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Statistische Tests in Statistische Tests in (klinischen und epidemiologischen)(klinischen und epidemiologischen)
Beobachtungsstudien Beobachtungsstudien
Ergebnisunsicherheit undErgebnisunsicherheit undStatistische TestverfahrenStatistische Testverfahren
Dr. Gerß (IMIB)
[Prof. Hense (IES)]
Kurze Wiederholung vom Freitag…
Eine klinische oder epidemiologische Studie wird (im Gegensatz zum häufig replizierbaren Experiment) nur einmal durchgeführt: das in dieser Studie ermittelte Effektmaß ist also nur eine einmalige Schätzung des wahren Wertes.
Unsicherheit in Studien
Wahrscheinlichkeit und relative Häufigkeit
Theoretische Wahrscheinlichkeit = Relative Häufigkeit der Erkrankung in der Grundgesamtheit
Empirische InformationGewinnung einer repräsentativen Stichprobe-> Bestimmung der relativen Häufigkeit der Erkrankung in der Stichprobez.B. Untersuchung von n=100 Patienten Relative Häufigkeit der Erkrankung = 19%
Beispiel: Prävalenz einer Erkrankung
Wahrscheinlichkeit und relative Häufigkeit
Theoretische Wahrscheinlichkeit = Relative Häufigkeit der Erkrankung in der Grundgesamtheit
Wie viele Erkrankten würde ich finden, wenn ich nicht nur die n Patienten der Stichprobe untersuchen würde, sondern sämtliche Patienten der Grundgesamtheit?
Empirische InformationGewinnung einer repräsentativen Stichprobe-> Bestimmung der relativen Häufigkeit der Erkrankung in der Stichprobez.B. Untersuchung von n=100 Patienten Relative Häufigkeit der Erkrankung = 19%
Beispiel: Prävalenz einer Erkrankung
Nutzung der relativen Häufigkeit der Stichprobe zur Schätzung der entsprechenden Rate in der Grundgesamtheit
Wahrscheinlichkeit und relative Häufigkeit
Theoretische Wahrscheinlichkeit = Relative Häufigkeit der Erkrankung in der Grundgesamtheit
Wie viele Erkrankten würde ich finden, wenn ich nicht nur die n Patienten der Stichprobe untersuchen würde, sondern sämtliche Patienten der Grundgesamtheit?
Empirische InformationGewinnung einer repräsentativen Stichprobe-> Bestimmung der relativen Häufigkeit der Erkrankung in der Stichprobez.B. Untersuchung von n=100 Patienten Relative Häufigkeit der Erkrankung = 19%
Beispiel: Prävalenz einer Erkrankung
Nutzung der relativen Häufigkeit der Stichprobe zur Schätzung der entsprechenden Rate in der Grundgesamtheit
Deskriptive Statistik: Beschreibung des empirischen StichprobenergebnissesInduktive Statistik: Induktiver Schluss von der empirischen Information der Stichprobe auf die Grundgesamtheit.
Wahrscheinlichkeit und relative Häufigkeit
Theoretische Wahrscheinlichkeit = Relative Häufigkeit der Erkrankung in der Grundgesamtheit
Wie viele Erkrankten würde ich finden, wenn ich nicht nur die n Patienten der Stichprobe untersuchen würde, sondern sämtliche Patienten der Grundgesamtheit?
Empirische InformationGewinnung einer repräsentativen Stichprobe-> Bestimmung der relativen Häufigkeit der Erkrankung in der Stichprobez.B. Untersuchung von n=100 Patienten Relative Häufigkeit der Erkrankung = 19%
Beispiel: Prävalenz einer Erkrankung
Nutzung der relativen Häufigkeit der Stichprobe zur Schätzung der entsprechenden Rate in der Grundgesamtheit
Deskriptive Statistik: Relative Erkrankungsrate in der Stichprobe, z.B.=19%Induktive Statistik: Schätzung der unbekannten Rate in der GG, z.B. =19% mit Konfidenzintervall 11.8% – 28.1%
p̂
Eine Klinische oder epidemiologische Studie wird (im Gegensatz zum häufig replizierbaren Experiment) nur einmal durchgeführt: das in dieser Studie ermittelte Effektmaß ist also nur eine einmalige Schätzung des wahren Wertes. Das Konfidenzintervall ist ein statistisch bestimmtes Maß für die Präzision, mit der eine Studie z.B. Mittelwerte, Differenzenoder Prävalenzen, Inzidenzraten, Relative Risiken etc. geschätzt hat.
Unsicherheit in Studien
Konfidenzintervall
―h
― ―
0 1Rel. Häufigkeit in
der Stichprobe
? ? ? ?? ? ??? ? ?Wahrscheinlichkeit P=?
Konfidenzintervall
―h
― ―
0 1Rel. Häufigkeit in
der Stichprobe
Wahrscheinlichkeit P=?? ? ? ?? ? ??? ? ?
