1973 A. Klemer, G . Uhlemann, S. Chahin und M. N. Diab 1943 Liebigs Ann. Chem. 1973, 1943-1951

Synthese und Eigenschaften von D-Glucose-Saccharin- Verbindungen

Almuth Klemer *) und Gerhard Uhlemann mitbearbeitet von Suhail Chahin und Mohamed N. Diab

Organisch-Chemisches Institut der Universitat, D-44 Miinster, Orkans-Ring 23

Eingegangen am 14. Februar 1973

Anomere, primare oder sekundare Hydroxygruppen geeigneter D-Glucose-Derivate werden mit 3-Chlor-1,2-benzisothiazol-l,l-dioxid (1) in Pyridin zu den sehr gut kristallisierenden Verbindungen vom Typ A umgesetzt. Spaltung mit Sauren oder Basen liefert den Ausgangs- zucker glatt zuriick. 0-Glucosyl-Derivate des Typs A lassen sich thermisch in a,@-N-Glucosyl- saccharine vom Typ B umlagern. Die reinen p-Isomeren werden aus a-D-Glucosylhalogenid- Derivaten und den Salzen 5 des Saccharins erhalten. Nucleophile 'Substitutionen erfolgen bei B am C-3 des Saccharins unter Bildung von o-(N-Glucosylsu1famoyl)benzoesaure-Derivaten.

Synthesis and Properties of D-Glucose-Saccharin Compounds

Anomeric, primary or secondary hydroxy groups of suitably protected derivatives of D-

glucose react with 3-chloro-1,2-benzisothiazole 1 ,I-dioxide (1) in pyridine to give the readily crystallising compounds of type A. Cleavage under acidic or alkaline conditions affords the initial carbohydrate. Thermal rearrangement of 0-glucosyl derivatives (type A) yields a,@-N- glucosylsaccharins (type B). The pure p-isomeres can be obtained by reaction of a-D-glucosyl halides with the salts 5. Compounds of type B undergo nucleophilic displacement at C-3 of the saccharin moiety to give derivatives of o-(N-glucosylsulfamoy1)benzoic acid.

Wie bekannt, reagiert 3-Chlor-1,2-benzisothiazol-l,l-dioxid (1) mit Alkoholenl-3) Thiolen4) oder Aminens) zu entsprechenden Derivaten, die sich von der Imidform des Saccharins ableiten.

Unter analogen Bedingungen verlauft die Umsetzung von 1 in Pyridin mit der glucosidischen Hydroxygruppe der 2,3,4,6-Tetra-O-methyl-a,~-~-glucopyranose (2a) oder der 2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-~-~-glucopyranose (2 b). Man erhalt unabhangig von der Konfiguration des Ausgangszuckers die gut kristallisierenden 3-(a-~-Glucosyl)- 1,2-benzisothiazol-l,l-dioxid-Verbindungen 3a bzw. 3b (Typ A).

0-R

- - *) Korrespondenz bitte an diesen Autor richten. 1) J. R. Meadow und E. E. Reid, J. Amer. Chem. SOC. 65, 457 (1943). 2) H. Bohme und H. Opfer, Z. Anal. Chem. 139,255 (1953). 3) H. Hettler, Tetrahedron Lett. 1968, 1793. 4) J. R . Meadow und J. C . Cavagnol, J. Org. Chem. 16, 1582 (1961). 5 ) H. Hettler, Z . Anal. Chem. 220, 9 (1966).

1944 A. Klemer, G. Uhlemann, S. Chahin und M. N . Diab 1973

Die Struktur von 3-(2’,3’,4‘,6’-Tetra-0-methyl-a-~-glucopyranosyl)-l ,Zbenzisothia- zol-1,l-dioxid (3a) und die des analogen Tetra-0-acetyl-Derivates 3b 1aiBt sich auf spektroskopischem Wege bestimmen. Beide Verbindungen besitzen im IR-Spektrum keine Saccharincarbonyl-Bande, dagegen eine ausgepragte C =N-Bande bei ca. 156Ocm-1. Die W-Spektren von 3a, 3b sind nahezu identisch mit dem des 0- Methylsaccharins, das sich wiederum selbst deutlich von dem des N-Methylsaccharins unterscheidets). Fur die u-Konfiguration von 3a und 3b sprechen die ziemlich hohen positiven Drehwerte und die Kopplungskonstanten von J1,z = 3-4 Hz des ano- meren Protonen-Dubletts im 1H-NMR-Spektrum.

