Starnberg, 12. Oktober 2019 Stiftung Orthoknowledge ... · • Philip C. Calder • Professor of Nutritional Immunology • Faculty of Medicine • University of Southampton, UK •

Starnberg, 12. Oktober 2019

Starnberg, 12. Oktober 2019Stiftung Orthoknowledge veranstaltet:

Kohei Homma, Ph.D.

FOUNDATION

Die weltweit führende Immun-Substanzfür Integrative Medizin & Nutritionellen Immun-Support

2www.orthoknowledge.eu Starnberg, 12. Oktober 2019Düsseldorf, 23. März 2019www.orthoknowledge.eu

31 oktober/1 november

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AHCCDie weltweit führende Immun‐Substanz

fürIntegrative Medizin & Nutritionellen Immun‐Support

Kohei Homma, Ph.D.

Spain・Granada University

Thailand・National Cancer Institute・King Bhumibol Adulyadej Hospital・Pharamongkutklao Hospital

China・Fujian University of Traditional

Chinese Medicine・South China Agricultural University・Kunming Institute of Botany

Korea・Seoul National University・Korea University・Yonsei University Medical College・Chung-ang University・ GIIL Medical Center・Seoul Internal Medicine Clinic

UK・Nottingham University・London South Bank University・ Southampton University

Egypt・Cairo UniversitySaudi Arabia・King Abdulaziz University- King Faisal University

Brazil・Caxias do Sul UniversityIndia

・North Eastern Indira Gandhi Institute

USA・University of California, Davis・University of Texas・Texas Heart Institute・MD Anderson Cancer Center・Harvard University, School of Medicine・State University of New York, Binghamton・Columbia University, School of Medicine・Drexel University・Yale University, School of Medicine・US Army Institute of Surgical Research・Arizona AIDS Center

Mexico・Oasis of Hope Hospital

80+ Universitäten und Institute in Forschungskooperation

Philippines・ Philippine Society of Oncology・ Philippine Radiation Oncology Society

ICNIM International Congress on Nutrition and Integrative Medicine

Teilnehmer: 271st AHCC Symposium (1995)

Vorsitz: Dr. Masuo Hosokawa (Hokkaido Univ.)Co-Vorsitz: Dr. Masatoshi Yamasaki (Teikyo Univ.)

Dr. Yasuo Kamiyama (Kansai Medical Univ.)Dr. Yutaka Mizushima (Kyoaikai Hospital)

24th ICNIM (2016)

Unterstützt durch das Hokkaido Bureau of Economy, Trade and Industry

Etwa 400 Teilnehmer aus 31 LändernPräsentationen: 57 (Vorträge und Poster)

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3www.orthoknowledge.eu Starnberg, 12. Oktober 2019


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Gliederung

Integrative Medizin Gegenwärtige Erkenntnisse zur Immunität AHCC Immunmodulatorische Wirkung Daten aus der klinischen Onkologie Laufende gemeinschaftliche Studien

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Oscher Center UC San FranciscoUniv of California Los AngelesStanford Cancer Center Moffitt Cancer Center & Research Institute Jefferson University Hospital UPMC Center for Integrative Medicine Abbott Northwestern HospitalNorthwestern Integrative Medicine St. Francis Hartford Huntsman Cancer InstituteVSU Massey Cancer CenterRush University Medical Center University of ColoradoUniversity of Michigan Comp Cancer CareUniversity of New Mexico Cancer Center

Memorial Sloan-Kettering Cancer CenterMD Anderson Cancer CenterDana Farber Cancer InstituteColumbia UniversityYale Cancer CenterAbramson Cancer CenterDuke Cancer InstituteUniversity of WisconsinChao Family Cancer Center UC IrvineUniversity of Iowa Holden Comprehensive Cancer CenterMasonic Cancer CenterThe University of ArizonaMayo Clinic Griffin Hospital

Integrative Medizin: Programme in großen Medizinischen Zentren

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6



3

TOffice of Alternative Medicine (rot)National Center of Complementary and Alternative Medicine (blau))

NCCIH‐Forschungsfinanzierung

Integrative Medizin(von der NCCIH‐Website)

• Es geschieht jetzt. Viele Menschen, Gesundheitsdienstleister und Gesund-heitssysteme integrieren inzwischen Praktiken in die Behandlung und Gesundheitsvorsorge, die ihren Ursprung außerhalb der Schulmedizin haben.

