Das Bild der Erde wird von der NASA zur Verfügung gestellt (rsd.gsfc.nasa.gov/rsd) und der linke obere Bildausschnitt wurde mit dem Hubble-Teleskop aufgenommen (oposite.stsci.edu/pubinfo/PR/2000/20/pr-photos.html).

Das Bild der Erde wurde von der NASA zur Verfügung gestellt (rsd.gsfc.nasa.gov/rsd),und der linke obere Bildausschnitt wurde mit dem Hubble-Teleskop aufgenommen(oposite.stsci.edu/pubinfo/PR/2000/20/pr-photos.html).

1. Einleitung und Historisches

Der Abbau von Carbons‰uren zu den n‰chstniedrigerenHomologen wurde zum Zweck der Strukturbestimmung

durch chemische Korrelation Anfang des Jahrhunderts unteranderem durch die Reaktionssequenz nach Barbier/Wielandbewerkstelligt: Umsetzung eines Esters mit dem Phenyl-Grignard-Reagens zum terti‰ren Alkohol (πBenzhydrol™oder πDiphenylcarbinol™), Dehydratisierung und oxidativeC-C-Spaltung f¸hren zu der um ein C-Atom verk¸rztenCarbons‰ure (Abbildung 1a).[1] In den 30er Jahren wendeteman sich der Untersuchung von Reaktionsmechanismen zu,und es war Georg Wittig, der die Reaktion von Cyclohexan-dicarbons‰ureestern (cis, rac-trans und (�)-trans!) mit Phe-nylmagnesiumbromid f¸r die Herstellung von Ethern terti‰-rer Alkohole nutzte, um die ± fragmentierende, wie wir heutesagen w¸rden ± Etherspaltung mit Kalium zu untersuchen(Abbildung 1b).[2] Jahrzehnte sp‰ter tauchten Derivate des-selben Typs wieder auf, einmal im Zusammenhang mit einemoriginellen Bildungsmodus[4] (Abbildung 1d) und zum an-

TADDOLe, ihre Derivate und Analoga ± vielseitige chirale Hilfsstoffe

Dieter Seebach,* Albert K. Beck und Alexander Heckel

TADDOLe ± aus Acetalen oder Ke-talen von Weins‰ureestern und aroma-tischen Grignard-Verbindungen in gro-˚er Vielfalt herstellbare Diole mit(Diarylhydroxymethyl)-Gruppen intrans-Stellung an einem 1,3-Dioxolan-ring ± sind vielseitig anwendbare chi-rale Hilfsstoffe. Dieser Aufsatz behan-delt nach einer historischen R¸ckschaudie Herstellung von TADDOLen undstrukturellen Analoga, darunter TAD-DOLe als N-, P-, O- und S-Ligandenf¸r Metalle. Kristallstrukturanalysenzufolge stehen die Heteroatome anden Diarylmethyl-Gruppen fast immernah beieinander, sie sind durchH-Br¸cken verkn¸pft und pr‰dispo-niert f¸r die Bildung von Chelatkom-plexen, in denen sich das Metallzen-trum in einer propellerartigen chiralenUmgebung befindet. Anwendungenf¸r TADDOL-Derivate in der enan-tioselektiven Synthese erstrecken sichvom Einsatz als stˆchiometrische chi-rale Reagentien ¸ber Lewis-S‰ure-ver-

mittelte Reaktionen bis hin zu kataly-tischen Hydrierungen und stereoregu-l‰r polymerisierenden Metathesen,wobei bisher Derivate und Komplexefolgender Metalle genutzt wurden: Li,B, Mg, Al, Si, Cu, Zn, Ce, Ti, Zr, Mo,Rh, Ir, Pd, Pt. Entsprechend gro˚ istdie Zahl der mit TADDOLen stereo-selektiv durchgef¸hrten Reaktionen.Auch konnten leicht polymerisierbareund aufpfropfbare TADDOL-Deriva-te hergestellt und in festphasengebun-dene Katalysatoren ¸berf¸hrt werden.Es ergaben sich einfach oder dendri-tisch an Polystyrol oder porˆses Silica-gel gebundene Katalysatoren mit ho-her Standfestigkeit bei der Vielfach-anwendung in Ti-TADDOLat-vermit-telten Reaktionen. TADDOLe zeigenferner ungewˆhnliche Eigenschaften,die sie f¸r Anwendungen in den Ma-terialwissenschaften und in der supra-molekularen Chemie nutzbar machen;so sind sie die bisher effektivstenDotierstoffe zur Phasenumwandlung

achiraler (nematischer) in chirale (cho-lesterische) Fl¸ssigkristalle. Die nichtan der intramolekularen H-Br¸ckebeteiligte OH-Gruppe der TADDOLeneigt dazu, intermolekulare H-Br¸-ckenacceptoren zu binden. Dadurchbilden sich beim Kristallisieren enan-tioselektiv Einschlussverbindungen,die zur ‰u˚erst vielseitigen Trennungvon racemischen Gemischen dienen,welche sich nicht f¸r die klassischeKristallisation diastereomerer Salzeeignen. Der hohe Schmelzpunkt derTADDOLe ermˆglicht sogar destilla-tive Racematspaltungen! Wirt-Gast-Verbindungen von TADDOLen mitachiralen Partnern schlie˚lich kˆnnenf¸r enantioselektive Photoreaktionenverwendet werden.

Stichwˆrter: Asymmetrische Katalyse¥ Asymmetrische Synthesen ¥ Enan-tiomerentrennung ¥ TADDOLe

[*] Prof. Dr. D. Seebach, A. K. Beck, Dipl.-Chem. A. HeckelLaboratorium f¸r Organische ChemieEidgenˆssische Technische HochschuleETH-Zentrum, Universit‰tstrasse 16, 8092 Z¸rich (Schweiz)Fax: (�41)1-632-1144E-mail : seebach@org.chem.ethz.ch

Hintergrundinformationen zu diesem Beitrag sind im WWW unterhttp://www.angewandte.de zu finden oder kˆnnen beim Autor ange-fordert werden. Sie enthalten eine Liste der 297 derzeit bekanntenTADDOL-Derivate[467] mit Hinweisen auf vorhandene Rˆntgenstruk-turdaten sowie auf Literaturstellen zur Herstellung, Verwendung undDiskussion dieser Derivate. Diese Liste enth‰lt auch weitere 73Literaturzitate.

AUFSæTZE

Angew. Chem. 2001, 113, 96 ± 142 ¹ WILEY-VCH Verlag GmbH, D-69451 Weinheim, 2001 0044-8249/01/11301-0097 $ 17.50+.50/0 97

AUFSæTZE D. Seebach et al.

deren mit der Frage, ob durch einen in 2,3-Stellung ange-brachten Vierring fixierte, πoptisch aktive™ (helical chirale)1,1,4,4-Tetraphenylbutadiene isolierbar sind.[3, 5] (Abbildung 1c)Zum Ende des vergangenen Jahrhunderts wurde die

Herstellung enantiomerenreiner Verbindungen (enantiome-rically pure[6] compounds, EPCs[7±12]) zum wichtigsten Ziel derorganischen Synthese-Methodik erkl‰rt, und wir sind, wie1990 vorhergesagt,[11] auf dem besten Wege, (katalytische)enantioselektive Varianten aller Standard-Synthesemethodenzur Verf¸gung zu haben, mit denen aus achiralen Vor- oderZwischenstufen chirale Produkte hergestellt werden.[13±20]

Auch f¸r diese Zielsetzung kommt wieder die Reaktion vonAryl-Grignard-Reagentien mit (enantiomerenreinen!)Estern, haupts‰chlich von Naturstoffen, zum Zuge, erstmalssystematisch mit dem von Weins‰ure abgeleiteten TAD-DOL[21±24] (Schema 1).Organotitanverbindungen reagieren mit gleichen Substra-

ten (z.B. Aldehyden/Ketonen/Estern), aber auch bez¸glich

diastereotoper Gruppen und Seiten von Substratmolek¸len,viel selektiver als die klassischen Li- und Mg-Derivate,[25±31]

und es war nahe liegend, auch enantioselektive Ti-Derivate zusuchen. Einer der ersten von uns erfolgreich eingesetztenchiralen Liganden war das in Schema 1 gezeigte TADDOLat.TADDOLe und analoge Verbindungen sowie Derivate, in

denen eine oder beide OH-Gruppen derivatisiert oder durchandere funktionelle Gruppen ersetzt sind, haben sich seit1982[23] als so n¸tzlich erwiesen, dass man fˆrmlich von einemTADDOL-Hilfsstoffsystem sprechen kann. Dabei mˆchtenwir den Begriff des πchiralen Hilfsstoffs™ oder πAuxiliars™ imbreitesten Sinne des Wortes verstanden wissen: eine Verbin-dung oder eine Klasse oder Familie[33] von Verbindungen,mithilfe derer man πChiralit‰t einf¸hren™ kann; sie sollten inder Lage sein, nicht nur um Reaktionszentren, sondern auch ±¸ber supramolekulare Wechselwirkungen ± in Lˆsungen, inFl¸ssigkristallen und in Festkˆrpern eine πchirale Umge-bung™ zu schaffen.

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Dieter Seebach, 1937 in Karlsruhe geboren, studiertean der dortigen Universit‰t Chemie und fertigte seineDoktorarbeit ¸ber kleine Ringe und Peroxide beiR. Criegee an (1964). Nach einem fast zweij‰hrigenAufenthalt an der Harvard University als Postdok-torand bei E. J. Corey und Lecturer kehrte er nachKarlsruhe zur¸ck und habilitierte sich 1969 mit einerArbeit ¸ber S- und Se-stabilisierte Carbanion- undCarbenderivate; 1971 folgte er einem Ruf an dieJustus-Liebig-Universit‰t in Gie˚en und 1977 an dieEidgenˆssische Technische Hochschule (ETH) inZ¸rich. Seine derzeitigen Hauptarbeitsgebiete sinddie Entwicklung neuer Synthesemethoden, die Her-stellung und Sekund‰rstrukturuntersuchungen von�-Peptiden, die Synthese von Oligomeren der (R)-3-Hydroxybutters‰ure (HB), des Biopolymers PHBund deren Verwendungsmˆglichkeiten, die Synthese von chiralen Dendrimeren sowie der Einsatz von chiralen Titanaten inder organischen Synthese. Dieter Seebach war Gastprofessor an mehreren namhaften Universit‰ten, er ist Mitglied derDeutschen Akademie der Naturforscher Leopoldina, der Schweizerischen Akademie der Technischen Wissenschaften(SATW), korrespondierendes Mitglied der Akademie der Wissenschaften und Literatur in Mainz sowie Ehrendoktor derUniversit‰t Montpellier.

Albert Karl Beck, geboren 1947 in Karlsruhe, absolvierte nach Abschluss der Mittleren Reife von 1963 bis 1966 eine Lehreals Chemielaborant am Institut f¸r Organische Chemie der Universit‰t (TH) Karlsruhe. Nach demGrundwehrdienst trat er1968 in die Gruppe Seebach ein. Von 1969 bis 1972 erfolgte berufsbegleitend die weitere Ausbildung zum staatlichgepr¸ften Chemotechniker an der Fachschule f¸r Chemotechnik in Karlsruhe. 1971 ging er mit D. Seebach an die Justus-Liebig-Universit‰t Gie˚en, und 1974 folgte ein sechsmonatiger Forschungsaufenthalt am California Institute of Technology(Pasadena, USA). Seit Seebachs Wechsel an die ETH Z¸rich ist auch Albert K. Beck am dortigen Laboratorium f¸rOrganische Chemie t‰tig. In der langen Zeit der Zugehˆrigkeit zur Arbeitsgruppe Seebach war er an der Bearbeitung fastaller Forschungsthemen der Gruppe beteiligt, was durch seine Beteiligung an mehr als 70 Publikationen als Coautor belegtwird. In den letzten Jahren hat er sich ¸berwiegend mit der Chemie der TADDOLe und der TADDOL-Derivatebesch‰ftigt.

Alexander Heckel, geboren 1972 in Lindau am Bodensee, studierte mit einem Hundhammer-Stipendium von 1992 bis 1997Chemie in Konstanz und schloss mit Auszeichnung ab. Seine Diplomarbeit fertigte er auf dem Gebiet der Oligosaccharid-Festphasensynthese unter Anleitung von R. R. Schmidt an. Danach wechselte er an die ETH Z¸rich, wo er derzeit auf demGebiet der heterogenen enantioselektiven Katalyse in der Arbeitsgruppe von D. Seebach seine Doktorarbeit anfertigt. Inseiner Freizeit arbeitet er ehrenamtlich als Rettungssanit‰ter beim Roten Kreuz.

