Aus dem Pharmakologisehen Institut der Universit/it Miinehen.

Studien fiber Darmmotilitiit.

I. Methodik.

Vot l

W. Straub und Dr. Pierre Viaud, Lyon.

Mit 7 Tex~abbildungen. (t';ingegangen am 1. X. 1932.)

Untersuehungen an ausgesehnittenen, tiberlebenden Organen kSnnen far Probleme der speziellen Physiologic und Pharmakologie dieser Organe als Teile eines Organismus nur in erster Ann~herung eine LSsung bringen. Die nervSse und humorale Verbindung mit dam Organismus ist unter- broehen, und die Organe befinden sieh, so eindringlieh ihre Arbeit aueh erscheinen mag, und so mcgbar aueh die verzeiehneten Kurven sind, doch in mehr oder weniger rasehem Absterbevorgang. Dies gilt besonders far das Studium der Physiologic und Pharmakologie der Darmmotilitgt. Es war gewilt ein Fortschritt, als seinerzeit R. Magnus das ausge- schnittene Darmsttiek ,,zum Sehreiben" braehte. Aber Schliisse fiber Darmfunktion oder gar Darmpharmakologie liegen sieh aus den regi- strierten Xurven nur mit allergrti6ter Reserve ziehen, was ja auch sehon Magnus veranla6te, die Befunde mit der Methode der Betrachtung des ganzen Tieres am Ri~ntgensehirm zu kontrollieren und zu sieben.

Einen wesentlichen Sehritt welter kam P. T rende l enbu rg 1, als er dem ausgesehnittenen Darmstiiek cinch ad~tquaten tleiz in Form der Dehnung dureh Fiillungsdruek applizierte. Es konnten damit die Ge- setze der Diinndarmperistaltik gekl~rt und gezeigt warden, dal~ das, was bisher an Diinndarmbewegung registriert wurde, mit der eigentliehen Darmperistaltik niehts zu tun hat. Aueh das Studium der wahren Peristaltikgifte wurde jetzt erst dureh die Verwendung dieses Reizes ermSglieht.

1 Paul Trendelenburg: Arch. f. exper. Path. 81, 55. Archly f. exper iment . Pa th . u. Pharmako l . Bd. 169. 1

2 W. STRAUB und P. VIAUD:

Dagegen ist es aueh mit der Anordnung nach P. T r e n d e l e n b u r g unmOglieh, einen Einblick in die Spezifit~it pharmakologischer Wirkungen am ganzen Tier zu bekommen. Die zu priifenden Substanzen stehen in T r e n d e l e n b u r g s Anordnung in irgendeinem Zwangsgleiehgewicht mit dem Organ. I]ber Elektivitiit der Verteilung li~l~t sich nichts aussagen, auf Spezifiti~t kann man nur mit Wahrscheinlichkeit sehlie~en, wenn eine auffallend kleine Dosis Gift tiberrasehend starke Wirksamkeit zeigt.

Das Organ mu6 also in Verbindung mit seinem Organismus gelassen werden, und die zu prtifende Substanz mul~ dem ganzen Tier auf dem tibliehen Wege einer normalen Resorption beigebracht werden, wenn spezifische Wirkungen untersueht werden sollen.

Der erste Schritt in dieser Richtung wurde von Fr. U h l m a n n getan, der im warmen Kochsalzbad eine Darmschlinge aus der BauehhShle herausholte, und an dieser, im Koehsalzbad schwimmenden Schlinge, einen Ftillungsreiz naeh P. T r e n d e l e n b u r g wirken liel], l)iese Be- dingungen des Experimentes kSnnen noch nicht als die sehonendsten und physiologischsten bezeiehnet werden. Der Aufenthalt der Schlinge im Kochsalzbad und anderes mehr liil~t nur Versuche yon kurzer Dauer zu.

Es mu6te versucht werden, mit der in der BauehhShle belassenen Schlinge zu arbeiten, der der Ftillungsreiz in ihrer nattirliehen Lage bei- gebraeht wird. In der vorliegenden Mitteilung wird fiber die in dieser Riehtung angestellten Versuche beriehtet.

Methodik.

Versuchstiere waren bisher ausschlie61ich die auch in Trendelenburgs Versuchen bew~hrten Meerschweinchen. Sie werden zweckmh6ig 1 Tag vor dem Versuch nicht geftittert. Wichtig ist die Wahl des 51arkotikums. Es wurde ausschlie61ich eine Basisnarkose yon 0,9 g/kg Tier Urethan intramuskuliir appliziert, mit gelegentlichem Zusatz von ~ther als die geeignetste Narkose gefunden. Gelegentlich wurde auch 5Tumal (0,6 g pro Kilogramm Tier intra- muskuli~r) ohne besonderen Vorteil versucht. Andere Derivate der Barbitur- shure erwiesen sich als nicht brauchbar, ebensowenig die Magnesiumnarkose. Auch Halsmarkdurchschneidung bei ktinstlicher Atmung brachte keinen Vorteil.