• Diese integrative Tendenz nimmt unter den Leistungserbringern und Gesundheitssystemen zu. Treibende Faktoren sind u. a. der Vertrieb integrativer Behandlungen an Verbraucher, die dadurch Vorteile für ihre Gesundheit und ihr Wohlbefinden empfinden, und zunehmende Anzeichen dafür, dass die empfundenen Vorteile wirklich und wahrhaftig sind.

• Die wissenschaftlichen Belege sind begrenzt. In vielen Fällen machen es fehlende zuverlässige Daten den Menschen schwer, sich sachlich fundiert für die Anwendung integrativer Behandlungsmethoden zu entscheiden.

Die Integrative Medizin sollte auf wissenschaftlichen Nachweisen beruhen.

Gliederung Integrative Medizin Gegenwärtige Erkenntnisse zur Immunität AHCC Immunmodulatorische Wirkung Daten aus der klinischen Onkologie Laufende gemeinschaftliche Studien

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Die Rolle der Ernährung für die Unterstützung des Immunsystems

• Philip C. Calder• Professor of Nutritional Immunology• Faculty of Medicine• University of Southampton, UK• ([email protected])

Angeborene Immunantwort(frühere Bezeichnung: nicht-spezifische Immunität)

• Pathogene, die in den Körper eingedrungen sind, werdenvon Phagozyten wie z.B. Makrophagen eingehüllt.

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12



5

Zellen, die an der angeborenen Immunantwort beteiligt sind

Makrophagen

Dendritische Zellen

Antigenpräsentation an T-Zellen

Umschließung und Verdauung von Pathogenen,Cytokin-Produktion

Neutrophile

Umschließung und Verdauung von Pathogenen, Cytokin-Produktion,

Phagozyten

TLRs (Toll-artige Rezeptoren)

Takeda et al., Seminars in Immunology 16 (2004) 3–9

Dadurch, dass sie spezifische Strukturen in oder auf Krankheitserregern erkennen, spielen TLRs bei der Aktivierung der angeborenen Immunantwort eine entscheidende Rolle.

Gliederung Integrative Medizin Gegenwärtige Erkenntnisse zur Immunität AHCC Immunmodulatorische Wirkung Daten aus der klinischen Onkologie Laufende gemeinschaftliche Studien

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AHCCImmunmodulatorische Wirkung

Was ist AHCC ? AHCC ist ein immunsupportives Nahrungsergänzungsmittel, hergestelltaus dem Mycel von Lentinula edodes (Shiitake). AHCC ist darauf ausgerichtet, das natürliche Immunsystem unseresKörpers zu stärken. Entwickelt 1987 an der Universität Tokyo.Das Immunsystem schützt uns vor Gesundheitsrisiken.

• Kälte• Bakterien• Viren• Toxine• Abnormale Zellen

AHCCDie weltweit führende Immunsubstanz

AHCC ist für alle da Beugt allen Infektionen vor Gesunderhaltung Alltagsleben voller Energie Verbesserung der Lebensqualität

AHCCActive Hexose Correlated Compound (AHCC) Entwickelt 1987 an der Universität Tokyo Reich an partiell acylierten -1,4 Glucanen

AHCC wurde zumeist in der Integrativen Medizin eingesetzt – im Onkologie-Bereich.

Verwendet in über 25 Ländern seit über 25 Jahren - mit akkumuliertem wissenschaftlichen Erkenntnisstand.

Über 100 Publikationen zum Thema AHCC, davon über 50 in PubMed gelistet

acyliertes α-1,4 Glucan

acyliert

16

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7

Gruppe A: Modifiziertes Arabinoxylan; 1-3 g/Tag (n=15)Enzymatisch behandeltes Polysaccharid mit Gehalt von Beta-1,4-Xylopyranose-Hemicellulose

Gruppe B: Coriolus-Pilz; 6 g/Tag (n=8)Pilzextrakt mit Gehalt von 1-4,1-3 Polysacchariden (Beta-Glukane)

Gruppe C: Antigen-infundiertes dialysierbares Kuhkolostrum/Molkeextrakt; 4 g/Tag (n=3)Extrakt der niedrigmolekularen Anteile der Kuhkolostrum-Molke von Antigen-infundierten Kühen

Gruppe D: AHCC; 3-6 g/Tag (n=8)

AHCC und andere Immun-Präparate - Vergleichsstudie• Nicht-randomisierte offene Studie an Krebspatienten• 34 Patienten mit verschiedenen Krebsarten in unterschiedlichen Stadien im Alter von 2-72 Jahren• Die Aktivität der NK-Zellen wurde vor und nach durchschnittlich 16 Wochen Therapie betrachtet.• Die Aktivität der NK-Zellen wurde mit einem üblichen vierstündigen 51Cr-Freisetzungstest gemessen und in Lytic Units (LU)

ausgedrückt.

