Lipidstoffwechselstörungen

Bodo Melnik

1 Einführung

Fettstoffwechselstörungen treten mit hoher Prävalenz in allenIndustrienationen auf. Die Kombination von genetischenFaktoren, erhöhter täglicher Kalorienaufnahme, hyperinsuli-notroper Ernährung, Bewegungsmangel, Rauchen, Alkohol-konsum und verschiedenen Erkrankungen wie metabolischesSyndrom und Diabetes mellitus als auch Arzneimittel verur-sachen Dyslipoproteinämien. Atherogene Störungen desLipoproteinstoffwechsels bestehen auch bei Psoriasis. Siebegünstigen maßgeblich das vorzeitige Auftreten vonAtherosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen. Diekoronare Herzkrankheit (KHK) zählt in Europa zu den füh-renden Todesursachen, obwohl die Mortalitätsrate durcheffektive medikamentöse und kardiologische Interventiongesenkt werden konnte. Bei Patienten mit Dyslipoproteinä-mien können kutane Xanthome, Ablagerungen von Lipidenund Lipoproteinen in der Haut, auftreten, die als klinischesWarnzeichen einer ernsten metabolischen bzw. kardiovasku-lären Grunderkrankung vom Hautarzt rechtzeitig erkanntwerden sollten.

2 Lipoproteine

2.1 Klassifikation

Die Lipide werden im Blut als Lipoproteine transportiert, diesphärische Mikroemulsionen darstellen, welche aus Apolipo-proteinen (Apo A, C, E, B-48 und B-100) und Lipiden(Cholesterin, Cholesterinester, Triglyceride und Phospholi-pide) zusammengesetzt sind. Lipoproteine besitzen einehydrophile äußere Hülle bestehend aus Apolipoproteinen,

Phospholipiden und freiem Cholesterin. Ihr innerer hydro-phober Kern enthält Cholesterinester und Triglyceride.

Entsprechend ihrer Trennung in der Ultrazentrifuge wer-den die Lipoproteine in vier Hauptklassen unterteilt: Chylo-mikronen, Very-low-density-Lipoproteine (VLDL), Low-density-Lipoproteine (LDL) und High-density-Lipoproteine(HDL) (Tab. 1). Die Apolipoproteine sind von strukturellerund funktioneller Bedeutung für die Regulation und Homöo-stase des Lipoproteinstoffwechsels.

2.2 Lipoproteinstoffwechsel

Die drei wichtigsten Funktionen des Lipoproteinstoffwech-sels sind der exogene und endogene Lipidtransport und derreverse Cholesterintransport. Nach intestinaler Absorptionund Hydrolyse exogen zugeführter Nahrungslipide werdenin der intestinalen Mukosazelle Triglyceride, Cholesterin undApo B-48 zu Chylomikronen zusammengesetzt, die dannüber die intestinalen Lymphgefäße und den Ductus thoraci-cus in den Blutstrom gelangen oder direkt in die Lebertransportiert werden (Abb. 1). Die Hauptmenge exogenerTriglyceride wird im Gefäßsystem nach Aktivierung der en-dothelzellständigen Lipoproteinlipase durch Apo C-II undApo A-V hydrolysiert. Die freigesetzten Fettsäuren könnenvomMuskelgewebe oxidiert oder als Triglyceride in periphe-ren Geweben, insbesondere den Adipozyten aber auch in denMuskelzellen, gespeichert werden. Nach Hydrolyse von etwa70 % der Chylomikronentriglycerde bildet sich ein Chylomi-kronen-Remnant-Partikel, der Cholesterinester und Apo Evon zirkulierenden HDL aufgenommen hat. Apo-E-haltigeChylomikronen-Remnants werden von der Leber durch dasLDL-Receptor Related Protein (LRP) aufgenommen, dasvermutlich den Hauptweg der rezeptorvermittelten hepati-schen Chylomikronenaufnahme steuert.

Die in der Leber synthetisierten endogenen Triglycerideund Cholesterin werden durch das mikrosomale Triglycerid-transferprotein an Apo B-100 gebunden und als VLDL von

B. Melnik (*)Hautarztpraxis, Gütersloh, DeutschlandE-Mail: Melnik@t-online.de

# Springer-Verlag GmbH Deutschland 2016G. Plewig et al. (Hrsg.), Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Springer Reference Medizin,DOI 10.1007/978-3-662-49546-9_89-1

1

der Leber in den Blutkreislauf sezerniert. In Analogie zurHydrolyse der Chylomikronen werden die Triglyceride derVLDL durch die Lipoproteinlipase, endotheliale Lipase undhepatische Lipase hydrolysiert. Hochregulation des Tran-skriptionsfaktors FoxO1 bedingt eine verstärkte Expressiondes mikrosomalen Triglyceridtransferproteins und von ApoC-III, einem Inhibitor der Lipoproteinlipase. Dies führt zumAuftreten der retinoidinduzierten Dyslipoproteinämie.

Die Hydrolyse der VLDL-Triglyceride und die Aufnahmevon Cholesterinestern durch das Cholesterinester-Trans-ferprotein führen zur Bildung von VLDL-Remnants, dieeinen hohen Anteil von Cholesterinestern und Apo E enthal-ten. VLDL-Remnants, auch als Intermediate-density-Lipo-proteine (IDL) bezeichnet, werden von der Leber entwedernach Bindung durch Apo E (Isoformen E3 und E4) an denLDL-Rezeptor (Apo B-100/Apo E-Rezeptor) aufgenommen

oder durch Mitwirkung der hepatischen Lipase in choleste-rinesterreiche LDL umgewandelt, die nur noch Apo B-100als Apolipoproteinbestandteil enthalten.

LDL transportieren Cholesterinester zur Leber und zu peri-pheren Geweben. Leberzellen spielen eine große Rolle beimAbbau der LDL. Die Aufnahme in die Leberzelle erfolgt durchden LDL-Rezeptor, der den Prozess der rezeptorvermitteltenEndozytose von LDL einleitet. Das LDL-Adapterprotein1 (ARH) und die Serinprotease Proproteinkonvertase Sub-tilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) bestimmen die Zahlverfügbarer LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche.PCSK9 bindet an den LDL-Rezeptor und vermitteltdessen Abbau im Lysosom. Dies vermindert die Zahl derLDL-Rezeptoren und erhöht folglich die Konzentrationzirkulierender LDL (LDL-Cholesterin).

Tab. 1 Dichteklassen, elektrophoretische Mobilität, Apoproteine und Funktionen der Lipoproteine

Dichteklasse Elektrophorese Apolipoproteine Hauptfunktionen

Chylomikronen Keine Migration B-48, C, E Transport exogener Nahrungstriglyceride

VLDL Prä-β-Lipoproteine B-100, C, E Transport endogener hepatischer Triglyceride

LDL β-Lipoproteine B-100 Cholesterintransport zur Leber und extrahepatischen Zellen

HDL α-Lipoproteine A, C, E Reverser Cholesterintransport zur Leber

Abb. 1 Synopsis desLipoproteinstoffwechsels. (Mitfreundlicher Genehmigung vonU. Wahrburg und G. Assmann(1999) Hyperlipoproteinämien.In: Biesalski et al. 2010)

2 B. Melnik

Normalerweise werden 80 % der LDL durch LDL-Rezeptor-vermittelte Endozytose aufgenommen und nur20 % durch weniger spezifische Scavenger-Rezeptoren aufMakrophagen. Bei hypercholesterinämischen Individuenwird dagegen ein weit höherer Anteil der LDL durchLDL-Rezeptor-unabhängige Scavenger Pathways aufgenom-men. Hierüber werden von Makrophagen überalterte undoxidierte LDL-Partikel aus der Zirkulation entfernt. Durchdiesen Mechanismus entstehen histologisch sichtbare Scha-umzellen, die charakteristischerweise bei Xanthomen, Xan-thelasmen und atheromatösen vaskulären Läsionen (fattystreaks) beobachtet werden.

Eine Hauptfunktion der HDL ist der Rücktransport vonCholesterin aus peripheren Geweben durch Aufnahme vonfreiem Cholesterin und Phospholipiden von Zellmembranen.ATP-binding-cassette-Transporter ABCA1 und ABCG1 ver-mitteln den Efflux von zellulärem Cholesterin und Phospho-lipiden zum naszenten Apo-I-Partikel (Vorläufer der HDL).Freies Cholesterin wird durch das Enzym Lecithin:Choleste-rinacyltransferase (LCAT) verestert, das als aktivierendenKofaktor Apo A-I erfordert. Der HDL-vermittelte Transfervon Cholesterinestern auf LDL, Chylomikronen- oderVLDL-Remnants ist der letzte Schritt des reversen Choleste-rintransports zur Leber.

Die Leber spielt eine bedeutende Rolle für die Homöosta-se des Cholesterinstoffwechsels. Der intrazelluläre hepati-sche Cholesteringehalt hat einen unmittelbaren Einfluss aufdie Aktivität des Schlüsselenzyms der Cholesterinbiosyn-these, die HMG-CoA-Reduktase. Niedrige intrazelluläreCholesterinspiegel führen zur Freisetzung des sterol regula-tory element-binding transcription factor 2 (SREBF-2) vomendoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten und induzie-ren die Cholesterinbiosynthese durch Hochregulation derTranskription der LDL-Rezeptoren, HMG-CoA-Synthaseund HMG-CoA-Reduktase. Dies hat neben der Induktionder Cholesterinbiosynthese auch eine verstärkte hepatischeAufnahme cholesterinreicher Lipoproteine zur Folge, infol-gedessen die Cholesterinplasmaspiegel fallen. Die kompeti-tive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch Choleste-rinsyntheseenzym-Hemmer (CSE-Hemmer, Statine) stelltderzeit die wichtigste pharmakologische Intervention zurBehandlung verschiedener Hypercholesterinämien dar.

Diagnostisches VorgehenHypercholesterinämie ist definiert als Anstieg des Plasma-cholesterinspiegels über 200 mg/dl. Eine Hypertriglyceridämiebesteht bei Plasmatriglyceridwerten über 150 mg/dl. SchwereHypertriglyceridämienmit Plasmatriglyceriden über 1000mg/dlkönnen eine akute Pankreatitis induzieren. Heute werden dieLipidstoffwechselstörungen anhand ihrer therapeutischenOptionen klassifiziert. Der elektrophoretische Phänotyp einerDyslipoproteinämie ist nur noch eine orientierende diagnos-tische Maßnahme (Tab. 2).