Das Konfidenzintervall enthält mit 95%iger Wahrscheinlichkeit den unbekannten Wert P
Testergebnis
Wirklichkeit(nach Goldstandard ermittelt)
GesamtW+:
(Mamma-Ca:Ja)W-:
(Mamma-Ca: nein)
T+:(Mamma-Ca: Ja) 12 97 109T-:(Mamma-Ca: nein) 2 889 891
Gesamt 14 986 1000
Eine zufällige Stichprobe
Testergebnis
Wirklichkeit(nach Goldstandard ermittelt)
GesamtW+:
(Mamma-Ca:Ja)W-:
(Mamma-Ca: nein)
T+:(Mamma-Ca: Ja) 12 97 109T-:(Mamma-Ca: nein) 2 889 891
Gesamt 14 986 1000
Eine zufällige Stichprobe
Schätzwerte:Prävalenz = 14/1000 = 0.014, Sensitivität = 12/14 = 0.86, Spezifität = 889/986 = 0.90, ppV = 12/109 = 0.11
Vertrauensgrenzen
Schätzwerte untere Grenze obere Grenze Prävalenz 14/1000 = 0.014 0.008 0.023 Sensitivität 12/14 = 0.86 0.57 0.98Spezifität 889/986 = 0.90 0.88 0.92ppV 12/109 = 0.11 0.06 0.18
Die angegebenen Grenzen sind so berechnet, dass sie mit
95%-Wahrscheinlichkeit den (unbekannten) wahren Wert umschließen.
Das so berechnete Intervall ist das 95%-Konfidenzintervall.
Es gibt Untersuchungen zur Wirkung eines neuen Asthmamittels A.
Sie vergleichen die Wirkung mit der aktuellen Standardtherapie B.
Endpunkt ist die Anfallsrate an Asthma.
Frage: Frage: Ist A wirksamer als B? Ist A wirksamer als B? Auf welcher wissenschaftlichen Basis (Evidenz)Auf welcher wissenschaftlichen Basis (Evidenz)
beruht diese Aussage? beruht diese Aussage?
Problemaufriss:Problemaufriss: Vergleich zweier Medikamente Vergleich zweier Medikamente
Prinzipien des Statistischen Testens
1. Einführung
• Tests zum Vergleich zweier Erfolgsraten
• Signifikanz und klinische Relevanz
2. Der p-Wert
3. Gütekriterien des Signifikanztests
4. Tests bei metrischen Zielgrößen
5. Spezielle Testprobleme
6. Das multiple Testproblem
7. Konfidenzintervalle
Erfolg Misserfolg Gesamt
Behandlung A40
( = 80%)10 50
Behandlung B35
( = 70%)15 50
Ist Behandlung A wirksamer als Behandlung B?
Ar̂
Br̂
Testproblem H0: rA=rB gegen H1: rA≠rB
„Die beobachteten Unterschiede zwischen den empirischen Erfolgsraten sind durch Zufall zu erklären.“
„Die Unterschiede zw. den emp. Raten sind überzufällig bzw. „signifikant“, d.h. auf systematische Unterschiede in der GG zurück zu führen.“
Empirische Erfolgsraten in der Stichprobe
Unbekannte Erfolgsraten in der Grundgesamtheit
0% 20% 40% 60% 80% 100%
A
B
Erfolg Misserfolg Gesamt
Behandlung A40
( = 80%)10 50
Behandlung B35
( = 70%)15 50
Ist Behandlung A wirksamer als Behandlung B?
Testproblem H0: rA=rB gegen H1: rA≠rB
Mögliche Lösung des Testproblems?
Ar̂
Br̂
Konfidenz-intervalle zum Niveau 95%
Erfolg Misserfolg Gesamt
Behandlung A40
( = 80%)10 50
Behandlung B35
( = 70%)15 50
Ist Behandlung A wirksamer als Behandlung B?
Testproblem H0: rA=rB gegen H1: rA≠rB
Anwendung eines Signifikanztests => „p-Wert“
p<0.05 => Testentscheidung zugunsten H1
p≥0.05 => Testentscheidung zugunsten H0
Hier: p=0.3556, d.h. Entscheidung für H0 („nicht signifikant“)
Ar̂
Br̂
Erfolg Misserfolg Gesamt
Behandlung A45
( = 90%)5 50
Behandlung B35
( = 70%)15 50
Ist Behandlung A wirksamer als Behandlung B?
Testproblem H0: rA=rB gegen H1: rA≠rB
p=0.02445, d.h. Entscheidung für H1 („signifikant“)
Ar̂
Br̂
Erfolg Misserfolg Gesamt
Behandlung A160
( = 80%)40 200
Behandlung B140
( = 70%)60 200
Ist Behandlung A wirksamer als Behandlung B?
Testproblem H0: rA=rB gegen H1: rA≠rB
p=0.02824, d.h. Entscheidung für H1 („signifikant“)
Ar̂
Br̂
Der Test erkennt auf Signifikanz, wenn der Unterschied der verglichenen Erfolgsraten entweder groß ist oder durch eine große Fallzahl belegt, d.h. „stabil“ ist.
Signifikanz und klinische Relevanz
Der Test erkennt auf Signifikanz, wenn der Unterschied der verglichenen Erfolgsraten entweder groß ist oder durch eine große Fallzahl belegt, d.h. „stabil“ ist.
Beurteilung der klinischen Relevanz: Angabe eines Effektschätzers zusätzlich zum p-Wert, z.B. in Form der Differenz oder des Quotienten beider Erfolgsraten
Statistische Signifikanz: Gibt es (überzufällige) Unterschiede in den Erfolgsraten?Daraus folgt nicht notwendigerweise, dass die Unterschiede eine klinisch relevante Größe haben.
Der p-Wert sagt aus, ob es Unterschiede in den Erfolgsraten gibt, nicht wie groß diese Unterschiede sind!
Prinzipien des Statistischen Testens
1. Einführung
• Tests zum Vergleich zweier Erfolgsraten
• Signifikanz und klinische Relevanz
2. Der p-Wert
3. Gütekriterien des Signifikanztests
4. Tests bei metrischen Zielgrößen
5. Spezielle Testprobleme
6. Das multiple Testproblem
7. Konfidenzintervalle
Der p-Wert
In welchem Maß widersprechen die beobachteten Daten der Nullhypothese?