A. K. Beck D. Seebach A. Heckel

AUFSæTZETADDOLe

Abbildung 1. Die Reaktion von Carbons‰ureestern mit Phenyl-Grignard-Verbindungen in verschiedenen Epochen der Organischen Chemie. a) DieBarbier-Wieland-Methode zum Abbau von Carbons‰uren.[1] b) WittigsUntersuchung zur Etherspaltung unter Spaltung von C-C-Bindungen.[2]

c) Die Suche nach einem helicalen �-System.[3] d) Origineller Bildungswegeines Diarylmethanolderivates.[4]

2. Herstellung von TADDOLen und Analoga

Wenn man nicht vom k‰uflichen Acetonid eines Weins‰u-reesters[34] ausgeht, einem 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanderivat,erh‰lt man die Vorstufen f¸r die Umsetzung mit Aryl-Grignard-Reagentien zu den TADDOLen 1 aus Weins‰ure-dimethyl- oder -diethylester und dem entsprechenden Alde-hyd oder Keton unter S‰urekatalyse und azeotroper Wasser-abspaltung. Eine h‰ufig ergiebigere Methode ist die s‰ureka-

Schema 1. Erstmalige Verwendung von TADDOLaten (aus Weins‰ure-estern und Phenyl-Grignard Reagentien hergestellt) f¸r die enantioselek-tive nucleophile Addition an Aldehyde; au˚er BINOL und TADDOLwurden, mit m‰˚igem Erfolg, zahlreiche andere chirale Alkohole undDiole getestet.[25±27, 32]

talysierte Umacetalisierung, bei der man Dimethyltartrat mitdem Dimethylacetal oder -ketal eines Aldehyds oder Ketonsunter Abdestillieren des gebildeten Methanols umsetzt. Stattdurch Abdestillieren kann das gebildete Methanol oderWasser auch durch Umsetzung mit ‰quimolaren MengenBF3 ¥OEt2 entfernt werden; f¸r Literaturhinweise sieheSchema 2.Die h‰ufig eingesetzten TADDOLe 1a ± p sind in Tabelle 1

aufgef¸hrt. Wenn man bedenkt, wie viele Aldehyde, Ketoneund aromatische Halogenide es f¸r die Synthese gibt,verwundert es nicht, dass bis heute viele hundert verschiedeneTADDOLe und Analoga beschrieben wurden[61] (f¸r eine ±nach bestemWissen ± vollst‰ndige Sammlung (Literaturstand

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Tabelle 1. Die am h‰ufigsten verwendeten TADDOLe 1a ± p.[a]

R1 R2 Aryl 1 Lit.

Me Me Ph a [35, 36]Me Ph Ph b [44, 64]

(CH2)4 Ph c [65](CH2)5 Ph d [35, 36]

Me Me 1-Nph e [36]Me Me 2-Nph f [36]Ph Ph Ph g [66 ± 68]Ph H Ph h [35]tBu H Ph i [35, 36]Me Me 3,5-Me2C6H3 j [37]Et Et Ph k [69]Et Et 3,5-Me2C6H3 l [37, 69]Me Me 4-HOC6H4 m [63]H H 4-(Me2N)C6H4 n [70]4-(HOCH2)C6H4 H Ph o [71]4-(CH2�CH)C6H4 H Ph p [71]

[a] Die Literaturzitate enthalten jeweils Angaben ¸ber Herstellung undCharakterisierung der Verbindungen. K‰uflich sind 1a, 1b, 1e, 1 f und1 i.[62] Das Hexol 1m wird f¸r die Herstellung von dendritischen TADDO-Len verwendet.[63] 1n ist selbst gegen¸ber starken w‰ssrigen S‰uren stabilund kann so aus organischen Lˆsungen extrahiert werden. Die TADDOLe1o und 1p dienen f¸r die Herstellung von Copolymeren mit Styrol und f¸rdie Immobilisierung (siehe Abschnitt 9).

AUFSæTZE D. Seebach et al.

Anfang 2000) siehe Hintergrundinformationen). Die Sub-stanzen sind alle fest (zumeist mit hoher Kristallisations-tendenz), nicht fl¸chtig, sie haben hohe optische Drehwerte(in aprotischen Lˆsungsmitteln meist linksdrehend, wenn von(R,R)-Weins‰ure abgeleitet,[36, 68] siehe auch Abschnitt 5,insbesondere Abbildung 9), und sie verhalten sich bez¸glichLˆslichkeit und Rf-Wert bei der Chromatographie wieunpolare Verbindungen. Daf¸r, dass es sich um Acetonidehandelt, sind die TADDOLe mit zwei Methylgruppen in2-Stellung des Dioxolanringes au˚erordentlich stabil, sieπ¸berleben™ saure Aufarbeitung ohne Probleme. Auch diethermische Stabilit‰t dieser πBenzhydrol™-Derivate ist hoch,sie schmelzen unzersetzt bei Temperaturen zwischen ca. 180und 220 �C.

3. Derivatisierung und Substitution derOH-Gruppen in TADDOLen

Die OH-Gruppen der TADDOLe gehen die ¸blichenReaktionen ein: Veretherung, Veresterung, Silylierung (mitClSiR3 oder Cl2SiR2) und Umsetzung mit ClPR2, Cl2PR, Cl3Poder Cl2SO, wobei auch bicyclische Verbindungen entstehen(Schema 3). Vor allem Erfahrungen mit dem Hexahydroxy-derivat 1m zeigen, dass eine OH-Gruppe an den beidenDiarylmethanoleinheiten bedeutend saurer ist,[63] vereinbarmit dem Vorliegen einer intramolekularen H-Br¸cke.

Schema 3. ‹bersicht ¸ber die Wege vom urspr¸nglichen (R,R)-TADDOLzu Derivaten und Substitutionsprodukten. ‹ber das Mono- und Dichlorid5 bzw. 6 werden die OH-Gruppen des TADDOLs letztlich durch Kohlen-stoffsubstituenten (unter Verwendung von N-Methylanilin oder Diphenyl-amin), durch NH2, NHR, NR2, P(O)R2, PO(OR)2, OAlkyl, OAryl, OOH,SH und SR ersetzt (siehe Abbildung 2 f¸r Beispiele). Die fetten Pfeilestellen Reaktionswege und nicht immer Einzelreaktionsschritte dar.

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Schema 2. Herstellung von TADDOLen und analogen 1,4-Diolen aus cyclischen Carbons‰ureestern (es ist jeweils nur einEnantiomer gezeigt). Die Standardbedingungen f¸r die Acetalisierung/Ketalisierung,[35] f¸r die Umsetzung mit Phenylmagnesium-bromid sowie f¸r die Isolierung und Reinigung der TADDOLe 1 wurden ausf¸hrlich beschrieben.[35±37] Die zuvor nichtbeschriebenen in diesem Aufsatz erw‰hnten TADDOLe wurden analog erhalten[38±43] (siehe auch Literaturhinweise in Tabelle 1).Die Derivate 2 mit verschiedenen Gruppen an den Methanoleinheiten, die damit zu Stereozentren werden, sind ¸ber das in derMitte gezeigte Diketon zug‰nglich.[44, 45] Das unten links dargestellte Trioxacycloheptanderivat[36] entspringt einem πUnfall™ bei derHerstellung des TADDOLs 1 mit R1�R2�H und Aryl�C6H5. Die 1,4-Dioxandimethanole (TARTROLe) leiten sich vonWeins‰ureester, Butan-2,3-dion, Methanol oder Ethanol und ArylMgX ab.[46±49] Von den carbocyclischen Analoga 3 (n� 2,[44] 3[44]

und 4[2, 44]) ist das von der trans-Cyclohexandicarbons‰ure abgeleitete am h‰ufigsten hergestellt worden. Die Bicyclen 4 (X�O,[44]

CH2,[44, 50] (CH2)2[44, 51]), die Dibenzobicyclo[2.2.2]octadienderivate[51±59] und das Tetracyclohexylanalogon (durch Hydrierung von 1aan Ru/Kohlenstoff hergestellt[60]) sind bisher eher als Exoten unter den chiralen Komplexbildnern zu bezeichnen. (Tos� 4-Toluolsulfonyl.)

AUFSæTZETADDOLe

Schl¸ssel-Zwischenprodukte bei der Substitution sind dasMonochlorid 5 und das Dichlorid 6 ; ersteres entsteht selek-tiv[72] bei der Umsetzung mit CCl4/PPh3 (Appel-Reaktion[73]),letzteres bildet sich mit SOCl2.[74, 75] Beide Verbindungen (undnoch viel mehr die analogen Brom- und Naphthylderivate!)sind hoch reaktiv und solvolysieren leicht (auch auf Silica-gel!), weshalb man sie, vor allem bei Gro˚ans‰tzen, durchKristallisation reinigen sollte. Reaktionen mit Nucleophilenwie Alkoholen, Phenolen, Ammoniak und Aminen, Anilinen,Azid, Phosphiten, Phosphiniten, Thiolen, Thiocyanat undThioharnstoff f¸hren zu den in Schema 3 skizzierten Produkt-Typen. Um die Vielfalt der so zug‰nglichen Strukturen zudemonstrieren, haben wir in einer Art Collage die bisher ausdem TADDOL 1a hergestellten Derivate mit Literaturhin-weisen in Abbildung 2 zusammengestellt (siehe auch Hinter-grundinformationen). Diese Verbindungen bieten sich fˆrm-lich an als chirale Liganden f¸r Metallzentren, als Hilfsstoffeund als Reagentien f¸r EPC-Synthese.[8] Wir hatten langegezˆgert, bis wir Substitutionen an TADDOLen durchzu-f¸hren wagten: Es ist davon auszugehen, dass diese Umset-zungen alle nach dem SN1-Mechanismus verlaufen, also ¸berCarbokationen, und wir hatten bef¸rchtet, dass Eliminierun-gen, Fragmentierungen und Umlagerungen eintreten. Diehohen Ausbeuten, mit denen die Reaktionen ablaufen,zeigen, dass die Angst unbegr¸ndet war. Geht man allerdingsstatt von dem am Benzolring unsubstitutierten TADDOL 1avom Tetra(4-methoxy)-Analogon aus, dann kˆnnen derartige

Schwierigkeiten auftreten[68] (Schema 4, oben); auch habenwir bei Versuchen, PR2-Gruppen durch Substitution mitHPR2 oder LiPR2 einzuf¸hren, interessante reduktive Elimi-nierungen und Fragmentierung beobachtet[89] (Schema 4,unten).Zusammenfassend ist festzuhalten, dass TADDOLe und

Analoga au˚erordentlich leicht hergestellt werden kˆnnenund dass eine πkombinatorische™ Optimierung f¸r einegegebene Anwendung mˆglich ist. Die ± k‰uflichen ± Bau-steine, n‰mlich chiraler cyclischer 1,2-trans-Dicarbons‰ure-ester oder Weins‰ureester, Aldehyd oder Keton, Arylhalo-genid, Heteroelementhalogenid in Verbindung mit C-, N-, P-,O- und S-Nucleophilen, ergeben eine schier unermesslicheZahl von Mˆglichkeiten der Strukturvariation (Abbildung 3).Am Diarylmethanolzentrum (Dialkylanaloga sind nicht alsLiganden geeignet, siehe auch Schema 26 und 27) kann diesterische Hinderung von Phenyl ¸ber 2-Tolyl, 1-Naphthyl und9-Phenanthryl bis hin zu Fluorenyliden gesteigert werden; amKetal/Acetal-Zentrum kann man von zwei H-Atomen ¸berzwei Me- oder Et-Gruppen, F¸nf- und Sechsringe oder zweiPh-Gruppen bis hin zum Fluorenyliden gehen oder, die C2-Symmetrie brechend, Ph/Me, Ph/H, 1-Naphthyl/H oder tBu/Hanbringen (siehe auch Tabelle 1 sowie die Hintergrundinfor-mationen); statt des Dioxolanringes kˆnnen carbocyclischeoder bicyclische Systeme die Diarylmethanolgruppen tragen(Schema 2); die Heteroatome an den Diarylmethylgruppenkˆnnen schlie˚lich von Sauerstoff (f¸r oxophile, polare

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Abbildung 2. DieC2-symmetrischenDioxolane und Bicyclen sowie unsymmetrische Derivate, die bisher aus dem TADDOL 1a hergestellt worden sind. DieLiteraturzitate weisen auf Arbeiten mit typischen Synthesevorschriften hin. Anwendungen werden in sp‰teren Abschnitten besprochen. Die Substitution derOH-Gruppen gelingt auch am Hexaphenylderivat 1g, welches in die OH/Cl-, OH/NMe2- und OH/SH-Derivate ¸berf¸hrt wurde, und am 2-Naphthylderivat1 f, aus welchem bisher die unsymmetrischen Verbindungen mit OH/Cl, OH/OMe, OMe/Cl und OMe/SH hergestellt worden sind.[76]

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Schema 4. Dehydratisierung, intramolekulare Friedel-Crafts-Reaktionund reduktive Eliminierung bei TADDOLen. Oben: Beim Behandelndes 2,2-Dimethyltetraanisylderivates mit Salzs‰ure/Ac2O[68] treten Bis(4-Methoxyphenyl)methyl-Carbokationen auf, die deprotonieren und be-nachbarte Methoxyphenylgruppen elektrophil angreifen kˆnnen. Letztlichentsteht ein achirales 1,2,4-Trianisylnaphthalin-Ger¸st. Analoge Reaktio-nen laufen auch mit dem in 2-Stellung am Dioxolanring unsubstituiertenTADDOL und mit den 2-Methoxyphenyl-Isomeren ab. Unten: Phosphaneund Phosphide wirken auf die von TADDOL abgeleiteten Chloride undBromide reduzierend und/oder eliminierend; das Monoamin bildet sich ausdem Chloramin in ca. 50%,[72] das Bis(diphenylmethylen)dioxolan in ca.15%, das Tetraphenylbutadien in bis zu 80% und das zugehˆrige Epoxid inca. 85% Ausbeute.[89] Die Cl/P-Substitution gelingt bei TADDOL-Deri-vaten nur mit der Michaelis-Arbusow-Reaktion.[76] (Ac�Acetyl.)