Die Basisdiagnostik von Dyslipoproteinämien erfolgtmorgens nach einer 12- bis 14-stündigen Nahrungskarenz.Die Inspektion des Plasmas (klar, milchig trüb, über Nachtaufrahmend) nach mehrstündiger Verweilzeit im Kühl-schrank (Kühlschranktest) erlaubt erste Rückschlüsse aufdas Bestehen einer Dyslipoproteinämie. Folgende Plasmapa-rameter gehören zur Basisdiagnostik:

• Gesamtcholesterin im Plasma:– Normalwert: <200 mg/dl oder 5,2 mmol/l

• Triglyceride im Plasma:– Normalwert: <150 mg/dl oder 1,7 mmol/l

• HDL-Cholesterin:– Normalwert: >45 mg/dl oder 1,17 mmol/l

• LDL-Cholesterin: Therapieziel– bei mäßigem KHK-Risiko <115 mg/dl oder

2,98 mmol/l;– bei hohem KHK-Risiko <100 mg/dl oder 2,59 mmol/;– bei sehr hohem KHK-Risiko <70 mg/dl oder

1,18 mmol/l.• Non-HDL-Cholesterin: Therapieziel

– bei Typ-2-Diabetes/metabolischemSyndrom<130mg/dloder 3,37 mmol/l;

– bei sehr hohem KHK-Risiko <100 mg/dl oder2,59 mmol/l

Weitere diagnostische Parameter:

• Lipoproteinelektrophorese, insbesondere bei Verdacht auffamiliäre Dysbetalipoproteinämie (Typ-III-Hyperlipopro-teinämie) zum Nachweis von β-VLDL mit breiter β-Bande(broad beta disease)

• Lipoprotein(a); Lp(a) >30 mg/dl ist ein unabhängigerRisikofaktor der Atherosklerose

• Lipoprotein X (Lp-X); Nachweis bei Cholestase, Steatoseund LCAT-Defizienz

• LDL-Subfraktionen, Identifizierung atherogener smalldense LDL (sdLDL)

• Apolipoproteinplasmaspiegel: Apo A1 (>120 mg/dl),Apo B (70–90 mg/dl), und Apo E (3–5 mg/dl)

• Apolipoprotein-E-Isoformen (Apo-E2-Homozygotie beifamiliärer Dysbetalipoproteinämie)

• Rezeptorbindungsstudien und molekulargenetische Unter-suchungen (in Speziallabors)

3 Dyslipoproteinämien

Es werden primäre und sekundäre Dyslipoproteinämienunterschieden. Bei der Mehrzahl der Patienten herrschensekundäre Dyslipoproteinämien vor. Häufig bestehen Risiko-faktoren wie hyperkalorische Ernährung, Adipositas, Bewe-gungsmangel, Arzneimitteleinnahme, Rauchen, Alkohol-

Lipidstoffwechselstörungen 3

abusus sowie Erkrankungen, die den Lipoproteinmetabolis-mus negativ beeinflussen. Die folgenden klinischen Zeichenund Symptome sollten an eine bestehende Dyslipoproteinä-mie denken lassen:

• Xanthome und Xanthelasmen• Arcus lipoides corneae oder Lipemia retinalis• Tophi oder andere Zeichen der Gicht• Periphere arterielle Verschlusskrankheit• Koronare Herzkrankheit• Zerebrovaskuläre Erkrankungen• Arterielle Hypertonie• Mit Diabetes assoziierte Hautveränderungen• Übergewicht und Adipositas• Alkoholabusus• Unklare Pankreatitis oder akute abdominelle Koliken

3.1 Sekundäre Dyslipoproteinämien

Sekundäre Dyslipoproteinämien müssen bei einer Vielzahlmetabolischer und endokrinologischer Erkrankungen, insbe-sondere bei Diabetes mellitus und metabolischem Syndromsowie als Nebenwirkung einige Arzneimitteltherapien inBetracht gezogen werden. Für den Dermatologen ist dieretinoidinduzierte Dyslipoproteinämie von praktischer Be-deutung. Tab. 3 gibt einen Überblick über die häufigstensekundären Dyslipoproteinämien.

3.1.1 Retinoidinduzierte DyslipoproteinämieSystemische Retinoidtherapien werden bei schweren Formender Akne, Psoriasis, Lupus erythematodes, Genodermatosen,kutanen T-Zell-Lymphomen und schwerem chronischen Han-dekzem durchgeführt. Hierbei kommen die systemischen Reti-noide Isotretinoin, Acitretin, Bexaroten und Alitretinoin zummehrmonatigen oder mehrjährigen therapeutischen Einsatz.

EpidemiologieEine Beeinflussung des Fettstoffwechsels tritt substanzab-hängig häufig (>1 bis <10 %) sowie sehr häufig (>10 %)

auf. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Hyper-triglyceridämie (>175 mg/dl) liegt bei 30 %.

ÄtiopathogeneseDie retinoidinduzierte Dyslipoproteinämie imponiert vor-wiegend als Hypertriglyceridämie und moderate Hyper-cholesterinämie mit verstärkter hepatischer VLDL-Syntheseund vermindertem VLDL-Abbau. Ursächlich erscheint eineHochregulation des Transkriptionsfaktors FoxO1, der zurverstärkten hepatischen Expression des mikrosomalen Tri-glyceridtransferproteins und zur verstärkten Expression vonApo C-III führt. Hierdurch wird einerseits die VLDL-Synthese gesteigert und andererseits durch vermehrtes ApoC-III, ein Hemmer der Lipoproteinlipase, der Abbau trigly-ceridreicher Lipoproteine und VLDL-Remnants verzögert.Die Synthese von Apo A-I und Apo A-II wird gehemmt,verbunden mit einem Abfall von HDL.

KlinikIn sehr seltenen Fällen kommt es zum Auftreten eruptiverXanthome und akuter Pankreatitis. Bei unkontrollierterRetinoid-Langzeitanwendung besteht erhöhtes atherogenesRisiko.

LaborAnstieg der Plasmatriglyceride >175 mg/dl ist bei bis zu44 % der Patienten; moderater Anstieg des Gesamtcholeste-rins >200 mg/dl bei 31 %, von >300 mg/dl bei 15 % derPatienten zu beobachten. Signifikanter Anstieg von VLDL-und LDL-Cholesterin sowie Abfall des HDL-Cholesterinstritt insbesondere bei Isotretinoin-Therapie auf. Erhöhteskoronares Risiko besteht bei HDL-Cholesterin <45 mg/dl.Verschlechterung der Glukosetoleranz. Zu einer zentralenHypothyreose kann es bei Bexaroten kommen, mit sekundärerdurch Hypothyreose induzierter Dyslipoproteinämie.

TherapieBei therapiebedingten leichtgradigen Dyslipidämien (Trigly-ceride >200 bis <400 mg/dl und/oder LDL-Cholesterin>130 bis <160 mg/dl) werden isokalorische Diät, Meidenhyperglykämischer Kohlenhydrate sowie Einschränkung des

Tab. 2 Klassifizierung der Dyslipoproteinämie-Phänotypen. (Nach Fredrickson et al. 1967)

Typ Erhöhtes Lipoprotein CHOL TG Plasma (Kühlschranktest) Häufigkeit

I CM Normal Deutlich erhöht Klar mit aufgerahmter Oberschicht Sehr selten

IIa LDL Erhöht Normal Klar 10 %

IIb LDL + VLDL Erhöht Erhöht Trüb (lipämisch) 15 %

III IDL, β-VLDL Erhöht Erhöht Trüb (lipämisch) 5 %

IV VLDL Normal erhöht Deutlich erhöht Trüb (lipämisch) 70 %

V VLDL + CM Normal erhöht Deutlich erhöht Trüb mit aufgerahmter Oberschicht Selten

CHOL Cholesterin; TG Triglycerid; CM Chylomikronen; LDL Low-density-Lipoproteine; VLDLVery-low-density-Lipoproteine; IDL Intermediate-density-Lipoproteine; β-VLDLVLDL-Remnants mit breiter β-Bande

4 B. Melnik

Alkoholkonsums, Gabe von Omega-3-Fettsäuren (2–4 g/ Tag)empfohlen. Bei mittelgradiger Hypertriglyceridämie (>400bis <1000 mg/dl) sollte eine Kombination von Omega-3-Fett-säuren mit Fibraten oder Nikotinsäure zum Einsatz kommen.Alitretinoin sollte bei Triglyceridwerten von >800 mg/dlabgesetzt werden. Unter Bexaroten-Therapie sollten die Tri-glyceridwerte <400 mg/dl gehalten werden. Wichtig ist dieMitbehandlung einer durch Bexaroten induzierten Hypo-thyreose.

Bei LDL-Cholesterin >160 mg/dl ist die Einleitung einerTherapie mit einem Statin indiziert. Bei einer neu aufgetre-tenen kombinierten Hyperlipidämie (LDL-Cholesterin>160 mg plus Triglyceride >200 mg/dl) sollte ein Statinmit Omega-3-Fettsäuren kombiniert werden. Bei atheroskle-rotischer Gefäßerkrankung oder Diabetes mellitus müssendas LDL-Cholesterin grundsätzlich <100 mg/dl und dieTriglyceride <150 mg/dl eingestellt werden.

3.2 Primäre Dyslipoproteinämien

Die seltenen primären Dyslipoproteinämien sind häufig mitXanthomen assoziiert und daher auch für die Dermatologievon Bedeutung. Tab. 4 gibt einen Überblick über die für denHautarzt klinisch relevanten Krankheitsbilder primärer Dys-lipoproteinämien.

3.2.1 Xanthome und XanthelasmenXanthome und Xanthelasmen stellen Lipidablagerungen inMakrophagen der Haut dar. Die verschiedenen, charakteris-tischen Xanthomtypen und deren Verteilungsmuster helfen

oft, die zugrunde liegende Dyslipoproteinämie rechtzeitig zuerkennen und entsprechende therapeutische Interventionenzur Verringerung des kardiovaskulären Risikos des Patientenzu veranlassen. So sind tuberöse und Sehnenxanthome häufigbei autosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämieanzutreffen, wohingegen Handlinienxanthome auf die athero-gene familiäre Dysbetalipoproteinämie hinweisen. Die Kennt-nis der klinischen Erscheinungsbilder von Xanthomen beiDyslipoproteinämien erlaubt somit eine differenzialdiagnosti-sche Eingrenzung der zugrunde liegenden Fettstoffwechsel-störung, die durch weiterführende lipidbiochemische undmolekularbiologische Untersuchungen zu charakterisieren ist.