Definition:
Vorausgesetzt die Nullhypothese würde zutreffen, d.h. beide Erfolgsraten stimmen in der Grundgesamtheit überein:
Wie groß ist dann die Wahrscheinlichkeit, ein solches empirisches Ergebnis wie das tatsächlich beobachtete zu beobachten (oder eines, das der Nullhypothese noch mehr widerspricht)?
Der p-Wert gibt nicht an, mit welcher Wahrscheinlichkeit die Nullhypothese der Übereinstimmung beider Erfolgs-raten in der Grundgesamtheit zutrifft!
Der p-Wert
Beispiel: Gegeben sei eine Münze
H0: Die Münze ist fair, d.h. P(Kopf) = P(Zahl) = 50% H1: Die Münze ist unfair, d.h. P(Kopf) ≠ P(Zahl)
Zufallsexperiment: 20facher Münzwurf „Prüfgröße“ bzw. „Teststatistik“ T: Anzahl geworfener Köpfe
Gesucht: Wahrscheinlichkeitsverteilung der Teststatistik T unter H0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
0.0
0.05
0.10
0.15
Bin(n=20,p=0.5)
Der p-Wert
Beispiel: Gegeben sei eine Münze
H0: Die Münze ist fair, d.h. P(Kopf) = P(Zahl) = 50% H1: Die Münze ist unfair, d.h. P(Kopf) ≠ P(Zahl)
Zufallsexperiment: 20facher Münzwurf „Prüfgröße“ bzw. „Teststatistik“ T: Anzahl geworfener Köpfe
Gesucht: Wahrscheinlichkeitsverteilung der Teststatistik T unter H0
Anschl.: Tatsächliche Durchführung des Experiments
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
0.0
0.05
0.10
0.15
Bin(n=20,p=0.5)
Der p-Wert
Beispiel: Gegeben sei eine Münze
H0: Die Münze ist fair, d.h. P(Kopf) = P(Zahl) = 50% H1: Die Münze ist unfair, d.h. P(Kopf) ≠ P(Zahl)
Zufallsexperiment: 20facher Münzwurf „Prüfgröße“ bzw. „Teststatistik“ T: Anzahl geworfener Köpfe
Gesucht: Wahrscheinlichkeitsverteilung der Teststatistik T unter H0
Anschl.: Tatsächliche Durchführung des Experiments, z.B. t=14
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
0.0
0.05
0.10
0.15
Bin(n=20,p=0.5)
Der p-Wert
Beispiel: Gegeben sei eine Münze
H0: Die Münze ist fair, d.h. P(Kopf) = P(Zahl) = 50% H1: Die Münze ist unfair, d.h. P(Kopf) ≠ P(Zahl)
Zufallsexperiment: 20facher Münzwurf „Prüfgröße“ bzw. „Teststatistik“ T: Anzahl geworfener Köpfe
Gesucht: Wahrscheinlichkeitsverteilung der Teststatistik T unter H0
Anschl.: Tatsächliche Durchführung des Experiments, z.B. t=14 => p=0.1153
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
0.0
0.05
0.10
0.15
Bin(n=20,p=0.5)
Der p-Wert
Beispiel: Gegeben sei eine Münze
H0: Die Münze ist fair, d.h. P(Kopf) = P(Zahl) = 50% H1: Die Münze ist unfair, d.h. P(Kopf) ≠ P(Zahl)
Zufallsexperiment: 20facher Münzwurf „Prüfgröße“ bzw. „Teststatistik“ T: Anzahl geworfener Köpfe
Gesucht: Wahrscheinlichkeitsverteilung der Teststatistik T unter H0
Anschl.: Tatsächliche Durchführung des Experiments, z.B. t=15 => p=0.0414
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
0.0
0.05
0.10
0.15
Bin(n=20,p=0.5)
Prinzipien des Statistischen Testens
1. Einführung
• Tests zum Vergleich zweier Erfolgsraten
• Signifikanz und klinische Relevanz
2. Der p-Wert
3. Gütekriterien des Signifikanztests
4. Tests bei metrischen Zielgrößen
5. Spezielle Testprobleme
6. Das multiple Testproblem7. Konfidenzintervalle
Gütekriterien des Signifikanztests
Testproblem H0: r1=r2 gegen H1: r1≠r2
Fehler 1. Art
Fehler 2. ArtP(Fehler 2. Art) ≈ 20% wird toleriert
P(Fehler 1. Art) ≤ α=5%
In Wirklichkeit ist
H0 richtig H1 richtig
Entscheidung für H0 richtig Fehler 2. Art
Entscheidung für H1 Fehler 1. Art richtig
H0: r1=r2 gegen H1: r1≠r2
Entscheidung zu unrecht für H1 (falsch positiv)Man behauptet zu unrecht, es gäbe einen Unterschied.
Entscheidung zu unrecht für H0 (falsch negativ)Man versäumt, einen bestehenden Unterschied zu erkennen.
H0: r1=r2 gegen H1: r1≠r2
kein „symmetrisches“ Verfahren im Sinne einer Entscheidung für die „wahrscheinlichere“ der beiden Hypothesenstattdessen konservativer Ansatz: „Im Zweifel für H0“
kein „symmetrisches“ Verfahren im Sinne einer Entscheidung für die „wahrscheinlichere“ der beiden Hypothesenstattdessen konservativer Ansatz: „Im Zweifel für H0“
Gütekriterien des Signifikanztests
Testproblem H0: r1=r2 gegen H1: r1≠r2
Fehler 1. Art
Fehler 2. ArtP(Fehler 2. Art) ≈ 20% wird toleriert
P(Fehler 1. Art) ≤ α=5%
In Wirklichkeit ist
H0 richtig H1 richtig
Entscheidung für H0 richtig Fehler 2. Art
Entscheidung für H1 Fehler 1. Art richtig
H0: r1=r2 gegen H1: r1≠r2
Entscheidung zu unrecht für H1 (falsch positiv)Man behauptet zu unrecht, es gäbe einen Unterschied.