Nur AHCC erhöhte die NK-Zell-Aktivität signifikant.

Group A

NK

Cel

l Act

ivity

(Lyt

ic U

nits

)

Group B Group C AHCC

0

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20

30

40

50

Before Af ter Before Af ter Before After Before Af ter

p<0.10

p<0.01

Belanger, J. (Lexington Natural Health Center, MA USA)TOWNSEND LETTER for DOCTORS & PATIENTS (2005) FEBRUARY/MARCH: 88-92

In welcher Weise ist AHCC wirksam?Wir haben zwei Grundmechanismen, die geprüft werden:

1. Konzentrierte und enzymatisch verarbeitete Pilz-Zellwände stimulieren die mukosale Immunantwort.

70–80% der Immunzellen des Körpers befinden sich im Darm.

2. Konditionierung der Darmflora durch eine Präbiotika-artige Wirkung

RIKEN Research 2010

Vorteile für GesundeStudie zur Verbesserung der Immun‐ParameterProbanden:

gesunde FreiwilligeDosis:

1 g/Tag über einen Monat

Fall #1 Fall #2 Fall #3

Nach

her

Vorh

er

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Prävention einer Vielzahl von Infektionen

Sicherheit von AHCCUnbedenklichkeitsstudien abgeschlossen

Rückmutationstest und Mikrokerntest (GLP-Studie) Prüfung der Toxizität bei einmaliger oraler Verabreichung an Ratten (GLP-

Studie) 90-Tage-Studie zur Toxizität bei wiederholter oraler Verabreichung an Ratten

(Non-GLP-Studie) Klinische Phase-I-Unbedenklichkeitsstudie (2 Wochen)【Basic】Genotoxicity and subchronic toxicity evaluation of AHCC.Fujii, H. et al. Regul Toxicol Pharmacol. 2010 Oct 14

【Clinical】A Phase I study of the safety of the nutritional supplement, AHCC in healthy volunteers.Walshe, T. et al. J Nutr Sci Vitaminol. 2007 Dec;53(6):536-9.

Weitere Fakten AHCC ist ein Stoffgemisch, das aus einem Pilz hergestellt wird, der in der

menschlichen Ernährung eine lange Tradition hat. AHCC ist seit seiner Einführung im Jahre 1989 in der Anwendung, ohne dass

über unerwünschte Ereignisse berichtet wurde.

AHCCDaten aus der klinischen

Onkologie

22

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9

AHCC erhöht die Überlebensdauer:Leberzellkarzonom (Leberkrebs)

AHCC verlängerte die rezidivfreie Zeit und erhöhte die Gesamtlebensrate im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Es wurde abgeleitet, dass AHCC die Prognose postoperativer Leberzellkarzinom-Patienten verbessert.

Eine erhöhte Überlebensrate wurde auch bei Magen- und Dickdarmkrebs im Frühstadium beobachtet.

Prospektive Kohortenstudie an 269 konsekutiven Patienten mit histologisch nachgewiesenem Leberzellkarzinom

AHCC kann die Überlebensdauer bei Magen- oder Darmkrebs im Frühstadium erhöhen.

AHCC erhöht die Überlebensdauer:Magen- & Dickdarmkrebs

245 Patienten mit Magen- oder Dickdarmkrebs erhielten AHCC neben der Standard-Chemotherapie.

Mit Stadium I, II oder III diagnostizierte Patienten erhielten 3 g/Tag AHCC. Patienten mit Stufe IV erhielten 6 g/Tag AHCC.

Die kumulativen Überlebensraten wurden für 5 Jahre analysiert.

