SUPPORTIVE THERAPIEN IN DER ONKOLOGIE Ärztekongress ... · Rumple Leed Test positiv? < 5 000 Thrombos/µl: deutlicher Anstieg des Blutungsrisikos! (4 bis 6 Einheiten gepoolte Thrombozyten

SUPPORTIVE THERAPIEN IN DER ONKOLOGIE

Ärztekongress QuadrimedMontanaMontana

28. Januar 2016

Dr. Willy Nettekoven

Prophylaxe und Behandlung von therapieassoziierter Toxizität

Paravasate

TumorlysesyndromNephrotoxizität

Neurotoxizität

Übelkeit und ErbrechenAnorexie, Kachexie (Samstag) Fatigue

AnämieThrombozytopenie

Ossäre Komplikationen

ThromboembolischeKomplikationen

Infertilität

Langzeitnebenwirkungen

ThrombozytopenieLeukozytopenie

Infektionen

HauttoxizitätMucositisTumortherapie- induzierte Diarrhoe

Kardiotoxizität

Physiologie von Nausea und Emesis

zytostatikainduzierte Übelkeit und Erbrechen

Chemotherapie: trotz präventiver Therapie:20 – 30 % Erbrechen40 – 50 % ÜbelkeitRadiotherapie:50 – 80 % Übelkeit oder Erbrechen

akut-toxisch: innerhalb 24 habhängig von:

Zytostatikapatientenbedingten FaktorenAntiemetika

verzögert auftretend: > 24 h bis 5 Tageantizipatorisch

emetogenes Potential: unterschiedliche Verlaufsformen

Martin M. Oncology.1996;53(suppl 1): 26-31

Antizipatorische Nausea und Erbrechen

vor der Chemotherapieklassische Konditionierung nach früheren Chemotherapienfrüher: bis 20% der Patientenheute: <10% Nausea,<2% Erbrechen

Therapie: Therapie: Bestmögliche präventive Therapie akuter u. verzögerter Nauseakaum mit Antiemetika behandelbar Verhaltenstherapiekurz wirksame Benzodiazepine: z.B.Lorazepam (Temesta)

0,5mg – 1mg, schon am Vorabend beginnen!

emetogenes Potential: i.v.-SubstanzenHoch > 90% Mittel 30-90% Niedrig < 30% Minimal < 10%

Antracyclin + Cyclo-phophamid (FEC)

DoxorubicinEpirubicin Idarubicin

PaclitaxelDocetaxel

VinorelbineVinblastine Vincristine

Cisplatin Cytarabine > 1 g/m2 5-Fluorouracil Bleomycin

Cyclophosphamid>1500 mg/m2

Cyclophosphamide < 1500 mg/m2

Gemcitabine Busulfan

Carmustine Ifosfamid Pemetrexed Fludarabin

Dacarbazine Carboplatin Topotecan 2Chlorodeoxyadenosin

Streptozotocin Oxaliplatin LiposomalesDoxorubicin

BevacizumabDoxorubicin

Irinotecan 5-Fluoruracil

Azacitidine (Vidaza) Etoposid

Bendamustin Mitomycin

Cytarabine <100 mg/m2

Bortezomib

Cetuximab

Trastuzumab

Mitoxantrone

Methotrexate

emetogenes Potential: orale-Substanzen

Hoch > 90% Mittel 30-90% Niedrig < 30% Minimal < 10%

Procarbazin Cyclophsphamid Capecitabine(Xeloda)

Chlorambucil

Temozolomid(Temodal)

Tegafur Uracil Hydroxyurea(Litalir)

Vinorelbine Lapatinib Methotrexat

Imatinib (Glivec) Etoposid Gefitinib (Iressa)

Sunitinib (Sutent) Erlotinib (Tarceva)

Everolimus Sorafenib(Nexavar)

Thalidomid

Lenalidomid(Revlimid)

Roila F. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21 Suppl:v232. doi:10.1093/annonc/mdq194

Neurotransmitter und Medikamente

Histamin(H1, H2-

Rezeptor)

Endorphine

Dopamine(D2-Rezeptor)

MetoclopramidAlizapridNeuroleptika Dimenhydrinat

„-setrone“

Erbrechen

GABA

Endorphine(MOR/DOR-Rezeptor)

Acetylcholin(Muskarin-, Nikotin-

Rezeptor)

Cannabinoide

Serotonin(5-HT3-Rezeptor)

Substanz P(NK1-Rezeptor)

LorazepamDiazepam

DimenhydrinatNK1-Rezeptorantagonist

MedikamenteSubstanzklasse Wirkstoff Handelsname

NK1-Rezeptor-Antagonisten

5HT3-Rez.-Antagonisten

Apreptiant Emend ®

Zofran ®Kevatril ®Navoban ®Anemet ®Aloxi ®

Kortikosteroide Dexamethason Fortecortin ®

-““““setrone ““““

Benzamide Metoclopramid

Alizaprid

Paspertin ®,Primperan ®

(Vergentan ®)