Entscheidung zu unrecht für H0 (falsch negativ)Man versäumt, einen bestehenden Unterschied zu erkennen.
H0: r1=r2 gegen H1: r1≠r2
Geringe Gefahr eines Fehlers 1. Art
=> Nachweis der Gültigkeit von H1 ist abgesichert
Größere Gefahr eines Fehlers 2. Art
=> Nachweis der Gültigkeit von H0 ist weniger gut abgesichert
Geeignete Aufstellung des Testproblems:
H0: Etabliertes Basiswissen („kein Effekt“)
H1: Innovative Erkenntnis
Der klassische Signifikanztest eignet sich zum Nachweis von
Unterschieden, nicht zum Beweis der Tatsache, dass es keine
Unterschiede gibt!
Fehlerwahrscheinlichkeiten im SignifikanztestBeispiel: r0: Erfolgswahrscheinlichkeit unter Plazebo
r1: Erfolgswahrscheinlichkeit unter aktiver Therapie H0: r1=r0 gegen H1: r1≠r0
P
ower
= W
kt e
ines
sig
nifik
ante
n Te
ster
gebn
isse
s
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
r0 =
r1 =
0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
„Powerfunktion“
H1H0
Fehlerwahrscheinlichkeiten im SignifikanztestBeispiel: r0: Erfolgswahrscheinlichkeit unter Plazebo
r1: Erfolgswahrscheinlichkeit unter aktiver Therapie H0: r1=r0 gegen H1: r1≠r0
P
ower
= W
kt e
ines
sig
nifik
ante
n Te
ster
gebn
isse
s
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
r0 =
r1 =
0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
„Powerfunktion“
H1H0
Fehlerwahrscheinlichkeiten im SignifikanztestBeispiel: r0: Erfolgswahrscheinlichkeit unter Plazebo
r1: Erfolgswahrscheinlichkeit unter aktiver Therapie H0: r1=r0 gegen H1: r1≠r0
P
ower
= W
kt e
ines
sig
nifik
ante
n Te
ster
gebn
isse
s
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Fehler 1.Art
Fehler 2.Art
r0 =
r1 =
0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
H1H0
Fehlerwahrscheinlichkeiten im SignifikanztestBeispiel: r0: Erfolgswahrscheinlichkeit unter Plazebo
r1: Erfolgswahrscheinlichkeit unter aktiver Therapie H0: r1=r0 gegen H1: r1≠r0
P
ower
= W
kt e
ines
sig
nifik
ante
n Te
ster
gebn
isse
s
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Fehler 1.Art
Fehler 2.Art
? ?
r0 =
r1 =
0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
H1H0
Fehlerwahrscheinlichkeiten im SignifikanztestBeispiel: r0: Erfolgswahrscheinlichkeit unter Plazebo
r1: Erfolgswahrscheinlichkeit unter aktiver Therapie H0: r1=r0 gegen H1: r1≠r0
P
ower
= W
kt e
ines
sig
nifik
ante
n Te
ster
gebn
isse
s
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Fehler 1.Art
Fehler 2.Art
n=100 n=50 pro Gruppe
r0 =
r1 =
0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
=> Fallzahlschätzung
einer geplanten
klinischen Studie
Prinzipien des Statistischen Testens
1. Einführung
• Tests zum Vergleich zweier Erfolgsraten
• Signifikanz und klinische Relevanz
2. Der p-Wert
3. Gütekriterien des Signifikanztests
4. Tests bei metrischen Zielgrößen
5. Spezielle Testprobleme
6. Das multiple Testproblem7. Konfidenzintervalle
Signifikanztests bei metrischen Zielgrößen
bisher: Vergleich zweier Erfolgsraten H0: r1=r2 gegen H1: r1≠r2
Bsp.: Metrische Zielgröße Blutdrucksenkung
µ1,µ2: „Erwartungswerte“
= (Unbeobachtbare) arithmetische Mittelwerte der Zielgröße in der Grundgesamtheit
µ1: Erwartete mittlere Blutdrucksenkung, falls sämtliche Patienten der Grundgesamtheit Therapie 1 bekommen hätten
µ2: Erwartete mittlere Blutdrucksenkung, falls sämtliche Patienten der Grundgesamtheit Therapie 2 bekommen hätten
Testproblem: H0: µ1=µ2 gegen H1: µ1≠µ2
systolischer Blutdruck (mm Hg)80 100 120 140 160 180
systolischer Blutdruck (mm Hg)80 100 120 140 160 180
systolischer Blutdruck (mm Hg)80 100 120 140 160 180
Signifikanztests bei metrischen Zielgrößen
→ Sind die Daten normalverteilt?
... Was ist eine Wahrscheinlichkeitsverteilung?