CI ROCH2 ROCH2

&? / + @H,oH - @o RO

RO I RO

0 0 // \\ OR

1 2a: R=CH3 3a:R=CH3 N!D / b’ R=Ac b:R=Ac

0

6a:R=CH3 4 a:R=CH3 b: R=Ac b:R:Ac

ga:X=Ag b:X-Na

No-methylat i 0

H3CO-C I 1

ROCH2 R C-OCH3 qH2 11 Piridin

21 Na-methylat

s- CI RO II 0

RO RO

R-Ac

In Abwesenheit eines Chlorwasserstoffacceptors reagieren 2a oder 2b mit 1 erst bei hoherer Temperatur, wobei die isomeren 2-Glucosylsaccharin-Verbindungen 4 a bzw. 4b (Typ B) erhalten werden. Hierbei wird offenbar die Stufe des Typs A durchlaufen, denn 3a und 3b konnen auch direkt durch Erhitzen in 4a bzw. 4b iibergefuhrt werden.

6) H. Bohme und F. Eiden, Arch. Pharm. (Weinheim), 292, 642 (1959).

1973 D-Glucose-Saccharin-Verbindungen 1945

Uber ahnliche thermische Umlagerungen einiger Ather des 1,2-Benzisothiazol-l, 1- dioxids rnit primaren und sekundaren Alkoholen berichtete schon Hettler3). Die 0 -+ N-Umlagerung der Glucosyl-l,2-benzisothiazol-l ,I-dioxide verlauft unter sehr milden Bedingungen. So geniigt fur die quantitative Uberfiihrung von 3a in 4 a 15miniitiges Erhitzen der festen Substanz auf 110°C. - Einwirkung von verdunnter Saure oder Base auf 3a liefert die Ausgangssubstanzen zuriick.

Die Umlagerung IaiBt sich durch Quecksilber(I1)-bromid oder Lithiumjodid in einem inerten Losungsmittel katalysieren. Dies deutet darauf hin, dal3 sie nach einem anderen Mechanismus als die 0 -+ N-Umlagerung der Pyrimidinglykoside7.8) verlauft. Ein Zusammenhang scheint vielmehr mit der Chapman-Umlagerung 9) zu bestehen, die ebenfalls nur thermisch durchzufiihren ist.

Ausgehend von den reinen cr-O-Glucosyl-l,2-benzisothiazol-l, 1 -dioxiden erhalt man in hohen Ausbeuten ein Gemisch der anomeren N-Glucosylsaccharine, in denen die P-Konfiguration dominiert. Reaktionsdauer und -temperatur haben keinen EinfluB auf die Zusammensetzung des Anomerengemisches. Trotzdem ist der sterische Verlauf der Umlagerung unklar, da auch tertiare Glykosylamine mutarotieren konnenlo).

Sterisch einheitliche P-N-Glucosylsaccharine sind durch Umsetzung der a-Glucosyl- bromid-Derivate 6a oder 6b mit dem Silbersalz 5a des Saccharins zuganglich. Bereits 192711) wurde auf diesem Wege 2-(2',3',4',6'-Tetra-~-acety~-~-~-glucopyranosy~)- saccharin (4b) dargestellt. Wie wir fanden, lassen sich analoge Umsetzungen einfacher mit Natriumsaccharin (5 b) in Dimethylformamid durchfiihren. Die Verbindung 4b und das entsprechende 2,3,4,6-Tetra-O-methyI-Derivat 4a wurden so isomerenfrei erhalten.

Nucleophile Substitution erfolgt bei 2-(P-~-Glucosyl)saccharin-Derivaten (Typ B) ausschlieBlich am Carbonyl-Kohlenstoff des Saccharins. Dies ergaben Umsetzungen von 4 a oder 4b mit Natriummethylat unter verschiedenen Bedingungen, wobei in hohen Ausbeuten die o-[N-(~-~-Glucosyl)sulfamoyl]benzoesaure-Derivate 7a oder 7 b erhalten wurden. Auch Josephsonll) hatte schon bei der Desacetylierung von 4b rnit Bariumhydroxid-Losung Ringoffnung im Saccharin-Teil beobachtet, ohne jedoch die Struktur des Verseifungsproduktes weiter zu untersuchen.

