Stress wirkt nicht bei jedem gleich: Die Gen-Umwelt ... · Methode " Erfassung der stressful life events zwischen dem 21. und 26. Lebensjahr (UV 2) mit Hilfe eines life-history calendar"

Vulnerabilität, Risiko & Resilienz WS 2013/14 Christian Rupp – 02.12.2013

Stress wirkt nicht bei jedem gleich: Die Gen-Umwelt-Interaktion „Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene“ (Caspi et al., 2003)

Christian Rupp – 02.12.2013

Überblick

²  Hintergrund der Studie ²  Methode ²  Ergebnisse ²  Schlussfolgerungen ²  Diskussion

Caspi et al. (2003) 2


Hintergrund der Studie: Das Serotonin-Transporter-Gen

v  Theoretische Basis: Diathese-Stress-Modell è Empfindlichkeit für stressful life events hängt ab von der genetischen Disposition v  Rolle des Serotonin-Transporters bei Depression bekannt è SSRIs v  Die Promotor-Region des Serotonin-Transporter-Gens wird von benachbarten Sequenzelementen reguliert è „5HTT-LPR“ v  5HTT-LPR ist ein Polymorphismus mit 2 Allelen: /s/ und /l/ (short & long) v  /s/-Allel ist assoziiert mit geringerer Transkriptionseffizienz der Promotor- Region è verminderte Genexpression



Hintergrund der Studie: 5HTT-LPR & Depression

v  Belege für direkte Assoziation zwischen /s/ und Depression sehr heterogen v  Aber: Diverse Hinweise auf eine Gen-Umwelt-Interaktion aus Tierversuchen (Mäuse & Makaken):

§  /s/ assoziiert mit geringer Serotoninfunktion, höheren Stresslevels und mehr Angstreaktionen – aber nur bei Vorhandensein von Stress

v  Funktionale Bildgebung bei Menschen: /s/ assoziiert mit stärkerer Amygdala- aktivität in Reaktion auf Stress è  Ziel der Studie: Eine Gen-Umwelt-Interaktion zwischen 5HTT-LPR und dem Auftreten von Major Depression nachweisen



Methode v  Längsschnittstudie über 24 Jahre

v  Eingebettet in die Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study v  Repräsentative Kohorte von 1037 Kindern kaukasischer Abstammung (52% männl.) (Drop-out-Rate von nur 4%) v  10 Messungen alle 2-3 Jahre (zwischen dem 3. und 26. Lebensjahr)

§  Entscheidende Messung im Alter von 26 J.

v  Bestimmung der 5HTT-Allelkombination (UV1) §  17 % /ss/ §  51% /sl/ §  31% /ll/ è kein Geschlechtereffekt!



Methode v  Erfassung der stressful life events zwischen dem 21. und 26. Lebensjahr (UV 2) mit Hilfe eines life-history calendar

v  AVen (erhoben bei der letzten Messung im Alter von 26 J.) §  Depressive Symptome & Diagnosen im letzten Jahr (Diagnostic Interview Schedule) §  Suizidgedanken und -versuche (in DIS enthalten) §  Zusätzlich hierzu außerdem Fremdberichtsdaten


0

10

20

30

40

0 1 2 3 4 und mehr


Ergebnisse v  Kein sign. Unterschied zwischen den 3 Allel-Gruppen bzgl. der Häufigkeit von stressful life events è keine Gen-Umwelt-Korrelation ANOVA v  Signifikanter Haupteffekt für life events auf alle AVen v  Kein Haupteffekt für Allelkombination v  Signifikante Interaktion für alle AVen (!)

§  Der Effekt der life events auf das Auftreten von Depression war bei /ss/ und /sl/ deutlich größer als bei /ll/

Regression v  Bei /ss/ und /sl/ ließ sich das Auftreten von Depression durch die Zahl der life events signifikant vorhersagen, bei /ll/ nicht (Gleiche Zusammenhänge sowohl für Selbst- als auch Fremdberichtsdaten)



Ergebnisse Caspi et al. (2003) 8

Selbst- berichtete depressive Symptome

Wahr- scheinlich- keit von Suizidalität

Wahr- scheinlich- keit einer MDE

Fremd- berichtete depressive Symptome


Vielleicht doch eine Gen-Gen-Interaktion?