21 x21f (x) e
2
Wahrscheinlichkeits-verteilungHistogramm
Gauss‘sche Normalverteilung
Prinzipien des Statistischen Testens
1. Einführung
• Tests zum Vergleich zweier Erfolgsraten
• Signifikanz und klinische Relevanz
2. Der p-Wert
3. Gütekriterien des Signifikanztests
4. Tests bei metrischen Zielgrößen
5. Spezielle Testprobleme
6. Das multiple Testproblem7. Konfidenzintervalle
Spezielle Testprobleme1. Lagetests bei normalverteilten Zielgrößen
Student‘s t-Test
zweiseitiger Test: H0: μ1=μ2 gegen H1: μ1≠μ2
einseitiger Test: H0: μ1≤μ2 gegen H1: μ1>μ2
H0: μ1≥μ2 gegen H1: μ1<μ2
verbundener und unverbundener Test
2. Lagetests bei nicht normalverteilten Zielgrößen („Nichtparametrische Verfahren“, insbes. bei kleiner Fallzahl)
verbundene Stichproben: Wilcoxon-Rangsummentest
unverbundene Stichproben: U-Test von Mann-Whitney
3. Test zum Vergleich zweier Erfolgsraten: 2-Test
Spezielle Testprobleme1. Lagetests bei normalverteilten Zielgrößen
Student‘s t-Test
zweiseitiger Test: H0: μ1=μ2 gegen H1: μ1≠μ2
einseitiger Test: H0: μ1≤μ2 gegen H1: μ1>μ2
H0: μ1≥μ2 gegen H1: μ1<μ2
verbundener und unverbundener Test
2. Lagetests bei nicht normalverteilten Zielgrößen („Nichtparametrische Verfahren“, insbes. bei kleiner Fallzahl)
verbundene Stichproben: Wilcoxon-Rangsummentest
unverbundene Stichproben: U-Test von Mann-Whitney
3. Test zum Vergleich zweier Erfolgsraten: 2-Test
Ein- und zweiseitige Testprobleme
In der Regel werden zweiseitige Tests durchgeführt.
Bsp: Vergleich einer aktiven Therapie A gegenüber Plazebo Einseitiger Test: H0: μA≤μPlazebo , d.h. A ist gleichwertig oder unterlegen
H1: μA>μPlazebo , d.h. A ist überlegen gegenüber Plazebo
=> Nachteil des einseitigen Tests:Im Fall eines nicht-signifikanten Ergebnisses kann nicht differenziert werden zwischen Gleichwertigkeit (=Wirkungslosigkeit) und Unterlegenheit gegenüber Plazebo (=Schädlichkeit!)
Spezielle Testprobleme1. Lagetests bei normalverteilten Zielgrößen
Student‘s t-Test
zweiseitiger Test: H0: μ1=μ2 gegen H1: μ1≠μ2
einseitiger Test: H0: μ1≤μ2 gegen H1: μ1>μ2
H0: μ1≥μ2 gegen H1: μ1<μ2
verbundener und unverbundener Test
2. Lagetests bei nicht normalverteilten Zielgrößen („Nichtparametrische Verfahren“, insbes. bei kleiner Fallzahl)
verbundene Stichproben: Wilcoxon-Rangsummentest
unverbundene Stichproben: U-Test von Mann-Whitney
3. Test zum Vergleich zweier Erfolgsraten: 2-Test
Beispiel: Klinische Studie zur Blutdrucksenkung
• Zwei alternative Therapieverfahren• Bei jedem Patienten wird der Blutdruck jeweils vor und
nach Anwendung der Therapie gemessen
Therapie Pat.-Nr.Blutdruck Erwartungswerte
PRE POST POST-PRE PRE POST Differenz
A
A1 140 120 -20
µA(pre) µA
(post) µA(post-pre)A2 130 130 0
A3 130 120 -10
… … … …
B
B1 135 130 -5
µB(pre) µB
(post) µB(post-pre)B2 140 145 +5
B3 130 130 0
… … … …
unverbundener Testverbundener Test
Spezielle Testprobleme1. Lagetests bei normalverteilten Zielgrößen
Student‘s t-Test
zweiseitiger Test: H0: μ1=μ2 gegen H1: μ1≠μ2
einseitiger Test: H0: μ1≤μ2 gegen H1: μ1>μ2
H0: μ1≥μ2 gegen H1: μ1<μ2
verbundener und unverbundener Test
2. Lagetests bei nicht normalverteilten Zielgrößen („Nichtparametrische Verfahren“, insbes. bei kleiner Fallzahl)
verbundene Stichproben: Wilcoxon-Rangsummentest
unverbundene Stichproben: U-Test von Mann-Whitney
3. Test zum Vergleich zweier Erfolgsraten: 2-Test
Spezielle Testprobleme1. Lagetests bei normalverteilten Zielgrößen
Student‘s t-Test
zweiseitiger Test: H0: μ1=μ2 gegen H1: μ1≠μ2
einseitiger Test: H0: μ1≤μ2 gegen H1: μ1>μ2
H0: μ1≥μ2 gegen H1: μ1<μ2
verbundener und unverbundener Test
2. Lagetests bei nicht normalverteilten Zielgrößen („Nichtparametrische Verfahren“, insbes. bei kleiner Fallzahl)
verbundene Stichproben: Wilcoxon-Rangsummentest
unverbundene Stichproben: U-Test von Mann-Whitney
3. Test zum Vergleich zweier Erfolgsraten: 2-Test
Prinzipien des Statistischen Testens
1. Einführung
• Tests zum Vergleich zweier Erfolgsraten
• Signifikanz und klinische Relevanz
2. Der p-Wert
3. Gütekriterien des Signifikanztests
4. Tests bei metrischen Zielgrößen
5. Spezielle Testprobleme
6. Das multiple Testproblem7. Konfidenzintervalle
Das multiple TestproblemEin (!) Signifikanztest ist ein leistungsfähiges Verfahren zur Lösung eines statistischen Testproblems.