AHCC-Studie

Japanische Magenkrebs-Gesellschaft

(JGCA)

Andere japanische Institutionen

Stadium IA 100 % 93,4 % 91,5 – 93,4 %

Stadium IB 100 % 87,0 % 85,5 – 88,7 %

Stadium II 92,3 % 68,3 % 74,9 – 75,9 %

Stadium IIIA 82,8 % 50,1 % 53,6 – 61,7 %

Stadium IIIB 35,7 % 30,8 % 40,4 – 42,4 %

Stadium IV 14,3 % 16,6 % Stad. IVA: 14,3 – 19,7 %Stad. IVB: 4 %

AHCC-Studie

Andere japanische

Institutionen

Stadium 0 100 % 100 %

Stadium I 100 % 93 – 100 %

Stadium II 100 % 81 – 88 %

Stadium IIIA 95,2 % 73 – 76 %

Stadium IIIB 73,3 % 63 – 78 %

Stadium IV 7,1 % 0 – 17 %

Übelebensrate bei Magenkrebs Überlebensrate bei Darmkrebs

Kawaguchi, Y., Natural Medicine Journal 1(1), September 2009

AHCC: Synergistische Wirkung bei Chemotherapie

AHCC unterstützte die Chemotherapie und verkleinerte Primärtumore.

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26

27



10

Fieber

Hämatologische Erkrankungen

Nierendysfunktion

Leberdysfunktion

Dysfunktion der Verdauungsorgane

Pulmonale Dysfunktion

• Leukopenie• Myelosuppression

• Erbrechen• Durchfall• Verstopfung• Anorexie

Haarausfall

Immunstörung

Symptome von Neben-wirkungen der Chemo-therapie

Cisplatin (CDDP)

Paclitaxel (TAX)

Wirkstoff-Kombination Verwendung (Japanischer Standard)Paclitaxel (TAX) + Cisplatin (CDDP) Lungenkrebs (NSCLC), Ovarialkarzinom

Fluorouracil (5FU) + Irinotecan (CPT-11) Dickdarmkrebs

Cisplatin (CDDP) + Fluorouracil (5FU) Magenkrebs, Leberkrebs, Zervixkarzinom

Doxorubicin (DXR) + Cyclophosphamid (CY) Mammakarzinom

AHCC unterdrückt Nebenwirkungen der Kombinations-Chemotherapie

AHCC wirkte der durch Chemotherapie verursachten Immunsuppression entgegen. AHCC könnte zur abbruchfreien Durchführung von Chemotherapie-Zyklen beitragen.

Immun‐Checkpoint‐Inhibitoren

– PD‐1/PD‐L1‐Signalweg• Nivolumab• Pembrolizumab• Atezolizumab

– CTLA4‐Signalweg• Ipilimumab

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30



11

AHCCLaufende gemeinschaftliche

Studien

Efficacy of Oral AHCC Supplementation in Female Breast Cancer Patientsundergoing Anthracycline and Taxane based Adjuvant chemotherapy

Randomized, Double-blind, Placebo controlled, Phase-II Study: A Study Protocol[Wirksamkeit der oralen AHCC‐Supplementierung bei Brustkrebs‐Patientinnen, die mit einer

adjuvanten Anthracyclin‐ und Taxan‐basierten Chemotherapie behandelt wurden.Randomisierte placebokontrollierte Phase‐II‐Doppelblind‐Studie: Ein Studienprotokoll ]

• Tempei Miyaji1,6, Satoru Iwase2,6, Sho Hangai3, Takashi Kawaguchi4, Keisuke Ariyoshi5,6, Yukiko Tahara6, Takuhiro Yamaguchi1,5,6

• 1Department of Clinical Trial Data Management, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo• 2Department of Palliative Medicine, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo• 3Department of Hematology and Oncology, The University of Tokyo Hospital• 4Department of Practical Pharmacy, Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences• 5Division of Biostatistics, Tohoku University Graduate School of Medicine• 6NPO Japanese Organisation for Research and Treatment of Cancer (JORTC)

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Forschungsdesign• 41 konsekutive erwachsene Patientinnen, die eine adjuvante Chemotherapie

wegen Brustkrebs erhielten, wurden retrospektiv analysiert.

• Nach jeder Mahlzeit wurde 1,0 g AHCC oral verabreicht (3,0 g pro Tag).

