Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. u. exp. Path. 261,329--337 (1968)

Sialogene Wirkung yon Substanz P und einem physal/iminardgen Octapeptid bei Infusion in verschiedene Blutgef/iSe

F. LEMBEOK, K . STAt~KE u n d U. WEISS

Pharmakologisches Insti tut der Universitgt Tiibingen

Eingegangen am 24. Juni 1968

Sialogenic Action o/Substance P and a Physalaemin-Like Octapeptide upon In/usion in Various Vessels

Summary. 1. The physalaemine-like octapeptide Pro-Asn-Lys-Phe-Tyr-Gly-Leu- Eti(NH~) and substance P were infused into the V. lienalis, V. fcmoralis and A. carotis of the dog. The secretion of the parotid and submandibular glands were compared.

2. The parotid gland responded to lower doses and produced larger amounts of secretion than the submandibular gland. The glands responded in the reverse order to carbachol.

3. Infusion of the peptide into the femoral vein elicited a greater secretion from the parotid gland than the infusion of the same doses into the splenic vein; it can be concluded that an inactivation of the peptide takes place in the liver.

4. Intracarotid infusion of the peptide in amounts which produced maximal secretion of the ispilateral gland also caused a contralateral secretion. The effect on the contralateral side was smaller than that of the same dose infused into the femoral vein; part of the peptide seems to dissappear during passage through the carotid circulation.

Key-Words: Substance P - - Physalaemine-Derivatives - - Parotid Gland -- Submandibular Gland.

Zusammen/assung. 1. Das Physal~min-~hnliche 0ctapeptid Pro-Asn-Lys-Phe- Tyr-Gly-Leu-Eti(NH~) sowie Substanz P wurden in die V. lienalis, V. femoralis und A. carotis yon Hunden infundiert. Die Sekretionsmengen der G1. parotis und der GI. submandibularis wurden verglichen.

2. Die G1. parotis reagierte schon auf niedrigere Dosen dieser Feptide, bei mittleren Rosen mit gr5Berer Sekretion als die G1. submandibularis. Gegeniiber Carbaehol verhielten sieh die Driisen umgekehrt.

3. Die Wirkung kleiner Dosen der Peptide auf die G1. parotis war stets bei femo- taler grSi3er als bci portaler Infusion. Es wird gefolgert, dab die beiden Peptide in der Leber inaktiviert werden.

4. Peptidmengen, die bei Infusion in die A. carotis ipsilateral zu maximaler Sekretion ffihrten, ]Ssten auch auf der Gegenseite eine Sekretion der Parotis aus. Diese Wirkung auf die Parotis der Gegenseite war jedoch schwi~cher als bei Infusion derselben Dosis in die V. femoralis; ein Teil des Peptides scheint also w~hrend der Passage dutch das Carotis-Gebiet zu verschwinden.

Schli~sselw6rter: Substanz P - - Phys~l~min-Derivate - - Speichelsekretion -- Parotis -- Submandibularis.

330 :F. LE~B]~CK, K. ST~KE und U. Wv, Iss:

Einleitung Substanz P, Physa l~min u n d Eledoisin werden durch Blu t sehr lang-

sam, durch Homogena te yon Nieren-, Leber- u n d Milzgewebe verh/~]tnis- m/~l~ig raseh inak t iv ie r t (E]~wl~ u. LwM]3]~c~:, 1956; 1NOBILI, 1965). Alle diese , ,Tachykinine" bewirken beim H u n d Speichelsekretion (E~sPAME~ U. F ~ C O ~ I ~ R I - E ~ s P A ~ , 1962; BE~TACCI~I U. Dw CARO, 1965; EMM]~- LI~ u. L E ~ I ~ G E ~ , 1967; LEMBECK U. STA~KE, 1968b).

Man kann Anhaltspunkte ffir das Schicksa] dieser Peptide im Organismus in situ gewinnen, wenn man die sialogenen Effekte gleicher Dosen bei Infusion in die V. femoralis und die V. lienalis vergleieht. Im ersten Fail wird vor Erreichung der Speicheldriisen die Lunge, im zweiten Fall werden Leber und Lunge passiert, so da$ der Vergleich, wenn man yon untersehiedlichen Verdfinnungen der InjektionslSsung durch Blut absieht, eine Aussage fiber den Abbau in der Leber erlaubt.