ÄtiopathogeneseXanthome sind typische gelbe Papeln oder Knoten, die durchAustritt von Lipoproteinen aus den Blutgefäßen in den sub-endothelialen Raum mit nachfolgender Aufnahme durchMakrophagen entstehen. Die Lipidverteilung in Xanthomenähnelt jener in atheromatösen Plaques, was auf einen ähn-lichen Entstehungsmechanismus hindeutet. Eine erhöhte Pro-duktion und ein verminderter Abbau von Lipoproteinen kanndie Lipoproteinhomöostase stören. Erhöhte Halbwertszeitender Lipoproteine begünstigen alters- und oxidationsbedingteModifikationen. Modifizierte LDL werden von Scavenger-Rezeptoren der Makrophagen aufgenommen und im Sinneeiner Abräumfunktion entsorgt. Da die Aufnahme modifizier-ter Lipoproteine über den Scavenger-Rezeptor-Weg derMakrophagen nicht wie die LDL-Rezeptor-vermittelte Endo-zytose durch einen negativen Rückkopplungsmechanismusgehemmt wird, bilden sich unaufhaltsam Schaumzellen undmehrkernige Riesenzellen vom Touton-Typ. Frühe eruptive

Tab. 3 Ursachen sekundärer Dyslipoproteinämien

Mit erhöhtem LDL-Cholesterin Mit erhöhten Triglyceriden

Akute intermittierende PorphyrieAnorexia nervosaMonoklonale GammopathieCholestase (Nachweis von LpX)Morbus CushingGlykogenspeicherkrankheiten Typen I, III, VIHypothyreoseErhöhte Zufuhr gesättigter Fette und von CholesterinLebertumorenIdiopathische HyperkalzämieLymphomeNiereninsuffizienzNephrotisches SyndromMultiples MyelomWerner-Syndrom (Progeria adultorum)Systemischer Lupus erythematosusSchwangerschaft

Morbus AddisonAlkoholabususNiereninsuffizienzMorbus CushingDiabetes mellitusDysgammaglobulinämiaMorbus GaucherGlykogenspeicherkrankheiten Typen I, III, VIErhöhte Zufuhr rasch absorbierter KohlenhydrateHypothyreoseIdiopathische HyperkalzämieNephrotisches SyndromWerner-Syndrom (Progeria adultorum)SepsisMetabolisches SyndromSchwangerschaftAIDS

Medikamente

Amiodaron, Androgene, Gestagene, β-Blocker, Chlorpromazin,Chlorthalidon, Ciclosporin, Azathioprin, orale Kontrazeptiva,Glukokortikoide, Piretanid, Thiazide, Furosemid, Danazol, Ritonavirund andere HIV-Protease-Inhibitoren

Acitretin, Alitretinoin, Isotretinoin, Bexaroten, β-Blocker,Chlorthalidon, Furosemid, Indapamid, Interferone, Glukokortikoide,Omeprazol, Östrogene, Phenothiazine, Piretanid, Spironolacton,Tamoxifen, Ritonavir, HIV-Protease-Inhibitoren

Lipidstoffwechselstörungen 5

Xanthome bei Patienten mit Chylomikronämie-Syndrom sindtriglyceridreich, wohingegen Xanthome bei familiärer Hyper-cholesterinämie reich an Cholesterinestern sind. Xanthomesind in Frühphasen ihrer Entstehung bei Normalisierung derDyslipoproteinämie reversibel. In späteren Stadien persistierenXanthome meistens und neigen zur Fibrose.

KlinikEs gibt verschiedene Xanthomtypen.

Xanthelasmen Die häufigsten, aber wenig spezifischenXanthome sind Xanthelasmen (Abb. 2). Typische strohgelbe,flache weiche Plaques mit Ablagerung von Cholesterinesternfinden sich gewöhnlich an den Oberlidern medial, aber auchan den Unterlidern. Nur etwa die Hälfte der Patienten mitXanthelasmen weist Störungen des Lipoproteinstoffwechselsauf, insbesondere erhöhte Konzentrationen von LDL-Cho-lesterin. Dagegen treten sie bei familiärer Hypercholesterin-ämie, familiärem Apolipoprotein-B-100-Defekt und bei fa-miliärer Dysbetalipoproteinämie frühzeitig in Erscheinung.Familiäre und im frühen Erwachsenenalter auftretende Xan-thelasmen sind ein wichtiger Indikator atherogener Dyslipo-proteinämien.

Selten sind komedoartige Hyperkeratosen und milienartigeZysten in Xanthelasmen enthalten: Xanthelasma cysticum.Differenzialdiagnostisch sind Syringome, Milien und solare

Elastose mit Zysten und Komedonen zu berücksichtigen.Xanthelasmen neigen zu langsamer Progredienz. Auch beiadäquater lipidsenkender Therapie weisen sie nur einegeringe Neigung zur Regression auf.

Plane Xanthome Hierbei handelt es sich um flächenhafte,plane, gelbliche Hautverfärbungen durch Einlagerungen voncholesterinesterreichen LDL in Makrophagen der oberenDermis. Bei betontem Vorkommen am Rumpf werden sieauch als Xanthelasma corporis bezeichnet. Dieses tritt häu-fig in Assoziation mit Paraproteinämien auf. Plane Xanthometreten auch bei der seltenen, homozygoten, familiärenHypercholesterinämie auf, wo sie bevorzugt gluteal, an denExtremitäten und interdigital zu beobachten sind.

Tuberöse Xanthome Diese imponieren als symmetrische,plattenartig flache oder halbkugelige, gelbliche bis gelblichröt-liche Knötchen und Knoten von beachtlicher Größe an Ellen-bogen, Knien, Händen (Abb. 3), Füßen sowie Achillessehnen.Typisch sind ihre langsame Entwicklung über druckbelastetenStellen und ihre geringe Rückbildungsneigung. TuberöseXanthome kommen häufig mit Sehnenxanthomen vor. Siefinden sich bevorzugt bei familiärer Dysbetalipoproteinämie,aber auch bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämieund familiärem Apolipoprotein B-100-Defekt. Sie sindgegenüber dem subkutanen Fettgewebe verschiebbar.

Tab. 4 Häufige Typen primärer Dyslipoproteinämien

Krankheit Defekt Zeichen und Symptome CHOL TG

Autosomal-dominantefamiliäreHypercholesterinämie

LDL-Rezeptordefekt Sehnen- und tuberöse Xanthome, Arcus corneae,Xanthelasma, Koronararterienstenose, hohesKHK-Risiko

↑↑↑ NE/↑

Autosomal-rezessiveHypercholesterinämie

Mutation des LDL-R-Adapter-proteins mit defekter LDL-R-Internalisierung

Klinisches Bild ähnelt der homozygoten autosomal-dominanten FH mit tuberösen und Sehnenxanthomen

↑↑↑ NE/↑

Autosomal-dominanteHypercholesterinämie mitPCSK9-Mutation

Gain-of-function-Mutation derLDL-R-abbauendenSerinprotease PCSK9

Klinisches Bild ähnlich der autosomal-dominanten FHmit LDL-R-Mutationen

↑↑↑ NE/↑

Familiärer ApolipoproteinB-100-Defekt

Apo B-100 Mutation mitverminderter Bindung amLDL-R

Sehnen- und tuberöse Xanthome, Arcus corneae,mäßig erhöhtes KHK-Risiko

↑↑–↑↑↑ NE/↑

Sitosterolämie Mutationen des ATP-binding-cassette-Transporters ABCG5und ABCG8

Erhöhte Absorption und Akkumulation vonCholesterin und Pflanzensterolen, Sehnenxanthome,Xanthelasma, vorzeitige KHK

↑↑↑ NE/↑

PolygeneHypercholesterinämie

Kombination verschiedenerDefekte

Arcus corneae, Xanthelasma, sehr hohes KHK-Risiko ↑–↑↑ NE/↑

Familiär kombinierteHyperlipidämie

Erhöhte Sekretion Apo-B100-haltiger Lipoproteine (VLDL)

Xanthelasma, hohes KHK-Risiko in Kombination mitmetabolischem Syndrom

↑↑↑ ↑↑

Chylomikronämie-Syndrom Mangel an Lipoproteinlipase,Apo C-II oder Apo A-V

Eruptive Xanthome, Lipaemia retinalis,Hepatosplenomegalie, Pankreatitis, KHK-Risikounklar

↑ ↑↑↑

FamiliäreHypertriglyceridämie

Erhöhte hepatische Sekretiontriglyceridreicher VLDL

Eruptive Xanthome, Lipaemia retinalis,Hepatosplenomegalie, Pankreatitis, erhöhtesKHK-Risiko bei metabolischem Syndrom

↑ ↑↑

FH Autosomal-dominante familiäre Hypercholesterinämie; LDL-R LDL-Rezeptor; CHOL Plasmacholesterin; TG Plasmatriglyceride; NE Nichterhöht; KHK Koronare Herzkrankheit

6 B. Melnik

Sehnenxanthome Diese Xanthome sitzen vorzugsweise anStrecksehnen wie den Fingerstreckseiten in Höhe der Finger-grundgelenke, an Ellenbögen, am Ansatz der Patellarsehnenund über der Achillessehne (Abb. 4). Sie treten oft mittuberösen Xanthomen gemeinsam auf und bestehen vorwie-gend aus Cholesterinestern. Sie sind derb, meist schmerzlosund lassen sich gegenüber der Sehne nicht verschieben. Ander Achillessehne können sie bis zu einige Zentimeter dickwerden. Pathognomonisch für die familiäre Hypercholes-terinämie, den familiären Apolipoprotein B-100-Defekt unddie Sitosterolämie ist das Auftreten von Sehnenxanthomen anAchillessehnen und Fingerextensoren. Sie sollten nicht mitGichttophi oder Rheumaknoten verwechselt werden. Gelenk-xanthome bevorzugen die Fingergrundgelenke und sindebenfalls mit der familiären Hypercholesterinämie assoziiert.Unter LDL-Cholesterin senkender Therapie ist eine langsameRegression von Sehnenxanthomen möglich.

Subkutane Xanthome Sehr selten werden harte, subkutaneAblagerungen beobachtet, meistens bei Sitosterolämie undautosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämie.

Eruptive Xanthome Sie bestehen aus kleinen, hellgelben,gruppierten, kalottenförmigen Papeln oder Knötchen, die oftvon einem entzündlich geröteten Hof umgeben sind(Abb. 5). Sie können sich relativ schnell, innerhalb vonTagen bis Wochen bilden und in großer Zahl disseminieren.Prädilektionsstellen sind die Glutealregion und die Strecksei-ten der Extremitäten. Eruptive Xanthome treten bei erhöhtenPlasmakonzentrationen triglyceridreicher Chylomikronenund VLDL auf, wie bei Chylomikronämie und dekompen-siertem Diabetes mellitus.

Tuberoeruptive Xanthome Sie entstehen langsamer undbevorzugen insbesondere druckbelastete Stellen wie Knie

Abb. 2 Xanthelasmen beifamiliärer Hypercholesterinämie

Abb. 3 Xanthome bei familiärerHypercholesterinämie (derselbePatient wie in Abb. 2)

Lipidstoffwechselstörungen 7

und Ellenbogen. Sie sind häufig mit familiärer Dysbetalipo-proteinämie und familiärer Hypercholesterinämie assoziiert.

Handlinienxanthome Braunorange erscheinende Handli-nien sowie extrem seltene plane Xanthome im Bereich derHandlinien sind pathognomonisch für die familiäre Dysbeta-lipoproteinämie. Differenzialdiagnostisch sind eine Braun-

färbung der Palmae bei Addison-Krankheit und andere Dy-schromien abzugrenzen.

HistopathologieXanthome und Xanthelasmen sind reaktive Neubildungen.Im Randgebiet von Xanthomen finden sich perivaskulärelymphozytäre oder histiozytoide Zellen, die Lipide gespei-chert haben. Diese werden bei der Fixierung des bioptischenMaterials herausgelöst, was zum schaumigen Aspekt desZytoplasmas führt. Schaumzellen sind das histologische Kor-relat von Makrophagen, die Lipide phagozytiert haben. Siebilden den Hauptbestandteil von Xanthomen. Daneben findetman typische Schaumriesenzellen (Touton-Riesenzellen).Lipidfärbungen können an Gefrierschnitten mit Sudanrotdurchgeführt werden.