Da spektroskopische Daten keine zuverlassige Abgrenzung gegeniiber dem ebenfalls moglichen Isomeren mit Carbonsaureamidstruktur geben, wurde die Struktur von 7b durch Synthese auf anderem Wege sichergestellt. Hierzu wurde 2,3,4,6-Tetra-O- acetyl-~-~-glucop yranosylamin mit 2-(Chlorsulfonyl~benzoesaure-methylester in Pyri- din umgesetzt. Nachfolgende Zemplkn-Verseifung lieferte 7 b, welches in allen Daten rnit dem aus 4 b gewonnenen Produkt iibereinstimmte.

7) T. L. V. Ulbricht, Proc. Chem. SOC. (London) 1962, 298. 8 ) P . Nuhn und G . Wagner, J. Prakt. Chem. 312, 97 (1970). 9 ) J. W. Schulenburg und S. Archer in The Chapman Rearrangement, Organic Reactions

10) R. Kuhn und L. Birkofer, Ber. Deut. Chem. Ges. 71, 621 (1938); G. A. Howard, G . W.

11) K. Josephson, Ber. Deut. Chem. Ges. 60, 1822 (1927).

(A. C. Cope), 1 . A d . , Bd. 14, S. 1 , Wiley, New York 1965.

Kenner, B. Lythgoe und A. R. Todd, J. Chem. SOC. 1946, 855.

1946 A . Klemer, G . Uhlernann, S. Chahin und M. N . Diab 1973

Auch primare und sekundare Hydroxygruppen sonst geschutzter D-Glucose- Derivate reagieren mit 1 in Pyridin glatt zu den entsprechenden Saccharinyl-Kohlen- hydrat-Verbindungen. In allen Fallen entstehen sehr gut kristallisierende Produkte mit charakteristischen Schmelzpunkten. Als Beispiele wurden 3'-Desoxy-1',2' ;5',6'-di-O- isopropyliden-3'-( 1,2-benzisothiazol-l, l-dioxid-3-yl)-cc-~-glucofuranose (8), Methyl- 3'-desoxy~2',4',6'-tri-O-methyl-3'-(l,2-benzisothiazol-l,1 -dioxid-3-yl)-~-~-glucopyrano- sid (9), Methyl-6'-desoxy-2',3',4'-tri-O-methyl-6'-(l,2-benzisothiazol-l,l-dioxid-3-yl)- c+D-glucopyranosid (10) und 1',2',3',4'-Tetra-O-acetyl-6'-desoxy-6'-(1,2-benzisothia- 201-1,1 -dioxid-3-yl)-P-~-glucopyranose (11) dargestellt.

8

R'CH2 I

R'CH2

L$?J

10: R = C H 3 11: R Z C O C H 3

9

0-CHp 0- - I

12

Auch zwei oder drei Saccharin-Reste lassen sich auf diese Weise einfiihren. 3',5',6'- Tridesoxy-1',2'-O-isopropyliden-3',5',6'-tri(l,2-benzisothiazol-l, 1 -dioxid-3-yl)-~-gluco- furanose (12) fie1 als Nebenprodukt bei der Darstellung von 8 an, wahrend Methyl- 4',6'-0-benzyliden-2',3'-didesoxy-2',3'-di(l,2-benzisothiazo1-l,l-dioxid-3-y1)- a-D-glL?cc- pyranosid (13) gezielt in 87proz. Ausbeute aus Methyl-4,6-O-benzyliden-a-~-gluco- pyranosid erhalten wurde. Die Di- und Trisaccharin-Derivate sind durch ihre Schwer- loslichkeit in organischen Losungsmitteln und ihre hohen Schmelzpunkte (300°C) aus- gezeichnet.