Bei Infusion in eine A. earotis liegen zwischen der Injektionsstelle und den Speicheldriisen der anderen Seite das Versorgungsgebiet A.carotis und die Lunge, so dab der Vergleich mit der Infusion in die V. femoralis auf ein Verschwinden in der Carotis-Strombahn schlieSen l~l~t.

Bei In]ektion wiirde nahe der Injektionsstelle kurze Zeit eine hohe Konzentra- tion, weiter entfernt eine vie] geringere Konzentration fiber ]£ngere Zeit (Verdfin- nung) einwirken; deshalb wurden zur ann~hernden Aussehaltung dieses Verdfin- nungseffektes In]usionen gegeben.

Wir verwendeten das synthetische Physal~min-~thnliche Oktapeptid Pro-Asn- Lys-Phe-Tyr-Gly-Leu-Eti(NH2) und Substanz P.

Methoden Tierversuche. Sechs Bast~rd-I-Iunde zwischen 15 und 20 kg wurden mit Pento-

barbital (Initialdosis 30 mg/kg) narkotisiert. Vom Mund aus wurden in die Ausffih- rungsg~nge beider Gll. parotides und submandibulares Po]y~thylenschliiuehe ein- gelegt. Die Peptide wurden jewefls I0 rain lang (0,7 ml/min) in die V. lienalis, eine V. femoralis und retrograd fiber die A. thyreoidea sup. in die A. carotis sinistra infundiert. Drei Dosierungen des Peptids Nr. 30 wurden verwendet: 0,1, 0,3 und 1,0 ~g/kg/min. Reihenfolge : erst 0,1 in die Vv. femoralis und lienalis; dann 0,3 in die Vv. femoralis und lienalis; danach 1,0 in die Vv. femoralis und lienalis; darauf 0,1, 0,3, 1,0 in die A. earotis. Von den i.v. Infusionen jeder Dosis ging bei drei Tieren die in die V. lienalis, bei den anderen die in die V. femoralis voran. Zwischen zwei Infusionen minimal 30 rain Intervall. -- Substanz P wurde zwei Tieren yon 100 und 300 E/kg/min in die Vv. lienalis und femora]is infundiert.

Substanzen. Der Substanz P-Extrakt wurde naeh Lv.~BECK u. STA~K]~ (1968a) aus Rinderstammhirn hergestellt. Er enthielt nur die Fraktion Fa nach Z~TLER u. B~DAVF (1967), 112 E/rag Trockenmasse (4150 E/rag Protein). -- Das Peptid /qr. 30 verdanken wir tterrn Dr. O]3E~])O~F (Farbenfabriken Bayer AG, Wuppertal- Elberfeld).

Ergebnisse 1. Speichelsekretion durch Peptid Y~r. 30

Allgemeine Kennzeichen der Sekretion. Die individuel le Empfind- l ichkeit war sehr unterschiedlich. Die Parot is-Sekret ion auf0,3 ~g/kg/min (V. femoralis) vari ier te z. B. bei den sechs Tieren zwischen 56 u n d 5063 mg/ 10 mill. Dagegen reagier ten die entsprechenden Drtisen beider Seiten bei

Infusion sialogener Peptide 331

Irechts I[inks / GLparot. • I o GL subm. • []

5 Infusion in . ~ Infusion in Infusion in |6 3

d~ V. lienaUs ~ v V. femoraiis A. co.rotis sinistra | ~

0 " - - - ' - - ' 0 [] - "~D.. "~3 P > ~ o ~ m E ~ [] ~o~2 e 2 ~

_ - ' It :/_.-------I / 0,1 0,3 1.0 0,1 0,3 1,0 0,1 0,3 1,0 pg/kg/min

12.00 13.36 17..3612.42 14.3/, 183819.19 19.59 20.38 Uhrzeit Abb. 1. Si~]ogene Wirkung yon 10 rain-Infusion des Peptids Nr.30 in verschiedene

Gef~Be eines Hundes (9, 19,5 kg)

