NON­CONFIDENTIAL

2019 9 12 | R&D Investor Day

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皆様おはようございます。計算化学部門ヘッドのクリス・デ・グラーフです。まず初めに簡単に⾃己紹介をさせていただきます。 私はオランダ出⾝で、化学者としての理学修⼠号と、計算薬化学と毒性学の博⼠号をアムステルダムで取得しました。

アストラゼネカ社とアカデミアで⻑年過ごした後、Sosei Heptaresで夢であったGPCR創薬、計算化学の責任者に就きました。

この私の情熱を追求できる企業は世界中にほとんどありません。Sosei Heptaresだけが、計算化学の分野で私がしていることを可能にする技術を持っています。

本日は、創薬における⼈工知能という⾮常にエキサイティングなトピックについてお話します。そして、我々がどのようにGPCR構造ベース創薬にAIを使ってアプローチしているかについてお話します。

これは⽐較的新しい分野ですが、重要であり、今後10〜20年にわたって製薬業界に⾰命をもたらす可能性があります

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スライド3をご覧ください。

計算化学のヘッドとしての私の領域は創薬プロセスの初期の段階にあります。

私のチームは、会社にとって重要な成⻑分野であり、今後さらにその能⼒を向上させていこうとしています。というのも、我々は候補薬の創出を推し進めており、その数を増やし続けているからです。

これから、先ほどStaceyが発表しました当社の StaR技術によって得られた独⾃のGPCR構造情報を、有効かつ安全なGPCR創薬に変換するために、AIと機械学習を含む、当社グループが開発し、採用している計算化学の⼿法をご紹介いたします。

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スライド4をご覧ください。計算化学とは何か？そしてなぜ創薬にとって重要なのか？

計算化学とはコンピューターアルゴリズムとインフォマティクスによるデータマイニングのアプローチにより、化学理論的なモデリングと実験結果を統合します。

また化学プロセスおよび物理プロセスをシュミュレートし、コンピューター解析あら⼤量のデータから有用な情報を抽出します。

複雑な分析を理解しやすい形にし、実験と新しい材料をデザインして結果を検証します。

そして、創薬に対する既存の理解に影響を与え、新しい化合物の特徴を明らかにします。

計算化学は、創薬業界において、新しい治療法を発⾒、設計し、ケモインフォマティクスを用いてデータ処理するための重要なアプローチです。コンピューターとデータの⼒を活用することにより、計算化学は創薬プロセスをより効率的にしました。

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Langmead et al. J. Med. Chem. 2012, 1904; Congreve et al. J. Med. Chem. 2012, 1898

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VS)

A1

NH2

N

N N

N

F

Cl

AZD4635

BPM 1& VSSBDD

SBDD

A1

LLE

スライド5をご覧ください

AIの重要なトピックについて説明する前に、AIや機械学習は、薬物リガンドがどのように結合するかを正しく理解した上で使用した場合にのみ、創薬のゲームチェンジャーになり得るということを申し上げます。当社は、GPCRとそのリガンドの生物学的、構造的、化学空間（莫⼤な化合物の集合）からユニークな情報を収集する技術を持っています。

StaR技術によってGPCR結合部位の詳細な構造情報を得て、原⼦レベルの設計や、計算化学を使用したGPCR薬物相互作用の最適化が可能になります。この設計プロセスにより、薬物分⼦の物理化学的特性を効率的に最適化して、薬物動態、有効性、および安全性プロファイルを改善することができます。

このプロセスは、このスライドで、現在アストラゼネカ社が第Ⅱ相臨床試験を⾏っている、がん免疫のアデノシンA2aR拮抗薬AZD4635の構造ベース創薬を例に⽰されています。

構造ベースのバーチャルスクリーニングにより、A1に対して中程度の選択性を持つ新規化合物が同定できました。

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その後、アデノシンA2aR結合部位のコンピューター解析により最初のインシリコヒットを最適化して、リガンド分⼦の設計ベクトルと呼ばれる新しい方向を定義し、受容体との相互作用を最適化しました。設計チームは、薬物分⼦に極性官能基を導⼊し、その性質を⾼める⼀方で、親油性領域をターゲットに対し、相互作用ネットワークを介して極性⽔を安定化することに焦点を合わせました。