Im Gegensatz zu den 3-(cc-~-glucosyl)-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxiden 3a und 3b lassen sich die Desoxy-(l,2-benzisothiazol-l, l-dioxid-3-yl)-~-glucosen 8 -11 weder thermisch noch katalytisch umlagern. Eine sterische Hinderung kann dafur nicht der Grund sein, wie insbesondere am Model1 der 6-Desoxy-Verbindungen 10 oder 11 zu erkennen ist. Fur das Ausbleiben der Reaktion kann auch nicht die geringere Elektrophilie des C-Atoms der Desoxy-Gruppierung im Vergleich zu der des gluco- sidischen C-Atoms in den Kohlenhydrat-Saccharin-Verbindungen ausschlaggebend sein, denn Hettler 3) konnte das Methyl-, Athyl-, Menthyl- und Cholesteryl-Derivat des 1,2-Benzisothiazol-l, 1 -dioxids umlagern.

Substitutionsreaktionen an den Kohlenhydrat-1,2-benzisothiazol-l,l-dioxid-Ver- bindungen erfolgen am C-3 des Benzisothiazol-Teils. So entstehen z. B. aus 8 mit

1973 D-Glucose-Saccharin-Verbindungen 1947

Ammoniak in Acetonitril in hohen Ausbeuten 1,2;5,6-Diisopropyliden-a-~-gluco- pyranose und das leicht abtrennbare 3-Amino-l,2-benzisothiazol-l ,I-dioxid. Auch die Hydrolyse rnit Sauren (z. B. Salzsaure) oder mit einem Kationenaustauscher in Methanol liefert den Ausgangszucker unverandert zuruck, wie z. B. die Hydrolyse von 9 zeigt. Mit diesen Eigenschaften bietet sich das Saccharin zur Darstellung sehr gut kristallisierender Kohlenhydrat-Derivate an, deren Ruckspaltung unproblematisch ist.

Wir danken dem Landesamt fur Forschung des Landes Nordrhein- Westfalen und dem Ver- band der Chemischen Zndustrie fur die finanzielle Unterstiitzung dieser Arbeit.

Experimenteller Teil

Allgemeine Angaben: Das Einengen der Losungen geschah i. Vak. bei einer Badtemperatur von 40°C. - Die auf dem Thermopan-Heiztischmikroskop (Fa. C. Reichert) bestimmten Schmelzpunkte sind unkorrigiert. - Optische Drehwerte wurden rnit einem Polarimeter Perkin-Elmer 141 in einer 1-dm-Kiivette gemessen. - Die IR-Spektren wurden rnit einem Perkin-Elmer Spektrophotometer Modell 157 von KBr-PreBlingen aufgenommen. Die IH- NMR-Spektren wurden bei 60 MHz mit einem Varian-Spektrometer A 56/60 oder T 60 gemessen (TMS als innerer Standard). Zur Aufnahme der UV-Spektren diente das Beckman- Gerat DK 2 (Wasserstofflampe). Die Molekiilmassen wurden massenspektrometrisch rnit einem Gerat Varian MAT SM-I B bestimmt. - Die Diinnschichtchromatographie (DC) wurde auf Kieselgel G (Fa. Merck) ausgefdhrt. Als Laufmittel diente Cyclohexan/Diisopro- pylather/Pyridin (40 :40: 20). Das Sichtbarmachen der Substanzen geschah durch Bespriihen rnit konz. Schwefelsaure und Erhitzen auf 120°C. - Alle eingesetzten Glucosederivate und die synthetisierten Glucose-Saccharin-Verbindungen waren diinnschichtchromatographisch ein- heitlich.

Darstehng von Verbindungen des Typs A. - Aligemeine Vorschrift

Variante a: Zu einer Losung von 10 mmol der Kohlenhydratkomponente in 10 ml absol. Pyridin tropft man innerhalb von 30 min unter Riihren bei Raumtemp. 12 mmol (bez. auf 1 OH) 3-Chlor-1,2-benzisothiazol-l,l-dioxid (1) in 10 ml trockenem Chloroform. Es wird noch 60 min bei Raumtemp. geriihrt, das ausgefallene Pyridiniumchlorid abfiltriert und die Losung mehrmals rnit kleinen Portionen 3 N HCI sowie mehrmals mit wenig NaHCO3-Losung ausgeschiittelt. AnschlieRend wascht man die Chloroformlosung wiederholt rnit vie1 Wasser, trocknet und dampft i. Vak. ein. Der Riickstand wird aus dem bei den Einzelverbindungen angegebenen Losungsmittel umkristallisiert. (In einigen Ansatzen tritt etwas Saccharinan- hydrid als unloslicher Riickstand auf, der durch Filtrieren der heiBen Losung entfernt wird.)

