Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit/tt Miinehen.

Studien fiber Darmmotilit~tt.

II. Zur Phys io log ie und P h a r m a k o l o g i e des Dickdarmes .

Von

~V. Straub und lt. Sehild.

Mit 11 Textabbildungen.

(Eingegangel~ am 2. X. 1932.)

Die Motilit~t des Diekdarmes ist bisher kaum noch messend unter- sucht worden, t,1 der folgenden Mitteilung wird das am Diinndarm ge- wonnene Ergebnis der vorhergehenden Arbeit auf den Dickdarm des Meerschweinchens iibertragen. Der Dickdarm des Meersehweinchens be- steht aus zwei ziemlieh scharf getrennten Abteilungen; der obere cSkale Teil ist weit mit diinnflttssigem bis breiartigem Inhalt gefiillt; seine L~inge betr/igt etwa 30% der gesamten Ausdehnung. Daran sehliel~t sich (lie zweite Abteilung, in der die Formierung der fiir den Meerschwein- r charakteristisehen Kotballen vor sieh geht. Die Kotmassen werden portionsweise vom oberen l)iekdarm dem unteren zugefiihrt, der sich dadureh perlsehnurartig fiillt. In diesem l)armabschnitt verbleiben die Kotmassen sehr lange; sie dicken darin zu der endlichen, kaum mehr komprimierbaren Form ein. Diese zweite Abteilung und zwar etwa die mittlere Pattie des Dickdarmes war das Objekt der Untersuchung. Bei der Beobaehtung des t~tigen Darmes im Kochsalzbad sieht man, da~ die einzelnen Ballen durch den Gasraum voneinander getrennt sind; stellen- weise tritt an den kotfreien Stellen eine maximale Einschniirung bis zum Verlust des Lumens auf. Die Fortbewegung der Kotballeu erfolgt sehr langsam und immer dureh eine Reihe peristaltischer Wellen.

Methodiseh wurde genau so vorgegangen wie beim Diinndarm in situ. Eine allgemeine Besonderheit der Funktion dieses Darmabsehnittes ist (lie grol~e Langsamkeit aller Yorg~nge und der starke tonisehe Charakter der Kontraktion. Es mu$ten deshalb Manometer vorgelegt werden, die einen grSl~eren Fiillungsdruck zulassen; auch durfte das Darmstiick nieht zu kurz sein, weil es sonst sehr leicht zu den bekamten, yon Bayl is u.

10 W. STmxu~ und It. SCHILD:

S ta r l ing 1 besehriebenen Hemmungsreflexen kommt. Es wurden ge- wShnlich Darmstiicke yon 6 cm L/~nge benutzt. Die Kotballen wurden aus der OperationsSffnung herausgepreBt. Sonst war die Technik genau wie in der vorhergehenden Mitteilung i cm Manometerausschlag = 1 ccm.

1. Physiologische Versuche.

Wenn man das I)armsttick an einen vorgelegten wirksamen Mano- meterdruck anschlie6t, so erfolgt zunachst nichts. Es kSnnen viele Minuten vergehen, bis Spuren von Tatigkeit auftreten. ]3ie erste Motili- tgtserscheinung ist in den allermeisten Fi~llen eine Erschlaffung, also eine

Dehnung des Darmstiickes - - eine Diastole: Von einem gewissen Dehnungsgrad ab setzt dann die peristaltische Reflexti~tigkeit mit einer Reihe yon Wellen ein. Das Mal3gebende Iiir die Ausl6sung des Reflexes ist also die Dehnung der Darmwand oder auch der L/~ngenzuwachs des muskul/iren Elementes.

Die einmaI in Gang gekommene Peri- staltik verli~uft im Gegensatz zu der am Dtinndarm periodenlos und kann bei mitt- lerem Fiillungsdruek stundenlang anhalten.

Abb. 1. Ers te Druckre izung mi t sCn~en~ ~8 era. Ei.wirku~d~r Erst starke Uberdehnungen bewirken Vet- yon 2 Minu ten n6 t ig his zum Ein-

trittderPeristaltik, kleinerung der Amplituden und Tonus- verlust (Abb. 1).

Da6 die Peristaltik mit einer Erschlaffung - - diastolisch - - beginnt, ist die Regel bei einer 1. Reizung eines Darmabschnittes, also bedingt durch den vorhandenen natiirlichen Tonuszustand. Wenn man die Fiillung abl/~l~t und nach kurzer Pause wieder ftillt, oder auch wenn man die primare Ftillung durch Erh6hung des Manometerdruckes vergrSl~ert, so beginnt die neue Peristaltik mit einer Kontraktion - - systolisch - - (Abb. 2).