Der Bauch wird in der Mittellinie mindestens 5 cm lang er6ffnet, das Operationsfeld mit warmer Thyrode feucht gehalten. Das gew~hlte Sttick Darm wird auf etwa 4 - 5 cm abgebunden. In das cSkale Ende der Darm- schlinge, das durch Abtasten yore CSkum her ermittelt werden mul~, wird eine geeignet gebogene Kantile eingeftihrt. Der Darminhalt wird dutch Aus- spritzen mit ThyrodelOsung entfernt. Die Kantile mit dem Darmstiick wird

1 Uhlmann, Fr.: In Abderhaldens Handbuch der biologischen Arbeitsmethoden. Abt. IV, Teil 61, S. 582.

Studien fiber Darmmotilit~. I. 3

ohne Kniekung des letzteren in die BauehhShle gelagert, am besten bedeekt yon einer anderen Darmsehlinge. Der Baueh wird da.nn locker mit Klemmen gesehlossen, die Wunde mit Kompressen feueht gehalten, das Tier mSgliehst bequem gelagert. Zerrende Fixationen sind zu vermeiden. Mit dem Versueh wird meistens erst i Stunde naeh der Ope- ration begonnen.

Die Versuehsanordnung ist in der Abb. 1 sehematiseh gegeben. Sie unterseheidet sieh yon der Anordnung naeh P. Trende len- burg darin, dag das Darmlumen unmittel- bar mit einem Wassermanometer verbunden ist, dessert Niveau yon einer mit T-;Rohr dazwisehen gesehalteten, 20 ecru fassenden $pritze reguliert werden kann. Die geeig- nete Fiillfliissigkeit ist nattirlieh Tyrode- ]6sung. Eine besondere W~,rmung ist ent- behrlieh.

Das ~Manometer dient in dieser ~:n- ordnung zur gleiehzeitigen Messung yon Druek und Vo]umen. Es sell deshalb nieht zu eng scin, damit die Peristaltik m6gliehst isotoniseh und ohne zu groge ~inderuug des hydrostatisehen ])ruekes w~hrend der Welle verliiuft. Es wurde ]iehte Weite yon 10 mm auf die Beziebung Dr:lek-Volumen geeieht.

Abb. 1.

bevorzugt. Das Manometer wird Bei den in dieser Mitteilung ge-

~'ebenen Kurven entsprieht 1 een: Fiillungsznwaehs 11 mm Wasserh6he, d. h. eine peristaltisehe Welle yon einer mit 1 em HShe registrierten Amplitude wirft 0,9 ecru Fliissigkeit aus.

Versuche.

Wenn man nach dem Vorgang von P. T r e n d e l e n b u r g langsam die Ftillung durch Vorschieben des Spritzenstempels vornimmt, so beginnt kritisch, d. h. yon einem bestimmten Schwellenwert an, die Peristaltik (Abb. 2a). H~tufig, und besonders bei den ersten Reizungen, zeigt die Periode der peristaltischen Wellen aufsteigende Treppenform. Die peri- staltische Periode kommt naeh mehreren WeUen yon selbst zum Still- stand, und bei konstant bleibendem Druck tr i t t nach einer gewissen Pause eine neue Sehar von Peristaltikwellen auf (Abb. 2 b). Diese Periodik kann bei einem in der Nahe des Optimums gelegenen Ftillungsdruck viele Stunden lang anhalten. Das Spiel der Peristaltik zeigt in ganz klarer Weise die Erscheinung yon Ermiidung und Erholung.