Antihistaminika Diphenhydramin Benocten ®

Neuroleptika TriflupromazinLevomepromazinHaloperidol

(Psyquil ®)

Nozinan ®

Haldol ®

Benzodiazepine DiazepamLorazepam

Valium ®

Tavor, Temesta ®

Cannabispräparate Dronabinol Marinol ®

5-HT3-Antagonisten

Substanz Rezeptor i.v. Dosis t ½

Ondansetron (Zofran®) 5-HT3/4 8(-32)mg 4 hGranisetron (Kytril®) 5-HT3 1(-3) mg 9hTropisetron (Navoban®) 5-HT3/4 5 mg 8h

Palonosetron (Aloxi®) 5-HT3 0,25 mg 40 hPalonosetron (Aloxi®) 5-HT3 0,25 mg 40 h

Pharmakokinetik: nur t½ hat klinisch meßbaren Einfuß auf Aktivität

5 HT3-Antagonisten in äquipotenter Dosis sind austauschbar!

NK1 Rezeptor -Antagonist: Aprepitant (Emend )

Substanz P (Neuropetid): Zentrale Auslösung von Nausea über NK1-Rezeptor

Aprepitant: selektive Blockade des NK1 Rezeptors

Lange Wirkung, daher: effektiv bei akuter und verzögerter NauseaLange Wirkung, daher: effektiv bei akuter und verzögerter Nausea

Dosis: z.B. Aprepitant (Emend) 120 mg am Tag 1 und je 80mg Tag 2 und 3

Aprepitant pro-durg: Fosaprepitant 115 mg i.v.

Aprepitant: % der Patienten ohne Emesis im 1. Zyklus über 5 Tage

% der Patienten

AprepitantN = 520

Dexamethason + 5HT3-Antagonist+ Aprepitant

Zeit nach Cisplatin-haltiger Chemotherapie

Placebon = 523

gepoolte Daten: Heskethet al JCO 2003 + Poli-Bigelliet al. Cancer 2003

125mg 80mg 80mg

Dexamethason + 5HT3-Antagonist+ Placebo

stark emetegone Chemotherapie Leitlinien MASCC und ESMO

Prophylaxe akute Nausea: jeweils eine Gabe am 1. Tag:5 HT3-Antagonist Ondansetron 24 mg p.o. / 8mg i.v.

Granisetron 2 mg p.o. / 1 mg i.v.Tropisetron 5 mg p.o. / 5 mg i.v.

Palonostron 0,5mg p.o. 0,25mg i.v.

UND Glucocortikoid Dexamethason 12 mg p.o. / 12 mg i.v.UND NK1-Rez. Antagonist Aprepitant 125 mg p.o.

(oder Fosaprepitant 115mg i.v.)

Prophylaxe verzögerte Nausea:Glucocortikoid Dexamethason 8 mg p.o. Tag 2 bis 4UND NK1-Rez. Antagonist Aprepitant 80 mg p.o. Tag 2 u. 3


moderat emetegone Chemotherapie Adriblastin + Cyclophosphamid:Leitlinien MASCC und ESMO

Prophylaxe akute Nausea: jeweils eine Gabe am 1. Tag:5 HT3-Antagonist Ondansetron 16 mg p.o. / 8mg i.v.

Granisetron 2 mg p.o. / 1 mg i.v.Tropisetron 5 mg p.o. / 5 mg i.v.Dolasetron 100 mg p.o. /100 mg i.v.Palonostron 0,25mg i.v.

UND Glucocortikoid Dexamethason 8 mg p.o. / 8 mg i.v.

UND NK1-Rez. Antagonist Aprepitant 125 mg p.o. (oder Fosaprepitant 115mg i.v.)

Prophylaxe verzögerte Nausea:NK1-Rez. Antagonist Aprepitant 80 mg p.o. Tag 2 u. 3


moderat emetegone Chemotherapie KEIN Adriblastin + Cyclophosphamid:

Leitlinien MASCC und ESMO Prophylaxe akute Nausea: jeweils eine Gabe am 1. Tag:

5 HT3-Antagonist Palonostron 0,25mg i.v.

UND Glucocortikoid Dexamethason 8 mg p.o. / 8 mg i.v.

Prophylaxe verzögerte Nausea:

Glucocortikoid Dexamethason 8 mg(?) p.o. Tag 2+3 (?)


orale Kombination5 HT3-Antagonist Palonostron 0,5mg UND

NK1-Rez. Antagonist Nétupitant 300mg (= Akynzeo)

Einmalige orale Gabe pro Zyklus am Tag 1!

Indikation:in Kombination mit DexamethasonBei stark und moderat emetogener Chemotherapie

Studie: komplettes Ansprechen:Palonostron + Dexamethason + Nétupitant 80,6% Differenz= 5%Palonostron + Dexamethason + Aprepitant 75,7%

gering emetegone Chemotherapie Leitlinien MASCC

Prophylaxe akute Nausea: jeweils eine Gabe am 1. Tag:

Glucocortikoid Dexamethason 8 mg p.o. / 8 mg i.v.

oder 5 HT3-Antagonist oder 5 HT3-Antagonist

oder Dopamin-Rezeptor-Antagonist

Prophylaxe verzögerte Nausea:Keine Routineprophylaxe


Minimal emetegone Chemotherapie Leitlinien MASCC und ESMO

KEINE Routineprophylaxe akuter oder verzögerte Nausea!