• Patientinnen, die während der Chemotherapie AHCC einge-nommen hatten, wurden als “AHCC-Gruppe” analysiert.

• Die restlichen Patientinnen wurden als Kontrollgruppe analysiert.

• Während jeder Chemotherapie wurden in einer Blutuntersuchung die Parameter AST, ALT, γ-GTP, T-Chol, TG, die Leukozytenzahl und die Neutrophilenzahlgemessen.

• Unerwünschte Ereignisse wurden nach den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (NCI-CTCAE v4.0) ausgewertet.

Odds-Ratio (95%CI) p-Wert

AST - -

ALT 1.66 (0.19-14.24) 0.642

γ-GTP 2.07 (0.31-14.06) 0.456

TG 0.23 (0.03-1.86) 0.169

T-Chol 0.15 (0.02-1.25) 0.079

WBC 1.17 (0.47-2.92) 0.744

Neutrophile 0.30 (0.11-0.80) 0.016

Odds-Ratio auf Grundlage verallgemeinerter Schätzgleichungen (GEE), AST: Aspartat-Aminotransferase, ALT: Alanin-Aminotransferase, γ-GTP: γ-Glutamyl-Transpeptidase, TG: Triglyceride, T-Chol: Gesamt-Cholesterin, WBC: weiße Blutzellen (Leukozyten)

Tab. 3. Gegenüberstellung des Auftretens unerwünschter Ereignisse während der Chemotherapie

Ergebnis (Forts.)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

control AHCC

Num

ber p

er e

ach

taxa

neco

urse

Abb. 1. G-CSF-Verbräuche: Kontroll- vs. AHCC-Gruppe*

*p = 0,008

p-Wert basierend auf Student’s t-Test ;* p < 0,05, AHCC: Active Hexose-Correlated Compound, G-CSF: Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor

Ergebnis (Forts.)

34

35

36



13

Ergebnisse• Die AHCC-Gruppe hatte weniger mit TG und T-Chol assoziierte

unerwünschte Ereignisse, obwohl statistisch nicht signifikant(Tabelle 2).

• Die AHCC-Gruppe hatte signifikant weniger Neutrophil-bezogeneEreignisse als die Kontrollgruppe (Tabelle 3).

• Die AHCC-Gruppe hatte einen signifikant geringeren Verbrauchan G-CSF als die Kontrollgruppe (Abb. 1).

• Aufgrund der positiven Auswirkungen von AHCC können wir die Intensität der Chemotherapie erhöhen und ein besseresklinisches Ergebnis erzielen.

AHCC as Nutritional Supplement in Patients with a History of Cancer: Preliminary Results

[AHCC als Nahrungsergänzungsmittel bei Patienten mit einer Krebs‐Vorgeschichte: Vorläufige Ergebnisse]

Sapporo,28.Juli2013

MassimoBonucciM.D.SURGICALPATHOLOGIST‐ MEDICALONCOLOGIST

“SANFELICIANO”HOSPITAL‐ ROMAPRESIDENTofA.R.T.O.I.

International Congress on Nutrition andIntegrative Medicine

[Internationaler Kongress über Ernährung und Integrative Medizin]

Evaluierung der Ungiftigkeit und Unbedenk‐lichkeit in der integrativen Krebstherapie

Krebsart:Gastrointestinaltrakt

LungeBrust

“Research A.R.T.O.I.”EXPERIMENTALSTUDIE: AHCC

ICNIM 28. JULI 2013 (Sapporo, Japan)

37

38

39



14

- 43 Krebspatienten (Medianalter 66,3 – Bereich 35-85 Jahre) wurden ausgewählt und in zwei Gruppen aufgeteilt.

- Eine Gruppe (31) nimmt 3 g/Tag ein.Patienten nach Operation/Chemotherapie ohne Krankheits-aktivität

- Eine Gruppe (12) nimmt 6 g/Tag ein.Patienten mit stabiler oder in Progression befindlicher Krankheit

Evaluierte Parameter:- Blutbild, Leberfunktion, Entzündungsstatus, Ferritin, LDH, Lipidprofil,

Immunoglobuline, DHEA-s, Lymphozyten-typisierung.

Bei allen Patienten wurden nach 0, 1, 2 und 3 Monaten die Parameterwerte und der Gesundheitszustand ermittelt.

“Research A.R.T.O.I.”