Metallzentren) ¸ber Stickstoff, Phosphor oder Schwefel (f¸rdie sp‰ten ‹bergangsmetallzentren) und von ungeladenen zuanionischen Gruppen (C2-symmetrisch oder unsymmetrisch)variieren; ihr pKs-Wert reicht von ca. 35 (f¸r NHAlkyl) ¸ber28 (f¸r NHAryl), 17 (f¸r OH und NHCOR), 10 (f¸r SH,NHCOCF3 oder NHR2

�) bis hinunter zu 6 (f¸rNHSO2CF3).[90] Nach vielen Versuchen[91, 92] ist es k¸rzlichgelungen,[76] PR2-Gruppen direkt am Diarylmethyl-C-Atomeinzuf¸hren (die Herstellung eines Tetraphenyl-DIOP-Deri-vates[93] steht noch aus).

Abbildung 3. Die Komponenten f¸r den Aufbau von TADDOLen undAnaloga. F¸r konkrete Beispiele siehe Schema 2 und 3, Abbildung 2,Tabelle 1 sowie die Hintergrundinformationen.

4. Strukturen von TADDOLen

Der gro˚en Vielfalt von leicht zug‰nglichen TADDOLensteht eine ± durch die hohe Kristallisationstendenz gegebene± F¸lle von Strukturinformationen zur Seite. Etwa 120 Struk-turen von Verbindungen des in Abbildung 3 dargestelltenTyps im Kristall sind uns bekannt; davon wurden 92 in diekristallographische Datenbank von Cambridge (CSD) auf-genommen (siehe Hintergrundinformationen). Auch wenn esviel weniger Strukturuntersuchungen in Lˆsung[45, 94, 95] (sieheauch Abschnitte 5 und 10) und theoretische Berechnun-gen[44, 96] ¸ber TADDOL-Strukturen gibt, ermˆglicht diegro˚e Zahl aufgekl‰rter Kristallstrukturen statistisch relevan-te Schlussfolgerungen[97] ¸ber die bevorzugte Konformationder TADDOLe und ihrer Analoga. Am besten erh‰lt manEinkristalle durch Kristallisation aus Lˆsungsmitteln mitH-Br¸cken-Acceptoreigenschaften oder zumindest in Gegen-wart von Verbindungen mit dieser Eigenschaft, sodassTADDOL-Einschlussverbindungen entstehen kˆnnen, jenach Standpunkt auch Solvate, Clathrate oder πWirt-Gast™-Verbindungen genannt.[98] Darin liegen die TADDOL-Ein-heiten in der weitaus ¸berwiegenden Zahl der F‰lle in einerann‰hernd C2-symmetrischen Konformation vor, mit idealerStaffelung um die exocyclischen und, so gut wie in Dioxo-lanringen mˆglich, mit Staffelung um die endocyclischen C-C-Bindungen, mit antiperiplanarer (ap) Anordnung von endo-und exocyclischer C-O-Bindung und mit quasiaxialer undquasi‰quatorialer Ausrichtung je eines Paares von Arylgrup-pen. Von diesen nimmt ersteres bevorzugt eine so genannteπEdge-on™-, letzteres eine πFace-on™-Konformation ein,wenn man das Molek¸l entlang der C2-Achse betrachtet;siehe die ‹berlagerung von 35 Strukturen von Verbindungendes Typs 1 im Kristall (R1�R2�Me; R1-R2� (CH2)4, (CH2)5;Aryl�Ph) in Abbildung 4. Zwischen den OH-Gruppen liegteine intramolekulare H-Br¸cke vor, sodass ein st‰rker sauresOH-Proton f¸r intermolekulare H-Br¸cken zur Verf¸gungsteht. Der H-Br¸cken-gebundene Siebenring und der Dioxo-lanring liegen in einer trans-verkn¸pften Bicyclo[5.3.0]decan-artigen Anordnung vor, wobei sich das verbr¸ckende

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AUFSæTZETADDOLe

H-Atom in etwa auf derC2-Achse befindet, also dort, wo auchein chelatgebundenes Metallion in einem Siebenringchelatpositioniert w‰re (siehe unten); die æhnlichkeit mit denBis(diphenylphosphanyl)-Metallkomplexen ist auff‰llig.[101]

Die erste ‹berlagerungsgruppe in Abbildung 5 belegt, dassauch die Substitutionsprodukte mit XH/Y statt OH/OH anden Diphenylmethylsubstituenten des Dioxolanringes diegleiche Konformation einnehmen, obwohl zum Teil vielschw‰chere H-Br¸cken vorliegen; auch der Dimethyletherdes TADDOLs 1a hat ein deckungsgleiches Ger¸st;[102] dieszeigt, dass die H-Br¸cke (Donor ist immer die saurere XH-Gruppe) allenfalls einen Beitrag zur Stabilit‰t der propeller-artigen Form der TADDOLe mit zwei axialen und zwei‰quatorialen Arylgruppen leistet: Offenbar wird die bevor-zugte Anordnung mit den Heteroatomen nahe beieinander,und damit die Pr‰disposition f¸r Ringbildung und Chelatisie-rung, durch die beiden geminalen Arylgruppen erzwungen(vgl. den Einfluss geminaler Methylgruppen auf die Ge-schwindigkeit von Ringschlussreaktionen, den Thorpe-In-gold-Effekt[103, 104]). Es verwundert daher nicht, dass bicycli-sche TADDOL-Derivate, in denen die Heteroatome an denDiphenylmethylgruppen Teil eines Sechs- oder Siebenringessind (‹berlagerung in der Mitte von Abbildung 5) und Ti-TADDOLate (Abbildung 5, rechts) genau die gleiche An-ordnung der Arylgruppen aufweisen und sich praktisch

nahtlos mit den Vorstufen-TADDOL-Strukturen ¸berlagernlie˚en. Auch Strukturen von Analoga reihen sich ein, indenen statt des Dioxolanringes der TADDOLe andereheterocyclische,[36] carbocyclische (z.B. Cyclobutan[44]) odercarbobicyclische[98] Ringsysteme vorliegen, ebenso solche, indenen alle oder einzelne Arylgruppen durch Cyclohexyl-[37, 60]

oder Methylgruppen[44] ersetzt sind.Interessant sind noch die Strukturen von TADDOLen mit

zwei kleineren (z.B. H) oder grˆ˚eren Substituenten (z.B. Phin 1g) als Methylgruppen oder mit zwei verschiedenenSubstituenten in 2-Stellung des Dioxolanringes (z.B. in 1b,1h, 1 i), weil die zugehˆrigen Ti-TADDOLate als chiraleLewis-S‰uren oft hˆhere Enantioselektivit‰ten bewirken. Die‹berlagerung dieser Strukturen ist in Abbildung 6 linksgezeigt; sie zeigt deutlich, dass die Substitution am Acetal/Ketal-Zentrum die Konformationen um die C-Aryl-Bindun-gen beeinflusst, wodurch die Ligandensph‰re um ein Metall-ion zwischen den O-Atomen in subtiler Weise ver‰ndertwerden d¸rfte. Auch die Struktur des in der Mitte vonAbbildung 6 gezeigten Palladiumbis(diphenylphosphinito)-Komplexes[78] ist lehrreich: Die acht Phenylgruppen ordnensich gleichsam gestaffelt am neungliedrigen Chelatring an,sodass um das Metall eine chirale Ligandensph‰re erzeugtwird, weit entfernt von den stereogenen Zentren am Dioxo-lanring! Schlie˚lich sind die drei bekannten TADDOL-

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Abbildung 4. ‹berlagerungen[99] der TADDOL-Molek¸le aus insgesamt 35 Kristallstrukturanalysen in der Projektion entlang der C2-Achse der Molek¸le(links) und in zwei dazu senkrechten Richtungen (Mitte und rechts). Es wurden nur Strukturen der drei TADDOLe 1a (19-mal vertreten), 1c (8-mal) und 1daufgenommen (die Cyclopentan- und Cyclohexanringe in 1c/1d wurden der ‹bersichtlichkeit halber weggelassen). 13 weitere Strukturen mit R�Me, aberanderen Arylgruppen (siehe Formel links unten), kˆnnten einbezogen werden, ohne dass sich das Gesamtbild ‰nderte. (F¸r die zugehˆrigen CSD-Refcodessiehe Hintergrundinformationen.) Die Positionen der H-Atome an denOH-Gruppen sind in mehreren dieser Kristallstrukturen angegeben (siehe Bild untenMitte). Die æhnlichkeit der propellerartigen Strukturen der TADDOLe und der Bis(diphenylphosphanyl)metallkomplexe ist durch Vergleich derDarstellungen links oben und rechts unten dargelegt. Die CSD-Refcodes f¸r die 15 rechts unten ¸berlagert dargestellten P-Komplexe sind: ALANPD,BAVSAS, BNAPRH, BUTWES, CEJJEG, CUNKUR, CUYYAW, FUXSUM, JIPCAM, JUBVUX, JUBWAE, JUBWEI, LEGZOM, SACHIN,VIXZOR.[100] Der wesentliche Unterschied ist nat¸rlich, dass sich die Phenylgruppen in den Diphosphanen am komplexierenden Heteroatom befinden, inden TADDOLen aber daneben.

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Strukturen mit Naphthylgruppen an den Diarylmethanolsub-stituenten auf der rechten Seite von Abbildung 6 ¸berlagert.Man sieht den gro˚en Unterschied zwischen 2-Naphthyl-(phenyl‰hnlich) und 1-Naphthylderivat; bei letzterem ist deranellierte Benzolring in den quasi‰quatorialen Positionennach vorn gerichtet, in den quasiaxialen nach hinten; es¸berrascht also nicht, dass sich der stereochemische Verlaufvon Reaktionen, die mit den isomeren Naphthylderivatendurchgef¸hrt werden, umkehren kann,[37] dass 1-Naphthyl-TADDOLe bei Raumtemperatur breite NMR-Signale zeigen(langsame Rotation um die C-Aryl-Bindung!) oder dass Ti-TADDOLate mit vier 1-Naphthylgruppen manchmal garnicht mehr katalytisch aktiv sind[102] (zu gro˚e sterischeHinderung!).Ausnahmen ± gibt es die?[106, 107] Selbstverst‰ndlich gibt es

TADDOL-Derivate, in denen die Heteroatome an denDiarylmethylgruppen nicht nahe beieinander stehen, und

wie die πSchwarzen Schafe™ in Familien sind sie besondersinteressant, man kann von ihnen lernen! Zuerst entdecktenwir einen solchen Fall in der Kristallstruktur des Diazids,[75] inwelcher eine N3-Gruppe wie ¸blich nach vorn steht (ap-Konformation O-C-C-N3), w‰hrend die zweite ¸ber denDioxolanring ragt, und zwar in der durch den stereoelektro-nischen Effekt[108±110] beg¸nstigten gauche- oder (�)-synclina-len (sc) Anordnung von N3 und O. Entsprechende Strukturennehmen das Chloramin und das Dichlorid ein (siehe die‹berlagerung in Abbildung 7a1), w‰hrend im Fluoralkoholbeide Heteroatome ¸ber dem Dioxolanring stehen (Abbil-dung 7a2). In allen vier Strukturen stehen πvorn™ einHeteroatom mit einem Benzolring oder zwei Benzolringe¸bereinander in van-der-Waals-Kontakt. Ob es die fehlendeH-Br¸cke,[111] die Absto˚ung der Dipole oder �-Wechselwir-kung zwischen Heteroatom und aromatischem Ring ist,welche letztlich die Bevorzugung der ungewˆhnlichen Kon-

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Abbildung 6. Strukturen von TADDOLen mit anderen Substituenten als Methylgruppen in 2-Stellung des Dioxolanringes (links, CSD-Refcodes: JUPVIZ,JUPVOF, POPJOT, ROLWIY, YONVIG), von einem Pd-Komplex des TADDOL-Bis(diphenylphosphinits) (Mitte, ZOCJUW) und von TADDOLen mitAryl�Naphthyl (Nph, rechts).[99] Bei den Strukturen der Naphthylderivate handelt es sich um die Verbindungen mit R1�R2�CH3, Aryl� �-Naphthyl (1 f,YONVAY; hellblau); R1-R2� (CH2)5, Aryl��-Naphthyl (YONVEC; gelb); R1�Me, R2�Ph, Aryl� �-Naphthyl[105] (gr¸n).

