Stoff der Vorlesung 10

•  Exkurs zur Wirtschaftlichen Leistung der Schweizer Chemie

•  Übungen zu Transformationen mit Organomagnesium- und Organolithium-Verbindungen

•  Enole und Enolate,

•  Übersicht über Säuren und konjugierte Basen

•  Keto-Enol-Tautomerie

•  Darstellung und Reaktivität von Enolaten

•  Stereoelektronik der SN2-Reaktion mit Enolat-Nukleophilen

•  Thermodynamische vs. kinetische Kontrolle

•  (E)- und (Z)-Enolate

•  Malonestersynthese, Acetessigestersynthese

Stoff der letzten Vorlesung 9

•  Derivate  der  Kohlensäure  

• Phosgen,  Carbonyldiimidazol  

• Schutzgruppen  in  der  Pep=dsynthese  

•  Carboka=onen,  Carbanionen  

•  Organomagnesium  und  Organolithium-­‐Verbindungen  

•  Grignard-­‐Verbindungen  und  ihre  Reak=vität  

•  Weitere  Organometall-­‐Verbindungen  

•  Dirigierte  ortho-­‐Metallierung  

Die Leistungskraft der Chemischen und Pharmazeutischen Industrie in der Schweiz

Gesamtumsatz: 151.0 Mrd CHF (2010) !95% Export!

Quelle: SGCI!

Schweizer Exporte: 203.4 Mrd. CHF (2010)!Quelle: Eigenössische Zollverwaltung!

67 000 Beschäftigte in der Schweiz!290 000 Beschäftigte ausserhalb der Schweiz!

Pharma 53%!

DIagnostika 9%!

Pflanzen-schutz7%!

Spezialitä-ten 25%!

Vitamine, Aromen, Duftstoffe 6%! Chemie, Pharma

37%!

Uhrenin-dustrie 8%!

Sonstige 16%!Textilindu-

strie 2%!

Metallindustrie und Maschinenbau33%!

Ernährung, Getränke, Tabakwaren4%!

Die Chemische und Pharmazeutische Industrie in der Schweiz: Forschung

Forschung und Entwicklung in der Schweiz: !!total 2008: 12.0 Mrd. CHF!

!Quelle: economiesuisse!

Quotient Forschungsausgaben zu Umsatz 2004!!

Quelle: CEFIC!

CH!CH! JP! USA! EU-15!

Chemie, Pharmazie!

44%!

Ernährung!5%!

Forschungsinstitute!

9%!

Sonstige!16%!

Maschinen-bau, Metalle!

13%!

Information und Kommunikation!

13%!

Enole und Enolate

3.5 Nukleophile Addition von metallorganischen Verbindungen an die Carbonylgruppe

3.5.1 Allgemeines 3.5.2 Umsetzung mit Ketonen und Aldehyd 3.5.3 Umsetzung mit Säurederivaten

3.6 Enolate von Carbonylverbindungen als Nukleophile 3.6.1 Allgemeines 3.6.2 Zur Darstellung von Enolaten und verwandten Spezies 3.6.3 Zur Spaltung von β-Dicarbonylverbindungen 3.6.4 Aldolkondensation und verwandte Reaktionen (Mannich-Reaktion,

Strecker-Synthese). 3.6.5 Reaktionen zwischen Ketonen und Carbonsäurderivaten 3.6.6 Reaktionen zwischen Carbonsäurederivaten (Claisen- und

Dieckmann-Kondensation) 3.6.7 Michael-Addition und Robinson-Anellierung

http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/einleitung_ch_acide_verbindungen.vlu.html

Carbonylverbindungen, Enole und Enolate

GBS (RDS, rate-determining step); Reaktion ist langsamer mit Aceton-d6: C–D-Bindung etwas stärker als C–H (primärer kinetischer Isotopeneffekt)!

Der σ- und π-Akzeptor-Effekt von Carbonylgruppen acidifiziert H-Atome in α-Stellung! (siehe pKa-Tabellen im Anhang des Skripts)

EWG pKa(R–CH2–EWG) pKa(EWG–CH2–EWG)

CO2Me 25 13

CN 25 11

COMe 19 9

NO2 10 3.5

EWG = Electron-Withdrawing Group

Die Einstellung des Keto/Enol-Gleichgewichts (Tautomerie) wird durch Säuren oder Basen katalysiert.

