer Staphylococcus Aureus Sepsis zuverlängern.

Heat Shock Proteins

Hitzeschockproteine (HSP) sind Produkte von Hitzeschockgenen, welche bei Wärmestreß genetisch aktivwerden.Ihre Synthese wird durch Schwermetallionen, nichtionische Detergenzien, Behandlung der Zellen bei niedrigempH, mikrobiellen Infektionen und Gewebsverletzungen ausgelöst.Sie konnten in allen untersuchten Zellen auch unter normalen Bedingungen während der Proliferation in allenPhasen des Zellzyklus, während der Zelldifferenzierung und Embryonalentwicklung, sowie nach hormonellerStimulation gefunden werden.Auch ohne Streßbedingungen spielen sie eine wichtige Rolle beim Export von Proteinen aus prokaryotischenZellen und beim Einbau von Proteinen in die Mitochondrien.


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Sie besitzen die Fähigkeit mit anderen Proteinen zu assozieren und deren weitere Funktion zu bestimmen.Das HSP-72 führt zu Recht die Bezeichnung „molekulares Chaperone“. Es bewirkt den Abbau und Produktionvon Proteinen.In vitro und in vivo durchgeführte Studien scheinen darauf hinzuweisen, das HSP die Zelle und den Mutter-organismus gegen eine Vielzahl von Bedrohungen schützen.Dr. Slutsky konnte mit seinen Mitstreitern die Fähigkeit des HSP-72 als Schutz gegen ARI und Sepsisdemonstrieren.Er induzierte HSP-72-Produktion durch die intratracheale Gabe von Natriumarsen und konnte zeigen, daß HSP-72 wirksam den Organismus vor Zellschädigung und Zelluntergang schützt.

Selektive Blockade inflammatorischer MediatorenDie Letalität von Sepsis und septischen Schock beträgt trotz neuer Antibiotikaklassen und Antibiotikagenera-tionen immer noch 40 bis 60% und liegt damit in der gleichen Größenordnung, wie sie bei der Erstbeschreibungder gramnegativen Sepsis durch Jakob 1909 berichtet worden ist.Ein neuerer Ansatz der Sepsistherapie besteht in dem Versuch, die Toxin-/Mediatorenkaskade des septischenReaktionsablaufs zu unterbrechen.Für zahlreiche Substanzen und Therapieverfahren einschließlich der Modulation bzw. Hemmung der Zytokin-wirkung sind in experimentellen Sepsismodellen und in nicht-kontrollierten klinischen Untersuchungen günstigetherapeutische Aspekte beschrieben worden:

a) Monoklonale Antikörper gegen - Endotoxin- Exotoxin- Tumornekrosefaktor α (TNF α)- Interleukin 1 (IL-1)- Interleukin 1-Rezeptoren- Interleukin 6 (IL-6)- Phospholipase A2- Komplementfaktor C5a- Adhäsionsmoleküle- Kontaktfaktoren

b) Rezeptorantagonisten gegen - TNF α- IL-1- Plättchenaktivierender Faktor- Thromboxan A2- Bradykinin

c) Prostaglandine - Prostaglandine E2

- Prostaglandin I2

d) zirkulierende Endotoxin- und Zytokin-Inhibitoren/lösliche Rezeptoren- Bakterizides permeabilitätssteigerndes Protein (bactericidal permeability increasing protein, BPI)- IL-1-Inhibitor- IL-2-Inhibitor- IL-4-Inhibitor- IL-6-Inhibitor- TNF α-Inhibitor STNFr

e) Gerinnungsmodulatoren - Antithrombin III- Protein C- Thrombomodulin- Hirudin- α1-Antitrypsin- Aprotinin- Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor- Plasminogen-Aktivatoren

f) Hemmung der neutrophilen-Aktivierung- Pentoxifyllin- Adenosin- Dapson- Antioxidantien- Sauerstoffradikalfänger- Schwermetall-Chelatbildner- Protease-Inhibitoren


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Verschiedene Studien zeigten deutliche Unterschiede in den Auswirkungen der Therapieansätze auf dieLetalitätsrate in der Sepsisbehandlung. Es zeigte sich, daß bei der Interpretation der Wirksamkeit derTherapeutika unterschieden werden muß nach dem Ursprung der Sepsis:

a) gramnegative Bakteriämieb) gramnegative Sepsis ohne Schockc) schwere gramnegative Sepsisd) postoperative Sepsis mit Sepsis Score ≥ 20e) septischer Schock (Frühphase) mit Endotoxinämie

a) gramnegative Bakteriämie:Endotoxin wird als das wesentliche pathogenetische Agens bei der gramnegativen Sepsis angesehen. Ziegleret al. konnten 1991 auf Grund des Einsatzes von humanen monoklonalen IgM-Anti-Endotoxin-Antikörper(HA-1A) eine Letalitäts-Senkung dokumentieren.