In dec Anordnung des ausgeschnittenen Darmes nach P. T r e n - d el e n b u r g i s t bei lastendem Ftillungsdruck bekanntlich selten eine Er- holung zu konstatieren. Erst durch vSllige Entlastung veto inneren Druek kann ein solches Darmstiick zur abermaligen peristaltischen Funk-

4 W. STRxU~ und P. VIAUD:

Abb. 2. Pe r i s t a l t ik auf langsame Fi i l |ung. Ordina ten .~ F i i l lungsdruck in Zent imete r Wasscr. 1 cm = 0,9 (era Volum, Zci t 1 ~Iinutc (dic hohen Marken).

tion gebracht wcrden. Sp~iter hat dann allerdings M. B a u r I fit ciner abge~tnderten Versuchsanordnung an einem ]0 cm langen Darmstfick,

unter l)urehlaufen von groBen Fliissig- keitsmengen, gezeigt, dab auch bei lasten- deml)ruck periodische Thtigkeit ftir lange Zeit unterhalten werden kann. ])iese Feststellung von B aur konnten wir nur besti~tigen. Dauert~tigkeit, unter I)auer- druck, gehSrt also ins normale Arbeits- gebiet des Darmes. Dagegen konnten wir die yon B aur ebenfalls beschriebenen und als Tonusschwankungen gedeuteten grol]en Wellen zweiter Ordnung nicht beobachten. Ein Nachlassen des Tonus konnte nut bei abnormhohen Uberdeh- nungen erzwungen werden.

Verglichen mit den Schwellenwerten der Ftillungsdrucke am ausgeschnittenen Darm (P. T r e n d e l e n b u r g , M. Baur) sind die Schwellenwerte bei unserer Ver- suchsanordnung des Darmes in situ viel hSher. Sie liegen durchschnittlich zwi- schen 4 und 8 cm Wasser gegen 2--3 cm

Abb. 3. Momentanre ize zunehmender GrSBe. Ord ina ten wie in Abb. 2. Schwel-

l enwer t bei 6 cm Wasser. 1 Baur, M.: Arch. f. expel Path. 100, 95.

Studien fiber Darmmotilit~tt. I. 5

bei den genannten Autoren. Die Deutung dtirfte wohl die sein, da6 das Organ in situ auf Grund seiner Erni~hrung und Ventilation durch Blut einen hSheren und dann normalen Tonus hat, wie das ausgeschnittene 1.

Man kann den Dehnungsreiz auch als Momentanreiz wirken lassen. Zu diesem Zweck wird der Sehlauch zwischen Spritze und Darm ab- geklemmt, bei x in Abb. 1 dutch Ftillung des Manometers von der Spritze aus ein etwas iiberschwelliger Druck vorgelegt, und momentan die Klemme gel(ist. Bei solchemVorgehen tritt erst eine passive Dehnung auf, auf deren tiefsten Punkt erst der peristaltisehe Reflex eintritt (Abb. 3). Bei soleher

Abb. 4. Konstanz tier Druckschwelle fiir litngere Zcit.

Anordnung zeigt sich dann die aueh von M. Baur beobaehtete Pro- portionalitiit von Druck und Frequenz (Abb. 3b undc) . In Abb. 3b betrug der Fiillungszuwachs etwa 0,2 cem, in 3c 0,5 ecru. Auch bei dieser Anordnung ergibt sieh, dal~ die Druckschwelle w~hrend der ganzen I)auer des Versuches konstant bleibt (Abb. 4).

Die Versuchsanordmmg lhl~t in einfacher Weise die Leistung der Peristaltik in ihrer Beziehung zur Fiillung direkt erfassen, wenn man die Summe der Volumina der Einzelwellen einer peristaltischen Periode ermittelt. Diese Arbeit ist unabh~ngig yon der Frequenz, und um so grS{ter, je grSl~er der Fiillungsdruek ist. Die umstehenden zwei Tabellen zeigen diese Verh~iltnisse:

Der Widers~and der geschlossenen Bauchh6hle spielt natfiJ'lich auch eine iRolle.

6 W. S~RAU~ und P. VIAl_ D:

Tabe l le 1. Tabe l le 2.

Arbeit Arbeit Tier Fiillungsdruck Nr. in mm aq einer Gesamtperiode Tier Fiillungsdruck einer Gesamtperiode in ccm Nr, in mm aq in ccm

39 13 27 37 47 57

0,0 0,5 1,0 2,3

30 40 50 60 70

0.0 0,1 1,8 5,5 6,5

P h a r m a k o l o g i s e h e r T e i l .

Die mitgeteilte physiologisehe Priifung der Anordnung hat ergeben, dab man es mit einem Pr~parat zu tun hat, das in hohem MaBe, und in viel hSherem, wie die ausgeschnittenen Darnlstt~cke seine physiologische Konstanz erh~lt, so dab also alle, dutch Gifte erzeugte Abweichungen als Giftwirkungen gedeutet werden kSnnen, und als spezifische Darm- giftwirkung, wenn sie an diesem bei einer Applikation fern vom gepriiften Organ auftreten. Wir haben in dieser Mitteilung nur orientierende pharmakologisehe Priifungen vorgenommen. Eingehendere A n a l y s e n folgen in sp~teren Mitteilungen.