Aus der Art und Quantität der gespeicherten Lipide istkein sicherer Rückschluss auf die zugrunde liegende Fett-stoffwechselstörung möglich. Bei den verschiedenen Hyper-cholesterinämien werden überwiegend Cholesterinestergespeichert, bei frischen eruptiven Xanthomen im Rahmeneiner Chylomikronämie vor allem Triglyceride. Bemerkens-wert sind entzündliche Begleitphänomene bei eruptivenXanthomen (Juckreiz) sowie fibroblastische Reaktionen mitvermehrtem Kollagen, besonders bei älteren, sklerotischen,tuberösen Xanthomen.

Histologische DifferenzialdiagnoseXanthomatisation bezeichnet das Auftreten von Xanthomzellen(Schaumzellen, Touton-Riesenzellen) bei anderen Krankheiten,bei denen das klinische Bild durch eine gelbliche Einfärbung anxanthomatöse Infiltrationen erinnert. Xanthomatisation kommtbei Langerhans-Zell-Histiozytose, kutanen T-Zell-Lympho-men, eosinophilem Granulom, multizentrischer Retikulohistio-

Abb. 4 Xanthome bei familiärerHypercholesterinämie (derselbePatient wie Abb. 2 und 3)

Abb. 5 Eruptive Xanthome

8 B. Melnik

zytose sowie relativ häufig bei Histiozytomen, bei juvenilemund nekrobiotischem Xanthogranulom vor.

" Die autosomal-dominante familiäre Hypercholeste-rinämie, der familiäre Apolipoprotein B-100-Defekt,die familiäre Dysbetalipoproteinämie und das Chy-lomikronämie-Syndrom sind am häufigsten mitXanthomen assoziiert. Normolipidämische planeXanthome treten in Assoziation mit monoklonalenGammopathien auf.

TherapieBei der Behandlung der Xanthome steht die diätetische undmedikamentöse Behandlung der zugrunde liegenden Dysli-poproteinämie im Vordergrund. Individuelle Xanthome kön-nen exzidiert, durch Laserbehandlung abgetragen oder kryo-chirurgisch behandelt werden.

3.2.2 Familiäre HypercholesterinämienDen familiären Hypercholesterinämien liegen monogeneoder polygene Störungen des Lipidstoffwechsels zugrunde.Diese können Enzyme, Apoproteine oder Rezeptoren betref-fen. Alle familiären Hypercholesterinämien weisen erhöhtePlasmaspiegel von LDL-Cholesterin auf und sind mit einemerhöhten Atheroskleroserisiko und dem Auftreten von Xant-homen assoziiert. Die Mehrzahl der Hypercholesterinämientritt jedoch sekundär als Folge metabolischer und endokrinerErkrankungen wie Diabetes mellitus, Cholestase, nephroti-schem Syndrom oder Hypothyreose auf. Die zweithäufigsteForm familiärer Hypercholesterinämien ist die bisher unzu-reichend charakterisierte polygene Hypercholesterinämie, dienur selten Hautveränderungen aufweist.

Obwohl die monogenen Hypercholesterinämien seltensind, so sind sie aufgrund des häufigen Auftretens von Xan-thelasmen und Xanthomen für die Dermatologie von Bedeu-tung, zumal der Hautarzt maßgeblich zur Früherkennungeiner behandlungsbedürftigen Fettstoffwechselerkrankungmit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko beitragen kann.

Die meisten bekannten Gendefekte monogener Hypercho-lesterinämien betreffen die rezeptorvermittelte Aufnahme derLow-density-Lipoproteine.

Autosomal-dominante familiäre Hypercholesterinämie(Müller 1938; Thannhauser und Magendantz 1938;Goldstein und Brown 1973)

OMIM 143890 AD 19p13.2

LDLR Low-density-Lipoproteinrezeptor

EpidemiologieSie ist eine der häufigsten monogenen Stoffwechselerkran-kungen und betrifft 52–76 % der Patienten mit monogenerHypercholesterinämie. Heterozygote werden mit einer Häu-figkeit von 1:300 und Homozygote sowie gemischt Hetero-zygote mit einer Häufigkeit von 1:1 Mio. angetroffen.

ÄtiopathogeneseDie Leber verfügt über 70 % der LDL-Rezeptoren. Zahlrei-che Mutationen mit diversen LDL-Rezeptor-Defekten sindbeschrieben. Sie umfassen ein großes Spektrum von kom-pletter Abwesenheit des LDL-Rezeptors, Einschränkungenseiner LDL-Bindungs- und Transportfähigkeit, seiner ord-nungsgemäßen Rezeptorinternalisierung und Rückzirkula-tion zur Zellmembran. Der Mangel eines effektiv funktionie-renden LDL-Rezeptor-Systems führt zu erhöhten Spiegelnüberalterter und modifizierter LDL im Blutplasma. DieseLDL-Partikel werden alternativ durch Scavenger-Rezeptorenvon Makrophagen aufgenommen, was letztlich zur Bildungvon Xanthelasmen, Xanthomen und atheromatösen Gefäß-läsionen führt.

KlinikKugelige, gelbliche, weiche und meist verschiebliche tube-röse Xanthome an den Ellenbögen, gluteal und präpatellarsowie palpatorisch derbe Sehnenxanthome der meist verbrei-terten Achilles- und Fingerstrecksehnen sind typische klini-sche Veränderungen der familiären Hypercholesterinämie,kommen aber nicht bei allen Patienten in gleichem Ausmaßvor. Bei Heterozygoten oberhalb des 40. Lebensjahrs findensich Sehnenxanthome in über der Hälfte der Fälle, wohinge-gen Xanthome der Haut seltener zu beobachten sind. Bei fastallen Homozygoten, die bereits im frühen Kindesalter mani-fest erkranken, finden sich zu 100 % sowohl Haut- als auchSehnenxanthome. Nur bei diesen treten auch plane Xant-home in den Interdigitalfalten auf. Xanthelasmen und einfrühzeitig in der 2.–3. Lebensdekade auftretender Arcus lipo-ides corneae sind weitere diagnostische Zeichen der famili-ären Hypercholesterinämie.

DifferenzialdiagnoseAbzugrenzen sind sekundäre Hypercholesterinämien, diepolygene Hypercholesterinämie sowie die klinisch ähnlichenmonogenen Hypercholesterinämien wie der familiäre Apo-lipoprotein B-100-Defekt, die autosomal-rezessive familiäreHypercholesterinämie sowie die autosomal-dominant famili-äre Hypercholesterinämie mit PCSK9-Mutation, die familiärkombinierte Hyperlipoproteinämie und die zerebrotendinöseXanthomatose. Die Sitosterolämie weist Sehnenxanthomeauf, jedoch erhöhte Plasmaspiegel atypischer Pflanzensterole.

Lipidstoffwechselstörungen 9

LaborBei der Mehrzahl erkrankter heterozygoter Erwachsener fin-den sich unter Nüchternbedingungen erhöhte Gesamtcholes-terinspiegel über 300 mg/dl, bei Homozygoten über600 mg/dl. Die Erhöhung des LDL-Cholesterins liegt beiHeterozygoten zwischen 250–450 mg/dl, bei Homozygotenzwischen 500–1200 mg/dl. Die Plasmatriglyceride liegenmeist im Normbereich. Die Lipoproteinelektrophorese zeigtden Befund einer Hyperlipoproteinämie Typ IIa. Das Plasmaist meist klar, HDL-Cholesterin ist häufig erniedrigt. Zusätz-liche Erhöhungen von Lipoprotein(a) sollten überprüft wer-den. Funktionelle LDL-Rezeptor-Diagnostik an Kulturenvon Hautfibroblasten oder frisch isolierten Lymphozytendes peripheren Bluts sowie Aufdeckung der LDL-Rezeptor-Gendefekte sind in Speziallabors möglich.

VerlaufAn einem Herzinfarkt sterben 50 % der unbehandelten hete-rozygoten Männer vor dem 50. Lebensjahr sowie 25 % derunbehandelten heterozygoten Frauen vor dem 60. Lebens-jahr. Unbehandelte Homozygote sterben bereits im Kindes-alter. Rauchen, niedriges HDL-Cholesterin, erhöhte Trigly-ceride und Hypertonie verschlechtern die Prognose. BeiLDL-Cholesterin-Erhöhung führt eine gleichzeitige Lp(a)-Erhöhung über 30 mg/dl zu einer weiteren Steigerung desAtheroskleroserisikos. Eine Verbesserung der Prognose kanndurch eine rechtzeitige LDL-Cholesterin senkende Therapieunter 70 mg/dl bei mehreren Risikofaktoren erzielt werden.

TherapieOberstes Ziel ist die Normalisierung des erhöhten LDL-Cholesterins. Heterozygote Patienten sollten eine Gewichts-normalisierung anstreben und täglich nicht mehr als 80 g Fettund 300 mg Cholesterin zuführen. Die Zufuhr von Ballast-stoffen und Omega-3-Fettsäuren hat sich bewährt. Als Stan-dardtherapie werden Statine verordnet, um die Expressionverbliebener hepatischer LDL-Rezeptoren zu stimulieren.Atorvastatin (10–80 mg/Tag) ist das stärkste Statin. Weiterebewährte Statine sind Simvastatin (10–80 mg/Tag) und Pra-vastatin (10–40 mg/Tag).

" Erhöhtes Risiko der Rhabdomyolyse bei Einnahmevon Statinen in Kombination mit Ciclosporin, Fibraten,Makroliden, Amiodaron, Verapamil, Azol-Antimykotikaund HIV-Therapeutika. Engmaschige Kontrollen derCK sind erforderlich. Die Kombination von Lovastatinund Gemfibrozil sollte gemieden werden.

Statine normalisieren die meisten heterozygoten Formender familiären Hypercholesterinämie. Eine weitere Senkungdes LDL-Cholesterins bewirkt auch die Kombination desCholesterinresorptionshemmers Ezetimib (10 mg/Tag) miteinem Statin. Bei unzureichendem Ansprechen können Sta-

tine auch mit Anionenaustauscherharzen (Gallensäurebinder)wie Colestyramin oder Colesevelam kombiniert werden. FürPatienten, die auf die konventionelle Statintherapie nichtausreichend ansprechen (meist homozygote Patienten) stehtneuerdings der PCSK9-Antikörper Evolocumab zur Verfü-gung. An speziellen Therapiezentren wird die LDL-Aphe-rese, eine extrakorporale Elimination von LDL aus demPlasma, durchgeführt, die auch Lp(a) und IDL aus demBlutplasma eliminiert.

Autosomal-rezessive Hypercholesterinämie(Khachadurian und Uthman 1973; Garcia et al. 2001)

OMIM 603813 AR 1p36.11

LDLRAP1 LDL-receptor adaptor protein (LDLRAP1)

EpidemiologieSeltene Erkrankung.