10000 z~ a~ z DD 2 ~

moa q~ -~ A ~ & ~ ' - - ~

m ._~ 100

0 Oa 0.4" <D 0 ~ 0 Peptid 30 0,1pg/kg/min

O O ~ a ~ a " ,, 0,3'" ,, E ~ LJ z~ [ ] ,, 1,0 ,, t s l. .z P 00E/,g,m,n

10 O A • ,, 300 ,,

1 " • A A @ , ,

10 100 1000 10000 mg Submandibularis- Speichel

Abb.2. Vergleich yon Parotis- und Subm~ndibularis-Sekre~ion bei i.v. Infusion yon Peptid Nr. 30 ( o ~ [] ) und Substanz P ( • ,). Alle Ergebnisse yon 6 Tieren (84 Werte-

paare) bei Infusion in die V. lienalis oder femoralis

~llen Tieren m i t einer A u s n a h m e ziemlich gleich s t a rk (Abb. 1). A b b . 2 zeigt die aus der GL pa ro t i s und der GI. submand ibu la r i s j eder KSrper - sei te jedes Hundes bei al len femora len und po r t a l en Infus ionen yon P e p t i d Nr .30 u n d Subs tanz P sezernier ten Speichelmengen. Die Pa ro t i s war bei

332 F. LElgBECK, K. STARKE und U. Wmss:

allen Tieren wesentlieh empfindlicher als die Submandibularis. Gegen- fiber Carbachol verhielten sieh die Drfisen umgekehr~ (Lw~B~cx, OBv~- DO~F, ST.~R]~]~ u. ItV~TTIC~[, 1968). Die G1. parotis sezernierte nur in einigen F~llen starker als die G1. submandibularis, bei denen eine Taehyphylaxie an der Parotis angenommen werden kann, zuweflen aueh bei Pepfid- mengen im Bereieh der Parotis-Sehwellendosis (s. Diskussion).

10000 / / / ' ~

/ / / / / ~ - -

A // -__: . / "<" / , ~ / ~

_ _

100 ~i / /

.$ l t ~ A / L ~ / " O@ Peptid 30 0,1pg/kg/min = / ,/P ,~ ' , , o;3 ' ° ,,

/ / / [] [] " 1,0 ,, /" / / / i - Substanz I 5 lOOE/kg/min

(~3 10 i I I I i l / ~l, ,i 300 "

' i i l l l " /

IO IC~O IOOO IOOO0 mg Speichet bei portoler Infusion

Abb. 3. ParofAssekref~ion bei femoralen und bei porta]en Infusionen gleicher Dosen yon Peptid Iqr. 30 (OA[-I) bzw. Substanz P (cA). Fal]s erst die portaIe, dann die femorale Infusion der entsprechenden Dosis erfolgte: ® A .~. Symbo]e auf der aus- gezogenen Diagonale bedeuten gleichstarke Sekretion bei portaler und femoraler Infusion. Die gestrichelten Geraden ,200/0 ̀` bzw. ,500/o ̀ ` lassen abschEtzen, wieviel Prozent die Sekretmenge bei portaler Infusion im Vergleich zur femoralen

Infusion ausmachte

Bei 10 rain-Infusion wurde der SpeiehelfluB zunehmend schw/~eher und sistierte naeh maximal 7 - -8 rain.

In]usion in die V. lienalis und die V. femoralis. Abb. 3 zeigt, wievie] Speichel jede der sechsmal zwei Gll. parotides bei portaler und bei femora- let Gabe der drei Dosen ausschieden. Jedes oberhalb der Diagonalen lie- gende Symbol besagt, dab diese Drfise auf die Infusion in die V. femoralis starker antwortete als auf die in die V. lienalis.

Die niedrigen Dosen (0,1 und 0,3 ~g/kg/min) wirkten auf die G1. parotis bei fe~noraler ausnahmslos viel starker als bei portaler Infusion,

Infusiori si~logener Peptide 333

unabhi~ngig yon der Reihenfolge. In einem Experiment blieb 0,1 tzg/kg/min portal unterschwellig, verursachte dagegen femoral e~w~ 110 mg Salivation.

Bei den drei Tieren, die die hohe Dosis yon 1 ~zg/kg/min zuerst in die V. femora]is, dann in die V. lienalis erhie]ten, reagierten alle Drfisen auf die erste Infusion starker als auf die zweite; bei den Tieren, die 1 ~g/kg/ rain zuerst in die V. lienalis erhielten, reagierten die Drfisen auf die femo- rale Infusion gleich stark oder nur wenig schw~cher als auf die portale Infusion. Im Versuch der Abb. 1 ist diese Tachyphylaxie (s. Diskussion) besonders ausgepr~Lgt.