Beim Auftreten des diastolischen Typus spielen pathologische Ver- hiiltnisse, wie etwa Hemmungen durch eine Ligatur keine Rolle. Man bekommt einen solchen Tatigkeitsbeginn n/imlich auch dann, wenn das in Arbeit befindliche Darmsttick tiberhaupt nicht abgebunden, sondern lediglieh dutch einen jener tonischen Schntirringe, wie sie bei Besichtigung des Darmes in Wasser an verschiedenen Stellen zu beobachten sind, wasserdicht verschlossen ist (Abb. 3).

Auch hier tritt nach 1/~ngerem, zun/tchst reaktionslos verlaufendem Druek, Belastung (Dehnung), die Peristaltik auf. Im Falle Abb. 3 war

1 j. of Physiol. 26, 99 (1900).

Studien fiber D~rmmotilit~t. II. 11

der fonisehe Ring gegen 11 em Wasserdruek dieht his im Moment X die ErSffnung des Darmstttekes erfolgte, wobei der Ffillungsdruek auf 5 em

Abt). "2. I)iasll)lischcs mid systolisc|lt'S Einsetzen tier ])er[stal(>ik

absank. Auf denl neuen Niveau land (taml eino neue Pet'istaltik yon nt~r

geringer Amplitude start.

Abb, 3. Per is ta l t ik gegen einen natiirl iehen spastischen bchntirring. Bei ) 6ffnet sieh tier ]l ing.

T o n u s : Im Vergleieh zum Diinndarm ist der Diekdarm naeh unserer lgessung sehr viol toniseher; wahrend man beim Dtinndarm in situ mit

12 W. STmxuB und H. SeineD:

4--6 em auskommt - - der ausgesehnittene Darm braueht naeh Tren- d el e n b u r g noeh weniger Druek, - - bgeinnt die Arbeitst~ttigkeit des Diek- darms erst bei 10 em Wasserdruek. Die obere Grenze des noeh normal zu bezeiehnenden peristaltisehen Funktionierens liegt bei etwa 25 em Wasserdruek.

Der Tonus bleibt dauernd auf konstanter HShe, spontane Sehwan- kungen wurden niemals beobaehtet. Damit steht aueh in Einklang, dag dem gleiehen Ffillungsdruek immer der gleiehe Fiillungsgrad des Darmes entsprieht, so oft man naeh beiden Seiten variiert (Abb. 4).

Abb. 4. Frequenz und Ftllhmgsgrad.

F requenz. I)ie einzelne peristaltische Welle ist eine angen~iherte Sinussehwingung; ihre ])~uer ist wesentlieh l~nger als die des I)iinn- darmes; sie betr~tgt 1-----2 Minuten gegen etwa 20 Sekunden beim l)ttnn- darm. Eine direkte ProportionalitSt zwisehen Frequenz und Fiillungs- grad ist unverkennbar (Abb. 4). ])ie Schwankungen liegen um etwa 100% herum.

Sehwel lenre izung. Die am 1)iinndarm so leiehte Bestimmung der Sehwelle des ])ehnungsreizes stSgt beim l)iekdarm auf grSl~ere Sehwierigkeiten, besonders die erste Bestimmung. Die Ursaehe dafter ist die starke Tonizit~t der Diekdarmmuskulatur; je grSger der vorgelegte Druek, mn so raseher tiberwindet er den Tonus. Die Ermittelung der wahren Sehwelle, also des tiefsten wirksamen Druekes ~lauert far die Praxis der Versuehe zu lange.

Die Besonderheit der physiologisehen EigenseMften des Diekdarmes,lang- gestreekte groge Kraft und l;nermadliehkeit, hoher Tonus und Konstanz

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desselben diirften der normalen Funktion dieses Abschnittes des Meerschwein- chendarmes angepal]t sein, eines Darmabschnittes, in dem genau abgemessene immer gleiche Portionen Darminhaltes bis zum kaum mehr kompfimierbaren Kotballen verdickt, fortbewegt werden mtissen. Ein Hinweis auf die Analogie des Fleischfresserenddarmes, vielleicht des Enddarmes des Menschen, liegt nahe.

2. Pharmakologisches. Die pausenlos stundenlang anhaltende Peristaltik und der konstante

Tonus ermSglichen die Prtifung yon wirksamen Stoffen am Dickdarm. Wenn man das Pr~tparat durch tang anhaltendes Arbeiten gegen hohen Druck ersch0pft hat, ist es auch geeignet zur Prttfung f6rdernder Wir- kungen. Die Einverleibung der Substanzen geschah in unseren Versuchen in den meisten

:8 F~llen intramuskul~r. Magnes ium. Bei unseren Versuchen zur z

~ Auffindung eines geeigneten allgemeinen Nar- ~ kotikums prtiften wir auch Magnesiumsulfat.