Carbonylverbindungen, Enole und Enolate

Carbonylverbindungen, Enole und Enolate

Resonanzenergien Benzol: ≈ 36 kcal/mol

Pyridin: ≈ 20 kcal/mol

Enolisierung - Tautomeriegleichgewichte

Cyclische 1,2-Diketone sind stark enolisiert: entropische Begünstigung gegenüber den offenkettigen Analoga

Enolisierung - Tautomeriegleichgewichte

1,3-Diketone (auch acyclische!) sind i.d.R. stark enolisiert (=> Konjugation und 6-Ring-H-Brücke)

Hückel-Molekül-Orbital-Bild des Enolat-Ions

Hückel-Molekül-Orbital-Bild des Enolat-Ions

Struktur der Enolate (Seebach, Dunitz, ETHZ)

•  Kristall: Oligomere, Einbau von LM Koordinationszahl = 4-6

•  Lösung: wenig polare, aprotische LM (THF, Et2O, DME, PhH): Assoziate, v.a. Di- und Tetramere

•  Desoligomerisierung durch Zugabe von guten Kationen-(Chelat-)Liganden, z.B. TMEDA, Kronen-ethern, HMPT (HMPA) Nukleophilie des „nackten“ Enolats #

Pinakolon-Enolat

De-/Reprotonierung bzw. -deuterierung des Enolats

(S)Ph

H3C H

O

OCH3

O

OD

D CH3D

CH3

PhO

CH3

O

(R)Ph

H CH3

O

D2O, OD

Deuteriumaustausch, Nachweis acider H-Atome

EtOH, EtO

Racemisierung über Enolat-Zwischenstufe

10% KOH, EtOH

Epimerisierung; trans-Verbindung aus sterischen Gründen bevorzugt

http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/racem_halo_haloform_alkylierung.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/keto_enol/racem/racem.vscml.html

α-Halogenierung von Enolen und Enolaten

Basisch katalysiert:

Der e–-ziehende Effekt des α-Halogens reduziert die Basenstärke der C=O-Gruppe verlangsamte Enolisierung Halogenierung kann nach dem 1. Schritt abgebrochen werden

Sauer katalysiert:

Der e–-ziehende Effekt des α-Halogens acidifiziert die α-H-Atome beschleunigte Enolisierung Reaktion kann nicht nach dem 1. Schritt abgebrochen werden

http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/racem_halo_haloform_alkylierung.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/keto_enol/halo/halo.vscml.html

Haloformreaktion

Bei Methylketonen greift OH– nach dreifacher Halogenierung die Carbonylgruppe nukleophil an und verdrängt ein Trihalogenmethanid-Ion

in einer Additions-Eliminierungsreaktion. Als Endprodukt bildet sich das

entspr. Trihalogenmethan (Haloform).

Iodoform fällt in Form gelber, charakteristisch riechender Kristalle

aus.

http://www.chemie.uni-regensburg.de/Organische_Chemie/Didaktik/Keusch/D-keto-enol-d.htm http://www.chemie.uni-regensburg.de/Organische_Chemie/Didaktik/Keusch/D-Jodof-d.htm

Enolate als ambidente Nukleophile

Die meisten Elektrophile greifen am C-Atom an

Enolate als ambidente Nukleophile

Je freier das Enolat-Anion (je besser solvatisiert das Metallkation), desto mehr O-Alkylierung!

Enolate als ambidente Nukleophile

Je weicher das Elektrophil (HSAB-Prinzip), desto mehr C-Alkylierung

Grenzorbitalkontrolle!

Harte Elektrophile reagieren dagegen bevorzugt mit dem harten O–-Ende

Ladungsdichtekontrolle!

Elektrophil zunehmend

weicher

HSAB = Hard and Soft

Acids and Bases

HSAB-Konzept

•  Frage: Reagiert ein Teilchen als Base oder als Nukleophil?

• HSAB: Konzept der harten und weichen Lewis-Säuren und Lewis-Basen (”Hard and Soft Acids and Bases”)

•  Prinzip: Es reagieren bevorzugt Teilchen vergleichbarer Härte miteinander

Reagierendes Teichen HOMO LUMO Ladungs-

dichte Polarisierbar-

keit Teilchen

reagiert als

H3O+ hoch hoch niedrig hartes Elektrophil

MeBr tief niedrig hoch weiches Elektrophil

I– hoch niedrig hoch weiches Nukleophil

HO– tief hoch niedrig hartes Nukleophil

hart-hart: Reaktion ist Ladungsdichte-kontrolliert

•  thermodynamische Basizität pKa | kinetische Basizität HSAB-Konzept

weich-weich: Reaktion ist Grenzorbital-kontrolliert

Harte und weiche Säuren und Basen

Lewis-Basen (Nukleophile) Lewis-Säuren (Elektrophile)