⾰新的な新規GPCR構造を解析することができ、GPCR構造ベース創薬に必要なデータと技術を持ち、それらの情報を⼈工知能や機械学習を用いて活用していく、というのが当社の独⾃の創薬エンジンとなっています。

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スライド6をご覧ください。

⼈工知能、いわゆるAIは、データから学習することでタスクを実⾏します。

機械学習は、AIの⼿法のひとつで、統計学を使用し、機械が経験に基づいて⾃信の能⼒を改善します。

機械学習にはさまざまな種類があります。そのうちの1つは、多層ニューラルネットワークによる計算を可能にするディープラーニングです。ニューラルネットワークとは、⼊⼒層と出⼒層という異なるレイヤーで構成される機械学習です。

このようなニューラルネットワークを成功させたアプリケーションには、画像認識やプロ棋⼠に勝利したコンピューター囲碁プログラムのAlphaGoなどがあります。

機械学習は、明確に定義された問題を解くために、完璧かつ⼤規模なトレーニングセットを使用します。⼀方、創薬における機械学習は、モデル

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トレーニングと検証に利用できる化学、生物学、構造データが少ない上、創薬は動的で多⽬的な問題であるという事実を考えるとはるかに複雑なものになります。さらに、当社はこれまでの経験から、薬物がどのようにターゲットに結合しているかを⽴体的に理解することが機械学習を利用する上で重要であるということを既に学んでいます。

こういった重要な課題はあるものの、GPCR構造ベース創薬においてのAIの活用は、計算化学とケモインフォマティクスによるアプローチを強化するスパーチャージャーになる可能性を秘めています。 次に、AIによるアプローチにおいて、当社の構築したGPCRデータベースの重要な役割についてお話します。

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GPCR GPCR

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PAR2Cheng et al., Nature (2017)

CCR9Oswald et al., Nature (2016)

GCGRJazayeri et al., Nature (2016)

CRF1Hollenstein et al.,

Nature (2013)

C5aRobertson et al.,

Nature (2018)

GPCR GPCR A B

スライド7をご覧ください。

GPCR構造ベース創薬において⼈工知能と機械学習は、増え続ける⼤量の化学、生物学、構造データを統合することにより、はじめて有効に活用することができます。

ですので、独⾃のGPCRデータベースを持つ当社は、GPCRの生物学的、化学的、構造的データ間の新しいパターンと関係を特定することにおいて、競合に優位に⽴てるのです。

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Protein Data Bank. Includes 30 GPCR complexes from Sosei Heptares disclosed in the public domain

GPCR GPCRGPCR

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A

GPCR

211

GPCR 1

230+

GPCR

60+GPCR StaRs

GPCR

114.673 GPCR

GLP‐1R GCGR

CT

PTH1R

CALCRCRF1

mGlu5mGlu1

FZD1

SMO

CCR5CCR2

CXCR4

C5a1BLT1

APJAT1 AT2

DP2

OR

ORORNOP

LPA6

P2Y1

FFA1P2Y12

PAR1PAR2

PAF

TA2R

EP4

EP3

D4D3

D2M1

M3M2M4

5HT1B

5HT2B

5HT2C

H1

5HT2A

1

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Rho

MT1

MT2

A1A2A

CB1

CB2

S1P1

LPA1ETB

Ox1

Ox2

NK1

NPYY1

790.383 GPCR

X /

GPCR

X /

GPCR

スライド8をご覧ください。

プロテインデータバンクで公開されている構造と、当社独⾃の⾮公開構造、そしてGPCR StaR（安定化した受容体）のすべてを組み合わせれば、創薬対象となる構造解析済みGPCRを2倍にすることができます。これは、当社のGPCR構造データリソースがもたらす⼤きな可能性を⽰しています。

当社が解析したGPCR構造により、GPCRの“生理活性化学空間”（すなわち、無限の組み合わせが可能な化学構造の⼩宇宙）を独⾃に拡張し、業界他社とは違い、新しい多様なGPCRから探索、創薬が可能になります。