Stufentherapie des unkontrollierbaren Erbrechens

1. wenn Standard wirkungslos, dann:

2. Aprepitant, wenn nicht im Standard enthalten

3. Metoclopramid 1 bis 2 mg/kg i.v.oral 0.5 mg/kg alle 6 Stunden, Tage 2 bis 4

4. Lorazepam 1mg = ¼ A i.v. oder(Promethazin ½ A i.v.)

5. Propofol i.v. oderMidazolam i.v.

Nebenwirkungen von Antiemetika5HT3-Rezeptorantagonisten Kopfschmerzen >10%

Obstipation 10-20%Diarrhoe 10-15%

Kortikosteroide perianale Parästhesien!KopfschmerzenFlushBlutzucker-EntgleisungHypertonieGewichtszunahme

NK1-Rezeptor-Antagonist Appetitilosigkeit ca. 17%NK1-Rezeptor-Antagonist Appetitilosigkeit ca. 17%ObstipationDiarrhoeSingultusKopfschmerzen

substituierte Benzamide extrapyramidale Symptomatik, daher: Infusion über 15 min bevorzugen (besser als Bolus!)

(Metoclopramid, Alizaprid) 2-3%ältere Pat. / 20-30% jüngere Pat.Sedierung und agitierte Depression bes. bei hochdosiertem MCP

Neuroleptika: besonders bei Butyrophenonen extrapyramidale Symptomatik besonders bei Phenothiazinen Sedierung

Fatigue : auslösende Faktoren

Tumor!

Tumortherapie

Eingeschränkte Ernährung

Depression (15-25%)

Schlafstörungen

Opiate, Benzodiazepine, ß-Blocker, Antihistaminika

Anämie

Fatigue: Therapie

Therapie der TumorerkrankungPatienteninformation:

Information und Versuch der BeruhigungNicht-pharmakologische Intervention:

RehabilitationRehabilitationWalking, Wassergymnastik, Bewegung, Aktivitätsprogramm nach „Fatigue Pattern“„Schlafhygiene“Beschäftigungstherapie, Entspannung

[Symptomatische Therapie? (Steroide?? Ginseng ???)]Korrektur einer Anämie

Therapie der Anämie:

ca. 50 % der Patienten mit soliden Tumoren

Transfusionen

oder

Erythropoetin???

Retter A,: British Committee for Standards in Haematology:Guidelines on the management of anaemia and red cell transfusion in adult critically ill patients.Br J Haematol. 2013 Feb;160(4):445-64. Epub 2012 Dec 27.

Therapie der Anämie:

Transfusionen

Pro:Schneller Hb-AnstiegSchnelle Symptomverbesserung

Erythropoetin

Pro:Weniger Transfusionen

Schnelle Symptomverbesserung

Contra:Restrisiko für InfektionenTransfusionsreaktionenVolumen-UeberladungEisen-UeberladungAllo-Antikörper

Contra: Längere Dauer bis WirkungThromboembolieÜberleben schlechter?

Therapie der Anämie: Transfusionen

Hb < 6g/dl: Transfusion indizert!Hb 6-7g/dl: Transfusion wahrscheinlich indizert!Hb 7-8g/dl: Transfusion sollte erwogen werden bei

Risikopatienten: z.B. postoperativ, OnkologieHb 8-10g/dl: Transfusion im allgemeinen nicht indiziert, sollteHb 8-10g/dl: Transfusion im allgemeinen nicht indiziert, sollte

aber in bestimmten Situationen erwogen werden:symptomatische Anämie (Hypotension, Tachykardie, kardiale Ischämie)aktive Blutungakutes Coronarsyndrom

Hb >10g/dl: Transfusion nicht indiziert!

Carson JL: Red blood cell transfusion: a clinical practice guideline from the AABB*. Ann Intern Med 2012; 157:49.Carson JL:Transfusion thresholds and other strategies for guiding allogeneic red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2012;4:CD002042.Carson JL: Outcomes using lower vs higher hemoglobin thresholds for red bloodcell transfusion. JAMA 2013; 309:83.

Therapie der Anämie: Erythropoetin

Unerwünschte Wirkungen:Thromboembolische EreignisseVerkürztes Ueberleben? (insbesondere bei Patienten ohne

Chemotherapie) Schlechtere onkologische Prognose?