b) gramnegative Sepsis ohne Schock:Greenman et al. hatten einen ähnlichen Therapieansatz; nur benutzten sie einen murinen monoklonalen IgM-Anti-Endotoxin-Antikörper. Bei der gramnegativen Bakteriämie zeigten sich keine signifikantenUnterschiede, jedoch konnte eine Senkung der Letalitätsrate bei der gramnegativen Sepsis ohne Schock, d.h.ohne Minderperfusion einzelner Organe gegenüber einer Kontrollgruppe gezeigt werden.

c) schwere gramnegative Sepsis:Auch dem Plättchen-aktivierenden Faktor (PAF) wird in der Pathogenese der Sepsis eine wichtige Rollebeigemessen. Die Wirkung dieses Mediators kann durch PAF-Antagonisten unterdrückt werden.Mit dem PAF-Antagonisten Gingkolid B (BN 52 021) ist eine Placebo-kontrollierte Studie mit 262 Patientenmit schwerer Sepsis durchgeführt worden. Die 28-Tage-Letalität der Placebo-Gruppe lag bei 51 %, die derVerum-Gruppe bei 42 %.

d) Postoperative Sepsis mit Sepsis-Score > 20:An Sepsis-Subkollektiven - post-operative Patienten mit Sepsis-Score > 20; internistische/chirurgischePatienten in der Frühphase des septischen Schocks mit Endotoxinämie - konnte die Letatlität durch die Gabevon Immunglobulin G signifikant (p < 0,05, bzw. p < 0,01) gesenkt werden.Andere Studien waren auf Grund Ihres Studien-Designs oder Ihrer geringen Fallzahl Gegenstand vonerheblicher Kritik. Die bisherigen Studien schließen daher eine klinisch relevante Letalitätssenkung von ca.20 bis 30 % im Gesamtkollektiv nicht aus.

e) Frühphase des septischen Schocks mit Endotoxinämie:Schedel et al. zeigten hier 1991 eine signifikante (p < 0,01) Senkung der Letalität in Ihrem Patientenkollektivunter dem Einsatz von Immunglobulin GMA

Anti-TNF α-AntikörperDem Tumornekrosefaktor α wird in der Pathogenese der Sepsis eine Schlüsselrolle beigemessen, so daß seineNeutralisierung mit Anti-TNF α-Antikörpern einen wichtigen therapeutischen Ansatz darstellen kann. In erstenklinische Erprobungen konnte die Letalitätsrate auf 30 % gesenkt werden.

ImmunglobulineIn einer prospektiven doppelblind randomisierten Studie konnte eine signifikante Senkung des HIS unter Gabevon 5-S-Immunglobulinen um durchschnittlich 5,5 Punkten erzielt werden.Patienten mit einem postoperativen HIS-Wert von 6 bis 8 Punkten zeigten keinen Therapieerfolg, Patienten mit 9bis 12 Punkten bei Aufnahme auf der Intensivstation sprachen hingegen gut auf die applizierten Immunglobulinean.

Interleukin 1-RezeptorantagonistIL-1 nimmt ähnlich dem TNF α in der Pathogenese der Sepsis eine Schlüsselrolle ein. Fisher berichtet von demEinsatz mit einem humanen Interleukin 1-Rezeptorantagonisten (IL-1ra).In einer Phase II Studie mit 99 Patienten mit Sepsis-Syndrom und Hypotension und/oder Organdysfunktionkonnte durch die Gabe des IL-1ra die Sterblichkeit dosisabhängig von 44 % (Placebo-Gruppe) auf minimal 16 %(Verumgruppe) gesenkt werden:

Placebo IL-1ra17 mg/h

IL-1ra67 mg/h

IL-1ra133 mg/h

28-Tage-Letalität

11 von 2544 %

8 von 2532 %

6 von 2525 %

4 von 2516 %


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KortikoideKortikoide zeigten in experimentellen Modellen eine gute Wirkungsweise in Bezug auf Zytokine. In drei Studienmit insgesamt 664 Patienten konnte durch die hochdosierte Gabe von Methylprednisolon bzw. Dexamethason dieLetalität nicht signifikant gesenkt werden; in der Studie von Bone et al. 1987 wurde im Gegenteil eine erhöhteLetalität beobachtet werden.Hydrocortisongaben in wesentlich niedrigeren Äquivalenzdosen (100 mg Bolus, anschließend 10 mg/h alsDauerinfusion) - sie sollten einen postulierten Kortisol-Mangel ausgleichen - zeigten bei Patienten mit einemtherapierefraktären septischen Schock eine günstige Wirkung auf die Schocksymptomatik.Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde durch Gaben von Hydrocortisol ebenfalls vereinzelt eineStabilisierung des Kreislaufs erzielt.

Stickoxid (NO) und KortikoideEndotoxin und Zytokine (vor allem Interferon-χ, TNF-α und einige Interleukine) führen über Induktion derbeiden Stickoxid (NO) - Synthasen zu einer verstärkten Produktion von NO in Endothel- und Gefäßmuskelzellen.NO ist identisch mit dem „endothelium-derived relaxing factor“ und übertrifft in seiner vasodilatorischen Potenzalle zirkulierenden vasoaktiven Substanzen bei weiten. Die therapierefraktäre Vasodilation im septischen Schockwird auf eine erhöhte, lokale Produktion von NO zurückgeführt. Allerdings kann durch die Vorbehandlung mitGlukokortikoiden die Induktion von NO-Synthase und die daraus resultierende Alteration des Vagotonus durchEndotoxin verhindert werden.

Monophosphoryl Lipid A (MLA)Endotoxin kann inflammatorische Zytokine (z.B. TNF-α, IL-1, IL-6) hervorrufen, wie auch das natürlichvorkommende anti-inflammatorische IL-1ra.Die Behandlung mit MLA (20 µg/kg intravenös appliziert) zeigte bei der Supplimierung von TNF-α, IL-1, IL-6und IL-8 großen Erfolg, wohingegen IL-1ra praktisch nicht beeinträchtigt wurde.

TNF-α IL-6 IL-8 IL-1raMLA 90,3

± 30,0118,3± 52,6

136,0± 35,2

71,698± 16,109

Kontrollgruppe 244,3± 52,2

267,8± 69,9

632,2± 132,0

112,729± 5,460

Eine zweite tierexperimentelle Studie belegte dieses positive Ergebnis für die gram-positive Sepsis:Überlebendenach Staph.aureus Gabe

Überlebende nachEnterotoxin BGabe

Überlebendenach Gabe vonTNF α

Kontrolle 20 % 10 % 20 %MLA 1 µg/kg 73 % 50 % 80 %MLA 100 µg/kg 87 % 90 % 100 %

Spiegelhöhe des TNF-αKontrolle 903 ± 209 775 ± 86 346 ± 12MLA 1 µg/kg 1238 ± 133 597 ± 51 380 ± 52MLA 100 µg/kg 210 ± 33 500 ± 97 296 ± 6

PentoxifyllinErste Erfahrungen beim Einsatz von Pentoxifyllin am Menschen zeigen, daß die Bildung von TNF α nach intra-venöser Gabe von Endotoxinen durch Pentoxifyllin wirksam (60 % Hemmung der Endotoxin induziertenTNF α -mRNA) unterdrückt werden kann, sofern Plasmakonzentrationen von 10-6 bis 10-5 M erzielt werden.Hingegen konnte Pentoxifyllin - in Übereinstimmung mit den vorhergehenden tierexperimentellenUntersuchungen - die Bildung von Interleukin 6 (IL-6) nicht supprimieren. Dementsprechend waren auch keineBesserung der klinischen Zeichen der Endotoxinämie wie Fieber, Myalgien und des Plasma-Kortisolanstiegs zuerzielen, da diese Zeichen für die Wirkungen von Interleukinen charakteristisch sind.In einer neueren Studie bestätigte sich die Wirksamkeit der intravenösen Gabe von Pentoxifyllin; die orale Gabeblieb jedoch wirkungslos.Kreislaufwirkungen - insbesondere vasodilatierende Effekte des Pentoxifyllin - konnten bei Patienten mitseptischen Schock nicht beobachtet werden. Hingegen machte sich eine signifikante Besserung der Sauerstoff-Utilisation bei unverändertem Sauerstoff-Angebot und HZV bemerkbar.