Abbildung 5. ‹berlagerungen[99] der Strukturen im Kristall von 16 Substitutionsprodukten (links), von 7 cyclischen Derivaten (Mitte) und von 11 Titanaten(rechts) des TADDOLs 1a. Die meisten Strukturen mit Heterosubstituenten NR2, OR und SR sind bisher nicht verˆffentlicht worden und stammen auseiner ETH-Doktorarbeit;[76] X/YH sind NH2/NH2, NHMe/NHMe, NHPh/NHPh, NH2/NHSOCF3, NHPh/OH, NMe2/OH, N�CHNMe2/OH, OMe/OH,OiPr/OH, OBn/OH, OCOCF3/OH, OH/OOH, SH/NHSO2CF3, SMe/OH, OMe/SH, SH/SH (in der Struktur des NMe2/OH-Derivates sind Phenylgruppen in2-Stellung des Dioxolanringes der ‹bersichtlichkeit halber nicht gezeigt). Die in der Mitte dargestellten Bicyclen enthalten neben dem Dioxolanring einensechs- oder siebengliedrigen heterocyclischen Ring: X�Y sind C(SH)�O, O�P(NMe2)�O, O�PPh�O, O�CMe2�S, S�S, S�C(NH2)�N, S(O)�S. Rechts sindTi-TADDOLat-Strukturen ¸berlagert, mit den verschiedensten Gruppen X am Titan (CSD-Refcodes: JUCHIY, JUPWAS, POPROB, VUDGAC,YUGJAL), wobei unabh‰ngig in Elementarzellen vorkommende TADDOL-Einheiten getrennt in die ‹berlagerung aufgenommen wurden (die restlichenSubstituenten am Titan sind nicht eingezeichnet); beim Spirotitanat (JUPWAS) wurden beide Ti-TADDOLat-Einheiten hier einbezogen. Bemerkenswertsind die geringen Abweichungen der O-Ti-O-Winkel und der Ti-O-Abst‰nde im Chelatring trotz teils tetraedrischer und teils oktaedrischer Koordinationam Titan. Als Durchschnittswerte findet man bei tetraedrischer Koordinationsgeometrie f¸r JUPWAS 103�/1.78 ä, f¸r POPROB 99�/1.81 ä, f¸r VUDGAC98�/1.79 ä sowie bei oktaedrischer Koordinationsgeometrie f¸r YUGJAL 97�/1.78 ä und f¸r JUCHIY 99�/1.78 ä. Auch hier diktiert offenbar wiederdas TADDOL das Geschehen! Die CSD-Refcodes der verˆffentlichten Verbindungen sind in den Hintergrundinformationen angegeben, wo auch aufnicht verˆffentlichte Strukturen hingewiesen wird. Alle hier gezeigten Strukturen h‰tten auch in die ‹berlagerung von Abbildung 4 einbezogen werdenkˆnnen, ohne dass das Gesamtbild grunds‰tzlich ver‰ndert worden w‰re. F¸r eine andere Darstellung der Ti-TADDOLat-Komplexe siehe auchAbbildung 17.

AUFSæTZETADDOLe

formation bewirkt, ist schwer zu sagen.Ein aufschlussreicher Fall ist das Hexa-phenylderivat 1g, das in Abwesenheiteines Gastmolek¸ls im Kristall die OH-Gruppen πnach hinten™ tr‰gt, mit einerH-Br¸cke zu den Benzolringen amKetalzentrum, w‰hrend sich beim Kris-tallisieren in Gegenwart von Piperidineine Einschlussverbindung mit der ver-trauten Geometrie des TADDOLs bil-det (Abbildung 7b1 und b2). Im TAD-DOL ohne Substituenten in 2-Positionam Dioxolanring und mit vier 2-Meth-oxyphenylgruppen bevorzugen die OH-Gruppen eine Br¸cke zum ortho-st‰n-digen O-Atom gegen¸ber einer solchenmiteinander und kommen dabei ¸berdem Dioxolanring zu liegen (Abbil-dung 7c). Schlie˚lich sei hier noch einauf den ersten Blick ungewˆhnlichesCyclohexanderivat erw‰hnt (Abbil-dung 7d), das carbocyclische TAD-DOL-Analogon, in welchem die gro˚enDiphenylmethanolgruppen ap zueinan-der axial am Sechsring-Sessel stehen(mit den OH-Gruppen ¸ber diesem)!Aus der Tatsache, dass sowohl das

Hexaphenyl-TADDOL 1g als auch dasCyclohexanderivat problemlos einenTi-Komplex bilden, der z.B. nucleophileAdditionen an Aldehyde[112] oder auchDiels-Alder-Reaktionen[113] in gewohn-ter Weise katalysiert, muss man schlie-˚en, dass beide Diolate Chelatligandensind und dass in diesem Fall die unterAnorganikern und Komplexchemikerngebr‰uchliche Faustregel gilt, nach derman von der Struktur eines Ligandennicht auf die seiner Metallkomplexeschlie˚en darf.Allgemein darf nochmals festgehal-

ten werden, dass die hier besprochenenStrukturen der TADDOLe auch wert-volle Modelle f¸r deren Metallkomple-xe darstellen und dass die gro˚e Zahlvon bekannten Strukturen mit der (fast)allen gemeinsamen, in etwa C2-symme-trischen Propelleranordnung der vierPhenylgruppen eine sichere Basis f¸rmechanistische Diskussionen liefert(siehe Abschnitt 10).TADDOLe und verwandte Verbin-

dungen erweisen sich aufgrund ihrerStruktur als geeignet a) f¸r die Bildungvon Clathraten (keine spezifischeWechselwirkung mit dem Gastmolek¸l,welches gewisserma˚en als L¸ckenb¸-˚er fungiert), b) f¸r die Bildung vonEinschlussverbindungen (H-Br¸cke

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Abbildung 7. Ausnahmen von der Regel: Strukturen von TADDOL-Derivaten und -Analoga imKristall, in denen die Heteroatomsubstituenten an den Diarylmethylgruppen nicht nahe beieinanderstehen. a1) Das Diazid (CSD-Refcode: NIBZIH),[75] das Dichlorid 6[75] (NICBUW) und dasChloramin[76] haben ein Heteroatom ¸ber dem Dioxolanring, das zweite nach vorn stehen. a2) In derStruktur des Fluoralkohols[72] (HOLYAI) stehen beide Heteroatome nach hinten. b1) Das Hexaphe-nylderivat 1g ohne (anomal, VUSLEA)[67] und b2) mit (normal, POPJOT)[68] Einschluss. c) EinTetrakis(2-methoxyphenyl)-Derivat (POPJIN).[68] d) Das Cyclohexananalogon des TADDOLs, wel-ches mit[44] (YIHJOO) und ohne[44] (YIHJUU) Einschluss in der hier gezeigten Konformation mit dengro˚en axialen Substituenten am Sechsringsessel vorliegt. Wie beim Hexaphenylderivat 1g hat manauch bei den Dibenzobicyclo-[2.2.2]octadien-8,9-bis(diarylmethanolen) eine Struktur gefunden, in derdie OH-Gruppen eine intramolekulare H-Br¸cke untereinander bilden (TAXKOS); in den meistenF‰llen (REQXAM, REQXEQ, REQXIU, TAXKUY, TAXLAF) stehen sie aber voneinanderweggedreht, wodurch sich jeweils zwei Arylgruppen, ‰hnlich wie in (a2), (b1), (c) und (d), parallelzueinander, direkt ¸bereinander befinden (praktisch auf van-der-Waals Abstand von 3.3 ± 3.5 ä). In (e)ist die in denmeisten TADDOL-Derivaten vorliegende antiperiplanare (ap) und die stereoelektronischstabilisierte synclinale (sc) Konformation um die exocyclische C-C-Bindung gezeigt.

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zum Gastmolek¸l), c) f¸r die Bildung von H-Br¸cken-Donor-Acceptor-Komplexen in Lˆsung, d) f¸r die Induzierungcholesterischer Phasen (der starre, chirale Propeller initiiertdie Ausrichtung der Molek¸le im fl¸ssigkristallinenMedium),e) f¸r die chelatisierende (zweiz‰hnige) Komplexierung vonMetallzentren (die Konformation mit benachbarten Hetero-atomen ist vorgebildet, kein entropischer Nachteil f¸r dieBindung der neutralen, mono- oder dianionischen Liganden)und f) als chirale Reagentien.

5. TADDOLe als chirale Dotierstoffe inFl¸ssigkristallen ± und ihre CD-Spektren

Cholesterische Fl¸ssigkristalle sind gesuchte Materia-lien;[114, 115] ein attraktiver Weg zu ihrer Herstellung ist dasDotieren (πdoping™) von achiralen (nematischen) Phasen mitchiralen Zus‰tzen.[116] Wie in der Katalyse ist es dabei wichtig,so wenig wie mˆglich Dotierstoff zu verwenden, um dengew¸nschten Grad an Helizit‰t (Ganghˆhe in �m der indu-zierten Helix) zu erreichen; die Ma˚zahl hei˚t HelicalTwisting Power (HTP, Einheit �m�1; Abbildung 8).[117] Bevordie ersten TADDOLe als Dotierstoffe getestet wurden, galtenHTP-Werte von 100 �m�1 als hoch,[119] beim Test unsererTADDOL-Sammlung fanden wir schnell Derivate mit Wer-ten von 300 ± 400 �m�1,[83] und den Rekord mit 534 �m�1 h‰ltein Fluorenylidenderivat mit zwei Tetrakis(2-naphthylmetha-nol)-Substituenten[118, 120] (Abbildung 8). Die Theorie desHTP-Effektes ist kompliziert,[121] und es ist bisher nicht sicher,ob nur die Konformation des TADDOLs wichtig ist oder obauch die ænderung der Orientierung der Hauptachsen desOrdnungstensors zum Molek¸lger¸st im Fl¸ssigkristall eineRolle spielt (siehe die starke Abnahme von 250 auf 150 �m�1

bei 24 �C, wenn das 2-Naphthyl-TADDOL 1 f als cyclischesOSi(Me2)O-Derivat πgesch¸tzt™ wird, Abbildung 8, rechtsunten). Eine kommerzielle Anwendung der TADDOLe alschirale Dotierstoffe erscheint mˆglich.[122, 123]

Der Induktionseffekt von TADDOLen in Fl¸ssigkristallenkann auch umgekehrt dazu verwendet werden, umGenaueres¸ber deren Konformation(en) in nicht kristalliner Phasemithilfe NMR- und CD-spektroskopischer Methoden zuerfahren. Es f‰llt z.B. auf, dass sich das HTP-Vorzeichen (�f¸r rechtsg‰ngige,� f¸r linkgsg‰ngie Helix) je nach Substi-tuenten in 2-, 4- und 5-Stellung am Dioxolanring umkehrenkann[83] (wie auch die optische Drehung[68] oder der stereo-chemische Verlauf von Metall-TADDOLat-katalysierten Re-aktionen[37]). Zahlreiche struktur- und lˆsungsmittelabh‰n-gige UV- und Circulardichroismus(CD)-Spektren von TAD-DOLen wurden gemessen; dabei haben wir ± vor allem imBereich der Exciton-‹berg‰nge ± nicht nur schˆn struktu-rierte Anisotropiegradkurven (der UV-Spektren) gefunden,sondern auch stark ver‰nderte Couplets in den CD-Spektren(Abbildung 9), z.B. beim ‹bergang von den 2,2-Dimethyl-dioxolanen zu den entsprechenden mono- und unsubstituier-ten Derivaten (bei gleich bleibender Arylgruppe an derDiarylmethanoleinheit).[120] Dies spricht f¸r eine Ver‰nde-rung der Konformation um die C-Aryl-Bindung; detaillierteSchlussfolgerungen werden nach Vermessung zahlreicher,auch deuterierter TADDOLe[38] mˆglich sein.[125] TADDOLe

Abbildung 8. Induktion cholesterischer Phasen durch TADDOL-Zusatzzu den in nematischer Phase vorliegenden, achiralen fl¸ssigkristallinenVerbindungen A (K 15, Merck) und B (ZLI-1695, Merck).[83, 118] Das Ma˚f¸r den Effekt ist die Helical Twisting Power (HTP). Die Ganghˆhe wirdmikroskopisch bestimmt (siehe Disclinationslinien). Mit dem Cyanbiphe-nyl A ergibt sich ein beinahe temperaturunabh‰ngiger Effekt. Der bisherhˆchste HTP-Wert (534 �m�1) wurde mit A und dem TADDOL erreicht,welches in 2-Stellung des Dioxolanringes eine 9-Fluorenylidengruppe undan den Diarylmethanolsubstituenten vier 2-Naphthylgruppen tr‰gt.[118]

kˆnnten den Schl¸ssel zum Verst‰ndnis des Zusammenhan-ges zwischen Struktur des Dotierstoffs einerseits und Grˆ˚eund Vorzeichen des HTP-Effektes andererseits liefern.