Indikation:symptomatische Chemotherapie-assoziierte Anaemie UND Hb < 10 g/dL.fraglich bei Hb zwischen 10-12 g/dL


Konsens:NICHT indiziert bei onkologischen Patienten OHNE ChemotherapieAusnahme: niedrig-Risiko Myelodysplastiches SyndromMöglichst nicht bei kurativer Intention

2008: European Medicines Agency (EMA) und FDA:Transfusion soll bevorzugt werden bei onkologischen Patienten mit

Chemotherapie-assozierter Anämie und langer Lebenserwartung (EMA) oder kurativer Intention (FDA)

www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/33396308en.pdfwww.fda.gov/medwatch/safety/2008/ESA_DHCP_Aug2008.pdf


rh EPO α oder β:1 x 30.000 IU/ Woche s.c. Erythropoietin ß (Recormon)1 x 40.000 IU/ Woche s.c. Erythropoietin α

Darbepoetin α (Aranesp): 1 x wöchentlich 150µg s.c. oder zweiwöchentlich 300 µg s.c. oder zweiwöchentlich 300 µg s.c. oder dreiwöchentlich 500 µg s.c.

Ziel-Hb = 10g/dL und < 12g/dL

Eventuell Gabe von Eisen:Transferrin Sättigung ≥20% und a Ferritin ≥100 ng/mL.

Thrombozytopenie

Petechien? Zahnfleischblutungen? Rumple Leed Test positiv?

< 5 000 Thrombos/µl: deutlicher Anstieg des Blutungsrisikos!

(4 bis 6 Einheiten gepoolte Thrombozyten = )1 Apherese-Thrombozytenkonzentrat: 1 Apherese-Thrombozytenkonzentrat:

Anstieg ca. 30 000 /microl

Stabiler Patient:< 10 000 Thrombos/µl: 1 Apherese-Thrombozytenkonzentrat

Bei Risikofaktoren:Entzündung / Fieber /SepsisHyperleucozytosenekrotischer TumorSchneller Thrombozytenabfall

Präventive Thrombozytentransfusion

Zusätzliche plasmatische Koagulopathie< 20 000 (30 000?) Thrombos/µl: 1 Apherese Thrombozytenkonzentrat

akute Promyelozyten-Leukämie:< 30 000-50 000 Thrombos/µl: 1 Apherese Thrombozytenkonzentrat

Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP):In der Regel nur bei Blutungszeichen Thrombozytenkonzentrat(e)

Kaufman RM: Platelet transfusion: a clinical practice guideline from the AABB. Ann Intern Med 2015; 162:205.Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL, et al. Platelet transfusion for patients withcancer: Clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001;19:1519.

Neutropenie und febrile Neutropenie :

Neutropenie:

Neutrophile Granulozyten (Segment- und Stabkernige) <500/mm3 oder

<1000/mm3 mit erwartetem Abfall <500/mm3 innerhalb der nächsten 2 Tage odernächsten 2 Tage oder

Leukozyten <1.000/µl, wenn kein Differenzialblutbild vorliegt

febrile Neutropenie

nach 1. Zyklus (solide Tumoren) in 6% der Patienten

Risiko der febrile Neutropenie (FN)

-20% niedrig: Neutropenie =/< 5 Tage ohne Risikofaktor

20-40% moderat : Neutropenie 6-9 Tage/oder Risikofaktor

> 40% hochrisiko: Neutropenie >/= 10 Tage

Risiko für febrile Neutropenie nach Chemotherapie

solide Tumore <20% bis zu ≥20%

Hodgkin-/Non-Hodgkin Lymphom > 20% bis ≥40%Hodgkin-/Non-Hodgkin Lymphom > 20% bis ≥40%

Akute lymphatische Leukämie ≥40%während der Induktions- und Konsolidierungstherapie

Infektionsrisko in NeutropenieNeutrophile [1000/µl]

Ende der Chemotherapie

Tage

H. Link in Kompendium Internist. Onkologie 2005

Besondere Risikofaktoren für febrile Neutropenie:Art und Stadium der Grundkrankheit

z.B.Knochenmarkbefall durch die Erkrankung

Art der zytotoxischen / immunsuppressiven Therapievorhergehende Chemotherapie oder Radiotherapie

Patient :Alter ≥65 Jahreschlechter Ernährungsstatusschlechter Ernährungsstatusbereits bestehende Neutropenie

Schädigung Haut /Schleimhautchronische Wunden /vorbestehende Gewebeinfektion

schlechter AllgemeinzustandAusgeprägte Komorbidität: z.B. Nieren-, Leber- oder HerzinsuffizienzHIV-Infektion

Smith TJ.:Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical PracticeGuideline Update. 2015 J Clin Oncol 33:3199-3212.