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AntioxydantienWirkprinzip der Antioxydantien ist die Hemmung der Bildung (Deferoxamon, Allopurinol) oder die Bindung(Radikalfänger, N-Acetyl-cystein, Dimethylsulfoxid, Dimethylschwefelharnstoff) und der Abbau (Superoxiddis-mutase, Katalase) von Sauerstoffradikalen.Die meisten Untersuchungen über diese Substanzen sind tierexperimentelle Forschungen. Nur über N-Acety-cystein liegen gute klinische Studien vor.Brigham zeigte 1991 bei Patienten mit einer sich entwickelnden respiratorischen Insuffizienz im Rahmen derSepsis die Verbesserung der pulmonalen Funktion wie auch die Verbesserung der radiologischen Veränderungdurch den Einsatz von N-Acetylcystein.Jepsen et al. dosierten N-Acetylcystein mit einer „loading-dose“ von 150 mg/kg Körpergewicht und anschließen-dem Perfusor mit 20 mg/kg/h und erzielten eine Verbesserung der pulmonalen Compliance bei Patienten mitARDS; es zeigten sich jedoch keine radiologischen Verbesserungen im Vergleich zu der Kontrollgruppe.Spies et al. zeigten 1994 die größere Überlebensrate und die verbesserte Gewebeoxygenierung von Patienten imseptischen Schock, welche auf die Behandlung mit N-Acetylcystein ansprachen (50 % der Versuchsgruppe waren„Responder“, 50 % „Non-Responder“, die „Non-Responder“ zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe keinenUnterschied). Die Dosierung war hier: 150 mg/kg Körpergewicht als „loading-dose“, anschließend der Perfusormit 12,5 mg/h N-Acetylcystein:

Gruppe ⇒Parameter ⇓

Responder Non-Responder

Kontrollgruppe

VO2(ml/min/m2) zu Beginn 141 ± 18 165 ± 36 143 ± 33 nach 60 Minuten 168 ± 27 165 ± 33 142 ± 33

DO2(ml/min/m2) zu Beginn 669 ± 138 843 ± 219 824 ± 258 nach 60 Minuten 776 ± 168 849 ± 209 833 ± 275

Intramucos. pH zu Beginn 7,22 ± 0,07 7,27 ± 0,10 7,20 ± 0,14 nach 60 Minuten 7,28 ± 0,03 7,26 ± 0,09 7,22 ± 0,12

PavDCO2 (Torr) zu Beginn 4,6 ± 1,5 3,9 ± 1,7 4,5 ± 1,5 nach 60 Minuten 2,9 ± 1,7 3,8 ± 1,2 3,9 ± 1,3

Der Einsatz von Vitamin E reduziert die Lipidperoxydation in der Sepsis erheblich; klinische Studien zeigten hierauch eine erhöhte Überlebensrate. Verminderte Vitamin E - Serumspiegel wurden in sepsis-induzierten ARDS-Fällen häufiger nachgewiesen.

Chirurgische HerdsanierungIn der septischen Chirurgie gilt es als Tatsache, das eine Infektion nur beherrschbar wird, wenn die primäreInfektionsquelle (der „Focus“) als auslösende Ursache und als Infektionsherd beseitigt wird, da ansonsten dieauslösenden Pathomechanismen immer reaktiviert werden.Bei der lokalen Peritonitis kann eine Fokussanierung durch einseitiges chirurgisches Vorgehen oder durchinterventionelle Techniken (z.B. CT-gesteuerte Abszeßdrainierung).Ziel der chirurgischen Therapie bei der diffusen Peritonitis ist die Versorgung des Herdgebietes wie auch diemechanische Reinigung der Bauchhöhle: Lösung und Entfernung von avitalem Gewebe, Fibrin- undEiterablagerungen.Je nach OP-Situs können verschiedene invasive Techniken notwendig werden:

- eine kontinuierliche geschlossene Spülung- eine programmierte Relaparotomie zu einem späteren Zeitpunkt- eine offene Behandlung auf der Intensivstation.