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B

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GPCR

X /

GPCR

スライド9をご覧ください。我々は、公開されている全てのGPCR構造情報と当社独⾃の情報を組み合わせ、化学的特徴や構造的相互作用の特徴に基づいて、異なるGPCR結合部位を体系的に⽐較、分析しています同じGPCRに対して複数の⾼解像度構造があると、分⼦の相互作用を詳細に⾒ることができ、タンパク質の結合部位が実際の形状よりもはるかに複雑であることがわかります。

当社は、薬物分⼦と脂溶性のいわゆる親油性ホットスポットと呼ばれる受容体などの結合部位が潜在的に好ましく相互作用する位置を決定するために、また薬物分⼦、受容体、⽔分⼦の相互作用ネットワークを評価するために、創薬可能な結合部位を分析するプロトコルを共同開発しカスタマイズしました。

これにより、リガンド設計チームが親油性ホットスポットをターゲットにし、いわゆる好ましくない位置にある⽔分⼦、または「不幸な」⽔分⼦と呼ばれるものを置き換えるための⾔語と共通の枠組みを提供します。当社は、構造情報（それには当社のみが知るものを含みますが）と最先端の計算法を組み合わせ、SBDDのGPCR結合部位を特定、⽐較、分析します。

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Source: Adapted from Biopharma Excellence

スライド10をご覧ください。

⼀般的に、製薬業界では、医薬品開発の全ての領域でAIを展開しようとしています。

⼀方、当社は、私たちのコアな領域である探索と初期段階の開発での活用が中⼼です。.

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AI StaR® 1 2

ADMET3

/ 4

スライド11をご覧ください。

社内では、GPCR創薬を改善するために、計算化学とAIの活用できる領域を現在調査中です。それら領域とは −

• StaR（安定化したタンパク質）の設計• リガンドの設計• ADMET（薬物動態毒性）予測• ターゲットと適応疾患の選択

これらの適用箇所ごとに異なったタイプや量のデータが利用可能で、異なった計算やAIモデリングアプローチが必要になります。私たちは、当社が独⾃に積み上げたユニークなGPCR構造生物学や、創薬データ、リソースを活用することに注⼒していきます。

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StaR® GPCRSBDD GPCR

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GPCR StaR

スライド12をご覧ください。

特定の受容体アゴニストまたはアンタゴニストの⽴体構造の安定性を決定するアミノ酸配列モチーフを同定することにより、GPCR熱安定化やStaR生成プロセスの効率性をさらに⾼め、構造ベース創薬のためのGPCR構造の決定を加速することができます。

これを実現するために我々は、先にも述べたように、構造バイオインフォマティクスやケモインフォマティクス記述⼦と分析により、⼀連のGPCR StaR（安定化タンパク質）と構造データを統合したデータベースを構築しています。

統合されたプラットフォームは、モデルを特定したり、新規GPCRターゲットのStaR（安定化タンパク質）作成のための変異を計算的に予測することを可能にします。

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IFP GPCR

GPCR

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GPCR SBDD IFPs

スライド13：当社グループのAIプラットフォーム − リガンド設計、をご覧ください。

私たちは、さまざまなタンパク質のアミノ酸残基とリガンドの相互作用の特徴をエンコードする、いわゆる構造タンパク質−リガンド相互作用プロファイルを使用しています。

実験的に決定・モデル化された、または仮想のタンパク質−リガンド複合体の3次元座標から導出された相互作用ビット⽂字列は、構造が類似したタンパク質−リガンド相互作用パターンを持つ他の分⼦について、計算上予測されるドッキングポーズを識別する仮想スクリーニングの参考として使用できます。

これらの構造相互作用プロファイル（IFP）は、さまざまなGPCR−リガンド複合体を⽐較し、リガンド結合または機能活性を促進する相互作用パターンを識別する記述⼦を提供し、構造ベースの仮想スクリーニングに使用して新規薬物分⼦を発⾒できます。