ÄtiopathogeneseDefektes LDL-Rezeptor-Adapterprotein (LDLRAP1)interferiert mit der Endozytose ligandengebundener LDL-Rezeptoren. Dieser Defekt führt zu einer Retention vonLDL-Rezeptoren an der Zellmembran von Hepatozyten undbehindert dadurch die hepatische LDL-Aufnahme.

KlinikDie Symptomatik ist vergleichbar mit der bei homozygoterautosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämie mitplanen, tuberösen und Sehnenxanthomen, jedoch geringeremRisiko der koronaren Herzkrankheit.

DifferenzialdiagnoseAbzugrenzen ist die homozygote autosomal-dominante fami-liäre Hypercholesterinämie.

LaborLDL-Cholesterinspiegel sind niedriger als bei homozygoterautosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämie, dadie hepatische Aufnahme cholesterinreicher VLDL-Rem-nants nicht beeinträchtigt ist.

VerlaufDie Prognose ist besser als bei homozygoter autosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämie. Eine koronareHerzkrankheit wurde bei Patienten unter 20 Jahren nichtbeobachtet.

TherapieWichtig ist eine fettarme Diät, die Erkrankung spricht gut aufStatine und Anionenaustauscherharze an. Bei schweren Ver-läufen kommt eine LDL-Apherese in Betracht.

10 B. Melnik

Autosomal-dominante Hypercholesterinämie mitPCSK9-Mutation (Haddad et al. 1999; Abifadel et al.2003)

OMIM 607786 AD 1p32.3

PCSK9 Proprotein convertase subtilisin-like kexin type 9

EpidemiologieDie Häufigkeit ist unbekannt, es sind einige Familien welt-weit beschrieben.

ÄtiopathogenesePCSK9 ist eine Serinprotease, die den proteasomalen Abbauvon LDL-Rezeptoren vermittelt. Pathologisch erhöhtePCSK9-Aktivität führt zu verstärktem Abbau von LDL-Rezeptoren und damit zu Anstieg von LDL im Plasma.

Klinik, Differenzialdiagnose und VerlaufDiese entsprechen der autosomal-dominanten familiären Hy-percholesterinämie mit LDL-Rezeptor-Defekten.

TherapiePCSK9-Inhibitoren wie Evolocumab und Alirocumab.

Familiärer Apolipoprotein B-100-Defekt (Vega undGrundy 1986; Soria et al. 1989; Innerarity et al. 1987)

OMIM 144010 AD 2p24.1

APOB Apolipoprotein B

EpidemiologieDie Häufigkeit bei Heterozygoten beträgt 1:600 bis 1:1000;wenige Homozygote wurden beschrieben.

ÄtiopathogenesePunktmutationen im Gen für Apo B-100 in der Bindungs-region für den LDL-Rezeptor führen durch Veränderung derSekundär- und Tertiärstruktur des Apo B-100 zu abgesch-wächter Bindung von LDL an den LDL-Rezeptor. Im Plasmafinden sich etwa zwei Drittel bindungsdefekte LDL mit starkverzögertem Katabolismus, die von Scavenger-Zellen aufge-nommen werden und Atherome und Xanthome bilden.

KlinikDie Symptome sind ähnlich wie bei Heterozygoten mitautosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämie.Sehnenxanthome treten in Abhängigkeit vom Alter meistnach dem 25. Lebensjahr sowie der Höhe des LDL-Cho-lesterins bevorzugt in den Achilles- und Fingerstrecksehnenbei bis zu 75 % der Patienten auf. Xanthelasmen finden sichbei 10 % der Patienten, ein Arcus lipoides corneae bei bis zu

15 %. Bei Heterozygoten Häufigkeit der koronaren Herzer-krankung altersabhängig bis zu 60 %.

DifferenzialdiagnoseWie bei autosomal-dominanter familiärer Hypercholesterin-ämie.

LaborMäßige bis deutliche Hypercholesterinämie mit LDL-Cholesterin-Werten zwischen 250 und 550 mg/dl bei norma-len Plasmatriglyceriden und HDL-Cholesterin. Es zeigt sichein klares Nüchternplasma mit elektrophoretischem Phäno-typ IIa. In Hautfibroblastenkulturen kann die verminderteBindung und Aufnahme bindungsdefekter LDL bei Aus-schluss eines LDL-Rezeptor-Defekts gezeigt werden. DiePunktmutation wird direkt durch allelspezifische PCR nach-gewiesen.

VerlaufEine koronare Herzkrankheit entwickelt sich bei etwa 60 %der Betroffenen. Das kardiovaskuläre Risiko scheint geringerzu sein als bei Heterozygoten mit autosomal-dominanterfamiliärer Hypercholesterinämie.

TherapieDie Behandlung entspricht der bei autosomal-dominanterfamiliärer Hypercholesterinämie.

Lipoprotein(a)-HyperlipoproteinämieLipoprotein(a) enhält neben ApoB-100 ein plasminogenähn-liches Apo(a). Lp(a) steigert die Expression des Plasmino-gen-Aktivator-Inhibitors-1, was vermutlich die lokaleFibrinolyse im Gefäßendothel hemmt. Lp(a)-Plasmakonzen-trationen >30 mg/dl gelten als selbstständiger Risikofaktorder Atherosklerose. Behandlung mit Statinen, Apherese oderversuchsweise mit PCSK9-Inhibitoren.

3.2.3 Familiäre Dysbetalipoproteinämie(Gofman et al. 1954; Utermann et al. 1975;Mahley und Angelin 1984)

SynonymeTyp-III-Hyperlipoproteinämie, broad beta disease

EpidemiologieObwohl der Basisdefekt der Erkrankung, die Apo-E2-Homo-zygotie, mit 1:100 in der Bevölkerung relativ häufig vor-kommt, manifestiert sich die familiäre Dysbetalipoproteinä-mie meist im mittleren Lebensalter mit einer Häufigkeit von1:2000–1:3000. Männer sind 2- bis 3-mal häufiger betroffenals Frauen. Die multifaktorielle Erkrankung findet sich beietwa 1 % der Infarktpatienten.

Lipidstoffwechselstörungen 11

ÄtiopathogeneseBasisdefekt der familiären Dysbetalipoproteinämie ist dieHomozygotie einer Mutation des Apo E (Apo-E2) aufChromosom 19. Der Aminosäureaustausch in Position158 (Cystein für Arginin) hebt die Bindungseigenschaft vonApo E an den LDL-Rezeptor (Apo B,E-Rezeptor) auf. DerApo-E2/2-Phänotyp führt zu einer verminderten rezeptorver-mittelten Aufnahme von Remnants triglyceridreicher Lipo-proteine in der Leber und zum Auftreten cholesterinreicherβ-VLDL, die von Makrophagen gespeichert werden. An derDekompensation des Fettstoffwechsels sind manifestations-fördernde Faktoren, wie verminderte Aktivität des LDL-Rezeptors, andere Hyperlipidämien, Diabetes mellitus,Hypothyreose, Adipositas und gesteigerter Alkoholkonsumbeteiligt. Apo E spielt nicht nur eine wichtige Rolle imStoffwechsel der Lipoprotein-Remnants, sondern auch beimepidermalen Lipidtransport der lamellar bodies und der Bil-dung des surfactant factor der Lunge.

KlinikAls pathognomonisch gelten die gelblichorangen Handli-nienxanthome, die bei etwa 55 % der Patienten vorkommen.Bei geringerer Ausprägung imponieren sie oft als gelblich-orange Färbung der Handlinien. Am häufigsten (64 %) fin-den sich tuberöse und tuberoeruptive Xanthome über denStrecksehnen der Extremitäten, an Ellenbogen, Knien, Knö-cheln sowie Gesäß. Seltener werden Sehnenxanthome(13 %), Xanthelasmen (7 %) und Arcus lipoides corneae(11 %) angetroffen. Von Bedeutung ist das frühe Auftreteneiner koronaren Herzerkrankung (28 %), einer peripherenarteriellen Verschlusskrankheit (21 %) sowie Stenose derA. carotis meist vor dem 40. Lebensjahr, wobei Männer etwa3-mal so häufig betroffen sind wie Frauen. Bei Letzteren wirddie Erkrankung oft erst nach der Menopause klinisch mani-fest.

LaborPlasmacholesterinwerte liegen meist zwischen 300 und800 mg/dl, Triglyceride 400–1000 mg/dl. In der Lipoprotei-nelektrophorese zeigt sich eine breite β-Bande (broad betadisease). Diese entspricht den im Plasma akkumulierendenVLDL-Remnants (β-VLDL). Das hohe Verhältnis vonVLDL-Cholesterin zu Plasmatriglyceriden >0,3 hat prädikti-ven Charakter. Die eindeutige Klärung erfolgt durch Dichte-gradientenzentrifugation der Plasmalipoproteine und isoelek-trische Fokussierung zur Darstellung der Apo-E2/2-Isoformsowie molekulargenetische Analyse der Apo E2-Mutationenim Speziallabor. Es sollte immer ein Glukosetoleranztestdurchgeführt werden.

VerlaufMänner neigen zu frühzeitiger koronarer Herzkrankheit(28 %) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit

(21 %) sowie Karotisstenose vor dem 40. Lebensjahr. DieErkrankung manifestiert sich bei Frauen deutlich geringerund tritt später als bei Männern auf. Bemerkenswerterweisetritt die Alzheimer-Krankheit bei E2-Homozygotie im Ver-gleich zur häufigeren E3/E3-Homozygotie mit einer niedri-geren Häufigkeit auf. Dagegen haben E4/E4-Homozygotedas höchste Risiko für das vorzeitige Auftreten der Spätformder Alzheimer-Krankheit.

TherapieDie Dysbetalipoproteinämie spricht auf Therapie gut an. ImVordergrund stehen die Behandlung der Grundkrankheitsowie eine isokalorische Kost mit niedrigem Cholesteringe-halt unter 300 mg/Tag, ein Verhältnis mehrfach ungesättigterzu gesättigten Fettsäuren (P/S-Quotient) von 2 unter Bevor-zugung komplexer Kohlenhydrate und Alkoholverzicht. Zurweiteren Lipidsenkung zählen Fibrate als Mittel der erstenWahl (Bezafibrat 400 mg/Tag, Fenofibrat 250 mg/Tag,Gemfibrozil 900 mg/Tag). Sie steigern den Katabolismustriglyceridreicher Lipoproteine. Alternativ kann Nikotinsäu-re, in einer Dosierung von 1,5–3,0 g/Tag verteilt über dreiEinzeldosen, verwendet werden. Auch Statine werden emp-fohlen.

" Cave: Aufgrund eines erhöhten Risikos der Rhabdo-myolyse sollte Gemfibrozil nicht mit Simvastatinoder Lovastatin kombiniert werden.