1)abel fiel auf, da6 gleiehzeitig mit der Ver- + tiefung tier ,,narkotischen" Wirkung aueh (tie = = I)armt~ttigkeit immer schlechter und schlechter -~Z wurde (Abb. 5). Die Amplitnden nahmen ab.

der Tonus sank. I)a die ,,Magnesiumnarkose" etwas sehr

komplexes ist, da eine periphere Kurarewirkung ~s mit einer zentralen und einer Herzlfi,hn~ung

.~.

~4 Abb. 6. 3 ccm 25 %iger MgSO4-L6sung intraven5s. Ktinstliche Atmung.

interferiert, kSnnen die in Abb. 5 beobachteten Wirkungen mSglicher- weise nut mittelbar sein. Wir haben deshalb Magnesiumsulfat intraven6s

14 W. STaAUB und tt. 8CHILD:

bei ktinstlieher Respira.tion gegeben (Abb. 6) mit dem Erfolg einer nach wenigen Minuten a.uftretenden Peristaltikli~hmung mit Tonusverlust z. Diese Liihmungswirkung unterliegt auch der yon a.nderen Ma.gnesium- l~thmungen bekannten anta.gonistischen Wirkung des Ca.lciums.

Abtl. 7. Aufhebung der Magnes iumwi rkung (lurch ()alcium (3 ccm I0 % iger (hlCl2-LSsllug).

l)a Zirkula,tionsst0rungen und Erstickung am I)iekdarm eher eine Beschleunigung hervorgerufen haben wiirden, mul.} der beoba.ehtete l)armeffekt doch einer unmittelba.ren Magnesiumwirkung zugesehrieben werden. Es ist bemerkenswert, (1~[~ der Rhythmus na.ch der Wieder- belebung dure, h Ca.Mum nicht einfach in der alten Form wiederherge- stellt, sondern welt fiber das norma.le )Ial.i hinaus beschleunigt wird; auch der Tonus steigt wieder an (in Abb. 7 nieht mehr a.bgebildet).

Abb. 8. ] )urch {;~berlastung geschis Darm. Bei A :4 i:t:m 25 % iger CaC]2 LSsung intramuskul~ir,

Calc ium. ])iese beschriebene Ca.lciumwirkung haben wir welter verfolgt. Am normalen, nicht geschiidigten l)arm ist sic recht unbe-

1 ~Ieltzer u. Arico lAmer, a. Physiol. 17, 515 (1906)] beschreiben iihn]iches auf (~rund der Inspektion des Darmes.

Studien fiber Darmmotflit~t. II. 15

deutend. Eine exakte Untersuehung war wegen der unsicheren Resorp- tionsverhMtnisse und der rasch auftretenden Herzschhdigung bei intra- veniiser Injektion vorerst nicht durchftihrbar. Dagegen hat sich beim erschSpften, tiberlasteten Darm die gleiche fiSrdernde Wirkung gezeigt, wie bei 5{agnesiumgelahmten. Abb. 8, ebenfalls bier mit einer auffallen- den Beschleunigung der restituierten Peristaltik.

P r o s t i g m i n (Roche), das - - siehe die vorhergehende Arbeit - - am Diinndarm recht charakteristische Nnderungen hervorruft, scheint am Dickdarm wenig wirksam zu sein. Eine tonische Darmkontraktur, die aber fliichtiger Natur ist, kam erzielt werden, wenn man intravenOs 10 y oder intramuskuli~r 100 ~ injiziert. Das sind vergleichsweise recht groge"

A b b . 9. a u n d tt. E r m i i d t t c r D a r m bc i a 2 )', be i b 7 ,' P r o s t i g m i n .

l)osen. \Vieder erweist sich auch diese Substanz am erseh~pften l)arm als hoch wirksam. Am Tier von 400 g (Abb. 9) versetzten 1--2 y intra- ven6s oder 3--10 7 intramuskul~ir die Rhythmus-gest6rte Peristaltik wieder in normalen Zustand (Abb. 9 a). Ein vollst~indig verschwundener Rhythmus kann wieder erweckt werden (Abb. 9b). Auffallend ist die merkliehe Latenz, die bei der intraven~sen wie bei der intramuskulfi.ren lnjektion mehrere Minuten dauerte.