Das multiple TestproblemEin (!) Signifikanztest ist ein leistungsfähiges Verfahren zur Lösung eines statistischen Testproblems.
Die mehrfache Anwendung eines Tests kann dazu führen, dass das Signifikanzniveau überschritten wird!
Beispiel:H0: Der Blutdrucksenker XY ist nicht wirksam gegen H1: ... wirksam
Zur Lösung des Testproblems werden mehrere Tests durchgeführt:(i) Senkung des systolischen Blutdrucks(ii) Senkung des diastolischen Blutdrucks(iii) Einstellung des Tag-Nacht-Rhythmus
Die ursprüngl. Nullhypothese wird abgelehnt (d.h. Wirksamkeit wird als erwiesen angesehen), falls einer der Tests (i)-(iii) signifikant ist.
Das multiple TestproblemEin (!) Signifikanztest ist ein leistungsfähiges Verfahren zur Lösung eines statistischen Testproblems.
Die mehrfache Anwendung eines Tests kann dazu führen, dass das Signifikanzniveau überschritten wird!
Beispiel:H0: Der Blutdrucksenker XY ist nicht wirksam gegen H1: ... wirksam
Zur Lösung des Testproblems werden mehrere Tests durchgeführt:(i) Senkung des systolischen Blutdrucks Fehler 1. Art = 5%(ii) Senkung des diastolischen Blutdrucks Fehler 1. Art = 5%(iii) Einstellung des Tag-Nacht-Rhythmus Fehler 1. Art = 5%
Die ursprüngl. Nullhypothese wird abgelehnt (d.h. Wirksamkeit wird als erwiesen angesehen), falls einer der Tests (i)-(iii) signifikant ist.
Das multiple TestproblemEin (!) Signifikanztest ist ein leistungsfähiges Verfahren zur Lösung eines statistischen Testproblems.
Die mehrfache Anwendung eines Tests kann dazu führen, dass das Signifikanzniveau überschritten wird!
Beispiel:H0: Der Blutdrucksenker XY ist nicht wirksam gegen H1: ... wirksam
Zur Lösung des Testproblems werden mehrere Tests durchgeführt:(i) Senkung des systolischen Blutdrucks(ii) Senkung des diastolischen Blutdrucks(iii) Einstellung des Tag-Nacht-Rhythmus
Die ursprüngl. Nullhypothese wird abgelehnt (d.h. Wirksamkeit wird als erwiesen angesehen), falls einer der Tests (i)-(iii) signifikant ist.
Die Gesamtentscheidung wird anhand einer „ODER“-Verknüpfung
der einzelnen Tests getroffen.
Sie ist damit falsch positiv, sobald in mindestens einem der
einzelnen Tests ein Fehler 1. Art begangen wird.
Die Wahrscheinlichkeit dafür beträgt 1-(1-0.05)3 = 14,3% > 5%!
Das multiple Testproblem
• Keine eindeutige Wahl des primären Zielkriteriums einer Studie
• Zwischenauswertungen
• Keine eindeutige Festlegung des statistischen Auswertungsverfahrens
• Paarvergleiche z.B. mehrerer Behandlungen / Dosierungen
• Subgruppenanalyse
Durchführung mehrerer elementarer Signifikanztests, deren Ergebnisse zu einer Gesamtentscheidung kombiniert werden. Diese Gesamtentscheidung wird als positiv angesehen, falls mindestens einer der einzelnen Tests signifikant ist.
Wann kann ein multiples Testproblem entstehen?
Prinzipien des Statistischen Testens
1. Einführung
• Tests zum Vergleich zweier Erfolgsraten
• Signifikanz und klinische Relevanz
2. Der p-Wert
3. Gütekriterien des Signifikanztests
4. Tests bei metrischen Zielgrößen
5. Spezielle Testprobleme
6. Das multiple Testproblem7. Konfidenzintervalle
Konfidenzintervall
―h
― ―
0 1Rel. Häufigkeit in
der Stichprobe
Wahrscheinlichkeit P=?? ? ? ?? ? ??? ? ?
Das Konfidenzintervall enthält mit 95%iger Wahrscheinlichkeit den unbekannten Wert P
KonfidenzintervalleBeispielµ: Erwartete Blutdrucksenkung unter Therapie XY
: Empirisches Stichprobenmittel
Gesucht ist ein Intervall zur Eingrenzung des unbekannten Parameters µ.Welche Werte kommen für den unbekannten Parameter µ in Frage?
ni
i 11x xn
("µ")ˆ
――
0empirisches
Stichprobenmittel
? ? ? ?? ? ??? ? ?Unbekannter Erwartungswert µ=?
µ xˆ ― ― ―
10 20 30 mmHg
KonfidenzintervalleBeispielµ: Erwartete Blutdrucksenkung unter Therapie XY
: Empirisches Stichprobenmittel
Gesucht ist ein Intervall zur Eingrenzung des unbekannten Parameters µ.Welche Werte kommen für den unbekannten Parameter µ in Frage?
Das Konfidenz- oder Vertrauensintervall ist die Menge sämtlicher Werte, die im Rahmen eines Signifikanztests für den unbekannten Parameter µ nicht ausgeschlossen werden können.
ni
i 11x xn
("µ")ˆ
KonfidenzintervalleBeispielµ: Erwartete Blutdrucksenkung unter Therapie XY
: Empirisches Stichprobenmittel
Gesucht ist ein Intervall zur Eingrenzung des unbekannten Parameters µ.Welche Werte kommen für den unbekannten Parameter µ in Frage?