6. TADDOLe in der Enantiomerenanalytik

Mit den TADDOLen stehen chirale H-Br¸ckendonorenzur Verf¸gung, die Arylgruppen in unmittelbarer Nachbar-schaft zur Donor-OH-Gruppe enthalten. Dadurch kommenH-Br¸ckenacceptoren, welche sich andocken, in den abschir-menden oder entschirmenden Bereich (Ringstromeffekt) deraromatischen Ringe, und diastereomere H-Br¸ckenkomplexekˆnnen NMR-spektroskopisch unterschieden werden. Da die

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Abbildung 9. Exciton-Bereich der CD-Spektren (in Acetonitril) vonTADDOLen mit 1- und 2-Naphthylgruppen und unterschiedlichen Sub-stitutionsmustern am Acetal/Ketal-Zentrum in 2-Stellung des Dioxolan-ringes[120, 124] sowie [�]D-Werte einiger TADDOLe in CHCl3. a) CD-Spektren von 1-Naphthylderivaten. b) CD-Spektren von 2-Naphthylderi-vaten. c) Drehwertvergleich f¸r eine Auswahl von TADDOLen. Diedeutlichen ænderungen, die beim ‹bergang von H/H zu H/tBu oder zuMe/Me eintreten (Intensit‰t und Wellenl‰nge der Extrema, zus‰tzlicherCotton-Effekt) sprechen f¸r ver‰nderte Konformationen um die C-Aryl-Bindungen; schon bei der NaD-Linie machen sich Unterschiede bemerk-bar. (Verschiedene Substituenten in 2-Stellung des Dioxolanringes habenauch einen Einfluss auf die Stereoselektivit‰t von Metall-TADDOLat-vermittelten Reaktionen (Abschnitt 8) und auf die Strukturen von TAD-DOLen im Kristall ; siehe Abbildung 6 links.)

C2-symmetrischen TADDOLe neben Signalen im Aren-bereich des Spektrums nur zwei Singuletts ergeben (z.B.von den CH3-Gruppen und von den CH-Protonen in 4- und5-Stellung des Dioxolanringes 1a), bleibt ein gro˚es Fensterf¸r die aufzuspaltenden 1H- und 13C-Signale der Substrate(19F- und 31P-Spektren sind nat¸rlich ganz offen!), und estreten keine Signalverbreiterungen wie bei den Lanthanoid-Verschiebungsreagentien auf. Beispiele sind in Schema 5gezeigt. Durch Aufnahme einer gro˚en Zahl von Spektren‰hnlicher Verbindungen bekannter absoluter Konfiguration(Amine, Aminos‰ureester, Cyanhydrine) wird es mˆglich,absolute Konfigurationen in Analogie zuzuordnen.[127]

Gewisserma˚en auf einem hˆheren Niveau, mit praktischabsoluter Sicherheit, kann der Chiralit‰tssinn einer Verbin-dung durch Rˆntgenstrukturanalyse seiner Einschlussverbin-dung mit einem (R,R)- oder (S,S)-TADDOL bestimmtwerden (siehe Abschnitt 7.1).[126]

7. Einschlussverbindungen von TADDOLen

Wie schon erw‰hnt, kristallisieren TADDOLe besondersgut in Gegenwart von H-Br¸ckenacceptoren, mit denen sie

Schema 5. TADDOLe als chirale Verschiebungsreagentien in der NMR-Spektroskopie zur Bestimmung der Enantiomerenreinheit von Alkoholen,Fluorverbindungen, Aminen, Cyanhydrinen, Aminos‰ureestern[70, 127] undPhosphanoxiden.[128] Die magnetischen Kerne, deren NMR-Signale enan-tiomerenspezifisch aufgespalten werden, sind fett rot gedruckt. Im unterenTeil des Schemas sind ein 1H-NMR-Spektrum (jedes Enantiomer steuert 2dd-Signalgruppen f¸r die beiden in der Formel rot markierten Protonenbei), ein 1H-entkoppeltes 19F-NMR-Spektrum und ein πinverse gated™ 13C-NMR-Spektrum einer 2:1-Mischung aus dem TADDOL 1a und demRacemat des abgebildeten fluorierten Bromhydrins gezeigt. (Cp�Cyclo-pentadienyl.)

Einschlussverbindungen bilden. Kristallisiert man TADDO-Le ohne derartige Zus‰tze, steht die πfreie Valenz™ eines OH-Protons im Prinzip f¸r zus‰tzliche intra- oder intermolekulareWechselwirkungen im Kristall zur Verf¸gung. Viele ohneZus‰tze kristallisierte enantiomerenreine TADDOLe bildenaber keine intermolekulare H ¥¥¥O-Wechselwirkung im Fest-kˆrper, in speziellen F‰llen liegen zus‰tzliche intramolekulareH-Br¸cken vor (CSD-Refcodes: POPJIN, VUSLEA; sieheAbbildung 7). In einem Fall wird durch eine kristallographi-sche Symmetrie Dimerbildung ermˆglicht (KOGJAR), w‰h-rend der Spezialfall, dass ein H-br¸ckengebundenes TAD-DOL-Dimer die asymmetrische Einheit darstellt, ebenfallsnur einmal auftritt (SEWVUL). Dies steht im deutlichenGegensatz zu den Festkˆrperstrukturen von meso- und rac-TADDOLen (SEWWEW, SEWWAS, NIYTIY, NIYTUK),die alle in zentrosymmetrischen Raumgruppen kristallisieren(jeweils ein Molek¸l pro asymmetrische Einheit) und durchkristallographische Symmetrie Dimere bilden.[129]

Sowohl zur Reinigung durch Umkristallisation als auchzum Pr‰parieren geeigneter Kristalle f¸r die Einkristall-Rˆntgenstrukturanalyse empfiehlt es sich, gewisse H-Br¸-

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ckenacceptoren zuzusetzen. Toda, ein Fachmann auf demGebiet der organischen Festkˆrperchemie, der schon anderechirale Verbindungen als Wirtstrukturen f¸r spezifische Ein-schl¸sse untersucht hatte,[130] erkannte fr¸hzeitig[131] den Wertder TADDOLe f¸r diesen Zweck (inzwischen gibt es etwa 75Toda-Verˆffentlichungen, in denen TADDOLe vorkommen):Die chiralen, leicht ± und bevorzugt mit H-Br¸ckenaccepto-ren ± kristallisierenden TADDOL-H-Br¸ckendonoren kˆn-nen in Racematspaltungen und f¸r enantioselektive Fest-kˆrperreaktionen eingesetzt werden.

7.1. Enantiomerentrennung von H-Br¸ckenacceptorenmit TADDOLen

Die Enantiomerentrennung oder Racematspaltung ist nochimmer die industriell am h‰ufigsten verwendete Methode zurHerstellung enantiomerenreiner Verbindungen. Klassischwerden racemische S‰uren (Basen) durch Kristallisation mitchiralen Basen (S‰uren) ¸ber diastereomere Salze getrennt,wobei die Quelle f¸r die Chiralit‰t letztlich immer Naturstoffesind. Neuerdings haben chromatographische Verfahren, auchim Tonnen-Ma˚stab, Eingang in die Pharmasynthese gefun-den (SMB-Chromatographie; SMB� simulated moving bed),wobei Aminos‰uren oder Kohlenhydrate die chiralen Phasenliefern.[132] Eine andere Mˆglichkeit ist die Enantiomeren-differenzierende Kristallisation von TADDOL-Einschluss-verbindungen, in denen vor allem auch Partner eingebautwerden, welche man nicht als Basen im ¸blichen Sinnebezeichnen w¸rde. Nicht nur Enantiomere, sondern auchDiastereomere, ja Verbindungen verschiedener Konstitutionkˆnnen ¸ber TADDOL-Einschlussverbindungen voneinan-der getrennt werden.[66, 133]

Das Vorgehen zur Enantiomerentrennung ist denkbareinfach:[70, 134, 135] Man stellt z.B. eine Lˆsung von zweiæquivalenten der rac-Verbindung und einem æquivalenteines TADDOLs in einem πinerten™ Lˆsungsmittel wieToluol oder Hexan her und l‰sst auskristallisieren; dasKristallisat wird im Vakuum erhitzt und das eingeschlosseneEnantiomer abgepumpt. H‰ufig liegen die Ausbeuten nahebeim theoretischen Wert von 50% und die Enantiomeren-reinheiten ¸ber 99%. Die rˆntgenographisch bestimmtenStrukturen von zwei auf diese Art hergestellten Einschluss-verbindungen, (S)-3,4,4,5-Tetramethylcyclohexenon in TAD-DOL 1a[135] und (S)-1,3-Dimethyl-5-phenyl-4,5-dihydropyra-zolin in einem TADDOL-Derivat mit ortho-Tolylgruppen,[134]

sind in Abbildung 10 dargestellt.Statt Einschlussverbindungen aus homogener Lˆsung aus-

kristallisieren zu lassen, kann man auch ± oft mit grˆ˚eremErfolg ± einer ger¸hrten Suspension des TADDOL-Wirtes inHexan oder Wasser das racemische Gemisch der einzuschlie-˚enden Verbindung zuf¸gen, nach einiger Zeit abfiltrierenund den enantiomerenreinen Gast im Vakuum austreiben.Die Methode der Racematspaltung ¸ber Einschlussverbin-

dungen ist au˚erordentlich vielseitig, was aus der Zusam-menstellung in Schema 6 hervorgeht, in die wir nur ausge-w‰hlte Beispiele aufgenommen haben; die Verbindungen,deren Formeln dort gezeigt sind, wurden alle mit Enantiome-renreinheiten (ep)[137] von ¸ber 98% erhalten; in den angege-

Abbildung 10. Zwei unter Racematspaltung mit TADDOLen hergestellteEinschlussverbindungen und Bestimmung der absoluten Konfiguration derGastmolek¸le (ein Cyclohexenon- (CSD-Refcode: RAZSUG), links, undein Pyrazolinderivat (ZADMAS), rechts) durch Rˆntgenstrukturanalyse.Das rac-Cyclohexenon[135] w‰re als πneutrale™ Verbindung nicht durchklassische Racematspaltung ¸ber diastereomere Salze auftrennbar, das rac-Pyrazolin[134] war vorher schon auf einer Triacetylcellulose-S‰ule chroma-tographisch aufgetrennt worden.[136]

benen Literaturstellen sind viele weitere Beispiele be-schrieben. So sind die Enantiomere von stickstoff- (Amine,Nitrosamine, N-Heterocyclen), sauerstoff- (Alkohole, Pheno-le, Ether, Ketone, Ester, Lactone, Anhydride) und schwefel-haltigen (Sulfoxide) sowie von mehrfach funktionalisiertenVerbindungen wie Hydroxy- und Aminos‰ureestern, Cyan-hydrinen, Alkoxylactonen oder Oxaziridinen getrennt wor-den.Die Einschlussverbindungen von TADDOLen wurden

auch f¸r die destillative Racematspaltung eingesetzt,[162, 163]

wof¸r in Schema 7a und b zwei Beispiele angegeben werden:Das nicht eingeschlossene Enantiomer wird zun‰chst beiniedrigerer Temperatur abdestilliert und danach das ein-geschlossene bei hˆherer Temperatur im Vakuum ausgetrie-ben; das TADDOL ist ± eventuell nach einer Umkristallisa-tion ± f¸r die n‰chste Runde bereit.Schlie˚lich wurde mit rac-2-Allyl-, -2-Benzyl- und -2-

(Methoxyethyl)cyclohexanon eine so genannte dynamischeRacematspaltung durchgef¸hrt (fr¸her auch als πasymmetri-sche Umlagerung 2. Art™ bezeichnet[167]): Von den unterbasischen Bedingungen ‰quilibrierenden Enantiomeren wirdnur eines als TADDOL-Einschlussverbindung eingefangen,sodass letztlich in Ausbeuten bis ¸ber 90% enantiomeren-reine, in 2-Stellung substituierte Cyclohexanone isoliertwerden kˆnnen (Schema 7c).[165]

Die Enantiomerentrennung πneutraler™ Verbindungen mitTADDOLen (auch nach der πholl‰ndischen Familienvarian-te™ mˆglich[33]) ist eine willkommene Bereicherung einerimmer noch attraktiven Methode der Herstellung enantio-merenreiner Verbindungen: Im kleinen wie im gro˚enMa˚stab ist die Kristallisation, welche heute auch manchmalmit dem Modebegriff πmolekulare Erkennung™ bezeichnetwird,[168] vielleicht die schˆnste aller Reinigungsmethoden inder Chemie. Aber auch die neue Variante der destillativenEnantiomerentrennung ¸ber TADDOLe[169] kˆnnte breiteAnwendung finden.