Adrena l in und S y m p a t o l (Abb. 10). Die Adrenalinwirknng ist bei intraveni~ser Injektion genau wie am Dtinndarm. 5 7 maehen eine momentane, bald yon selbst vergehende Li~hmung unter Tonusabfall (Abb. 10a). Die intramuskuliire Injektion verlangt sehr grol3e Dosen, his zu 500 7. Die Wirkung hiilt dann entspreehend der langsamen Resorp- tion li~ngere Zeit an. Der Darm ist in diesem Zustand gegen den Fiillungs- reiz refraktiir. Symp atol ist wie zu erwarten, erst in 100fach griigeren Dosen wirksam. Selbst bei intraveniiser Injektion sind 0,6 mg am Tier

16 W. STR~W und H. SCHI~D:

yon 400 g die Grenzdosis. Dabei ist aber die Spanne zwischen intra- venSser und intramuskularer Dosis minimal. 0,6 mg ist eine sichere Dosis yon langer Wirksamkeitsdauer. Das Sympatol kommt also auch bei subkutaner Injektion am Dickdarm, wie fibrigens aueh yon anderen Organen sehon bekannt, zu seiner vollen Wirksamkeit.

Abb, 10. O b e h : W i r k u n g yon 5 und 10 ~' A d r e n a l i n i n t r avenOs , U n t e n : W i r k u n g y o n 100 und :~00 ; intramuskMfir. ])rRck,~t(qgel'l[ii~ ~ i r k l m g s l o s . ] ) i c k l e i n e n Z a c k e n s i n d Atll/llllg.

E r g o t a m i n (Gynergen, Sandoz), bewirkt am t~tigen Dickdarm in l)osen yon 20 y intravenSs eine Liihmung der Peristaltik ohne Tonus- verlust und yon hmger l)auer. In diesem Zustande ist der l)arm auf seinen adSqtmten Reiz (Fiillung) vOl|ig erregbar, wodureh die Ergotamin- wirkung im grundsi~tzlichen Gegensatz zur Hemmung durch Adrenalin steht. Aueh eine Adrena]in-Umkehrwirkung ist nieht vorhanden (Abb.11e). P lanelles~ fand am Dtinndarm unter Ergotaminwirkung ebenfalls das Bestehenbleiben des Peristaltikreflexes. Die sonstigen Angaben der Lite- ratur fiber die Wirkung yon Ergotamin sind nieht vergleichbar, d a niemals der Peristaltikreflex geprtift wurde.

Morphin. Die am Dfinndarm so unfehlbare Hemmung tier Peri- staltik seheint am Diekdarm besondere Gesetze zu haben. Kleine Dosen Morphin (0,2--0,75 rag) intramuskul~r machen meistens eine deutliche Hemmung der Peristaltik, aber nut von kurzer Dauer und mit geringem Tonusverlust. 8ehr bald beginnt die Peristaltik yon nenem, die Wirkung ist aber nieht regelmfigig. Kommt sie nach Dosen obiger GrSgenordnung

1Arch. f. exper. Path. 105, 41.

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nicht sofort, so sind auch grol~e Dosen wirkungslos. Hat sieh der Darm aus der Morphinwirkung erholt, oder hat man ihn durch VergrSgerung des Dehnungsreizes zu einer Peristaltik auf neuer DruckhShe gebr~cht,

l ) / l / , k~ -~C i~ t * I ' l l l l ~ ~l i{],~:;atI~ l ~ , l ! l '~ ) l l ' i ff/'S~H t ,AcI ! [ ) I l l ( J < 11~*1'~ P c l i M ; i l l i k 5 22, \ d l ~ ' l H l ] l t t~'*~'!~

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s,'~ l i i l3t ,~r s i l l , du tch I,:~'ine n(,Ll(' Nlor l~hiwdosis m,:qir l i ihmc.n, selt:,st ,,',~.'nt~

man 50 mg intrav~niis in.iizi~'rt, l)iese Besonderheitc,n soll~m nut ;~n~~,- deutei werden, si~ bediirfen noeh einer eing~qwnden Ana,lvse.

Z tl s a, lll ltl {)n [ a s s l l l l ~ .

Die Pc'ristaltik des Mieerschweindlendickdarmes wird naeh tier ill tier vorhergehenden Abhandlung beschriebenen i~lethode untersueht.

1. l)ie l)ickdnrnlperistaltik erfolgt nach Fiilhrng in einem pausen- losing, nieht ermiidenden Rhythmus.

2. ])er l)iekdarm hat viel mehr natiirlichen Tonus als tier I)iinndarm. 3. ])ie Wirkung yon darmspezifisehen Medik~menten ist im allge-

meinen dieselbe wie am l)iinndarm, nur l~'Iorphin scheint eine Ausnahme zu maehen.

A.rchiv f, experiment. :Path. u. :Pharmakol, Bd. 169. 2