Das Konfidenz- oder Vertrauensintervall ist die Menge sämtlicher Werte, die im Rahmen eines Signifikanztests für den unbekannten Parameter µ nicht ausgeschlossen werden können.
ni
i 11x xn
("µ")ˆ
0-10-20-30 10 20 30 mmHg
H 0: μ
=-25
H 0: μ
=-20
H 0: μ
=-30
H 0: μ
=-15
H 0: μ
=-10
H 0: μ
=-5
H 0: μ
=0
H 0: μ
=5
H 0: μ
=10
H 0: μ
=15
H 0: μ
=20
H 0: μ
=25
H 0: μ
=30 Menge aller
Tests mit nicht-signifikantem Ergebnis
Führt man sämtliche Tests zum Signifikanzniveau α=5% durch,
so ergibt sich, dass das Konfidenzintervall den unbekannten Parameter µ mit
1-α = 95%iger Wahrscheinlichkeit enthält.
Konfidenzintervalle und SignifikanztestsBeispielµA: Erwartete Blutdrucksenkung unter Therapie A
µB: Erwartete Blutdrucksenkung unter Therapie B
(i) Lösungsansatz im Rahmen eines Testproblems: H0: μA=μB gegen H1: μA≠μB
(ii) Alternativer Ansatz: Konfidenzintervall des Behandlungsunterschieds μA-μB
0-10-20-30 10 20 30 mmHg
Falls 0 KId.h. H0: μA-μB=0 kann nicht abgelehnt werden,
<=> H0: μA=μB kann nicht abgelehnt werden.
<=> kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Therapien(Andererseits können Unterschiede bis zu 20 mmHg (!) ebenfalls nicht ausgeschlossen werden)
Konfidenzintervalle und SignifikanztestsAnderes BeispielµA: Erwartete Blutdrucksenkung unter Therapie A
µB: Erwartete Blutdrucksenkung unter Therapie B
(i) Lösungsansatz im Rahmen eines Testproblems: H0: μA=μB gegen H1: μA≠μB
(ii) Alternativer Ansatz: Konfidenzintervall des Behandlungsunterschieds μA-μB
0-10-20-30 10 20 30 mmHg
Falls 0 KId.h. H0: μA-μB=0 wird verworfen,
<=> H0: μA=μB wird verworfen.
<=> signifikanter Unterschied zwischen beiden Therapien(Trotzdem ist der Unterschied zwischen den Therapien hier möglicherweise kleiner (!) als im vorigen Beispiel.)
Konfidenzintervalle bei binären ZielgrößenBeispielr1: Lungenkrebsrate von Rauchern
r0: Lungenkrebsrate von Nichtrauchern
(i) Lösungsansatz im Rahmen eines Testproblems: H0: r1=r0 gegen H1: r1≠r0
(ii) Alternativer Ansatz: Konfidenzintervall des Relativen Risikos r1/r0
3210 4 5 6
Falls 1 KId.h. H0: r1/r0=1 wird verworfen,
<=> H0: r1=r0 wird verworfen.
<=> signifikanter Unterschied zwischen Rauchern und Nichtrauchern
Fallstricke Statistischer Signifikanztests
1. Einführung
• Tests zum Vergleich zweier Erfolgsraten
• Signifikanz und klinische Relevanz
2. Der p-Wert
3. Gütekriterien des Signifikanztests
4. Tests bei metrischen Zielgrößen
5. Spezielle Testprobleme
6. Das multiple Testproblem7. Konfidenzintervalle
p>0.05 => „Für H0“ „Nicht gegen H0“
Der klassische Signifikanztest eignet sich zum Nachweis
von Unterschieden, nicht zum Beweis der Tatsache, dass
es keine Unterschiede gibt!
Der p-Wert sagt aus, ob es Unterschiede in den
Erfolgsraten gibt, nicht wie groß diese Unterschiede sind!
Bei der Anwendung mehrerer Signifikanztests mit Kombi-
nation der Testergebnisse besteht eine erhöhte Gefahr
eines Fehlers 1. Art (falsch positive Entscheidung).
Literatur
Eine Reihe von Beispielen…Eine Reihe von Beispielen…
Beispiel 1:
Das Relative Risiko für Lungenkrebs bei Passivrauchern wurde in einer Studie geschätzt als:
RR = 1.35
Der p-Wert betrug p = 0,075.
Bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von = 0.05 (oder 5%) wird die Null-Hypothese (die besagt, dass keine Beziehung zwischen Passivrauchen und Lungenkrebs besteht) nicht verworfen, da p = 0.075 > 0.05 .
d.h.: auf dem 5%-Niveau statistisch nicht signifikant !
Linksventrikuläre Hypertrophie und Risiko *: Männer und Frauen, 45 bis 64 Jahre,
Männer Frauen
RR 95 %-KI RR
Tod 2.3 [1.5 ; 3.7] 1.5 [0.9 ; 2.6]
Tod durch HKK 3.2 [1.8 ; 5.7] 2.4 [1.1 ; 5.4]
AMI (F + NF) alle 1.7 [0.95;3.2] 3.2
[1.3 ; 7.7] inzidente 2.2 [1.2 ; 4.3] 2.9
[1.2 ; 7.4]* adjustiert für Alter, TC/HDL-Quotient, Rauchen, Alkohol, Infarktanamnese
95 %-KI
Hense et al., 1998
LVH und Risiko *: Männer und Frauen, 45 bis 64 Jahre,
Männer Frauen
HRR 95 %-KI HRR
Tod 2.3 [1.5 ; 3.7] 1.5 [0.9 ; 2.6]
Tod durch HKK 3.2 [1.8 ; 5.7] 2.4 [1.1 ; 5.4]
AMI (F + NF) alle 1.7 [0.95;3.2] 3.2
[1.3 ; 7.7] inzidente 2.2 [1.2 ; 4.3] 2.9
[1.2 ; 7.4]
* adjustiert für Alter, TC/HDL-Quotient, Rauchen, Alkohol, Infarktanamnese
95 %-KI
Hense et al., 1998
Einige abschließende Beispiele
Epidemiologisches Maß Schätzwert 95%KI
Differenz von Mittelwerten: 5.5 mg/dl [0.2 – 9.8]
Differenz von Prävalenzen: 3% [-1% - 7%]
Differenz von Inzidenzraten: 0.002 [0.0016 - 0.0024]
Relatives Risiko: 2.45 [1.78 - 3.45]
Odds Ratio: 0.76 [0.43 - 1.12]
Signifikant?