Die G1. submandibularis sezernierte bei niedrigen Peptiddosen in 7 yon 24 MeBpaaren sti~rker bei lienaler als bei femor~ler Infusion. Dies kSnnte den gleichen Grund haben wie die erw£hnte, die Parotis fiber- treffende Submandibularis-Sekretion nach Schwellendosen (s. Diskus- sion).

Intraarterielle In/usion. Infusion yon 0,1 ~g/kg/min in die A. carotis sti- mulierte auf der ispsilateralen Seite die Salivation etwas geringer als 1,0 fzg/kg/min in die V. femora]is. Auf anschlieBende grSl~ere Dosen reagierten zwar die ipsil~terale Submandibularis und beide Drfisen der Gegenseite mit st~rkerer Sekretion, die ispilaterale Parotis dagegen geringerer (Abb. 1, Tabellc).

Tabelle. Speichelse]cretion bei In/usionen des Peptids Nr. 30 in die liuke A. carotis

Versuch (~g/kg/ G1. parotis rechts G1. submandibul~ris

Nr. rain) links rechts in °/0v. links rechts links mg mg mg rag

1 0,1 1126 0 0 0 0 - - 0 ,3 1196 3 0 42 5 12 1,0 1042 723 69 90 40 44

2 0,1 9050 424 5 0 0 -- 0,3 7522 2425 32 559 39 7 1,0 6639 7203 108 1390 270 19

3 0,1 220 10 5 287 115 40 0,3 153 23 15 595 142 24

4 0,1 3360 0 0 1066 0 0 0,3 3293 3 0 2839 0 0 1,0 2615 1973 75 3622 203 6

5 0,1 1099 0 0 548 3 1 0,3 1075 36 3 484 5 1 1,0 1070 508 48 723 143 20

rechts in °/o v. links

334 F. L~MB~CK, K. ST~a~XE und U. WEIss:

Die durch 1,0 ~g/kg/min i.v. erhaltene Parotis-Speichelmenge wurde durch i.a.-Infusionen nur einmal erreicht. Dagegen sezernierte die ispi- laterale G1. submandibularis sehon bei 0,3 ~g/kg/min i.a. meist starker als bei 1 ~g/kg/min i.v. (Abb. 1).

Bei i.a. Infusion sezernierten die Driisen der Gegenseite in zwei Ver- suehen ab 0.1 ~g/kg/min, in drei Versuchen erst ab 0,3 ~g/kg/min. Die Speichelmenge der Gegenseite war immer niedriger als bei femoraler Gabe der gleichen Dosis (diese Differenz war besonders groI~ im Versuch der Abb. 1 in die V. femoralis). Mit steigender Dosis n~herten sich die Spei- chelmengen der contralateralen Driisen denen der ipsilateralen Seite, um sie einmal sogar zu iibersteigen (Parotis bei Versueh 2).

2. Speichelselcretion dutch Substanz P

Die Versuche mit Substanz P wurden mit Rficksicht auf die aufwen- dige Extrakt ion nur an zwei Tieren durchgefiihrt. Substanz P wurde in die Vv. lienalis und femoralis infundiert. Die Parotis sezernierte auf femorale Infusion meist starker als auf lienale (Abb.2); in einem Ver- such blieben 100 E/kg/min intraportal unterschwellig, w~hrend diese Dosis, femoral gegeben, Sekretion bewirkte. Die G1. submandibularis sezernierte auf 100 E/kg/min manehmal mehr als die Parotis (Abb. 3) und mehr bei portaler als bei femoraler Infusion (s. Diskussion).

Effekte hSherer Substanz P-Dosen konnten mit den zur Verffigung stehenden Extraktmengen nicht untersucht werden.

3. Weitere Wirkungen

Auch die kleinsten Dosen yon Peptid Nr. 30 (0,1 ~g/kg/min) und Sub- stanz P (100 E/kg/min) ffihrten zu Blutdrucksenkung um 40--100 mm Hg. DosiserhShung wirkte sich meist nicht in einer VergrSi3erung des Druck- abfalles aus, sondern nur in einer Verl£ngerung der Erholungszeit nach Ende der Infusion. Eine Abhi~ngigkeit der Blutdrueksenkung oder -dauer yon der Injektionsstelle war nicht zu erkennen.