Die von uns beobachteten Ergebnisse in einer Gruppe mit aktiver Krankheit:

- 10 Patienten zeigten einen Anstieg der Lymphozyten und Neutrophile.

- 10 Patienten zeigten einen Anstieg von Th4, eine Abnahme von Th8 und eine Normalisierung der NK-Zellen.

- Drei Patienten zeigen insbesondere eine weitere Größenreduktion der Läsionen nach zwei Monaten integrativer Therapie.

- Alle Patienten berichteten über leichte Probleme bei der Einnahme der Kapseln, besonders diejenigen, die 12 Kapseln am Tag einnehmen mussten.

- Almost all patients (about 80%), reported a general improvement of theircondition.

“Research A.R.T.O.I.”


„Th8“ not known

Schlussfolgerungen

• Integrative Therapie wird gebraucht, um Krebs zu heilen.

• Integrative Therapie erhöht die Compliance durch Verringerung von Nebenwirkungen.

• Integrative Therapie ist gut für Prävention und Schutz vor Freisetzung [von Metastasen? = Metastasierung].

• Integrative Therapie erhöht die Lebenserwartung.

• Integrative Onkologie ist unsere neue Waffe.


„protectionnot clear. R

40

41

42



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Sierra at al. Cancer Biotherapy And Radiopharmaceuticals. Volume 24, Number 6, 2009

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

Serra at al. Szalus + AHCC

Limf B (CD3-CD19+) Limf T (CD3+) NK (CD56+)

Lymphozytäre Toxizität – nach 3 Monaten 90Y-DOTA-TherapieDie mediane prozentuale Reduktion – ein Vergleich unserer Studie mit Serra at al (1).

Median der kumulativenAktivität -90Y-DOTA

5,57 GBq 14,8 GBq

Kontrolle AHCC

Die ersten allgemeinen SchlussfolgerungenAHCC – erhöht den Prozentanteil von CD3+CD8+ (zytotox. T-Zellen) und CD3-CD16/56+ Zellen (NK).

AHCC – senkt bei Patienten mit NETs den Prozentanteil von Suppressor CD4+CD25++FoxP3+ Zellen (TReg).

AHCC – mildert die Reduzierung von CD3+ (T-Lymph. ) und CD3-CD19+ (B-Lymph. ) nach Radioisotop-Therapie.

AHCC – erhöht den Spiegel von IL-2, IL-10 und IL-4 und senkt den Spiegel von IL-6.

Weitere Untersuchungen und der Vergleich mit einer Placebogruppe sind erforderlich.

Abschwächende Wirkung von Active Hexose Correlated Compound (AHCC) auf unerwünschte Ereignisse von Chemotherapien

bei Patienten mit inoperablem Pankreaskarzinom

Department of Surgery, Kansai Medical University, Osaka, JapanHiroaki Yanagimoto, Sohei Satoi, Hideyoshi Toyokawa, Tomohisa Yamamoto, Satoshi Hirooka, Yoichi

Matsui, A-Hon Kwon

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Untersuchung, ob AHCC unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit Inoperablem Pankreaskarzinom,

die eine Chemotherapie erhalten, verringert

ZIEL

MethodikInoperables Pankreas-

karzinom (n=75)

AHCC 6,0g /Tag8 Wochen

Zuteilung auf beide Arme nicht randomisiert

AHCC-Gruppe (n=35) Kontrollgruppe (n=40)

8 Wochen

Wir stuften den schlechtesten Wert während eines ersten Behandlungs‐zeitraums (8 Wochen) mit Kriterien von CTCAE v 3.0 ein.

・GEMZAR (1.000 mg/m2) wurde 3 Wochen lang einmal pro Woche als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht, woraufhin 1 Woche Ruhe folgte. ・In der AHCC-Gruppe erhielten die Patienten 8 Wochen lang AHCC in einer Dosis von 6,0 g/Tag.・Unerwünschte Ereignisse wurden entsprechend den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0 des National Cancer Institute verfolgt.

1 8 15 22 29 36 43 50

GEMZAR

8 Wochen

Tage

Behandlungsplan

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17

0

5

10

15

20

CRP(

mg/

dl)

AHCC (35) Kontrollgruppe (40)

Blutwert C-reaktives Protein(nach der Behandlung)

P<0,05

AHCC (35) Kontrollgruppe (40)

Serumalbuminwert(nach der Behandlung)

P<0,05

Alb

(g/d

l)

1.52

2.53

3.54

4.55

Objektive Tumor-Ansprechrate*

* Die objektive Tumor-Ansprechrate wurde gemäß RECIST-Regeln in jedem Zyklus mit CT oder MRT ermittelt.