3.2.4 Familiäre kombinierte Hyperlipidämie(Goldstein et al. 1973)

OMIM 144250 Polygenetisch 8p21.3

FCHL Familiär kombinierte Hyperlipidämie

EpidemiologieEs handelt sich um die häufigste genetisch bedingte Dyslipo-proteinämie mit Hypertriglyceridämie und/oder Hypercho-lesterinämie. Die Prävalenz liegt bei 1–3 % der Bevölkerungund findet sich bei 10 % aller Hypercholesterinämien und10–20 % aller Infarktpatienten. Es liegt eine polygenetischeVererbung vor.

ÄtiopathogeneseDer genetische Defekt ist noch nicht charakterisiert. Beob-achtet wird eine erhöhte hepatische Bildung von Apo B-100mit vermehrter VLDL-Sekretion und gesteigerter Aktivitätder hepatischen Lipase. Es besteht ein atherogenes Lipidpro-fil mit erhöhter Konzentration von IDL und kleinen dichtenLDL (small dense LDL, sdLDL) sowie vermindertemHDL-Cholesterin. Sowohl Hypertriglyceridämien als auchHypercholesterinämien können vorkommen. Kofaktorensind Adipositas, Hypertonie und Insulinresistenz. Es wurde

12 B. Melnik

eine Assoziation mit dem Transkriptionsfaktor upstream sti-mulatory-factor-1 (USF-1) beobachtet, der Gene des Lipid-und Glukosestoffwechsels reguliert.

KlinikSehr wichtig ist die exakte Familienanamnese mit Nachweismeist mehrerer Phänotypen mit Hypertriglyceridämie(VLDL-Erhöhung, Typ IV), Hypercholesterinämie (LDL-Er-höhung, Typ IIa) oder beidem (VLDL- und LDL-Erhöhung,Typ IIb) innerhalb einer Familie. Erhöhte Serumspiegel vonApo B100, Triglyceriden und/oder Cholesterin (sdLDL). Einintraindividueller Wechsel des Hyperlipidämiephänotyps istmöglich. Die Expression der Hyperlipidämie erfolgt meisterst nach dem 30. Lebensjahr. Xanthome werden sehr seltenbeobachtet, wohingegen Adipositas, Hypertonie, Insulin-resistenz und Diabetes mellitus Typ II häufig assoziiert sind(metabolisches Syndrom).

DifferenzialdiagnoseBei vorherrschender Hypercholesterinämie müssen alle ande-ren Hypercholesterinämien abgegrenzt werden. Bei im Vor-dergrund stehender Hypertriglyceridämie muss die mono-gene familiäre Hypertriglyceridämie (Apo B100 undLDL-Cholesterin meist normal) bedacht werden, welche beiEntgleisung auch zum Chylomikronämie-Syndrom füh-ren kann.

LaborDie Diagnose kann nur bei Kenntnis der Lipidprofile derBlutsverwandten gestellt werden. Schlüsselbefund ist derNachweis einer erhöhten Plasmakonzentration von Apo B>125 mg/dl. Bei Hypercholesterinämie liegt das Plasmacho-lesterin meist zwischen 250 und 350 mg/dl, bei vorherrschen-der Hypertriglyceridämie finden sich Triglyceridwerte zwi-schen 200 und 400 mg/dl. LDL-Cholesterin liegt meistensüber 150 mg/dl, HDL-Cholesterin zwischen 35 und45 mg/dl. Der Nachweis kleiner, dichter LDL (sdLDL) undVLDL mit erhöhter Apo B-Konzentration im Speziallaboruntermauert die Diagnose.

VerlaufEs besteht ein hohes Risiko für die Entwicklung einer koro-naren Herzkrankheit.

TherapieIm Vordergrund stehen Diät mit niedrigem Fettgehalt(<30 % der Kalorien), niedrigem Gehalt an gesättigten Fet-ten (<10 %) und Cholesterin<300 mg/Tag sowie Steigerungder körperlichen Aktivität. Bei vorherrschender Hypercho-lesterinämie haben sich Statine in Kombination mit Aus-tauscherharzen bewährt. Nikotinsäure (2–3 g/Tag) ist eben-falls eine sehr wirksame Option, sollte jedoch nicht beidiabetischer Stoffwechsellage verwendet werden. Bei im

Vordergrund stehender Hypertriglyceridämie sind FibrateMittel der ersten Wahl. Bei Insulinresistenz Pioglitazon oderMetformin.

3.2.5 Chylomikronämie-SyndromEine Chylomikronämie ist durch das Auftreten von Chylo-mikronen im Nüchternplasma mit exzessiven Hypertriglyce-ridämien (Typ I oder V) bei Plasmatriglyceridwerten>1000 mg/dl gekennzeichnet. Diese führen zu disseminier-ten, meist weißgelblichen eruptiven Xanthomen durch Chy-lomikronenphagozytose sowie zum Auftreten von akutenkolikartigen Pankreatitiden. Chylomikronämien könnendurch seltene genetische Defekte, häufiger durch Dekom-pensation sekundärer Typ-IV-Hyperlipoproteinämien, so imRahmen eines entgleisten Diabetes mellitus, auftreten. Zuden genetischen Störungen zählen der familiäre Lipoprotein-lipasemangel, der familiäre Apolipoprotein-CII-Mangel undder familiäre Inhibitor der Lipoproteinlipase.

3.2.6 Familiärer Lipoproteinlipase-Mangel(Bürger und Grütz 1932; Havel undGordon 1960)

OMIM 238600 AR 8p21.3

LPL Lipoprotein lipase

SynonymeTyp-I-Hyperlipoproteinämie, familiäre Hyperchylomikronä-mie, Bürger-Grütz-Syndrom

EpidemiologieDie sich im frühen Kindesalter mit einer Typ-I-Hyperlipidä-mie manifestierende Lipoproteinlipasedefizienz tritt nur inhomozygoter Form (Häufigkeit <1:1 Mio.) auf. Sie wirdautosomal-rezessiv vererbt. Heterozygote weisen die Hälfteder LPL-Aktivität auf und sind daher klinisch unauffällig.

ÄtiopathogeneseDie Chylomikronämie resultiert durch unzureichende Hydro-lyse der Chylomikronentriglyceride infolge eines Enzymde-fekts der endothelständigen Lipoproteinlipase (LPL) durchverschiedene Genmutationen im LPL-Gen. Es wird entwederkeine LPL exprimiert, ein Protein mit verminderter enzymati-scher Aktivität gebildet oder eine LPL mit einem Heparinbin-dungsdefekt. Die Aktivität der hepatischen Lipase ist normal.Infolge der durch Chylomikronämie bedingten Viskositätser-höhung des Bluts kann eine akute Pankreatitis auftreten,infolge der Chylomikronenphagozytose durch Makrophagen(scavenger pathway, Schaumzellbildung) entstehen eruptiveXanthome.

Lipidstoffwechselstörungen 13

KlinikDer familiäre LPL-Mangel manifestiert sich meist vor dem10. Lebensjahr. Nach vermehrter Fettaufnahme werden epi-sodisch abdominelle Koliken, Pankreatitiden und schubwei-ses Auftreten eruptiver Xanthome innerhalb weniger Stundenbeobachtet. Prädilektionsstellen sind die Glutealregion,Arme, Rücken, Brust und Gesicht. Auch die Mundschleim-haut kann betroffen sein. Nicht selten besteht eine Hepato-splenomegalie. Durch Nahrungskarenz bessern sich dieSymptome meist rasch. Bei Untersuchung des Augenhinter-grundes findet sich eine Lipaemia retinalis.

DifferenzialdiagnoseSekundäre Auslöser eines Chylomikronämie-Syndroms soll-ten ausgeschlossen werden. Bei Typ-V-Hyperlipoproteinä-mie infolge entgleisten Diabetes mellitus, Alkoholabususoder Östrogentherapie akkumulieren Chylomikronen undVLDL. Ein Apolipoprotein C-II-Mangel produziert das glei-che Erscheinungsbild, da Apo C-II ein wichtiger Aktivatorder LPL ist. Ein Mangel an Apo A-V, ein Koaktivator derLPL, führt ebenfalls zur Chylomikronämie. Auch Mutatio-nen oder Mangel an HDL Bindungsprotein 1, das die vonAdipozyten oder Muskelzellen gebildete LPL mit dem Ge-fäßendothel verankert, kann massive Hypertriglyceridämienverursachen.

LaborDas Plasma ist milchig trüb mit aufgerahmter Chylomikro-nenschicht nach Kühlschranktest. Es besteht eine Chylomi-kronämie mit Triglyceriden zwischen 1000 und 12.000 mg/dlbei normalem Plasmacholesterin. In der Lipoproteinelektro-phorese lässt sich Typ I identifizieren. Im Postheparinplasmakann die verminderte Aktivität der LPL bei normaler Aktivi-tät der hepatischen Lipase gezeigt werden. Der molekular-biologische Nachweis von Gendefekten der LPL erfolgt imSpeziallabor.

VerlaufDas Hauptrisiko stellen rezidivierende Pankreatitiden dar.Bei Plasmatriglyceridwerten >1000 mg/dl können abdomi-nelle Koliken auftreten. Bei rezidivierenden Bauchkolikensollte vor einer chirurgischen Intervention immer einLipidstatus erhoben werden. Die Xanthome bilden sich zu-rück, wenn die Triglyceridspiegel fallen. Schwangerschaftkann zu schweren Exazerbationen führen. Persistierendepostprandiale Hypertriglyceridämien werden als Risikofaktorder Atherosklerose aufgefasst.

TherapieIm Vordergrund steht die strenge Fettreduktion auf 15 % derEnergiezufuhr mit Reduktion von Zucker und Alkoholver-bot. Durch Zufuhr mittelkettiger Fettsäuren (MCT-Fette)wird der dekompensierte Chylomikronenmetabolismus ent-

lastet, da diese direkt über die Pfortader zur Leber gelangen.Fettlösliche Vitamine (A, D, E, K) müssen substituiert wer-den. Omega-3-Fettsäuren (4 g/Tag) wirken sich auch günstigaus. Kann das diätetische Ziel von Plasmatriglyceridspiegelnum 1000 mg/dl nicht erreicht werden, werden Fibraten oderNikotinsäure eingesetzt. Akute Pankreatitiden bei Apo-C-II-Defizienz können durch Gabe frischer Plasmakonserven (ent-halten aktives Apo C-II) behandelt werden.

3.2.7 Tangier-Krankheit (Fredrickson et al.1961; Bodzioch et al. 1999)

OMIM 205400 AR 9q31.1

ABCA1 ATP-binding cassette transporter 1

SynonymeFamiliärer HDL-Mangel, Analphalipoproteinämie

ÄtiopathogeneseDie pathologische Lipidspeicherung mit gestörtem zelluläremCholesterinefflux vor allem in Zellen des retikuloendothelialenSystems und von Schwann-Zellen (Neuropathie) ist auf eineMutation im Gen des ATP-binding-cassette-Transporter 1 (AB-CA1) zurückzuführen, der den Efflux von zellulärem Chole-sterin und Phospholipiden zu naszenten Apo A-I-Partikelnvermittelt und ist die Ursache für den gestörten intrazellulärenLipidtransport mit unzureichender HDL-Bildung.