v  Es könnte tatsächlich durch andere Gene determiniert sein, wie vielen life events man ausgesetzt wird è Depression als Ergebnis einer Interaktion verschiedener Gene v  Wenn das so ist, müsste die Interaktion auch genau so Fälle von Depression vorhersagen, die vor den erhobenen life events liegen v  Regression mit einer anderen AV: Depressivität im Alter von 18 und 21 (statt 26)

v  Ergebnis: Keine Vorhersagekraft der Interaktion aus life events & Allelkombination auf diese neue AV

v  Schlussfolgerung: Es handelt sich sehr wahrscheinlich um eine tatsächliche Gen-Umwelt-Interaktion



Erwachsene Depression und kindlicher Missbrauch

v  Regression: Vorhersage von der Wahrscheinlichkeit einer MDE im Alter von 18-26 durch die Interaktion von 5HTT-LPR und dem Ausmaß der Misshandlung v  Signifikante Interaktion

§  Vorhersagekraft bestand nur für /ss/ und /sl/, nicht für /ll/


Erhoben wurden Missbrauchserfahrungen im Alter von 3 bis 11 Jahren. Einteilung Misshandlung: •  keine •  wahrscheinliche •  schwerwiegende


Schlussfolgerungen

v  Erster klarer Nachweis einer Gen-Umwelt-Interaktion

v  Erklärung dafür, warum Nachweise eines direkten Zusammenhangs zwischen 5HTT-LPR und Depression kaum gelungen sind v  Das /l/-Allel erscheint als Schutzfaktor in Bezug auf die Bewältigung von Belastungen in der Umwelt des Individuums v  Fragestellungen für die Zukunft:

§  Prophylaktische Maßnahmen nach Identifikation des Genotyps? §  Verbesserung pharmakologischer Behandlung? §  Neurobiologische Endophänotypen?



Diskussion v  Aktuelle Metaanalyse von Karg (2011) unterstützt die Befunde der Caspi-Studie

v  Aber: Hinweise darauf, dass es sich bei 5HTT-LPR um ein allgemeines „Plasti- zitätsgen“ handelt, das die Empfindlichkeit für Umwelteinflüsse per se erhöht

§  Bsp.: /ss/ bedingt auch stärkere Reaktion auf Psychotherapie (Eley et al., 2012)

KRITIK? v  Widerspruch: /s/ führt zu weniger Serotonintransportern; Problem bei Depression aber eher zu starke Re-Uptake-Aktivität v  Methodische Aspekte

§  „Missbrauch in der Kindheit“: keine Angabe, wann genau die life events erhoben wurden (erst mit 26 oder schon bei früheren Messungen?) è Verzerrungen! §  Life-events im Alter von 26 rückblickend erfasst, nicht kontinuierlich è Verzerrungen!



Take-Home Message v  Die Caspi-Studie ist die erste, die eine bedeutsame Interaktion zwischen gene- tischer Disposition und Umwelteinflüssen nachweisen konnte. v  Nur bei Vorliegen des /s/-Allels konnte ein Zusammenhang zwischen kritischen Lebensereignissen und der Entwicklung von Depression beobachtet werden.

v  Eine Gen-Umwelt-Korrelation kann dabei genau so ausgeschlossen werden wie eine verdeckte Gen-Gen-Interaktion. v  Sehr wahrscheinlich handelt es sich bei dem 5HTT-LPR-Polymorphismus um ein Gen, das die generelle Empfindlichkeit für Umwelteinflüsse moduliert. v  Die Integration mit neurobiologischen Forschungsergebnissen und die Klärung von Widersprüchlichkeiten steht noch aus, ebenso wie die Ableitung von Impli- kationen für die Praxis.




Vielen Dank für eure

Aufmerksamkeit!


Literatur

Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T. E., Taylor, A., Craig, I. W., Harrington, H., McClay, J., Mill, J., Martin, J., Braithwaite, A., & Poulton, R. (2003). Science, 301, 386-389.



Zum Nachlesen: Ein paar genetische Grundbegriffe

v  Gen: abgrenzbarer Abschnitt auf der DNA v  Marker: eindeutig identifizierbarer, kurzer DNA-Abschnitt, dessen Position im Genom bekannt und bei jedem Menschen gleich ist v  Polymorphismus: Gen, das in verschiedenen Varianten (Allelen) existiert v  Promotor-Region: Der Teil des Gens, der die Genexpression mittels Translation und Transkription überhaupt erst möglich macht v  Sequenzelement: Teil eines Gens, der wiederum die Promotor-Region reguliert


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