ASCO Leitlinien: G -CSF als Primärprophylaxe:

G-CSF ab dem 1. Zyklus:ab Risiko von Fieber in Neutropenie(FN) von 20%verringert FN und Hospitalisierung, z.B. bei:

Carboplatin+PaclitaxelTaxotere + Adriblastin + Cyclophophamid (TAC)DocetaxelCisplatin/Docetaxel/5-FUTopotecanCarboplatin + Etoposid + Vincristin (CEV)R-CHOPDHAP

Einsatz von G-CSF in Abhängigkeit vom Risiko

empfohlen

empfohlen

empfohlen

<20%

>40%

>20%

>20% -<40%

Thomas J. Smith: Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical PracticeGuideline Update. 2015 J Clin Oncol 33:3199-3212.Onkopedia Leitlinie: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/prophylaxe-infektioeser-komplikationen-durch-granulozyten-kolonie-stimulierende-faktoren-g-csf-pegfilgrastim-biosimilars/@@view/html/index.html#litID0EENAEJ. J. Vehreschild: Prophylaxis of infectious complications with colonystimulating factors in adult cancer patients undergoing chemotherapy—evidence-basedguidelines from the Infectious DiseasesWorking Party AGIHO of the German Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO). Annals of Oncology 25: 1709–1718, 2014. doi:10.1093/annonc/mdu035. Published online 14 March 2014

empfohlen

ASCO Leitlinien: G -CSF als Sekundärprophylaxe:

G-CSF eventuell ab dem 2. Zyklus:

Nach neutropener Komplikationin vorhergehendem Zyklus

Alternative in palliativer Situation:Dosisreduktion der Chemotherapie!!!

ASCO Leitlinien: G -CSF in Neutropenie???

Patient OHNE Fieber:

KEIN G-CSF als Routinemassnahme!

ASCO Leitlinien: G -CSF in febriler Neutropenie??? bei Risikofaktoren für „schlechtes Outcome“

in febriler Neutropenie:Alter ≥65 Jahrenicht kontrollierte Tumorerkrankung

SepsisPneumonieInvasive MycoseInvasive MycoseAndere Infektionen

Schwere Neutropenie: <0,1 Neutro /microLNeutropenie> 10 Tage

Krankenhausaufenthalt zum Zeitpunkt des Fieberbeginns

vorhergehende febrile NeutropenieSmith TJ.:Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical PracticeGuideline Update. 2015 J Clin Oncol 33:3199-3212.

G-CSF: wie?

nicht pegyliertes G-CSF:Filgrastim (Neupogen) 5µg/kg pro TagLenograstim (Granocyte) 150µg/m2 pro TagBiosimilar G-CSF

1-3(-6) Tage nach Chemotherapie1-3(-6) Tage nach Chemotherapie

Dauer:bis Neutrophile an 2 Tagen >500/µl und keine InfektionBei Infektion: bis Neutrophile >1500/µl

PEG-Filgrastim (Neulasta) 6mg: einmalig1 (-3) Tag(e) nach Chemotherapie

pegyliertes G -CSF (Neulasta)

deutlich verlängerter Halbwertzeit

Einmalgabe pro Zyklus (entpricht bis zu 5-10 Tagen Therapie mit Filgrastim s.c.)

„neutrophil mediated clearance“: Abbau in Abhängigkeit von der „neutrophil mediated clearance“: Abbau in Abhängigkeit von der Neutrophilenzahl ermöglicht „Autoregulation“

nicht sinnvoll für kurzdauernde Neutropenie (2-3 Tage)

Infektionsprophylaxe

HändedesinfektionKatheterpflege

Neutropenie: kein Obst oder rohes Gemüse Neutropenie: kein Obst oder rohes Gemüse oder Salat

Bauarbeiten: Aspergillussporen!

Strenge Umkehrisolation bei allogenerStammzelltransplantation

Antibiotische Prophylaxe?

Risiko: Therapie: Prophylaxe:Niedrig Standardchemotherapie Bakterien: Prophylaxe nur bei Beginn

bei soliden Tumoren der Neutropenie: Ciprofloxacin / Levofloxacin Pilze: nein

Neutropenie < 7 Tage Viren: nur bei bek. HSV

moderat autologe PBSC Bakterien: Prophylaxe schon bei Beginn der Chemotherapie:Ciprofloxacin (500 mg x 2 /Tag) oder Levofloxacin (500 mg x 1/Tag)

bis hoch Lymphome Pilze: FluconazolMyelom Viren: jaCLLNeutropenie 7-10 Tage

Hoch allogene KMT Bakterien: Ciprofloxacin / Levofloxacin akute Leukämie Pilze: FluconazolGvHD Viren: jaAlemtuzumabNeutropenie > 10 Tage

Onkopedia Leitlinie: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/bakterielle-infektionen-und-pneumocystis-jirovecii-pneumonie-prophylaxe/@@view/html/index.html

Prophylaxe gegen Pneumocystis jiroveciibei Hochrisikopatienten

Cotrimoxazol forte an einem Wochentag 1-1-1oder an 2 aufeinanderfolgenden Wochentagen 1-0-1oder an 3 Wochentagen ( Mo-Mi-Fr ) 1-0-0oder an 3 Wochentagen ( Mo-Mi-Fr ) 1-0-0

(Pentamidin-Inhalationen 3 Tage 300mg,danach alle 4 Wochen 300mg)

Antivirale Prophylaxe bei Patienten mit soliden Tumoren und hämatologischen

Neoplasien (außer Hepatitis B)

Onkopedia Leitlinie: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/antivirale-prophylaxe/@@view/html/index.html

Ossäre Komplikationen

ossäre Metastasen(therapie- induzierte) Osteoporosepathologische FrakturenHyperkalzaemieKompression Medulla

Therapie:

Radiotherapie

Radiopharamka: ProstataCa: Radium 223

sehr häufig bei:z.B. MammaCa St IV: 50% Knochenmetastasen

Prostatacarcinom!