KlinikDie sehr seltene, erstmals auf Tangier Island (Virginia, USA)und später auch in Europa beobachtete Erkrankung ist cha-rakterisiert durch hyperplastische, gelborange Tonsillen,Neuropathien, Hepatosplenomegalie, nahezu komplettesFehlen von HDL im Plasma mit sehr niedrigen Plasmacho-lesterinspiegeln <120 mg/dl sowie Speicherung von Chole-sterinestern in verschiedenen Geweben einschließlich derHaut und intestinalen Mukosa. Selten treten diskrete papu-löse, teils xanthomatoid wirkende Hautveränderungen auf.Es besteht ein moderat erhöhtes atherogenes Risiko.

TherapieEs gibt keine spezifische Therapie.

3.2.8 Xanthomatosen beiSterolspeicherkrankheiten

Xanthome bei primären und sekundären Hyperlipoproteinä-mien müssen von sehr seltenen, zu Xanthomen führenden,meist normolipidämischen Sterolspeicherkrankheiten abge-grenzt werden, deren klinisches Bild an die familiäreautosomal-dominante Hypercholesterinämie erinnert.

14 B. Melnik

Sitosterolämie (Bhattacharyya und Connor 1973)

OMIM 210250 AR 2p21

ABCG5 ATP-binding cassette transporter, subfamily G,member 5

ABCG8 ATP-binding cassette transporter, subfamily G,member 8

SynonymPhytosterolämie

ÄtiopathogenesePhytosterole wie Sitosterol sind Vertreter einer Gruppepflanzlicher Sterole. Mutationen in zwei benachbartenATP-binding cassette-Transportern ABCG 5 (Sterolin-1)und ABCG8 (Sterolin-2) führen zur Sitosterolämie. Norma-lerweise werden Phytosterine wie Sitosterol, Stigmasterolund Campesterol, über die ABC-Transporter ABCG5 undABCG8 größtenteils wieder in das Darmlumen ausgeschie-den. Hierdurch wird die Aufnahme der körperfremden Phy-tosterine aus dem Darm beschränkt. Bei der Sitosterolämie istdie Ausscheidung von Phytosterinen aus den Mukosa-Zellenin das Darmlumen vermindert, was zu erhöhter intestinalenAbsorption der Phytosterole führt. Es resultieren erhöhteKonzentrationen der Phytosterole Sitosterol, Campesterolund ihrer 5-α-Stanole sowie Cholesterin in Plasma, Erythro-zyten und Xanthomen.

KlinikDie Sitosterolämie führt zu subkutanen, tuberösen und tendinö-sen Xanthomen mit frühzeitig einsetzender koronarer Athero-sklerose. Sehnenxanthome und tuberöse Xanthome sowie koro-nare Atherosklerose treten bereits im frühen Kindesalter aufund erinnern klinisch an die familiäre Hypercholesterinämie.Xanthome finden sich an Achilles- und Strecksehnen der Hän-de, subkutane Xanthome am Abdomen und gluteal.

TherapieDie Eliminationsdiät erfordert Meiden aller Sterole pflanzli-cher Herkunft und von Schalentieren. Insbesondere muss aufPflanzenfette, Nüsse, Schokolade, Oliven, Avocado undSchalentiere verzichtet werden. Der Cholesterinresorptions-hemmer Ezetimib (10 mg/Tag) führt zur Reduktion der er-höhten Phytosterole. Zusätzlich hat sich die Gabe von Cole-styramin bewährt.

Zerebrotendinöse Xanthomatose (van Bogaert et al.1937)

OMIM 213700 AR 2q35

CYP27A1 Sterol 27-Hydroxylase

SynonymVan Bogaert-Syndrom

Ätiopathogenese und KlinikSie ist eine sehr seltene, autosomal-rezessiv vererbte, famili-äre Sterolspeicherkrankheit durch Mangel der mitochondria-len Sterol-27-Hydroxylase mit Gewebespeicherung von Cho-lestanol und Cholesterin vor allem in Xanthomen, Galle undZentralnervensystem. Die tuberösen und tendinösen Xant-home sind von Xanthomen bei familiärer Hypercholesterin-ämie und familiärem Apolipoprotein-B-100-Defekt klinischnicht zu unterscheiden. Die Plasmacholesterinspiegel liegenim Normbereich. Ein wichtiges Frühsymptom sind juvenileKatarakte. Bei Diagnose und Therapie im frühen Kindesalterkann das Ausmaß irreversibler neurologischer Spätmanifes-tationen wie Spinalparese, zerebelläre Ataxie und Demenz,reduziert oder verhindert werden. Die Erkrankung führt zufrühzeitiger Atherosklerose.

Typisch sind erhöhte Plasmakonzentrationen von Choles-tanol bei normalem Plasmacholesterin. Erhöhte Konzentra-tionen von Cholestanol finden sich auch in Xanthomen undGallenflüssigkeit.

TherapieSie erfolgt primär mit Chenodesoxycholsäure. Ein weitererAbfall des Plasmacholestanols kann durch Kombination mitStatinen erzielt werden.

4 Normolipidämische Histiozytosen mitXanthombildung

4.1 Langerhans-Zell- und Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytosen

Verschiedene Erkrankungen aus dem Formenkreis der histio-zytären Erkrankungen können Xanthome bilden (Kap. ▶Histiozytosen), die differenzialdiagnostisch von Xanthomenbei Dyslipoproteinämien und Sterolspeicherkrankheitenabzugrenzen sind. Die Diagnose wird meist histologischgestellt.

Bei Langerhans-Zell-Histiozytosen können xanthomatöseLäsionen im ZNS, Knochen und selten auch in der Hautvorkommen. Bei Xanthoma disseminatum proliferieren his-tiozytäre Zellen mit Lipidspeicherung (Xanthomatisation).Assoziationen mit Paraproteinämie sind beschrieben. Kenn-zeichnend sind disseminierte papulöse Hautxanthome beimeist normalen Lipidspiegeln. Es treten Hunderte rotbraunePapeln und Knötchen symmetrisch in disseminierter Formauf, die sich später gelblich verfärben und konfluieren. Siefinden sich in symmetrischer Verteilung, besonders amStamm, im Gesicht, insbesondere an den Lidern, perioral,an den seitlichen Halspartien, den proximalen Extremitäten

Lipidstoffwechselstörungen 15

sowie charakteristischerweise in den Gelenkbeugen und gro-ßen Hautfalten. Meningeale Xanthome können einen Dia-betes insipidus auslösen.

Das papulöse Xanthom ist durch Eruptionen etwa2–12 mm großer, disseminierter, halbkugeliger, gelblicherPapeln und Knötchen an der Haut ohne Konfluenzneigungcharakterisiert. Selten findet sich eine Schleimhautbeteili-gung. Die Papeln bestehen fast ausschließlich aus Schaum-zellen und Riesenzellen vom Touton-Typ. Eine frühe, entzünd-liche, histiozytäre Phase wie bei Xanthoma disseminatum wirdnicht beobachtet. In der Mehrzahl der Fälle findet sich einParaprotein.

Beim nekrobiotischen Xanthogranulom (Kap. ▶Granulo-matöse Erkrankungen) finden sich harte, rötlichorange bisvioletten Papeln und Knoten, die zu scharf umschriebenenPlaques von einigen bis zu 25 cm konfluieren und einengelblichen, xanthomatösen Aspekt aufweisen. Häufigulzerieren diese Plaques im Zentrum oder zeigen eine zent-rale Atrophie mit Teleangiektasien. Die Prädilektionsstelleliegt meist periorbital, in abnehmender Häufigkeit Stammund Extremitäten. In der Mehrzahl der Fälle findet sich eineParaproteinämie. Diffuse plane Xanthome treten in Assozia-tion mit einer Paraproteinämie auf. Flache, strohgelblichen,an Xanthelasmen erinnernden Xanthome manifestieren sichan Augenlidern, Nacken, oberem Rumpf, Oberarmen, glutealund in den großen Beugefalten. Bei etwa der Hälfte derPatienten besteht eine myeloproliferative Erkrankung.

4.2 Andere Xanthome

Verruziforme Xanthome sind sehr seltene warzenartigeSchleimhautveränderungen und bevorzugen die orale Mund-schleimhaut oder den Genitalbereich (Kap. ▶Erkrankungender Lippen und der Mundhöhle). Das klinische Bild ent-spricht einer Verruca vulgaris oder einer filiformen Warze.Die Diagnose lässt sich nur histopathologisch stellen. Diesehr seltenen verruziformen Xanthome der Haut treten geni-tal oder in epidermalen Nävi auf. Letztere sind vom CHILD-Nävus abzugrenzen (Kap. ▶Mosaizismus und epidermaleNävi). Es besteht keine Beziehung zu Störungen des Lipo-proteinstoffwechsels.

5 Alagille-Syndrom (Watson und Miller1973; Alagille et al. 1975)

OMIM 118450 AD 20p12.2

JAG1 Jagged 1

SynonymeWatson-Alagille-Syndrom, arteriohepatische Dysplasie.

Dem Alagille-Syndrom liegt meist eine JAG-1-Mutationzugrunde, die zu kongenitaler Hypoplasie intrahepatischerGallengänge mit resultierender Cholestase und Pruritus führt.Cholesterin und Triglyceride im Plasma sind deutlich erhöhtund können zu kutanen Xanthomen führen, die sich mitzunehmendem Alter oder nach Lebertransplantation zurück-bilden. Andere assoziierte Hautveränderungen sind Steato-cystoma multiplex, Naevus comedonicus, Palmareytheme,erhöhte Fotosensitivität und selten sekundäre Amyloidose.Das Gesicht wirkt dreieckig mit tief zurückliegenden Augenund langer Nase. Häufig besteht eine Pulmonalarterienstenose.