Varianie b: 12 mmol 3-Chlor-1,2-benzisothiazol-l,I-dioxid (1) in 10 ml trockenem Chloro- form werden zu einer Losung von 10 mmol Kohlenhydratkomponente in 10 ml absol. Pyridin gegeben. Nach Abklingen der exothermen Reaktion erhitzt man 60 min unter Riihren und RiickfluB. Die weitere Aufarbeitung entspricht der Variante a. - Die Variante b ist geeignet fur Umsetzungen, bei denen mit einer thermischen Umlagerung der gebildeten Ather nicht zu rechnen ist. Die Daten der so erhaltenen Verbindungen 8-13 enthalt Tabelle 1.

3-/2',3',4',6'-Tetra-O-methyl-a-~-glucopyranosyl)-l,2-benzisothiazol-I,I-dioxid (3 a). - Aus 2.36 g 2,3,4,6-Tetra-O-methyl-~-glucopyranose (2a) und 2.42 g 1 erhalt man nach Variante a einen Sirup, der aus absol. Ather kristallisiert. Ausb. 2.36 g (59%); Schmp. 117--118"C, [a]',' = f125.2" (c = 1.6 in CHC13). - UV (Methanol): A,,, (log e) = 268 nm (3.72). -

1948 A. Klemer, C. Uhlemann, S. Chahin und M. N. Diab 1973

NMR (CDCl3): 6 = 7.87 (m; 4 aromat. H), 6.68 (d, J1,2 = 3.1 Hz; 1 anomeres H), 3.67, 3.58, 3.52 und 3.41 (je 3 Methoxy-H), 3.88-3.48 ppm (m; 6 Ring-H). - IR: 1550 cm-l

Ci7H23NOsS (401.4) Ber. C 50.86 H 5.77 N 3.48 Gef. C 50.73 H 5.88 N 3.51 Mo1.-Masse 401 (massenspektrometrisch)

3- (2',3',4',6'-Tetra-O-acetyl-a- ~-glucopyranosyl) -I ,2-benzisothiazol-l, I -dioxid (3 b). - Aus 3.48 g 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-P-~-glucopyranose (2b) und 2.42 g 1 erhalt man nach Variante a und nach Umkristallisieren aus absol. Athanol 3.34g (65%) 3b. Schmp. 165"C, =

+103.2" (c = 2.1 in CHC13). - UV (Methanol): Amax (log E) = 268 nm (3.36). - NMR (CDCI3): 6 = 7.84 (m; 4 aromat. H), 6.68 (d, J1,2 = 3.3 Hz; 1 anomeres H), 5.49-4.26 (m; 6 Ring-H), 2.08 ppm (m; 12 Acetyl-H). - IR: 1555 (C=N), 1750 cm-1 (C=O).

C21H23N012S (613.5) Ber. C 48.12 H 4.51 N 2.72 Gef. C 49.08 H 4.53 N 2.66 MoL-Masse 51 3 (massenspektrometrisch)

~-(2',3',4',6'-Tetra-O-methyl-~-glucopyranosyl)saccharin (4a) durch Umlagerung von 3a: 500 mg 3a werden in einem verschlossenen Kolbchen 15 min auf 120°C ((ilbad) erhitzt. 4a fallt aus ather. Losung als Sirup an. Ausb. 500mg (100%); [a]kl = -61.9: (c = 3.7 in CHC13). - UV (Methanol): A,,, (log E) = 276, (3.78), 285 nm (3.64). - NMR (CDC13): 6 = 8.27-7.94 (m; 4 aromat. H), 6.09 (d, J1,2 = 7.9 Hz; 1 anomeres H), 4.42-3.67 (m; 6 Ring-H); 3.69, 3.60, 3.52 und 3.43 ppm (je 3 Methoxy-H). - IR (KBr): 1750 cm-1 (C=O). Die Werte der Elementaranalyse und die Molekiilmasse stimmen mit denen fur 4a aus 6a iiberein.