WEICH

  I–, Br–, RS–, HS–, SCN–, S2O3

2–, CN–, R– [f(Kation)]   RSH, R2S, R3P, (RO)3P   CO   Alkene, Benzol

  I2, Br2   RS–X, RCH2–X,   Cu(I), Ag(I), Pd(II), Pt

(II), Hg(II)

MITTEL   Br–, N3

–   ArNH2, Pyridin

  R3C+, R3B,   Cu(II), Zn(II), Sn(II)

HART

  HO–, RO–, RCO2–, NO3

–, Oxyanionen (allg.)

  F–, Cl–   H2O, ROH   NH3, RNH2

  H–X, R3SiX, BF3, AlCl3, AlH3, AlR3,

  H3O+, Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Al(III), Sn(IV), Ti(IV)

Ambidente Nukleophile Enolat

Nitrit Cyanid

Enolate als ambidente Nukleophile

Elektrophil zunehmend

weicher

Weichheit der Abgangsgruppen Y (R–Y):

R2O+BF4– < OTs < O(SO2)OR < Cl < Br < I

härter; mehr

O-Alkylierung

weicher; mehr C-Alkylierung

Enolate als ambidente Nukleophile: Wichtige O-Angriffe

"

"

"

Si–C: 76 kcal/mol; Si–O: 110 kcal/mol http://www.cem.msu.edu/~reusch/OrgPage/bndenrgy.htm

Alkylierung von bicycl. Ketonen und Enaminen

Verhinderung doppelter Alkylierung durch Verwendung eines Enamins statt eines Enolats:

Brückenkopf wird nicht deprotoniert bzw. alkyliert (Bredtsche Regel)! Problem der Doppelalkylierung wenn Monoalkylierung gewünscht wird

http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/aldoladdition_aehnliche_reaktionen.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/keto_enol/enamine/enamine.vscml.html

1) 2 NaH

2) 2 MeI+O O O

Stereoelektronische Betrachtungen bei SN2

Stereoelektronische Anforderungen des ÜZ sind massgebend bei der Bildung mittlerer und kleiner Ringe Baldwin-Regeln!

Stereoelektronische Betrachtungen bei SN2

C-Alkylierung: Angriff des Elektrophils erfolgt senkrecht zur Ebene des π-Systems

O-Alkylierung: Angriff des Elektrophils erfolgt in der

Ebene der einsamen e–-Paare am O-Atom

Diese Betrachtungen sind vor allem bei der Darstellung cyclischer

Verbindungen (intramolekulare Reaktionen) relevant

cf. Baldwin-Regeln! (spätere Vorlesung)

Stereoelektronische Betrachtungen bei SN2

1,3-Diaxiale WW in 6-gliedrigen Ringen spielen oft eine Rolle bei der Produkt-Selektivität

O

OTsO

HOTs

OH

OTs

O CH3

H

! 1,3-diaxiale WW

– TsO

cis-anellierte

Verbindung

trans-anellierte

VerbindungO

CH3

H

ungünstigerer Ü.Z.

O

OOTS

HOTsH

Darstellung von Enolaten

Verwendung einer geeigneten Base zur Deprotonierung: s. Tab. mit pKa-Werten! Acidifizierender Effekt von Substituenten auf ein α-C–H: NO2 > CHO > COR > CN ≥ CO2R > SO2R > SOR > Ph ≥ SR > H > R

•  Reversible Deprotonierungen (OH–/H2O, RO–/ROH, R3N/ROH) nur geeignet, falls das Endprodukt nicht mehr weiterreagieren kann.

Darstellung von Enolaten

Vollständige Enolat-Bildung vor Zugabe des Elektrophils ist oft von Vorteil!

  Irreversible Deprotonierung

Vorsicht: BuLi, MeLi sind gute Nukleophile und können auch an die Carbonylgrupppe addieren!

  Verwendung sehr starker Basen: Gleichgewicht liegt dann vollständig auf der Enolat-Seite

Darstellung von Enolaten

Die sehr starken Amid-Basen werden häufig in situ hergestellt:

Sterisch gehinderte Base ist zudem kaum nukleophil gegenüber Carbonylgruppen!

pKa = 38

pKa = 26

Regioselektivität der Enol(at)bildung

Unsymmetrische Ketone Regioselektivität der Deprotonierung?