I. N a r k o s e .

Wie schon eingangs erw~hnt, ist der peristaltisehe Reflex ziemlieh leicht narkotisierbar. Nthernarkose, die den Kornealreflex zum Vet-

Abb. 5. Narkosent.iefe und l~cristaltikreflex. ;it.her. Ir Kornealreilex. Obcrste Reihc = Atcmfrcqucnz.

sehwinden gebraeht hat, l/ihmt aueh den peristaltisehen (Abb. 5). Bc- sonders leieht l~hmt Avertin in rektaler Applikation, und zwar trit t Peristaltikliihmung sehon ein, wenn der Kornealreflex noeh erhalten ist. Der Sehwellenreiz mul3 betrfiehtlieh erhSht werden, um diese Avertin- narkose noeh zu dm'ehbreehen. Es sei hier erw/ihnt, dal3 E. F r ey~ in anderem Zusammenhang die gleiehe Beobaehtung gemaeht hat.

1 Frey, E.: Arch. f. exper. Path. 159, 163.

Studien fiber Darmmotilit~t. I . 7

II. Morphin.

Das aus den Versuehen am isolierten Darm als hochwirksam be- kannte Morphin bewi~hrt sich auch in unserer Versuchsanordnung. 0,075 mg li~hmt am Tier yon 380 g (Abb. 6) die Peristaltik ftir den Schwellenreiz. Erst eine sehr starke ErhShung der Schwelle wird wieder wirksam. Der Morphinzustand dieser kleiuen Dosis h~lt 1--2 Stunden an. P. T rende lenburg land bekanntlich am ausgeschnittenen Darm Konzentrationen yon 1:50 Millionen wirksam. Unter Beriicksichtigung

Abb. 6. 0,075 lng Morphin-HCl in t ramuskul~r . Tier 380 g Gewicht. Reizschwel le steigt, you 40 auf 90 Into Wasserdruck.

des Umstandes, da6 das subkutan injizierte Morphin im Organismus zum Teil zerstSrt wird, d~rften die beiden Wirksamkeiten der Gr56en- ordnung naeh iibereinstimmen.

III . Papaver in .

Dieses den Darmspasmus lhhmende Mittel ist in unserer Versuchs- anordnung wenig wirksam. 0,1 g Papaverin macht am Tier von 400 g Iediglieh die Reizschwelle unterwertig; aber schon eiue ErhShuug um 10 mm Druek maeht den Reiz wieder wirksam. Dies stimmt mit den Angaben yon P. T rende l enbu rg tiberein, der erst eine Papaverin- konzentration yon 1,5:100000 wirksam fand.

IV. Pros t igmin

ist yon einer aufierordentlich gro6en Wirksamkeit. Die Minimaldosis yon 1 7 subkutan ist am Tier yon 400 g schon wirksam, und zwar in der Art, da6 die Schwelle des peristaltischen Druckreizes erniedrigt wird

8 W. STRAU~ und P. VIAUD: Studien fiber Darmmotilitiit. I.

(Abb. 7). In der gleiehen Dosis yon 1 ~ ist es aueh imstande, eine dureh 0.,25 mg Morphin geli~hmte Peristaltik wieder zu weeken.

Abb. 7. Prost~gm~n Roctw bci V I y/:~Otl a Th,r. S ,bu 'o l l en~e r t des P~,rJstaltikreflexes s inkt .

]~iese wenigen, bier mlr als Beispiel gegebenen pha,rmakologisehen l)aten zeigen, da6 die Nethode alle ~iesetzm~igigkeiten einer spezifisehen Wirl{ung ein<leutig zur l)~lrstelhmg bringt.

Zusammenfassung .

1. Es wird eine Methode mitgeteilt, die es ermSglieht, unter weitest- gehender Wahrung des normalen physiologisehen Zusta,ndes, messende Untersuehungen der 5Iotilit~t des D~rmes anzustellen.

2. Die 3{ethode besteht darin, dag man in einfaehster Weise ein im Baueh belassenes, beiderseitig abgebundenes Darmstiiek, yon einem Wassermanometer aus unter Druek setzt, und die Bewegungsersehei- nungen yore selben Wassermanometer aus direkt graphiseh registriert.

3. Spezifisehe Darmmittel erwiesen sieh, mit dieser Nethode gepriift, bei subkutaner Injektion als in auffallend kleinen Dosen roll wirksam, z, B. Morphin Hydroehlorid 0,05 mg/kg Tier, Prostigmin 2 Y pro Kilo- gramm.