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Schema 7. a), b) Zwei destillative Racematspaltungen[162] mithilfe desTADDOLs 1a[145, 146, 164] und c) quantitativer enantioselektiver Einschlussvon (R)-2-(Methoxyethyl)cyclohexanon in TADDOL 1c, aus einemheterogenen Reaktionsgemisch von MeOH, H2O, NaOH, rac-Keton undTADDOL, in welchem die enantiomeren Ketone rasch ‰quilibrieren.[165]

Vorsicht: Diese beiden Arten von Racematspaltung kˆnnen, wenn sie beider Aufarbeitung und Isolierung von Produkten passieren, das Ergebnisvon enantioselektiven Reaktionen verf‰lschen (je nachdem verbessernoder verschlechtern!), siehe auch Schema 6. (Es sei an dieser Stelle daranerinnert, dass auch die chromatographische Reinigung von nichtracemi-schen Enantiomerengemischen (und von Gemischen irgendwelcher nicht-racemischer Verbindungen, also auch TADDOL-haltige Rohprodukte ausenantioselektiven Reaktionen) zu An- und Abreicherungen von Enantio-meren in gewissen Fraktionen f¸hren kann![166])

7.2. Enantioselektive Photoreaktionen in TADDOL-Einschlussverbindungen

Nachdem erkannt worden war, dass TADDOLe beimKristallisieren chirale Gebilde mit Hohlr‰umen f¸r (enantio-merendifferenzierende) Einschl¸sse liefern (gewisserma˚enGasth‰user mit chiralen Unterk¸nften), war es ± f¸r denFestkˆrperorganiker Toda ± nahe liegend, in die chiralenHohlr‰ume achirale Molek¸le einzusperren und dort (enan-tioselektive) Reaktionen mit ihnen durchzuf¸hren.[170, 171]

Obwohl in TADDOL-Festkˆrpern auch regioselektive[172]

und diastereoselektive[173, 174] Transformationen beobachtetwurden, soll hier nur auf die enantioselektiven, vor allemphotochemischen Umwandlungen eingegangen werden.Es wurden inter- und intramolekulare [2�2]-Photocycload-

ditionen,[175] die Norrish-II-Reaktion[175] und elektrocyclischePhotoreaktionen vom Typ der Ninomiya-Reaktion[176, 177]

untersucht (Schema 8 und 9).Seit den bahnbrechenden Arbeiten am Weizmann-Insti-

tut,[191] wo gezeigt worden war, dass enantiomorphe Kristalleachiraler unges‰ttigter Verbindungen beim Belichten chirale,nichtracemische Cyclobutanderivate ergeben, nahm die[2�2]-Photocycloaddition[107] eine zentrale Stellung in derorganischen Festkˆrper- und Kristallchemie ein. Es ist des-halb kein Zufall, dass diese Reaktion auch in TADDOL-Einschlussverbindungen eingehend untersucht wurde (siehedie drei Beispiele in Schema 8); alle Cyclisierungen gehen vonachiralen, in den TADDOL-Wirtgittern eingeschlossenen

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Schema 6. Verbindungen, die durch Kristallisation als Einschlussverbindungen mit TADDOLen erfolgreich einer Racematspaltung unterworfen wurden.F¸r alle hier gezeigten Verbindungen wurden (h‰ufig durch eine einzige Kristallisation) Enantiomerenreinheiten von �98% erreicht. Die eingesetztenTADDOLe sind 1a (das urspr¸ngliche), 1c und 1d (mit dem 2,2-Tetra- bzw. -Pentamethylendioxolanring), 1b (das Acetophenonderivat), 1h (das TADDOLmit 5 Phenylgruppen) und ein Derivat von 1a mit vier ortho-Tolylgruppen. Die Einschlussverbindungen kˆnnen Wirt und Gast im Verh‰ltnis 1:1, 2:1 oder(seltener) 1:2 enthalten; die Trennung gelingt oft durch Abdestillieren des niedermolekularen Einschlusses (siehe auch Schema 7a). Beim Isolieren, z.B.durch Kugelrohrdestillation, von Produkten aus Reaktionen, die mit TADDOL-Derivaten als Reagentien, Mediatoren oder Katalysatoren durchgef¸hrtwurden, ist dies zu beachten, weil dabei ein Enantiomer an- oder abgereichert und so die Angabe der Enantioselektivit‰t der betreffenden Reaktionverf‰lscht werden kann (siehe auch Schema 7). Auch absichtliche Anreicherung des im ‹berschuss gebildeten Enantiomers in den Aufarbeitungsschritteneiner solchen Reaktion ist mˆglich.[138, 139]

AUFSæTZE D. Seebach et al.

Schema 8. Enantiomerenreine Vierringverbindungen durch photochemi-sche inter- und intramolekulare [2�2]-Cycloadditionen und durch eineNorrish-II-Reaktion von TADDOL-Einschlussverbindungen. a) Zur anti-Kopf-Kopf-Dimerisierung der Cumarine[178] siehe auch Abbildung 11.b) Das mithilfe des TADDOLs 1c gebildete Cyclobutan mit anelliertenRingen wurde durch Belichten einer kristallinen Einschlussverbindungoder eines durch Zerreiben von 1c mit dem ˆligen Amid im Mˆrsererhaltenen Gemisches hergestellt.[179±181] c) Aus einer 2:1-Einschlussver-bindung entsteht ein verbr¸ckter und anellierter vierringhaltiger Tricyc-lus.[182] d) Eine enantioselektive Norrish-II-Reaktion in einem TADDOL-Wirtgitter.[183, 184] Die Photoreaktionen wurden mit einer Hg-Hochdruck-lampe (Pyrex-Filter) durchgef¸hrt. (Bn�Benzyl, Bz�Benzoyl.)

Edukten aus und ergeben praktisch enantiomerenreine Pro-dukte. Das spektakul‰rste Beispiel ist wohl die Cumarindi-merisierung, welche als Einkristall-zu-Einkristall-Reaktiondurchgef¸hrt werden kann: Im Einschlusskomplex des TAD-DOLs 1a mit Cumarin liegt ein Paar von Cumarinmolek¸lenin anti-Kopf-Kopf-Anordnung nebeneinander, von zweiTADDOLen ¸ber H-Br¸cken festgehalten (Abbildung 11,rote Struktur). Beim Belichten bleibt der Kristall erhaltenund geht letztlich in einen Einkristall der Cyclobutan-TADDOL-Einschlussverbindung ¸ber (hellblaue Struktur inder ‹berlagerung von Abbildung 11). Die klassische[5] pho-tochemische Valenzisomerisierung von Pyridon zum Azabi-cyclo[2.2.0]hexen-Isomer liefert in der Einschlussverbindungmit TADDOL 1a enantiomerenreines Produkt, siehe Sche-ma 9a. Die anderen vier Reaktionen in diesem Schema sindBeispiele f¸r Photoisomerisierungen im chiralen Wirtgitter.Die Produkte fallen unter Bildung von f¸nf- (d, e) odersechsgliedrigen (b, c) Heterocyclen enantiomerenrein oderzumindest in hoher Enantioselektivit‰t an. Beachtlich ist dieBildung enantiomerer Produkte im Falle des Furanderivates,je nachdem ob ein 1:1- oder ein 2:1-Komplex belichtet wird(Schema 9c). Die eingesetzten TADDOLe mit vier Phenyl-

Schema 9. Enantioselektive photochemische Cyclisierungen in TAD-DOL-Einschlussverbindungen. Neben der elektrocyclischen Valenziso-merisierung zu einem Cyclobutenderivat[185] (a) handelt es sich hier umPhotoreaktionen, bei denen formal ein 6-�-Elektronensystem eine elek-trocyclische Reaktion eingeht, gefolgt von einer 1,3-sigmatropen H-Ver-schiebung (Ninomiya-Cyclisierung).[176, 177] In (b) und (c) werden Carbon-s‰ureanilide eingesetzt,[186±188] in (d) ein Enamin von 2-Methylcyclohexan-1,3-dion (ein vinyloges Anilid)[189] und in (e) ein 2-Arylthiocyclohexenon(ein Derivat von 3,5,5-Trimethylcyclohexan-1,2-dion).[190] In der Photo-reaktion (c) entsteht das linksdrehende Produkt beim Bestrahlen einer 1:1-und das rechtsdrehende beim Bestrahlen einer 1:2-Einschlussverbindungmit dem TADDOL 1c. Die Reaktionen wurden mit einer Hg-Hoch-drucklampe (Pyrex-Filter) durchgef¸hrt.

gruppen scheinen sich ganz besonders f¸r die Festkˆrper-Photoreaktionen zu eignen (f¸r weitere Beispiele sei auf dieArbeiten der Toda-Arbeitsgruppe verwiesen[170]).Andere Festkˆrperreaktionen mit TADDOLen waren

bisher weniger erfolgreich, zumindest was die Enantioselek-tivit‰ten betrifft. Versucht wurden Boranreduktionen unsym-metrischer Ketone,[65] Baeyer-Villiger-Oxidationen,[192] Ver-etherungen,[193] Wittig-Olefinierungen,[194] Michael-Additio-nen von Thiolen an Enone[195] und Cyclopropanierungen von�,�-unges‰ttigten Carbonylverbindungen mit Sulfoxonium-yliden.[196] In allen F‰llen wurden Reagentien und TADDOLgemischt, zerrieben und vor der Aufarbeitung einige Zeitstehen gelassen. Mit den in Abschnitt 3 beschriebenenSubstitutionsprodukten und Derivaten der TADDOLe wer-

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Abbildung 11. ‹berlagerung der Strukturen von Edukten und Produktder Photodimerisierung von Cumarin in der Einschlussverbindung mitTADDOL 1a. Es handelt sich um einen seltenen Fall von Einkristall-zu-Einkristall-Reaktion.[178] In Rot ist die Struktur eines 1:1-Wirt-Gast-Komplexes von Cumarin mit 1a gezeigt. Der Kristall wird belichtet, bisvollst‰ndige Photodimerisierung eingetreten ist, er bleibt erhalten, und dieanschlie˚ende Rˆntgenstrukturanalyse ergibt die Struktur des 1:2-anti-Kopf-Kopf-Dimer-Einschlusskomplexes mit 1a (hellblau).

den sicherlich neue Anl‰ufe gemacht werden, und einige dergenannten Reaktionen werden zweifellos auf das erforderli-che Niveau von mindestens 90% Enantiomerenreinheitgehievt werden.

8. TADDOL-Derivate als Reagentien und alsLiganden in Metallkomplexen f¸r enantioselektiveTransformationen

Die in Abschnitt 7 beschriebene starke Tendenz zurCokristallisation mit H-Br¸ckenacceptoren, die dabei inchiraler Umgebung fixiert werden, macht TADDOLe zuneuartigen Werkzeugen f¸r die Enantiomerentrennung (πchi-rale Sortiermaschinen™) und f¸r enantioselektive Festkˆrper-reaktionen (πchirale Schraubstˆcke™). Die daf¸r verantwort-lichen Wechselwirkungen sind nat¸rlich auch in geeignetgew‰hlten Lˆsungsmitteln vorhanden (siehe NMR-Verschie-bungsreagentien in Abschnitt 6). Viel wichtiger ist aber dieaus den Strukturuntersuchungen (Abschnitte 4 und 7) ge-wonnene Erkenntnis, dass die TADDOL-Derivate f¸r dieKomplexierung von Metallzentren strukturell pr‰disponiertsind, da die Heteroatome an den Diarylmethyleinheiten ± mitwenigen Ausnahmen ± nahe beieinander stehen, bereit alschelatisierende, konformativ fixierte Liganden mit wohldefi-nierter Geometrie. Damit ergibt sich f¸r den Synthetiker diebisher wichtigste Anwendung des TADDOL-Systems: dieenantioselektive Synthese ± schlie˚lich ist die Racematspal-tung keine Reaktion, und die Festphasenphotoreaktionensind ein Spezialfall und nicht ohne Weiteres f¸r die indus-trielle Herstellung von enantiomerenreinen Verbindungen ingro˚em Ma˚stab geeignet. Au˚erdem d¸rften TADDOL-Derivate auch Bedeutung als stˆchiometrisch einsetzbarechirale Reagentien erlangen. In den folgenden Abschnittenwerden zun‰chst Anwendungen in der Chemie von Haupt-gruppenmetallderivaten (Li, Na, Mg, Al) und f¸r stˆchiome-trische Umsetzungen behandelt (Abschnitt 8.1), dann die am

intensivsten untersuchten Ti-TADDOLat-vermittelten Reak-tionen (Abschnitt 8.2) und schlie˚lich der Einsatz als Ligan-den an ‹bergangsmetallzentren (Abschnitt 8.3). Dabei wirdklar werden, dass TADDOL-Derivate auch als chirale Werk-zeuge f¸r chemische Umwandlungen (gewisserma˚en alschirale Pinzetten, Zangen, H‰mmer, Mei˚el, Feilen undSchraubenzieher f¸r Molek¸le) dienen kˆnnen, wobei inmanchen F‰llen ¸ber Rekordergebnisse, in anderen sicherlichnur ¸ber viel versprechende Ans‰tze zu berichten sein wird.