** Disease Control Rate: CR+PR+SD

AHCC (35) Kontrolle(40) P-WertCR 0% 0% k. A.PR 29% 25% k. A.SD 59% 31% k. A.DCR** 88% 56% P<0,05

49

50

51



18

AHCC ist wirksam, die mit der Chemotherapie einhergehenden Nebenwirkungen zu reduzieren, was

darauf hindeutet, dass AHCC zum Erhalt der Lebensqualität der Patienten beitragen könnte.

Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die günstige Wirkung von AHCC aufzuklären.

Zusammenfassung

microRNA-SIGNATUR IN DER CHEMOPROPHYLAXE VON BRUSTKREBS DURCH AHCC: DIE BESONDERE ROLLE VON TUMOR-SUPPRESSOR miR-335

• Chantal Matar, E. Graham, J. Mallet, • M. Jambi, H, Nishioka, and K. Homma

Sapporo, 9.‐10. Juli 2016

The 24th International Congress on Nutrition and Integrative Medicine

Hintergrund: Brustkrebs-Stammzellen?

• Subpopulation von Tumorzellen mit “stammzellartigen” Eigenschaften

• Hochgradig tumorauslösender Zelltyp• Verantwortlich für Rückfälle, Therapieresistenz und Tumorrezidive • Fähigkeit zu kugelförmigem Wachstum: “Mammosphären”, die als

Krebsstammzellen-Phänotyp CD44+/CD24 low bekannt sind

Mammosphäre aus menschlichen Brustepithelzellenhttp:// web.mit/newsoffice/2008/stem-cellWicha et al, Breast Cancer Res. 2006;8(5):109

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54



19

Hintergrund: Brustkrebs-Stammzellen sind epigenetisch reguliertDNA-Methylierung Micro-RNAs

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Hintergrund: Brustkrebs-Stammzellen sind epigenetisch reguliert

• Epigenetische Veränderungen modulieren die Protein-aktivität durch DNA-Methylierung, Histonmodifikationen und microRNA-Expression.

• microRNAs regulieren auf der transkriptionellen Ebene und haben nachgewiesenermaßen Targets in Krebsstammzellen (CSCs) .

• Viele miRNAs sind bei Brustkrebs dereguliert, darunter miR-335.

• miR-335 ist bei Brustkrebs herunterreguliert, in EMT-Pfade (EMT: Epithelial-mesenchymale Transition) eingebunden und hat viele wichtige Protein-Targets, darunter p53, c-Met, SOX4 und Tenascin C.

• Tenascin C (TNC) ist ein extrazelluläres Matrixprotein, das an der EMT, der CSC-Immunevasion und der Metastasierung von Brustkrebs beteiligt ist.

(Hardy & Tollefsbol 2011; Blenkiron et al., 2007; Scarola et al., 2010; Gao et al., 2015; Tavazoie et al., 2008)

7/20

ImmunüberwachungAntiinflammatorische Pfade

AHCC

Krebsstammzellen

microRNAs

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20

AHCC hatte eine dosisabhängige Wirkung auf Mammasphären

(a) MDA-MB-231, (b) MCF-7, (c) 4T1

AHCC beeinflusst die Motilität von MDA-Zellen

Proben-Fotografien aus TScratch MDA-MB-231-Zellen, AHCC-exponiert ü. d. Zeit

Zweiweg-Varianzanalyse: signifikant, nicht dosisabhängig* p-Wert < 0.05, *** p-Wert < 0,001, ns = nicht signifikant

0

20

40

60

80Control2mg/ml4mg/ml6mg/ml

24 48 72

****** *** ***

******

****** ***

Time elapsed since AHCC exposure (hours)

Mam

mos

pher

e nu

mbe

r per

wel

l

AHCC beeinflusst das Ex‐vivo‐Mammosphären-Wachstum

Zweiweg-Varianzanalyse: signifikant, nicht dosisabhängig*** p-Wert < 0,001, ns = nicht signifikant

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miRNAs differentiell exprimiert in MDA-MB-231-Zellen nach Exposition gegenüber AHCC

miRNA Fold‐Change In Literatur genannte Rolle

183* 1,51Verhindert Wanderung von Brustkrebszellen (Lowery et al., 2010).