2-(2',3',4',6'-Tetra-O-acetyl-~-glucopyranosyl)saccharin (4 b) durch Umlagerung von 3 b: 500 mg 3 b werden wie bei der Umlagerung zu 4a 15 min auf 180- 190°C ((ilbad) erhitzt. Nach dem Abkiihlen der Schmelze wird aus wenig absol. xthanol umkristallisiert. Ausb. 446 mg (89%); Schmp. 185"C, [a]%1 = -80.1OC (c = 1.6 in CHCI3). - UV (Methanol): Amax (log E) 276, (3.05), 285 nm (2.94). - IR (KBr): 1750 cm-1 (C=O). Die Ergebnisse von Elemen- taranalyse und Molekulargewichtsbestimmung stimmen mit denen von 4b aus 6b iiberein.

2-(2',3',4',6'-Tetra-O-methyl-B-D-glucopyranosyl)saccharin (4a) aus 2,3,4,6-Tetra-O-methyl- a-D-glucopyranosylbromidl2) (6a): Zu einer Losung von 2.9 g Silbersaccharid (5a) in 35 ml absol. Tetrahydrofuran werden bei Raumtemp. nnter Riihren 2.5 g 6a in 10 ml Tetrahydro- furan getropft. Es wird 17 h bei dieser Temp. geriihrt und anschlieRend 10-15 min unter RiickfluD erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und das Filtrat eingeengt. Durch Saulenchromatographie (2.5 x 80 cm) an Kieselgel (unter 0.08 mm; Fa. Merck) mit Cyclo- hexan/Diisopropylather/Pyridin (40: 40: 20) wird 4a eluiert und aus dem Eluat durch Ein- dampfen in reiner kristalliner Form erhalten. Ausb. 1.8 g (45%); Schmp. 65"C, [a]ho = -35" (c = 1 in CHC13).

C17H23NOsS (401.4) Ber. C 50.86 H 5.77 N 3.48 Gef. C 50.45 H 5.68 N.3.36

2-(2',3',4',6-Tetra-O-acetyl-~-~-glucopyranosyl)saccharin (4b) aus 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl- a-D-glucopyranosylbromid (6 b) : 2.05 g getrocknetes Natriumsaccharid (5 b) werden bei 100°C in 10 ml absol. Dimethylformamid gelost. Dazu laDt man bei 110°C unter kraftigem Riihren wahrend 1 h eine Losung von 4.2 g (6b) in 10 ml trockenem CHC13 tropfen. Es wird weitere 60 min unter RiickfluB erhitzt, nach dem Abkiihlen filtriert und das Filtrat mit wenig gesattigter NaHC03-Losung ausgeschuttelt. (Dabei sol1 die Chloroformphase neutral blei- ben.) Nach Waschen und Trocknen wird die Losung eingedampft. Der Riickstand kristalli- siert aus Athanol in langen, farblosen Nadeln. Ausb. 1.16 g (23 %); Schmp. 148°C [a]%1 =

12) A. Klemer, E. Buhe und R. Kutz, Liebigs Ann. Chem. 739, 185 (1970).

Tab

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3)

1950 A. Klemer, G. Uhlemann, S. Chahin und M. N . Diab 1973

-40.0" (c = 1.7 in CHCI3) [Lit.'l): Schmp. 154"C, [a12 = -40.2"]. - NMR (CHC13): 8 = 7.91 (m; 4 aromat. H), 5.94 (d, J1,2 = 9.2 Hz; 1 anomeres H); 5.48-5.26 m; 3H), 4.29-3.52 (m; 3H), 2.09-1.98 ppm (m; 12 Acetyl-H).