Intraven5se und intraar~erielle Infusionen yon Peptid Nr. 30 und Sub- stanz P bewirkten regelmi~ig Atembeschleunigung und -vertiefung, oft auch motorische Unruhe der narkotisierten Tiere. Wahrscheinlich geht dies auf die schon frfiher bei intraarterieller Injektion yon Substanz P be- obachtete Schmerzreaktion zurfick (Lv, MBWCK, 1957 ; POTT~ et al., 1962).

Diskussion Trotz grol3er individueller Unterschiede der sialogenen Pep~id-

wirkung sind beim einzelnen Tier die Sekretmengen der beidseitigen Speicheldrfisen etwa gleich. ~hnliche Verh~ltnisse fand EM~LI~ (1967) bei der Adrenalin-Wirkung auf die Katzen-Submandibularis.

Die G1. parotis reagierte auf Infusionen yon Substanz P und Peptid ~Tr. 30 starker als die G1. submandibularis. Das gleiche besehrieben

Infusion sialogener Peptide 335

EM~ELIN U. LENNINGEI~ (i967) ffir Physalamin. In der gegenwartigen Versuchsreihe kam es bei niedrigen Dosen oft schon zu Submandi- bularis-Sekretion (Abb.2). Auch in den Intervallen zwischen den Infu- sionen wurde, zumal bei flacher Narkose, zuweilen clue Spur Submandi- bu]aris-Speichel ausgeschieden. Die starke motorische Unruhe dor Tiere wahrend der Infusionen l£Bt es m6glich erscheinen, dab sich der direkten sialogenen Peptidwirkung eine kSrpereigene nervSso odor humorale Driisenstimulierung iiberlagerte. Solche Uberlagerungen fallen an der Submandibularis mehr ins Gewicht, weft diese starker als die Parotis auf cholinerge und adrenerge (EMM]~LIN U. ttOL~]3~G, 1967) Reize reagiert.

Die grSBere Empfindlichkeit der Parotis ist dadurch gekennzeichnet, dab a) die Schwellendosis tiefer liegt, b) die Sekretionsrate bei mittleren Dosen grSBer ist.

Ob auch das maximale SekretionsvermSgen auf Tachykinine fiir die Parotis grSBer ist, geht aus unseren Versuchen nicht horror. D~s Maximum der Submandibul~ris-Leistung wurde nicht erreicht (z. B. Abb. 1); ob eine maxhnale Parotis-Leistung erzielt wurde, ist wegen des Tachyphylaxie- Effektes nicht zu entscheiden.

B~TACClNI u. DE CA~o (1965) beobachteten bei der Untersuchung der Physalamin-Wirkung auf die Hunde-Submandibu]aris keine Tachy- phylaxie, abet auch bei Injektion sehr hoher Dosen dauerte die Sekrotion hie mehr als 5--8 rain. L~M]~]~cK u. S~A~K~ (1968 b) fanden bei Eledoisin- Injektionen an l~atten eine Steigerung der W~rkung nach vorauf- gegangenen hSheren Dosen, L~]~woK e ta l . (1968) bei mehrere Stunden dauernden Experimenten an tIfihnern eino allm/~hliche Abnahme der sialogenen Wirkung yon Substanz P und Eledoisin. Einige Befunde dor gegenwartigen Versuche sprechen fiir eine Abschw~chung der Wirkung an der Parotis yon sp~tteren Peptidinjektionen durch vorangegangeno :

~) Im Verlauf dor 10 min-Infusionen ging die Salivation langsam zuriick, w/~hrend der Blutdruck konstant auf seinem niedrigen Niveau blieb und erst lange nach Ende der Infusion zur Norm zuriickkehrte.

b) Bei den beiden i.v. Applikationen yon 1 ~g/kg/min des Peptids Nr. 30 war die gr61]ere Wirkung/emoraler Infusion sehr deutlich, wenn sie als erste erfo]gte. Nach vorangehender 19ortaler Infusion dagegen wirkte sie etwa gleich stark wie oder sog~r geringffig~g schwgcher als j~no.

c) Die linke G1. parotis reagierte auf 0,1 ~g/kg/min i.a. schwacher als auf 1,0 ~g/kg/min i.v., d.h. einer wahrscheinlich bereits zu Tachy- phylaxie fiihrenden Dosis. AnschlieBende hShere i.a. Dosen wirkten me,st noch geringer (s. Tabelle) -- ganz im Gegens~tz zur G1. submandi- bularis und zu den Driisen der Gegenseite.