298 1,48Assoziiert mit Chemoresistenz-Mechanismen von metastasieren-dem Brustkrebs (Bao et al., 2012).

335 2,12Angriffsziel p53, Wanderung von Krebs-Stammzellen (Scarola et al., 2010; Tomé et al., 2011).

365 1,12

Brustkrebs-Metastasierung (Hong et al., 2015). *Wirksamer in regulären MDA-MB-231-Zellen.

500a 0,50Hochreguliert bei triple-negativemBrustkrebs (Janssen et al., 2010).

miR-335 wurde in MDA-MB-231-Mammosphären von AHCC hochreguliert

AHCC Treatment Group

Rel

ativ

e N

orm

aliz

ed E

xpre

ssio

n

CTRL

1mg/m

l

2mg/m

l

4mg/m

l0

1

2

3

4

5

∆Ct1 = Ct(Target-treated)-Ct(U6-treated)∆Ct2 = Ct(Target-control)-Ct(U6-control)∆ ∆Ct = ∆Ct1(treated)- ∆Ct2(control)Relative normalisierte Expression = 2^ ∆ ∆Ct

Einweg-Varianzanalyse: signifikant * p-Wert < 0,05

14/20

miR-335-Knockdown erhöhte Tenascin C- Proteinexpression

Einweg-Varianzanalyse: signifikant ** p-Wert < 0,01 gegenüber allen anderen Bedingungen

61

62

63



22

AHCC beeinflusst miR-335-Expressionin einer In-vivo-Umgebung

miR-335-Expression in Tumorproben

Student t-Test: signifikant** p-Wert < 0,01

ZusammenfassungAHCC hat eine viel versprechende Zukunft in der

Chemoprävention von Mammakarzinomen und alsadjuvante Therapie für Brustkrebsüberlebende:

– indem es das Wachstum von Krebsstammzellen in Brustkrebs-Zelllinienreduziert oder unterbindet, die Motilität verringert und das Wachstumvon Mammosphären in einer Ex‐vivo‐Umgebung verhindert;

– indem es unter Einbeziehung von miRNAs, die mit verschiedenen klinisch-pathologischen Eigenschaften von Brustkrebs wie z. B. Stammzellfähigkeit, Invasivität und Chemoresistenz assoziiert sind, spezifische epigenetischeVeränderungen induziert.

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• Bienenköniginnen haben eine längere Lebensdauer und große aktive Ovarien.• Anders als Larven von Arbeitsbienen werden Königinnen-Larven mit zu Brei verarbeiteten

Pollen gefüttert.• Würden die Larven von Arbeiterinnen auch mit Pollenbrei gefüttert, entwickelten sie die

selben Eigenschaften wie Bienenköniginnen.• Einige Gene werden durch die Nahrung epigenetisch gesteuert.

Ernährungsbedingte epigenetische Modulation: Beispiel Honigbiene

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Zusammenfassung bezüglich AHCC Gesunderhaltung Prävention einer Vielzahl von Infektionen Funktion wie Impfstoffadjuvans

Höhere postoperative Lebenserwartung Unterstützung der Chemotherapie Linderung von Nebenwirkungen der Chemotherapie Linderung von Nebenwirkungen der Strahlentherapie Verbesserung der Lebensqualität

Stimulation der Schleimhautimmunität Entzündungshemmende Wirkung Verbesserung des Zustands der Darmflora

AHCC: Wirksamkeitsmechanismen

AHCC in der Integrativen Onkologie

AHCC für Gesunde

Danksagung und Würdigung

Wir danken allen Ärzten, die sich einen freien Blick und Weitsicht in der Medizin – auch über die westliche Schulmedizin hinaus – bewahrt haben.

In der integrativen Medizin sieht man die Patienten ganzheitlich, sie bedeutet für Patienten Hoffnung und Zukunft.

Vielen Dank für IhreAufmerksamkeit!

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Starnberg, 12. Oktober 2019 Stiftung Orthoknowledge ... · • Philip C. Calder • Professor of Nutritional Immunology • Faculty of Medicine • University of Southampton, UK •