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GPCRAI

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GPCR SBDD

強化学習

スライド14：当社グループのAIプラットフォーム−リガンド設計、をご覧ください。

現在、いわゆる回帰型ニューラルネットワークモデルを含む、カスタマイズされたAIを駆使したリガンド設計プロトコルを開発しています。 これらの機械学習モデルは、⼤規模な化合物ライブラリの分⼦構造（いわゆるSMILES表記）に基づいてトレーニングされ、分⼦構造が⾃動的に生成されます。

このデノボ分⼦生成エンジンは、強化学習と呼ばれるマルチパラメータースコアリングアプローチと組み合わされています。これは、最⾼の報酬を達成するための意思決定を⾏う最適な方法を検索するAIアプローチです。

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3D

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GPCR SBDD

GPCR‐

GPCRAI

スライド15：当社グループのAIプラットフォーム−リガンド設計、をご覧ください。

独⾃のGPCR構造データベースと前述の計算化学法に基づく構造ベースのスコアリングアプローチを含めて、GPCR創薬プロジェクトの新しい化学領域の探索を可能にします。

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FEP

FEP GPCR SBDD

FEP GPCR FEP vs.

スライド16：当社グループのAIプラットフォーム−リガンド設計、をご覧ください。

リガンド結合親和性の計算予測は、⻑年にわたる貴重なゴールでした。 現在、この分野の第⼀⼈者との共同契約を通じて、当社グループの重要な能⼒であるすべてのGPCR構造で使用できるようにカスタマイズしています。

ここに⽰す例では、これをいわゆる⾃由エネルギー摂動法であるFEP +を使用して、柔軟で浅いGPCR結合部位のリード最適化に導きました。 FEP +を使用して、急激な構造−活性相関に関連する微妙な結合モードの違いを予測しました。 FEPモデルのトレーニング、ブラインド検証後、最終設計はFEPの予測計算に基づいて⾏われ、拮抗薬の効⼒および/または経⼝吸収性の改善に成功しました。

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GPCR SBDD

ADMET

NH2

N

N N

N

F

Cl

スライド17：当社グループのAIプラットフォーム−ADMET予測、をご覧ください。

薬物分⼦が、治療効果があり安全であるためには、⽬的のGPCR標的に対して良好な親和性と有効性を持つだけでなく、吸収、分布、代謝、排泄、毒性に関する適切な薬物動態特性も持つ必要があります。これらはそれぞれの頭⽂字を取って ADMETと⾔われます。

外部/社内のデータセットを組み合わせることにより、コンピューター内でのADMET予測モデルをトレーニングして、改善された薬物特性を持つGPCRリガンドの設計を導くことができます。

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4

GPCR SBDD GPCR

GPCR

PHEnome

VariantsUK10gnomADCOSMICClinVar

GPCRome

StAR

CHEMome

In Vitro

GPCR

GPCR

SBDDGPCR StaR®

18ページ：当社グループのAIプラットフォーム−標的 / 適応選択、をご覧ください。

ターゲットおよび疾患適応の予測と選択の分野におけるAIアプローチで、現在開発中のものには、次が含まれます：

• 特定の疾患領域に関連するGPCRバリアントの特定、• 同定されたGPCRバリアントの構造化学情報分析と⽐較薬理学的評

価、• 構造ベース創薬のためのGPCRバリアントに関連する疾患のStaRの

生成。

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StaR®

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GPCR

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ADMET

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GPCR /

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AI ML

GPCR

GPCRAI ML GPCR SBDD

GPCRAI ML

GPCR

スライド19をご覧ください。ご覧の通り、当社グループは次世代の⼈工知能と機械学習のアプローチを活用する独⾃の存在です。

独⾃のGPCRデータベース、最先端の計算⼿法と独⾃の記述⼦、社内知識、および⾼度なコラボレーションにより、AI / ML駆動型のデータマイニングが可能になり、GPCR創薬において競争上の優位性を得ています。

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2‐1

PMO 11F

Steinmetz Building

Granta Park, Cambridge

CB21 6DG

United Kingdom

North West House

119 Marylebone Road

London NW1 5PU

United Kingdom

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