8.1. Chirale S‰uren, Basen, Oxidations-/Reduktionsmittelund Zus‰tze aus TADDOLen und TADDAMINen

Ausgew‰hlte Beispiele f¸r die in der ‹berschrift genanntenAnwendungen sind in Schema 10 zusammengestellt. Zu-n‰chst einmal kann die Acidit‰t von TADDOLen f¸renantioselektive Protonierungen von achiralen Enolatengenutzt werden, letztlich z.B. f¸r die Umwandlung einesrac-Ketons in die enantiomerenreine Form (Sche-ma 10a).[202, 203] Erste Versuche haben gezeigt, dass mit denLi-Amiden E oder F von TADDAMINen (aus TADDOLendurch OH/NR2-Substitution hergestellt, siehe Abschnitt 3)eine der enantiotopen CH2-Gruppen von 4-tert-Butylcyclo-hexanon bevorzugt deprotoniert wird (Schema 10b, sieheArbeiten von Koga[204] und Simpkins et al.[205]) oder dasachirale Li-Enolat von Cyclohexanon hoch enantioselektiv anNitroolefine addiert (Schema 10h, siehe Ergebnisse von Kogaet al.[204, 206] und ‹bersichten ¸ber Struktur und Reaktivit‰tvon Li-Enolaten[207, 208]).Das ¸berraschend stabile Hydroperoxid TADOOH Awird

mit BuLi (stˆchiometrisch) oder mit DBU/LiCl (katalytisch)deprotoniert und f¸r die Epoxidierung von unges‰ttigtenPhenylketonen eingesetzt; TADOOH reagiert (enantiome-rendifferenzierend) schon bei tiefer Temperatur mit Cyclo-butanonen unter Baeyer-Villiger-Oxidation (Schema10c, d[209, 210]). Das von Dihydroxyaceton und TADDOLabgeleitete Keton B wurde als Katalysator ± es bildet sichein Dioxiran ± f¸r enantioselektive Epoxidierungen mitCaroscher S‰ure (H2SO5, Oxon[211]) eingesetzt (Schema 10e).Reduktionen von Arylketonen gelingen mit dem Lithium-

alanatderivat C von TADDOL mit hohen Enantioselektivi-t‰ten (Schema 10 f); f¸r diese Reduktion gibt es heutehervorragende katalytische Varianten, z.B. die Corey-Itsuno-Reduktion.[212] N¸tzlich an der hier vorgestellten Methode istdie Tatsache, dass in vielen F‰llen die Enantiomerenreinheitder Produkte w‰hrend der Aufarbeitung bis �99% gesteigertwird, indem man die πAffinit‰t™ des TADDOLs zu H-Br¸-ckendonoren nutzt, d.h. den Rohproduktr¸ckstand mit He-xan digeriert, wodurch das im Unterschuss vorhandeneEnantiomer bevorzugt in Lˆsung geht und das Haupt-Enantiomer vom TADDOL zur¸ckgehalten wird.Bei den in Schema 10 gezeigten enantioselektiven C-C-

Verkn¸pfungen dient das TADDOL im Falle der Bildung vonGlutars‰ureestern als kovalent gebundener *RO-Teil einesEdukt-Diesters (D, Schema 10g), im Falle der Herstellungvon �-verzweigten Aminos‰uren scheint ein Na-TADDOLatG als Phasentransfer-Katalysator zu fungieren, und im Falleder Grignard-Addition an aromatische, heteroaromatische

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und �,�-unges‰ttigte Ketone fungiert das stˆchiometrischzugesetzte Mg-TADDOLat H (Schema 10g) als chiraleLewis-S‰ure und verursacht Rekordselektivit‰ten, bei denengaschromatographisch nur ein Enantiomer nachweisbar ist.Vor allem die neuen stickstoff- und schwefelhaltigen

TADDOL-Derivate (Abbildung 2 sowie Abbildung 5 linksund Mitte) d¸rften f¸r viele andere stˆchiometrische An-wendungen geeignet sein. Dabei sollten wir aber nichtvergessen, dass dazu grˆ˚ere Materialmengen des Hilfsstoffs(Molek¸lmasse von 1a : 466 Da) manipuliert werden m¸ssen,und es sei in diesem Zusammenhang auf Abschnitt 9 ¸berpolymer- und festphasengebundene TADDOLe verwiesen.

8.2. Titan-TADDOLate in der enantioselektivenSynthese

Neben Racematspaltungen und Festkˆrperreaktionen istdas Hauptanwendungsgebiet der TADDOLe bisher die durchTi-TADDOLate vermittelte enantioselektive Synthese. Da-bei sind zwei Reaktionstypen zu unterscheiden: a) dienucleophile Addition an Aldehyde, Ketone, �,�-unges‰ttigteCarbonylverbindungen, Ester, Anhydride und Nitroolefineoder auch Reaktionen von Nucleophilen mit Halogenierungs-und Oxidationsmitteln, bei denen das eigentliche Nucleophilein Nu-TiX ¥ TADDOLat sein kann,[213] und b) Lewis-S‰ure-

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Schema 10. Verwendung des TADDOLs 1e und der DerivateA ±H als Reagentien (a ± d, f ± h), als stˆchiometrische Zus‰tze(e, h ± j) oder als Katalysatoren (i) in enantioselektiven Protonierungen (a), Deprotonierungen (b), Oxidationen (c ± e),Reduktionen (f) und C-C-Verkn¸pfungen (g ± j). Die angegebenen Literaturstellen enthalten meist weitere Beispiele. DieKonfiguration der mit einem Stern markierten Chiralit‰tszentren wurde nicht bestimmt. (LDA�Lithiumdiisopropylamid,DBU� 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; PTC�Phasentransfer-Katalyse.)

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katalysierte Umsetzungen, bei denen Elektrophile durchX2Ti-TADDOLate aktiviert werden, z.B. f¸r Sulfoxidierun-gen, Epoxidierungen, Baeyer-Villiger-Oxidationen, Cyclo-propanierungen oder [2�2]-, [3�2]- und [4�2]-Cycloadditio-nen. In den X2Ti-TADDOLaten kann die Donorst‰rke oderAnionstabilit‰t der Gruppen X, und damit die Lewis-Acidit‰tdes Titanates,[214, 215] von Amid (NR2) ¸ber Cyclopentadienid,Alkoholat, Phenolat, Sulfonat, Bromid und Chlorid bis hin zuFluorid variiert werden.[216] Wie auch bei klassischen Lewis-S‰ure-abh‰ngigen Reaktionen, z.B. der Friedel-Crafts-Acy-lierung, sind oft stˆchiometrische Mengen an Lewis-S‰ureerforderlich,[217±226] weil diese st‰rker an das Produkt als an daszu aktivierende Edukt-Elektrophil binden kann.Bevor in den folgenden Abschnitten diese beiden Reak-

tionstypen behandelt werden, sind einige Bemerkungen zurHerstellung und In-situ-Bildung von Ti-TADDOLaten ange-bracht (Schema 11). Es gibt zahlreiche Synthesevorschriften,nach denen verschiedene Autoren die Komplexe erhalten undin die Reaktionen einsetzen. Meistens werden die TADDOLemit Ti(OiPr)4 oder Cl2Ti(OiPr)2 in Toluol, CH2Cl2 oderanderen aprotischen Solventien umgesetzt, und im ersten Fallwird 2-Propanol zusammen mit dem Lˆsungsmittel abge-

Schema 11. Herstellung und In-situ-Bildung von Ti-TADDOLaten durchLigandenaustausch. Das Spirotitanat von 1a ist eine stabile Lagerform unddient zur Herstellung reiner TADDOLate vom Typ X2Ti ¥ 1a-at durchπSymproportionierung™, es wird manchmal auch selbst als Katalysatorverwendet. Vor allem Cl2Ti-TADDOLate werden oft in Gegenwart voniPrOH verwendet, sodass auch Br˘nsted-Katalyse (HCl!) bei den Umset-zungen eine Rolle spielen kann.[203, 227] Die Literaturstellen enthaltentypische Vorschriften oder zumindest Angaben f¸r die Herstellung derentsprechenden Titanate. (Tos� 4-Toluolsulfonyl, Tf�Trifluormethansul-fonyl, BINOL� 2,2�-Dihydroxy-1,1�-binaphthyl.)

pumpt; im zweiten Fall kann so nur ein æquivalent desAlkohols entfernt werden,[228] d.h., es bleibt ein Komplex desTyps Cl2Ti ¥ 1-at ¥ iPrOH zur¸ck. Vielfach werden Lˆsungenvon TADDOL und Cl2Ti(OiPr)2 direkt eingesetzt, sodassverschiedene Ti-TADDOLate, zusammen mit iPrOH undHCl, im Gleichgewicht miteinander vorliegen kˆnnen; auchwird die Zugabe von Molekularsieb empfohlen, welcheshˆchstens Spuren von Wasser, aber keinesfalls iPrOH bindenkann. Wenn dann auch noch ein C1-symmetrisches TADDOLmit zwei verschiedenen Resten in 2-Stellung amDioxolanringverwendet wird, kann die katalytisch wirksame Mischungauch noch cis/trans-isomere Komplexe (z.B. die XYTi ¥ 1b-ate) enthalten. Einheitliche X2Ti-TADDOLate entstehendagegen durch 1:1-Umsetzung eines Spirotitanates Ti ¥ (1-at)2 mit TiX4. Die Spiroverbindung wird am besten durchReaktion von Ti(NMe2)4 mit TADDOL im Verh‰ltnis 1:2 undAbpumpen des gebildeten Dimethylamins hergestellt; die aus1a erhaltene Stammverbindung ist ein kristalliner Feststoff,an der Luft stabil genug, um als Lagerform zu dienen, von derman gew¸nschte Mengen offen einw‰gen kann. Ein andererTrick zur Herstellung eines reinen Cl2Ti-TADDOLates ist dieUmsetzung des zugehˆrigen (iPrO)2-Derivates mit SiCl4(unter Abpumpen von Cl2Si(OiPr)2). F¸r Einzelheiten, dieoft entscheidend f¸r die Reproduzierbarkeit der in denfolgenden Abschnitten und Schemata diskutierten bzw.gezeigten Resultate sein kˆnnen, muss der Leser auf dieLiteratur verwiesen werden (siehe auch ‹bersichtsartikel, indenen chirale Titanate behandelt werden[27, 218, 226, 237±240]).

8.2.1. Nucleophile Additionen in Gegenwart vonTi-TADDOLaten und Reaktionen von nucleophilenTADDOLato-Ti-Derivaten

Nachdem bei der allerersten Anwendung eines TADDOLsgezeigt worden war, dass die πGrignard-Addition™ an Alde-hyde enantioselektiv wird, wenn XMg (oder auch Li) dermetallorganischen Verbindung durch (R*O)3Ti ausgetauschtwird, war es nahe liegend, nach einer katalytischen Variantezu suchen. Da die g‰ngigen polaren Metallderivate viel zureaktiv sind, um bei ¸blichen Reaktionstemperaturen einesKatalysators zu bed¸rfen, war der Weg zur¸ck von Grignardzu Frankland vorgezeichnet, der vor ¸ber 150 Jahren mit derHerstellung von Alkylzinkreagentien das Tor zur Chemie derorganischen Metallverbindungen aufgesto˚en hatte,[241] undAlkylzinkreagentien reagieren selbst bei Raumtemperaturschlecht mit Aldehyden. Noyori et al. hatten gezeigt, dasschirale Aminoalkohole als (basische!) Katalysatoren f¸r hochenantioselektive Additionen von Diethylzink an Aldehydedienen kˆnnen,[242] und Ohno et al. fanden, dass eine Mi-schung aus dem achiralen Ti(OiPr)4 und dem Bistriflamid von(R,R)-1,2-Cyclohexandiamin (im Verh‰ltnis bis 5000:1) dieseReaktion ebenfalls hervorragend (Lewis-sauer!) enantiose-lektiv katalysiert.[243±245] Leider sind nur wenige Organozink-derivate k‰uflich,[246] und die Herstellung von reinen Zink-verbindungen ist nicht beliebt.[243, 247]

In unserer Arbeitsgruppe wurde dann entdeckt,[231] dassauch 0.05 ± 0.20 æquivalente Diisopropoxy-Ti-TADDOLat,(iPrO)2Ti ¥ 1at, und zwar nur in Gegenwart eines ‹berschus-

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ses an (iPrO)4Ti, die Addition von Diethylzink an Aldehydehˆchst enantioselektiv katalysieren; zudem entwickelten wireinfache Vorschriften f¸r die In-situ-Bildung von anderenOrganozinkverbindungen aus Li- oder XMg-Vorstufen.[230, 248]

Auch die auf demselben Weg zug‰nglichen organometalli-schen Titanate RTi(OiPr)3 addieren (unter besserer stˆchio-metrischer Nutzung der zu ¸bertragenden Gruppe R als mitR2Zn!) in Gegenwart von Ti-TADDOLat hoch enantioselek-tiv an Aldehyde,[249] was deshalb besonders bemerkenswertist, weil diese Organotitanate schon bei �60 �C ± aber nichtenantioselektiv ± mit Aldehyden reagieren[27] (zum Themamechanistische Untersuchungen siehe Abschnitt 10). Die Ti-TADDOLat-katalysierte Addition von C-Nucleophilen anAldehyde erwies sich als die breitest anwendbare, hˆchstenantioselektive Variante dieses Reaktionstyps (gewisserma-˚en als Messlatte[250] ; siehe Schema 12). Oft, aber nichtimmer, liefert das TADDOLmit 2-Naphthylgruppen Rekord-werte;[112, 230, 251] Substituenten ± bis hin zu 4-Dimethylamino ±an der Phenylgruppe haben fast keinen Einfluss auf dieSelektivit‰t.[102, 252] Carbocyclische und carbobicyclische TAD-

DOL-Analoga ergeben keine besseren Resultate,[44, 50, 51] undandere als Isopropyltitanate sind schlechter geeignet.[253] DieMethode ist auf alle Typen von Aldehyden anwendbar, soferndiese keine zur Chelatisierung von Metallen verf¸gbareweitere funktionelle Gruppe enthalten; bei chiralen Aldehy-den wird der ± diastereoselektive ± Verlauf der Reaktion vomTi-TADDOLat diktiert. Auch die Struktur des Nucleophilskann in weiten Grenzen variieren, solange es wiederum keinezu F¸nf- oder Sechsring-Chelatbildung bef‰higten Hetero-atome enth‰lt.Auch 1:1-at-Komplexe aus Ti-TADDOLaten und RLi oder

RMgX wurden getestet,[231, 256] ergaben aber selten Enantio-selektivit‰ten ¸ber 90%. Additionen von allylischen Nucleo-philen gelingen am besten ± stˆchiometrisch ± mit DuthalersCpTi-TADDOLat-Komplexen oder ± katalytisch ± durch dieEn-Reaktion mit aktivierten Aldehyden (Schema 13). Bei-spiele f¸r andere nucleophile Additionen, auch unter Reduk-tion von Ketonen, sind in Schema 14 zusammengestellt, undReaktionen von TADDOLato-Ti-Enolaten finden sich inSchema 15.