AntibiotikaJe nach mikrobiologischen Befund (Rachensekret/Sputum, Trachealsekret, Katheter-Urin, Blutkultur etc.) solltefrühestmöglich eine gezielte Antibiotikatherapie eingesetzt werden.Ist dies nicht möglich (mikrobiologische Untersuchungen steril, bzw. das Krankheitsbild läßt das Abwarten aufdie Ergebnisse der Mikrobiologie nicht zu), sollte eine kalkulierbare Antibiotikatherapie eingesetzt werden, dieschnellstmöglich den Gegebenheit angepaßt wird, wenn mikrobiologische Ergebnisse vorliegen.

bei indifferenter Sepsis:Basiscephalosporin (z.B. Cefotiam 3 * 2 g)

kommt es innerhalb von 48 Stunden zu keiner deutlichen Verbesserung, Antibiose umstellen:Piperacillin 3 * 4 g

plus


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Aminoglykosid (z.B. Gentamicin 3 - 5 mg/kg Körpergewicht/die) oderNetilmicin 4 - 6 mg/kg Körpergewicht/die

plusClindamycin 3 * 600 mg oder Flucloxacillin 3 * 2 g

bei einem Harnwegsinfekt, bzw. Verdacht auf Urosepsis:Ampicillin 3 * 2 g

plusAminoglykosid (z.B. Gentamicin 3 - 5 mg/kg Körpergewicht/die) oderNetilmicin 4 - 6 mg/kg Körpergewicht/die

Übersicht zur immunologischen und inflammatorischen Funktion vonZytokinen

Interferon α (IFNα) - aus Leukozyten- antiviral, aktiviert NK-Zellen, MHC-1-Induktion, antiproliferativ

Interferon β (IFNβ) - aus Fibroblasten- antiviral, aktiviert NK-Zellen, MHC-1-Induktion, antiproliferativ

Interferon χ (IFNχ) - aus T-Lymphozyten- B-Zell-Proliferation, antiviral, aktiviert Makrophagen, MHC-1-Induktion, MHC-2-Induktion, PMN-Endothelzell-Adhärenz

Tumor-Nekrose-FaktorTNF α - Cachektin - aus Monozyten

- aktiviert Makrophagen, aktiviert PMN, induziert PMN-Endothelzell- Adhärenz, Vascular Leakage, Kachexie

TNF β - Lymphotoxin - aus Lymphozyten- aktiviert PMN, B-Zell-Proliferation

Interleukin 1 (IL1) α und β - aus allen kernhaltigen Zellen- systemische „Akutphase-Reaktion“; aktiviert PMN, B- und T-Zellen,

induziert PMN-Endothelzell-Adhärenz, induziert Lyphokinbildung(IL2)Interleukin 2 (IL2) - aus aktivierten T-Zellen

- Aktivierung und Proliferation von T-Zellen, Aktivierung von Makrophagen, Proliferation und Diffusion von B-Zellen, Induktion von LAK-Zellen

Interleukin 3 (IL3) - aus aktivierten T-Zellen- Proliferation pluripotenter Hämoblasten, Mastzell-Wachstumsfaktor, Eosinophilen-Aktivator

Interleukin 4 (IL4) - aus aktivierten T-Zellen- Aktivation, Proliferation und Differenzierung von B- und T-Zellen, „Switch- factor“ für Ig E und Ig G1

Interleukin 5 (IL5) - aus aktivierten T-Zellen- Eosinophilen-Differenzierungfaktor

Interleukin 6 (IL6) - aus Fibroblasten, Endothelzellen, Monozyten und T-Zellen- B- und T-Zell-Differenzierungsfaktor; wichtigster Stimulus der Akutphasen-Reaktion

Interleukin 7 (IL7) - aus aktivierten T-Zellen- B- und T-Zell-Proliferation

Interleukin 8 (IL8) - aus Monozyten- PMN-aktivierender Faktor, Chemotaxis

G-CSF - aus Makrophagen, Endothel, Fibroblasten- aktiviert PMN, stimuliert Hämatopoese

GM-CSF - aus Granulozyten und Makrophagen, T-Helfer-Zellen, Fibroblasten- aktiviert PMN und Makrophagen, stimuliert Hämatopoese

M-CSF - aus Endothelzellen, Fibroblasten


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- aktiviert Makrophagen, stimuliert Hämatopoese

epidermal GF (EGF) - mitogen vor allem für Epidermiszellen, Fibroblastenproliferation

Fibroblast GF (FGF) - aus mesenchymalen Zellen- Bindegewebs-Proliferation - Fibrose, Neovaskularisation, mitogen und chemotaktisch für Endothelzellen

Platelet derived GF - aus Thrombo- und Monozyten, Endothelzellen, Epithelzellen(PDGF) - Endo- und Epithelzell-Proliferation, Bindegewebsproliferation

PMN:= polymorphnukleärer Granulozyt

Literaturhinweise

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