Literatur

Übersichtsarbeiten

Armstrong EJ, Krueger JG (2016) Lipoprotein metabolism andinflammation in patients with psoriasis. Am J Cardiol 118:603–609

Banach M, Nikolic D, Rizzo M, Toth PP (2016) IMPROVE-IT: whathave we learned? Curr Opin Cardiol 31:426–433

Biesalski HK, Bischoff SC, Puchstein C (Hrsg) (2010) Ernährungs-medizin: Nach dem Curriculum Ernährungsmedizin der Bundesärzt-kammer und der DGE, 12. Aufl. Thieme Verlag, Stuttgart

European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation,Reiner Z, Catapano AL, De Backer G et al (2011) SC/EAS Guide-lines for the management of dyslipidaemias: the task force for themanagement of dyslipidaemias of the European Society of Cardio-logy (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). EurHeart J 32:1769–1818

Gabcova-Balaziova D, Stanikova D, Vohnout B et al (2015) Molecular-genetic aspects of familial hypercholesterolemia. Endocr Regul49:164–181

Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ et al (2014) The polygenicnature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, dia-gnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol 2:655–666

Joseph L, Robinson JG (2015) Proprotein convertase subtilisin/kexintype 9 (PCSK9) inhibition and the future of lipid lowering therapy.Prog Cardiovasc Dis 58:19–31

Klör H-U, Weizel A, Augustin M et al (2011) Beeinflussung des Fett-stoffwechsels durch systemische Vitamin-A-Derivate – WelcheEmpfehlungen leiten sich daraus für die dermatologische Paxis ab?J Dtsch Dermatol Ges 9:600–607

Ray KK, Kastelein JJ, Boekholdt SM et al (2014) The ACC/AHA 2013guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atheroscle-rotic cardiovascular disease risk in adults: the good the bad and theuncertain: a comparison with ESC/EAS guidelines for the manage-ment of dyslipidaemias 2011. Eur Heart J 35:960–968

Ripatti P, Rämö JT, Söderlund S et al (2016) The contribution of GWASloci in familial dyslipidemias. PLoS Genet 12:e1006078

Sabatine MS (2016) Advances in the treatment of dyslipidemia. CleveClin J Med 83:181–186

Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD et al (2015) Efficacy and safetyof evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N EnglJ Med 372:1500–1509

Schaefer EJ, Tsunoda F, Diffenderfer M et al (2016) The measurementof lipids, lipoproteins, apolipoproteins, fatty acids, and sterols, andnext generation sequencing for the diagnosis and treatment of lipiddisorders. In: De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G et al (Hrsg)Endotext [Internet]. MDText.com, South Dartmouth

16 B. Melnik

Schmitz G, Grandl M (2008) Lipid homeostasis in macrophages –implications for atherosclerosis. Rev Physiol Biochem Pharmacol160:93–125

Singh S, Bittner V (2015) Familial hypercholesterolemia – epidemio-logy, diagnosis, and screening. Curr Atheroscler Rep 17:482

Szalat R, Arnulf B, Karlin L et al (2011) Pathogenesis and treatment ofxanthomatosis associated with monoclonal gammopathy. Blood118:3777–3784

Verbeek R, Hovingh GK, Boekholdt SM (2015) Non-high-density lipo-protein cholesterol: current status as cardiovascular marker. CurrOpin Lipidol 26:502–510

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zurTherapie von Fettstoffwechselstörungen, Arzneiverordnung in derPraxis (2012) Bd 39, Sonderheft 1, 3. Aufl. S 1–51

Yoo EG (2016) Sitosterolemia: a review and update of pathophysiology,clinical spectrum, diagnosis, and management. Ann Pediatr Endo-crinol Metab 21:7–14

Zak A, Zeman M, Slaby A, Vecka M (2014) Xanthomas: clinical andpathophysiological relations. Biomed Pap Med Fac Univ PalackyOlomouc Czech Repub 158:181–188

Xanthome und Xanthelasmen

Berge KE, Tian H, Graf GA et al (2000) Accumulation of dietarycholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABCtransporter. Science 290:1771–1775

Bergman R (1998) Xanthelasma palpebrarum and risk of athero-sclerosis. Int J Dermatol 37:343–345

Cohen YK, Elpern DJ (2015) Diffuse normolipemic plane xanthomaassociated with monoclonal gammopathy. Dermatol Pract Concept5:65–67

Cruz PD Jr, East C, Bergstresser PR (1988) Dermal, subcutaneous, andtendon xanthomas: diagnostic markers for specific lipoprotein disor-ders. J Am Acad Dermatol 19:95–111

Guirado SS, Conejo-Mir JS, Muñoz MA et al (2007) Sitosterol xan-thomatosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 21:100–103

Hofmann JJ, Zovein AC, Koh H et al (2010) Jagged1 in the portal veinmesenchyme regulates intrahepatic bile duct development: insightsinto Alagille syndrome. Development 137:4061–4072

Nair PA, Patel CR, Ganjiwale JD et al (2016) Xanthelasma palpebrarumwith Arcus cornea: a clinical and biochemical study. Indian J Der-matol 61:295–300

Orsó E, Grandl M, Schmitz G (2011) Oxidized LDL-induced endolyso-somal phospholipidosis and enzymatically modified LDL-inducedfoam cell formation determine specific lipid species modulation inhuman macrophages. Chem Phys Lipids 164:479–487

Schmitz G, Langmann S (2006) The lipid flux rheostat: implications oflipid trafficing pathways. J Mol Med 84:262–265

Wang H, Shi Y, Guan H et al (2016) Treatment of xanthelasma palpe-brarum with intralesional pingyangmycin. Dermatol Surg 42:368–376

Yoo EG (2016) Sitosterolemia: a review and update of pathophysiology,clinical spectrum, diagnosis, and management. Ann Pediatr Endo-crinol Metab 21:7–14

Zak A, Zeman M, Slaby A, Vecka M (2014) Xanthomas: clinical andpathophysiological relations. Biomed Pap Med Fac Univ PalackyOlomouc Czech Repub 158:181–188

Primäre Dyslipoproteinämien

Arca M, Zuliani G, Wilund K et al (2002) Autosomal recessive hyper-cholesterolaemia in Sardinia, Italy, and mutations in AHR: a clinicaland molecular genetic analysis. Lancet 359:841–847

Bodzioch M, Orsó E, Klucken J et al (1999) The gene encodingATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease.Nat Genet 22:347–351

Brown MS, Goldstein JL (1986) A receptor mediated pathway forcholesterol homeostasis. Science 232:34–47

De Graaf J, Veerkamp MJ, Stalenhoef AFH (2002) Metabolic pathoge-nesis of familial combined hyperlipidaemia with emphasis on insulinresistance, adipose tissue metabolism and free fatty acids. J R SocMed 95:46–53

Oliva CP, Pisciotta L, Li Volti G et al (2005) Inherited apolipoproteinA-V deficiency in severe hypertiglyceridemia. Arterioscler ThrombVasc Biol 25:411–417

Pajukanta P, Lilja HE, Sinsheimer JS et al (2004) Familial combinedhyperlipidemia is associated with upstream transcription factor1 (USF1). Nat Genet 36:322–324

Peros E, Geroldi G, D’Angelo A et al (2004) Apolipoprotein(a) phenotypes are reliable biomarkers for familial aggregation ofcoronary heart disease. Int J Mol Med 13:243–247

Reimund M, Larsson M, Kovrov O et al (2015) Evidence for two distinctbinding sites for lipoprotein lipase on glycosylphosphtidylinositol-anchored high density lipoprotein-binding protein 1 (GPIHP1). J BiolChem 290:13919–13934

Saleh M, Kamath BM, Chitayat D (2016) Alagille syndrome: clinicalperspectives. Appl Clin Genet 9:75–82

Schmitz G, Orsó E (2015) Lipoprotein(a) hyperlipidemia as cardiovas-cular risk factor: pathophysiological aspects. Clin Res Cardiol Suppl10:21–25

Erstbeschreiber

Abifadel M, Varret M, Rabes JP et al (2003) Mutations in the PCSK9cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet34:154–156

Alagille D, Odievre M, Gautier M, Dommergues JP (1975) Hepaticductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebralmalformations, retarded physical, mental and sexual development,and cardiac murmur. J Pediatr 86:63–71

Bhattacharyya AK, Connor WE (1973) β-Sitosterolemia and xan-thomatosis: a newly described lipid storage disease in two sisters. JClin Invest 52:9a

Bodzioch M, Orso E, Klucken J et al (1999) The gene encodingATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease.Nat Genet 22:347–351

Bürger M, Grütz O (1932) Über hepatosplenomegale Lipidose mitxanthomatösen Veränderungen in Haut und Schleimhaut. Arch Der-matol Syph 166:542–547

Fredrickson DS, Altrocchi PH, Avioli LV et al (1961) Tangier disease –combined clinical staff conference at the National Institutes ofHealth. Ann Intern Med 55:1016–1031

Fredrickson DS, Levy RI, Lees RS (1967) Fat transport in lipoproteins –an integrated approach to mechanism and disorders. N Engl J Med276:32–44, 94–103, 148–156, 215–226, 273–281

Garcia CK, Wilund K, Arca M et al (2001) Autosomal recessive hyper-cholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptoradaptor protein. Science 292:1394–1398

Gofman JW, DeLalla O, Glazier F et al (1954) The serum lipoproteintransport system in health, metabolic disorders, atherosclerosis andcoronary heart disease. Plasma 2:413–428

Goldstein JL, Brown MS (1973) Familial hypercholesterolemia: identi-fication of a defect in the regulation of 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase activity with overproduction of cholesterol.Proc Natl Acad Sci U S A 20:2804–2806

Goldstein JL, Schrott HG, Hazzard WR et al (1973) Hyperlipidemia incoronary artery disease. II. Genetic analysis of lipid levels in

Lipidstoffwechselstörungen 17

176 families and delineation of a new inherited disorder, combinedhyperlipidemia. J Clin Invest 52:1533–1568

Haddad L, Day IN, Hunt S et al (1999) Evidence for a third genetic locuscausing familial hypercholesterolemia: a non-LDLR, non-APOBkindred. J Lipid Res 40:1113–1122

Havel R, Gordon RS (1960) Idiopathic hyperlipidemia: metabolic stu-dies in an affected family. J Clin Invest 39:1777–1782

Innerarity TL, Weisgraber KH, Arnold KS et al (1987) Familial defec-tive apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormalreceptor binding. Proc Natl Acad Sci U S A 84:6919–6923

Khachadurian AK, Uthman M (1973) Experiences with the homozy-gous cases of familial hypercholesterolemia. A report of 52 cases.Nutr Metab 15:132–140

Mahley RW, Angelin B (1984) Type III hyperlipoproteinemia: recentinsights into the genetic defect of familial dysbetalipoproteinemia.Adv Intern Med 29:385–411

Müller C (1938) Xanthomata, hypercholesterinemia, angina pectoris.Acta Med Scand Suppl 89:75–80

Soria LF, Ludwig EH, Clarke HR et al (1989) Association between aspecific apolipoprotein B mutation and familial defective apo B-100.Proc Natl Acad Sci U S A 86:587–591

Tada H, Kawashiri MA, Ohtani R et al (2011) A novel type of familialhypercholesterolemia: double heterozygous mutations in LDLreceptor and LDL receptor adaptor protein 1 gene. Atherosclerosis219:663–666

Thannhauser SJ, Magendantz H (1938) The different clinical groups ofxanthomatous diseases: a clinical physiological study of 22 cases.Ann Intern Med 11:1662–1746

Utermann G, Jaeschke M, Menzel J (1975) Familial hyperlipoproteine-mia type III: deficiency of a specific apolipoprotein (apo E-III) in thevery-low-density lipoproteins. FEBS Lett 56:352–355

Van Bogaert L, Scherer HJ, Epstein E (1937) Une forme cérébrale de lacholestérinose géneralisée. Masson, Paris

Vega GL, Grundy SM (1986) In vitro evidence for reduced binding oflow density lipoproteins to receptors as a cause of primary hyper-cholesterolemia. J Clin Invest 78:1410–1415

Watson GH, Miller V (1973) Arteriohepatic dysplasia: familial pulmo-nary arterial stenosis with neonatal liver disease. Arch Dis Child48:459–466

18 B. Melnik