Da die sialogene Wirkung bei portaler Infusion geringer ist als bei fomoraler Infusion, kann man annehmen, dab bei dor Loberpassage

336 F. LEMEECK, K. ST&I~KE und U. WEISS:

Peptide aus dem Kreislauf verschwinden. In vitro werden Physal/~min, Eledoisin und Substanz P dutch Lebergewebe, daneben auch dutch Milz- und Nierengewebe inaktiviert (EB~R u. L~BWCX, 1956); Eledoisin wird nieht oder kaum im Harn ausgeschieden (NoBILI, 1965). Eledoisin und Physal/~min werden so wie Substanz P, durch Chymotrypsin rasch und vollst/~ndig inaktiviert, dureh Trypsin langsam und unvollst/~ndig, nicht durch Carboxypeptidase (ANASTASI U. E~SPAMEI~, 1962; BEt~TACCINI et al., 1965). Auch in unseren in situ-Versuchen dfirfte ein Peptid-Abbau in der Leber Ursache der untersehiedliehen Sekretion bei portaler und femoraler Infusion sein. Quantitative Sehliisse lassen sieh kaum ziehen. Bei niedrigeren Dosen seheint die Differenz zwisehen portaler und femo- raler Infusion gr61~er zu sein, was als ,,maximaler Clearance-Wert" des ersten Durchganges dureh die Leber interpretiert werden k6nnte.

Bei Infusion yon Peptid Nr. 30 in die ]inke A. carotis reagierten die reehtsseitigen Speicheldrfisen fast immer deutlich weniger als bei femo- ra]er Infusion der gleichen Menge (z. B. Abb. 1). Soferne unterschiedliehe Verdfinnungen dureh Blur keine zu groBe Rolle spielten und das Peptid das durchstr6mte Gewebe unver/~ndert verlie~, sollte es die gegenseitigen Drfisen in der gleichen Menge erreichen wie bei femoraler Gabe. Es scheint aber, dal) auch bei Passage des Versorgungsgebietes der A. carotis Peptic[ Nr. 30 aus dem Blur verschwindet. Hier sei erw/~hnt, da[~ NOB~LI (1965) 15 rain naeh subeutaner Injektion von 100--200 ~g/kg Eledoisin bei Hunden im Blur kein Peptid mehr land, obwohl der Blutdruck noch ffir Stunden maximal gesenkt blieb; mSglicherweise heftet sich das Peptid bald an Gef/~Bw/~nde.

Der Blutdruck zeigte keinen Unterschied zwisehen ]ienaler, femora]er und intraaterieller Infusion. Die untersuehten Dosen sind in bezug auf den blutdrucksenkenden Effekt nahezu maximal, so da~ ein geringer Abbau die Wirkung kaum/~ndert. Die i.v. Sehwellendosis des Eledoisins z.B. betragt fiir Blutdrueksenkung etwa 1,0 ng/kg, fiir Speichelsekretion 600--900 ng/kg (E~sPAM~ u. F~LCO~I~I-E~s~AM~, 1962); B~TAC- ClNI U. ])~ CA~O, 1965). Zur Durchblutungssteigerung der hinteren Extremita t des Hundes genfigen so kleine intraarterielle Eledoisin- und Physal/~min-Dosen, dal3 der System-Blutdruck unbeeinflui~t bleibt (BE~GAMASCHI U. GLOSSER, 1964; FaEG~A~ U. GL£SS~, 1968). Se]bst dutch intraarterielle Infusionen oder Injektionen verschiedener Tachy- ldnine laBt sich eine Salivation ohne begleitende Blutdrueksenkung nieht erreichen. Falls die Abgabe yon Substanz P aus Darm und Gehirn sialogen wirksam sein sollte, inflate sie also zwangsl/~ufig mit Gel/ilL erweiterung bzw. auch Blutdrucksenkung einhergehen.

Die Arbeit wurde mit Unterstfitzung dutch die Deutsche Forschungsgemein- schaft durchgeffihrt.

Frau G. F~IscH danken wir fiir die sorgfi~ltige Mitarbeit.

Infusion sialogener Peptide 337

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Prof. Dr. reed. F. LEMBECK Pharmakol. Insti tut der Universit~t 7400 Tfibingen, Wilhelmstrage 56

24 Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path., Bd. 261