Regioselektivität hängt ab von: •  Temperatur •  Base •  Lösungsmittel •  Reihenfolge der Zugabe (Base, Keton)

Thermodynamische vs kinetische Kontrolle

Energetische Betrachtung der Deprotonierungsreaktion

Thermodynamisches Produkt   enthält die höher substituierte

Doppelbindung (s. Saytzew-Regel)

  bei höherer T bevorzugt im

Gleichgewicht

Kinetisches Produkt

  entsteht durch Abstraktion des

leichter zugänglichen H-Atoms

  bei tieferer T bevorzugt gebildet

(Aktivierungsbarriere vermeidet

Rückreaktion und

Gleichgewichtseinstellung)

O

O

E

R

O

thermodynamisch

kinetisch

+ B + BH

+ BH

Thermodynamische vs kinetische Kontrolle

Thermodynamische Kontrolle: ΔG = -RT•lnK ≈ –1.4•logK (bei Raumtemp.) Obiges Bsp. (Raumtemp., Et3N, DMF) A:B = 78:22 ΔG = 0.77 kcal/mol

Thermodynamische vs kinetische Kontrolle

Thermodynamische vs kinetische Kontrolle

beträchtliche 1,3-diaxiale WW zwischen iPr und Ph

„nur” 1,3-diaxiale WW

zwischen H und iPr

Konjugation zwischen O und Ph!

=> Energetisch günstige 6-gliedrige Sesselkonformationen im Deprotonierungsschritt, wobei das Li+ am Carbonyl und am Basen-N-Atom koordiniert

Thermodynamische vs kinetische Kontrolle

Thermodynamisch kontrollierte Bedingungen:

Differenzierung sehr gering da in beiden Fällen H-Atome aus CH2-Gruppen abstrahiert werden

Kinetisch kontrollierte Bedingungen (langsames Zutropfen des Ketons zu LDA in THF, –78°C):

Seitendifferenzierung bei der Enolat-Alkyl.

Welche Konformation hat das thermodynamisch stabilste Enolat?

Von welcher Seite wird das thermodyn. stabilste Enolat am leichtesten alkyliert?

Seitendifferenzierung bei der Enolat-Alkyl.

Von welcher Seite wird das thermodyn. stabilste Enolat am leichtesten alkyliert?

H

R X

– XR

O

H

OR

H

OHH H

H

Bei Angriff von "oben":drei 1,3-diaxiale

WW

H

H

O

H

(E)/(Z)-Selektivität bei der Enolatbildung

Aldehyd- und Ketonenolate: Konfigurationsbezeichnung gemäss CIP

Esterenolate: Konfigurationsbezeichnung erfolgt traditionell in Analogie zu den Ketonenolaten (≠ CIP i.a.)

Chelatisierung (Z)-Konfiguration

Günstigere WW der Dipole (E)-Konfiguration

Spezialfälle (1,3-Dicarbonylverbindungen):

(E)/(Z)-Selektivität bei der Enolatbildung

Bei acyclischen Verbindungen sind i.a. die (E)-Enolate begünstigt

(E)/(Z)-Selektivität bei der Enolatbildung

Bei acyclischen Verbindungen kann das (Z)-Enolat gezielt erzeugt werden

(E)/(Z)-Selektivität bei der Enolatbildung

Allyl-1,3-Spannung

trotz axialer Me-Gruppe (kostet ca. 1.7 kcal/mol)

Anhang

Carbonylverbindungen, Enole und Enolate

Carbonylverbindungen, Enole und Enolate

Enolisierung - Tautomeriegleichgewichte

Enolisierung - Tautomeriegleichgewichte

1,3-Diketone (auch acyclische!) sind i.d.R. stark enolisiert (1H-NMR)

Polarere Ketoform besser stabilisiert in Wasser, intramolekulare H-Brücke der Enolform günstiger in weniger polarer Umgebung

Alkylierung des Enolats: f(LM, Gegenion)

ε = Dielektrizitätskonstante A+B = Mass für Polarität des Lösungsmittels A = Mass für LM-Acidität und Fähigkeit, Anionen zu stabilisieren B = Mass für LM-Basizität und Fähigkeit, Kationen zu stabilisieren

C. Reichardt, ”Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry”, 3rd Ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2003

Gegenion: Kationen mit hoher Ladungsdichte sind stärker mit dem Enolat-O-Atom assoziiert Reaktivitätsreihenfolge K+ > Na+ > Li+ > Mg2+!

Dipolar-aprotische LM stabilisieren das Kation=> nackteres Enolat

http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/racem_halo_haloform_alkylierung.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/keto_enol/alkyl/alkyl.vscml.html