C21H23N012S (513.5) Ber. C 49.12 H 4.51 N 2.72 Gef. C 49.1 1 H 4.84 N 2.60 Mo1.-Masse 51 3 (massenspektrometrisch)

o-[N-(2,3,4,6-Tetra-0-methyl-~-~-glucopyranosyl)sulfamoyl]benzoesaure-methylester (7a). - 1.00 g 4a werden in 100 ml 0.5 N CH3ONa-Losung gelost. Nach 5stdg. Stehenlassen bei Raumtemp. neutralisiert man rnit einem geringen UberschuR Kationenaustauscher Amberlite IR-120 (H+--Form), filtriert und dampft das Filtrat i. Vak. ein. Der Ruckstand wird aus Athano1 umkristallisiert. Ausb. 764mg (70%); Schmp. 131"C, [a]&I = -17.8' (c = 2.8 in CHCl3). - UV (Methanol): A,,, (log E) = 276 nm (3.09). - NMR (CDCI3): 6 = 7.60 bis 8.28, (m; 4 aromat. H), 7.09 (d, J1,2 = 10.8 Hz; 1 anomeres H), 4.01 (s; 3 Ester-H), 3.09, 3.49, 3.51 und 3.64 ppm (je s; 3 Methoxyl-H).

C18H27NOgS (433.5) Ber. C 49.87 H 6.27 N 3.23 Gef. C 49.41 H 6.15 N 3.14 Mo1.-Masse 433 (massenspektrometrisch)

o-[N-(~-~-Glucopyranosyl)sulfamoyl]benzoesaure-methylester (7 b) a) Aus 4b: 1.00 g 4b werden wie bei der Synthese von 7a (voranstehend) rnit 150 ml 0.5 N

CH3ONa-Losung umgesetzt und aufgearbeitet. Verbindung 7 b kristallisiert aus xthanol. Ausb. 312 mg(44%); Schmp. 205"C, [a]&1 = -17.2" (c = 1 in Methanol); - UV (Methanol): A,,, (log E) = 275 nm (314). - NMR ([DslDMSO): 8 = 7.64-7.75 (m; 4 aromat. H), 3.92 (s; 3 Ester-H), 3.28-3.42 ppm (7 Ring-H, 1 NH).

C ~ ~ H I ~ N O ~ S (377.3) Ber. C 44.56 H 5.07 N 3.77 Gef. C 44.74 H 6.26 N 3.68

b) Aus 2,3,4,6-Tetra-O-acety~-~-~-glucopyranosylumin: Zu einer Losung von 3.47 g 2,3,4,6- Tetra-O-acety~-~-~-g~ucopyranosylamin~~) in 10 ml absol. Pyridin wird bei Raumtemp. wahrend 30 min die Losung von 3.51 g 2-(Chlorsulfonyl)benzoesaure-methylester 14) in 10 ml trockenem Chloroform getropft. AnschlieRend wird 60 min unter RiickfluR erhitzt. Nach dem Abkuhlen schuttelt man die Chloroformlosung dreimal rnit je 50 ml 3 N HCl aus, neutralisiert mit NaHCO3-Losung und wascht rnit reichlich Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformlosung wird der Ruckstand (o-[N-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-~-~-glucopyranosyl)- sulfamoyl]benzoesaure-methylester) i. Vak. getrocknet, in 10 ml absol. Methanol gelost und mit 3 ml frisch bereiteter OSproz. Natriummethylat-Losung versetzt. Dann wird 120 min bei Raumtemp. geruhrt und die Losung rnit einem geringen UberschuR Ionenaustauscher Amberlite IR-120 (H+-Form) neutralisiert. Das Austauscherharz wird abfiltriert und das Filtrat i. Vak. zum Sirup eingedampft, der aus Athanol kristallisiert und durch Umkristalli- sieren gereinigt wird. Ausb. 718 mg (19 %); Schmp. 202°C [a]g = 12.5" (c = 1.1 in Methanol). Elementaranalyse, NMR-, UV- und IR-Spektrum entsprechen denen der nach a) erhal- tenen Verbindung 7b.

Spaltung yon 3'-Desoxy-I r,2f;5',6'-di-O-isopropyliden-3'(1,2-ben~isothiazol-l,l-dioxid-3-yl)- a-D-glucofuranose (8). - 500 mg 8 (Tab. 1) werden in 20 ml einer Losung von 1.47 g NH3 in 100 ml wasserfreiem Acetonitril ca. 12 h bei Raumtemp. stehengelassen. Danach engt man i. Vak. auf ca. 5 ml ein. Aus der nun NH3-freien Losung kristallisiert 3-Amino-1,2-benziso- thiazol-1 ,I-dioxid aus. Es wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Ausb. 205 mg (96%); Schmp. 113°C (Lit.5) Schmp. 112°C).