NichtkleinzelligesBronchialcarcinom

SystemtherapieChemotherapieantiresorptive Substanzen

Chirurgie

Analgesie

Physiotherapie

antiresorptive Substanzen:Bisphosphonate oder Denosumab

Indikation:

Knochenmetastasen solider Tumoren mit der Ausnahme:

hormonsensitives Prostatacarcinom

Zahnarzt vor Therapiebeginn und Dentalhygiene während Th erapiedauer!

Calcium und Vitamin D: 1000 mg Calcium und (600-800-)1000 IU Vitamin D tgl.(z.B. Calcimagon-D3 Forte: 1000 mg Calcium 800 I.E. Cholecalciferol)

Van Poznak CH:American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the roleof bone-modifying agents in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(9):1221.

antiresorptive SubstanzenBisphosphonate

Analoga d. Pyrophosphates

Denosumab :

monoclonaler Antikörper gegen receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL). RANKL spieltSchlüsselrolle in Osteoklasten-bildungund –Aktivierung

Struktur

antiresorptive SubstanzenBisphosphonate Denosumab :

WirkprinzipInhibition der Osteoclasten:

Folge: Inhibition der Knochenresorption

Zeit bis 1. ossäre Komplikation oder Hypercalcaemie :

Median 19.4 Monate Median 26.6 Monate

Lipton A, : Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer. 2012;48(16):3082.

Zeit bis 1. ossäre Komplikation oder Hypercalcaemie :

antiresorptive Substanzen

Bisphosphonate

z.B. Zoledronat alle 3-4 Wochen i.v.

Thereapiedauer: unbegrenzt

Denosumab (Xgeva) :

120mg alle 4 Wochen s.c.

Therapiedauer: unbegrenzt

Dosierung:

Thereapiedauer: unbegrenzt

Wenn nach > 9 Monaten stabile Situation: ggfs nur alle 12 Wochen!

Akutphasereaktionen möglichKreatinin überwachen!

Therapiedauer: unbegrenzt

Calcium überwachen!

Nebenwirkungen:

wichtigste Komplikation:aseptische Kiefernekrose

antiresorptive Substanzen

wichtigste Komplikation:aseptische Kiefernekrose

Bisphosphonate: das Therapieintervall?

Bei Patienten mit MammaCa oder ProstataCAkein Kandidat für Denosumabkeine ausgeprägten Symptomekeine ausgedehnten Knochenmetastasenkeine ausgedehnten Knochenmetastasen

Zoledronat alle 12 Wochen (statt 4 Wochen)

Himelstein AL. CALGB 90604 (Alliance): A randomized phase III study of standard dosing vs. longer interval dising of zoledronic acid in metastatic cancer (abstr). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9501). Abstract available at http://meetinglibrary.asco.org/content/147845-156 (Accessed on July 09,2015).

Thromboembolische Komplikationen

10-15% aller onkologischen Patienten: symptomatische Thrombose!Autopsie: in bis zu 50%

bei 1-10% der Patienten mit spontaner, ursächlich unklarer Thrombose: in den Folgemonaten malignes Leiden diagnostiziertin den Folgemonaten malignes Leiden diagnostiziert

Diskussion:begrenzte Tumorsuche bei « idiopathischer Thrombose » ?

Röntgen-ThoraxSonographieBlutbild und "Routine"-Serumwerte

Douketis JD: The long-term risk of cancer in patients with a first episode of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2009;7:546-551Schulman S, for the duration of anticoagulation (DURAC) trial. Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent venous thromboembolism.N Engl J Med 2000;342:1953-1958Sørensen HT, Johnsen SP.Venous thromboembolism and subsequent short-term risk of an occult cancer. J Thromb Haemost 2008;6:249-250. 5

Gerinnungsaktivierung durchTumor : z.B. Tissue FactorKompression von Gefäßen (z.B. durch Lymphknoten, Tumorinvasion)

Tumortherapie : z.B:Absterben von Tumorzellen: DNA freigesetzt: DNA kann Gerinnung aktivieren

Tamoxifen erhöht das Thromboserisiko um das 1,6-facheThalidomid und Lenalidomid (Immunemodulatory Drugs = IMiDe) (Multiples Myelom) Thromboserisiko 4-28%Myelom) Thromboserisiko 4-28%anti-VEGF: Bevacizumab (Avastin), Sorafenib (Nexavar) und Sunitinib (Sutent)

weitere Faktoren :Alter eingeschränkte MobilitätVenenkatheter, Ports

Kannemeier C: Extracellular RNA constitutes a natural procoagulant cofactor in blood coagulation. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:6388-6393. Swystun LL: Breast cancer chemotherapy induces the release of cell-free DNA, a novel procoagulant stimulus. J Thromb Haemost 2011;9:2313-2321Palumbo A: Aspirin, Warfarin, or Enoxaparin Thromboprophylaxis in Patients With Multiple Myeloma Treated With Thalidomide: A Phase III, Open-Label, Randomized Trial. J Clin Oncol 2011;29:986-993. Santos AB: Evaluation of thrombophilic states in myeloma patients receiving thalidomide: a reasonable doubt. Br J Haematol 2003;122:159-167.