Fragen und Antworten
50 insulinpflichtige Diabetiker wurden mit 50 Nicht-Diabetikernbezüglich des Auftretens von psychischen Störungen untersucht.Diese waren bei den Diabetikern signifikant häufiger. Welcher der folgenden Faktoren kommt als Erklärung für diese Unterschiede wahrscheinlich nicht in Frage:
- Alter, - Insulintherapie, - Zufall, - Diät, - Diabeteskomplikationen.
Zufall
Fragen und Antworten
Boston Lyle Hospital 1938 – 1952Inzidenz Retrolentaler Fibroplasie (RFL)
Frühgeborene RLFJungen 260 17.3%Mädchen 321 15.4%
Inzidenzdifferenz: 1.9%, 95%-KI [ -4.2 bis 8.0]; p = 0.62Inzidenzdifferenz: 1.9%, 95%-KI [ -4.2 bis 8.0]; p = 0.62Was besagt dieses Resultat?
- Die Inzidenz der RLF ist signifikant höher für Jungen.- Geschlecht und Inzidenz der RLF sind in dieser Studie nicht assoziiert.- Zufall kann die Inzidenzdifferenz allein nicht erklären.- Das relative Risiko einer RLF für J ist signifikant verschieden von 1.- Es besteht eine 62%ige Wahrscheinlichkeit, dass die Inzidenz für Jungen größer ist als 1.9%.
Fragen und Antworten
In einer klinischen Studie wird ein innovatives Mittel A zur Blutdruck-senkung mit der bisherigen Standardtherapie B verglichen. Das neue Medikament wird in zwei verschiedenen Patientengruppen jeweils in unterschiedlicher Dosis vergeben (A1 bzw. A2). Beim Vergleich der Therapien ergibt sich in einem zweiseitigen Signifikanztest der Gruppe A1 versus B ein p-Wert von p=0.001; für den Vergleich A2 versus B ergibt sich p=0.04. Welche Information kann aus den angegebenen p-Werten abgelesen werden?
- Therapie A1 ist erwiesenermaßen wirksamer als die Standardtherapie B.- Therapie A2 ist erwiesenermaßen wirksamer als die Standardtherapie B.- Die erwartete Blutdrucksenkung unter Ther. A1 ist größer als unter Ther. A2. - Die Wirksamkeit der Therapien A1 und A2 unterscheidet sich signifikant.- Keine der obigen Aussagen kann aus den p-Werten abgelesen werden.
Fragen und Antworten
Eine geplante klinische Studie soll möglichst zeit- und kostensparend durchgeführt werden. Um das zu erreichen, wird folgendes Vorgehen diskutiert. Zuerst werden 50 Patienten pro Therapiegruppe rekrutiert und anhand eines Signifikanztests zum Niveau α=5% geprüft, ob sich signifikante Therapieunterschiede nachweisen lassen. Gelingt das (noch) nicht, so werden anschließend weitere 2x25 Patienten rekrutiert und erneut getestet. Das Verfahren wird so lange fortgesetzt, bis der p-Wert des Tests auf Ungleichheit beider Therapien signifikant ist.Halten Sie ein solches Vorgehen für sinnvoll?
Nein, bei dem beschriebenen Vorgehen besteht ein multiples Testproblem! In jedem einzelnen Test besteht eine 5%ige Wkt. eines falsch positiven Ergebnisses. Das abschließende Urteil ist allerdings positiv, falls irgend-einer der einzelnen Test signifikant ist. Dadurch ist die Gefahr eines falsch positiven Ergebnisses im abschließenden Urteil deutlich größer als 5%!
Fragen und Antworten
In einer klinischen Studie werden die Erfolgsraten r1 und r2 zweier
Therapien miteinander verglichen. Pro Therapiearm werden 10 Patien-ten rekrutiert und deren Daten ausgewertet. Dabei ergibt sich beim Test auf Ungleichheit der beiden Erfolgsraten ein nicht signifikanter p-Wert von p=0.08.Interpretieren Sie das Testergebnis! Was können Sie zur Power der Studie sagen? Was für ein Konfidenzintervall des Therapieeffekts (Quotient der
Erfolgsraten r1 und r2) erwarten Sie?
Die Nullhypothese H0:r1=r2 kann nicht abgelehnt werden.
Das heißt nicht, dass damit ihre Gültigkeit bewiesen ist!Aufgrund der kleinen Fallzahl hat die Studie erwartungsgemäß eine sehr niedrige Power, d.h. es besteht eine große Gefahr eines Fehlers 2. Art.Aus dem gleichen Grund wird das KI des Therapieeffekts erwartungsgemäß sehr groß sein, d.h. die Größe des Effekts lässt sich nur schlecht abschätzen.