13) A . Bertho und J. Maier, Liebigs Ann. Chem. 498, 50 (1932). 14) R. List und H. Stein, Ber. Deut. Chem. Ges. 31, 1648 (1898).

1973 D-Glucose-Saccharin-Verbindungen 1951

Das Filtrat wird eingedampft und der Riickstand aus Ligroin kristallisiert. Man erhalt 268 mg (88 %) 1,2;5,6-Di-O-isopropyliden-a-~-glucofuranose. Schmp. 110°C (Lit.15) Schmp. 110- 11 1 "C), der Mischschmelzpunkt zeigt keine Depression.

Saure Hydrolyse von Methyl-3'-desoxy-2',4',6'-tri-O-methyl-3'- (1,2-benzisothiazol-I,l-dioxid- %yl)-a-~-glucopyranosid (9). - 500 mg 9 (Tab. 1) werden in 20 m13 N HCl20 min unter Riick- flu8 erhitzt. Nach dem Abkiihlen neutralisiert man rnit dem Anionenaustauscher Dowex 1x2 (Carbonat-Form), filtriert und dampft ein. Aus dem Riickstand erhalt man durch Kristalli- sation aus heiBem Wasser unterschiedliche Mengen an Saccharin. Zur Aufarbeitung auf den Kohlenhydrat-Anteil destilliert man den Riickstand im Kugelrohr bei 150°C (Ofen) und 10-3 Torr. Durch vorsichtige Kristallisation des Destillates aus k h e r erhalt man 2,4,6-Tri-O- methyl-B-D-glucopyranose. Ausb. 190 mg (69%); Schmp. 122"C, [a]$1 = +110" (c = 1.1 in Methanol) [Lit.16) : Schmp. 123"C, [a]$1 = + 110" (Methanol)]. -

Aus der Mutterlauge erhalt man nach dem Eindampfen einen farblosen Sirup. Diinn- schichtchromatographischer Vergleich mit authentischem Material zeigt, daB es sich bei ihm um 2,4,6-Tri-O-methyl-a,P-~-glucopyranose handelt.

Saure Hydrolyse von 3-(2',3',4',6'-Tetra-O-methyl-a-~-glucopyranosyl)-I,2-benzisothiazol- I,I-dioxid(3 a) und 3-(2',3',4',6'-Tetra-O-acetyl-a-~-glucopyranosyl)-I,2-benzisothiazol-l ,I-dioxid (3b): 100 mg 3 a oder 3 b werden in 10 ml Athanol/l N HCI (90: 10) 5 h bei Raumtemp. geriihrt. Nach dem Neutralisieren der Losung rnit Anionenaustauscher Dowex 1x2 (Carbonat- Form) 1aBt sich das Kohlenhydrat durch Vergleich rnit authentischem Material diinnschicht- chromatographisch nachweisen. Gefunden wurden: 2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-a,~-~-glucose, RB = 0.37 (Vergleichssubstanz RF = 0.38); 2,3,4,6-Tetra-0-methyl-a,P-~-glucose, RF = 0.45 (Vergleichssubstanz: RF = 0.45). Saccharin wird durch DC auf Kieselgel G F 254 mit Chloro- form/Cyclohexan (60: 40) nachgewiesen.

Basische Hydrolyse von 2-(2',3',4',6'-Tetra-O-methyl-a-~-g~ucopyranosyl)-I,2-benzisothia- zol-1,l-dioxid (3a): 100 mg 3 a werden in 10 ml 0.1 N NaOH 5 h bei Raumtemp. geriihrt. Nach Neutralisieren der Losung rnit Kationenaustauscher Amberlite IR-120 (Hf-Form) la8t sich die Kohlenhydratkomponente, wie voranstehend beschrieben, diinnschichtchromato- graphisch nachweisen.

15) W. L. Glen, G. S. Meyers und G. Grant, J. Chem. SOC. 1951, 2568. 16) K. Freudenberg und E. Plankenhorn, Liebigs Ann. Chem. 536, 257 (1938); G. Mersmann,

[31/731 Dissertation Univ. Miinster 1972.