Thalidomid und Lenalidomid (Immunemodulatory Drugs = IMiDe)

Multiples Myelom (u.a.)Thromboserisiko unter IMiDe 4-28%

für alle Patienten, die IMiDe nicht nur als Monotherapie, sondern zusammen mit Steroiden oder Chemotherapie erhalten: Thromboseprophylaxe

Palumbo A: Aspirin, Warfarin, or Enoxaparin Thromboprophylaxis in Patients With Multiple Myeloma Treated With Thalidomide: A Phase III, Open-Label, Randomized Trial. J Clin Oncol 2011;29:986-993. PMID:21282540Santos AB: Evaluation of thrombophilic states in myeloma patients receiving thalidomide: a reasonable doubt. Br J Haematol 2003;122:159-167Lyman GH: American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology Guideline: Recommendations for Venous ThromboembolismProphylaxis and Treatment in Patients With Cancer.J Clin Oncol 2007;25:5490-5505Mandalà M,: ESMO Guidelines Working Group. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines.Ann Oncol 2011;22 (Suppl. 6):vi85-vi92. Pabinger I: Venöse Thrombembolien bei Tumorpatienten - Leitlinie in Kooperation mit der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin. Hämostaseologie 2011;31:281-290.

Antikoagulation: wie?Möglichst keine Vitamin K-Antagonisten!

unter Vitamin K-Antagonisten: Tumorpatienten im Vergleich zu Nicht-Tumorpatienten :deutlich erhöhtes Rethrombose- und Blutungsrisiko!

Schwankungen INR-Werte bei nicht hinreichender / schwankender ErnährungAbfall der Thrombozytenzahl unter Chemotherapie

niedermolekulares Heparin als Dauertherapie !

Dalteparin (Fragmin): CLOT Studie Dalteparin 200 Anti-Xa E/kg 1x täglich, ab dem zweitenMonat nur 150 Anti-Xa E/Tag. Bei Thrombozyten unter 100.000/µl Dosisanpassung.

Enoxaparin (Clexane) (1,5 mg/kg/Tag für mindestens 3 Monate) - (ONCENOX-Studie, CANTANOX-Studie ) versus oralen Antikoagulation bei Tumorpatienten: verbesserteWirksamkeit und z.T. geringere Blutungskomplikationen.

Prandoni P, on behalf of the Canano Investigators: Thigh-length versus below-knee compression elastic stockings for prevention of the postthrombotic syndrome in patients with proximal-venousthrombosis: a randomized trial. Blood 2012; 119:1561-1565.van Doormaal FF: Treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: Subgroup analysis of the Matisse clinical trials.Thromb Haemost 2009;101:762-769Lee AYY: for the Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349:146-153. Deitcher SR,:ONCENOX Investigators. Secondary prevention of venous thromboembolic events in patients with active cancer: enoxaparin alone versus initial enoxaparin followed by warfarin for a 180-day period.Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2006;12:389-396 Meyer G: Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer.Arch intern Med 2002;162:1729-1735.

Bei aktiver Tumorerkrankung und Thromboembolie: ni edermolekulares Heparin in therapeutischer Dosis zur Akuttherapie und

möglichst auch zur Langzeit-Sekundärprophylaxe!!!

Antikoagulation: wie?orales Antikoagulanz nur, wenn Heparine nicht möglich sind

orales Antikoagulanz eventuell bei nur langsam progredienter Erkrankung und erwartetem mehrjährigen Krankheitsverlauf (z.B. bei Prostatakarzinom)

frühe Mobilisation!: kein vermehrtes Auftreten von Lungenembolien

frei flottierendem Thrombus in V. cava inferior oder Beckenvenen: frühzeitige Mobilisierung? nur wenige Daten: kein erhöhtes Embolierisiko Daher: frühzeitige Mobilisierung? nur wenige Daten: kein erhöhtes Embolierisiko Daher: frühe Mobilisation!

Kein Cava-Filter bei flottierendem Thrombus![British Committee 2006].

Dauer der Antikoagulation je nach der Ausgangssituation:Tumor vollständig reseziert oder komplette Remission: 3-6 Monate nicht-kurativ behandelter Tumor: Dauerantikoagulation

Aschwanden M: Acute deep vein thrombosis: early mobilization does not increase the frequency of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001;85:42-46.Patel RK: Ambulatory therapy of patients with free-floating proximal deep vein thrombosis is safe. Thromb Haemost 2005;94:1343-1344. Hach-Wunderle V. Interdisziplinäre S2-Leitlinie. Diagnostik und Therapie der Bein- und Beckenvenenthrombose und der Lungenembolie. Phlebologie 2005;34:47-64British Committee for Standards in Haematology: Writing group: Baglin TP: Guidelines on use of vena cava filters. Br J Haematol 2006;134:590-595

welche Substanzen?

Dosierungen zur therapeutischen Antikoagulation und langfristigenSekundärprophylaxe bei Tumorpatienten:

Nadroparin (Fraxiforte) 171 Anti-Xa E/kg KG 1x tgl.*Enoxaparin (Clexane) 1 mg/kg KG 2x tgl.*Dalteparin (Fragmin) 200 Anti-Xa E/kg KG 1x tgl.*

oder 100 Anti-Xa E/kg KG 2x tgl.oder 100 Anti-Xa E/kg KG 2x tgl.Nach 4 Wochen 150 Anti-Xa E/kg KG 1x tgl.

Für genaue Dosierung z.B. bei Niereninsuffizienz siehe Fachinformation!

Fondaparinux (Arixtra) ? retrospektive Analyse findet bei Tumorpatientenfür Fondaparinux verglichen mit NMH mehr Thromboserezidive; bislang keine Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit einerlangfristigen Sekundärprophylaxe

van Doormaal FF: Treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: Subgroup analysis of the Matisse clinical trials.Thromb Haemost 2009;101:762-769http://www.onkodin.de/e6/e95709/e95788/

Einschränkungen und Kontraindikationen der therapeutischen Antikoagulation

Niedermolekulare Heparine werden über die Niere eliminiert und können bei Niereninsuffizienz akkumulieren!eingeschränkte Nierenfunktion: Anti-Xa-Messungen!bei höheren Werten : unfraktioniertes Heparin erwägen!

Bei folgenden Situationen ggfs. eine dem Blutungsrisiko angepasste reduzierte Dosierung, z.B. Heparin in prophylaktischer statt in reduzierte Dosierung, z.B. Heparin in prophylaktischer statt in therapeutischer Dosis:

Thrombopenie <50.000/µlPrimäre Hirntumoren, Hirnmetastasen, Tumoren, mit RückenmarkbefallLebermetastasen mit Verminderung der LebersynthesefunktionTumoren d. Gastrointestinaltrakts, d. Harnwege mit aktiver Blutung oder

hohem BlutungsrisikoAndere klinisch signifikante BlutungenAndere GerinnungsstörungenHohes Risiko von Stürzen

Antikoagulation bei Thrombophlebitis?

Risiko der Progression in die tiefen Venen und der Lungenembolie!Oft gleichzeitig mit tiefer Beinvenenthrombose!Deshalb: Duplex zum Ausschluss der tiefen Beinvenenthrombose!

Behandlung: Behandlung: früher : nur nonsteroidale Antiphlogistika und Kompression.

Heute: bei Phlebitiden nahe der Mündung in die V. saphenamagna und generell bei Tumorpatienten

prophylaktische Antikoagulation mit niedermolekularen Heparin(z.B. Enoxaparin 40 mg 1x tgl. oderFondaparinux 2,5 mg 1x tgl. s.c. für 45 Tage)

Décousus H; CALISTO Study Group. Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs.N Engl J Med 2010;363:1222-1232. Kitchens CS. How I treat superficial thrombophlebitis. Blood 2011:117:39-44.

Thrombose -Prophylaxe ?!!!nach abdomineller Tumoroperation über 3 bis 4 Wochen!:

Reduktion der Inzidenz von Thrombosen von 12% auf 5%

Alle stationären nicht-chirurgischen Tumorpatienten benötigen NMH oder Fondaparinux!= einheitliche Empfehlung der deutschen, europäischen und amerikanischen Leitlinien

ambulante Patienten??? bislang keine größeren Studien, die den Nutzen b. ambulanten Patienten belegen

Diskussion: Prophylaxe bei Pankreaskarzinom? Lyman GH: American Society of Clinical Oncology Guideline: Recommendations for Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients WithCancer. J Clin Oncol 2007;25:5490-5505.Mandalà M,: ESMO Guidelines Working Group. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines.Ann Oncol 2011;22 (Suppl. 6):vi85-vi92Pabinger I: Venöse Thrombembolien bei Tumorpatienten - Leitlinie in Kooperation mit der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin. Hämostaseologie 2011;31:281-290Maraveyas A: Gemcitabine versus gemcitabine plus dalteparin thromboprophylaxis in pancreatic cancer. Eur J Cancer 2011 [Epub ahead of print].Pelzer U: The impact of low molecular weight heparin in first-line pancreatic cancer treatment - final results of the CONKO 004 trial.Onkologie 2010;33(suppl 6):200, Abstr. #P668

neue oralen Antikoagulanzien?

Rivaroxaban (Xarelto)Dabigatran (Pradaxa)(Apixaban (Eliquis))

Erfahrungen bei Tumorpatienten sind noch begrenzt, daher keine Empfehlungen möglich

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

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SUPPORTIVE THERAPIEN IN DER ONKOLOGIE Ärztekongress ... · Rumple Leed Test positiv? < 5 000 Thrombos/µl: deutlicher Anstieg des Blutungsrisikos! (4 bis 6 Einheiten gepoolte Thrombozyten