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Schema 12. Nucleophile Additionen von metallorganischen Verbindungen RM an Aldehyde in Gegenwart von substˆchiometrischen Mengen von(iPrO)2Ti-TADDOLaten sowie In-situ-Bildung (Methoden B und C) salzfreier Lˆsungen von R2Zn[246] und RTi(OiPr)3 aus Grignard-Reagentien oder Li-Verbindungen in Diethylether, THF, Hexan oder Toluol. Die neu gebildeten C-C-Bindungen sind durch gestrichelte Linien markiert. Die Additionenerfolgen von der Si-Seite der Aldehyd-Carbonylgruppe mit (R,R)- und von der Re-Seite mit (S,S)-TADDOL als Hilfsstoff (relative Topizit‰t unlike (ul)). Inden meisten hier gezeigten Beispielen wurde das �-Naphthyl-funktionalisierte TADDOL 1 f eingesetzt. Die angegebenen hohen Selektivit‰ten werden nurin Gegenwart eines ‹berschusses an Ti(OiPr)4 erzielt. Es m¸ssen nicht unbedingt zwei verschiedene Metallspezies (TiIV/ZnII) im Reaktionsgemischvorhanden sein (bei Methode C nur Titanate!). Man beachte, dass die C-C-Verkn¸pfungsreaktion die enantioselektive Herstellung von sekund‰renAlkoholen RCH(OH)R� mit sehr ‰hnlichen Resten R (Alkyl/Alkyl� oder Aryl/Aryl�) ermˆglicht, was z.B. durch Reduktion entsprechender Ketone oderHydroborierung entsprechender Olefine nicht gelingen kann. (TBS� tert-Butyldimethylsilyl, MOM�Methoxymethyl.)

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Schema 13. Enantioselektive ‹bertragung von Allylgruppen auf Aldehy-de (unter Bildung eines oder zweier neuer Stereozentren) mit Allyl(cyclo-pentadienyl)-Ti-TADDOLaten[237] oder durch Lewis-S‰ure-katalysierteEn-Reaktion.[236] Mit einfachen Allylderivaten des Zinks oder ¸ber at-Komplexe[231, 257] werden geringere Enantioselektivit‰ten erzielt. Das zurHerstellung des Duthaler-Reagens eingesetzte [CpTiCl3] kann nach derUmsetzung wiedererzeugt (gewisserma˚en zur¸ckgewonnen) werden;substituierte Allylgruppen (R2 �H) werden, wie auch von nichtchiralenAllyltitanaten,[258] bevorzugt mit relativer lk-Topizit‰t ¸bertragen (beimgezeigten Silylderivat ul wegen Umkehr der CIP-Priorit‰tsreihenfolge).Bemerkenswert ist die vom TADDOLat πdiktierte™ diastereoselektiveAddition des Allyl-Cp-Titanates an ungesch¸tzte 3-Hydroxyaldehyde.[259]

Die En-Reaktion liefert generell mit Ti-BINOLaten hˆhere Selektivit‰tenals mit Ti-TADDOLaten;[236, 260] die im gezeigten Beispiel verwendeteLewis-S‰ure ist ein Spirotitanat mit den beiden zweiz‰hnigen LigandenBINOLat und TADDOLat (eine Art πHochzeit™ zwischen zwei Syste-men!). (Trityl�Triphenylmethyl.)

Das (iPrO)2Ti-TADDOLat kann auch zur enantiomeren-differenzierenden Umesterung,[282] zur Lacton-[283] und Azlac-ton-Ringˆffnung[284] sowie zur enantioselektiven ÷ffnung vonmeso-F¸nfring-Anhydriden[285, 286] und meso-N-Sulfonylimi-den[287] verwendet werden. Vor allem die zu Halbestern hoherEnantiomerenreinheit f¸hrende Anhydrid-Ringˆffnung er-wies sich als generell anwendbar und d¸rfte eine Alternativezur ebenfalls Halbester produzierenden enzymatischen Ver-seifung bzw. Veresterung[288] entsprechender Dicarbons‰ure-derivate darstellen;[289] f¸r Angaben ¸ber die Durchf¸hrungder Reaktion und einige Beispiele siehe Schema 16.

Schema 14. Enantioselektive Ti-TADDOLat-vermittelte 1,2- und 1,4-Additionen an Carbonylverbindungen und Nitrostyrole. a) Die Cyanhy-drinreaktion, welche ± je nach Art des Aldehydes (aliphatisch/aromatisch)und je nach Herstellung des Reagens (mit/ohne Aufw‰rmen; mit/ohneMolekularsiebzugabe) ± verschiedene Ausbeuten und Stereoselektivit‰tenergibt, liefert unter optimalen Bedingungen Cyanhydrine des TypsAlkyl�CH(OH)CN und Aryl�CH(OH)CN in 80 ± 90% Ausbeute mit�97% es. b) Titanfluorid-katalysierte Addition von Me3Al an einenAldehyd in Gegenwart des Cyclohexananalogons von TADDOL.c) Ketonreduktionen gelingen enantioselektiv mit Catecholboran oderStibanen (radikalischer Mechanismus?) durch Zugabe des (iPrO)2Ti ¥TADDOLats oder des Norbornananalogons; siehe auch die Hydrosilylie-rungen in Abbildung 12. d) ± f) Michael-Additionen gelingen nicht mithohen Enantioselektivit‰ten; im Falle der Addition (f) von Dialkylzink-reagentien an Nitrostyrole kann die Enantiomerenreinheit durch Kris-tallisation auf der Stufe der Reduktionsprodukte Aryl�CHRCH2NH2

erhˆht werden. g) Die Bildung von Cyclopropanolen aus Estern undGrignard-Verbindungen mit �-H-Atomen[266] in Gegenwart von Titanatenkann mit dem TADDOLat, das vier 3,5-Bis(trifluormethyl)phenylgruppentr‰gt, am besten enantioselektiv gelenkt werden (Vorschlag f¸r einenMechanismus siehe Lit. [267]).

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Schema 15. Reaktionen von TADDOLato-Ti-Enolaten mit Elektrophi-len. a) Die CpTi-Enolate mit TADDOLat-Liganden addieren generell mitschlechterer Selektivit‰t an Aldehyde als die entsprechenden Allyltitanate(siehe Schema 13; das hier gezeigte Beispiel ist eine Ausnahme[275, 276]),besser funktionieren Kohlenhydratderivate (Diacetonglucose, DAGO).b) Auch die Hydroxylierung mit Dioxiran verl‰uft mit entt‰uschenderSelektivit‰t. c) Die hoch enantioselektiven Cyclisierungen von �-Pente-nylmalonestern nach Taguchi et al.[277] beruhen auf der intramolekularenAlkylierung von TADDOLato-Ti-Malonesterenolat-Komplexen durchIodoniumionen, gefolgt von Lactonbildung. d) Ein Acetessigesterenolatwird unter dem Einfluss eines Cl2Ti-TADDOLates enantioselektiv fluo-riert. (Boc� tert-Butoxycarbonyl.)

Die hier dargestellten Anwendungen von Ti-TADDOLa-ten, vor allem f¸r nucleophile Additionen, sind Beleg f¸r dieVielseitigkeit dieser Hilfsstoffe zur enantioselektiven Her-stellung einfacher Syntheseedukte, aber auch zur Durchf¸h-rung diastereoselektiver Transformationen an komplexenSynthesezwischenprodukten. Es ist in den meisten F‰llennicht untersucht worden und w¸rde schwieriger kinetischerund spektroskopischer Untersuchungen bed¸rfen, um heraus-zufinden, ob (und bei welchen der besprochenen Reaktionen)das Nucleophil direkt von einer Nu-TiX(TADDOLat)-Spe-zies auf das elektrophile Zentrum ¸bertragen wird oder obdas Ti-TADDOLat als chirale Lewis-S‰ure das Elektrophilaktiviert, worauf ein nicht chirales Nucleophil angreift (sieheAbschnitt 8.2.2).

Schema 16. Enantioselektive Bildung von Isopropylestern durch iPrO-‹bertragung von (iPrO)2Ti-TADDOLaten. a) Die gezeigten racemischenπAktivester™ von Pyridinthiol werden (unter kinetischer Racematspaltungmit In-situ-R¸ckf¸hrung) in 2-Arylalkans‰ureisopropylester ¸berf¸hrt.b) Phenolische Lactone werden ebenfalls unter πdynamischer™ Racemat-spaltung zu axial-chiralen Biphenylestern geˆffnet. c) Die Anhydride vonmeso-Bernsteins‰urederivaten und die zugehˆrigenN-Sulfonylsuccinimidewerden vom Diisopropoxy-Ti-TADDOLat mit 2-Naphthylgruppen zuHalbestern bzw. Sulfonylamidoestern geˆffnet. Die Selektivit‰t ist weitge-hend strukturunabh‰ngig und liegt bei den Anhydriden im Bereich 95 ± 99,bei den Imiden 85 ± 95% es, wobei die Amidoester leicht durch Umkris-tallisation weiter angereichert werden kˆnnen (daher die Angabe% erstatt% es!). Die Abtrennung der Produkte vom TADDOL nach derHydrolyse geschieht durch Extraktion der Carbons‰uren bzw. der N-Acylsulfonamide in w‰ssriges Alkalilauge. Die Halbester lassen sich leichtin �-Lactone ¸berf¸hren, und aus den Amidoestern sind durch ReduktionHydroxysulfonamide oder 4-Aminoalkohole zug‰nglich (siehe die Bei-spiele in den unteren beiden Formelreihen von (c)). (Die Umwandlung vonmeso-Edukten in chirale Produkte unter Differenzierung enantiotoperGruppen (hier werden bei πnormaler™ CIP-Priorit‰tsreihenfolge bevorzugtdie Re-Carbonylgruppen von Isopropoxid angegriffen) wird auch πDe-symmetrisierung™ genannt (Cs-symmetrische Edukte�C1-symmetrischeProdukte); ein hervorragender ‹bersichtsartikel zu diesem Thema[290]

bietet die Mˆglichkeit, die Ti-TADDOLat-Methode zur Herstellung vonHalbestern und deren Folgeprodukten mit anderen Verfahren zu verglei-chen.)

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Ein interessantes Beispiel ist die in Gegenwart von0.25 æquivalenten (iPrO)2Ti ¥ 1a-at enantioselektiv verlau-fende Simmons-Smith-Cyclopropanierung, welche sich nichteindeutig einem der in Abschnitt 8.2.1 und 8.2.2 besproche-nen Reaktionstypen zuordnen l‰sst[291, 292] (Schema 17).

Schema 17. Enantioselektive Simmons-Smith-Reaktion in Gegenwart ei-nes Diisopropoxy-Ti-TADDOLates.[291] Die Diastereoselektivit‰t dieserCyclopropanierung wird gewˆhnlich ¸ber die Bildung eines Zinkalko-holates und anschlie˚ende intramolekulare Carben-‹bertragung formu-liert (siehe Intermediat A). In Gegenwart der Titanate kˆnnte ± zwei vonmehreren Mˆglichkeiten ± das Carben an die Doppelbindung eineschiralen Ti-Alkoholats addiert werden (B), oder es kˆnnte ein Ti-analogesSimmons-Smith-Intermediat C entstehen. Im Fall von B w¸rde das Ti-TADDOLat πnur™ dem Allylalkohol diastereotope Seiten an den trigo-nalen Zentren verleihen (f¸r den Angriff eines achiralen Elektrophils), imFall C kˆnnte das Ti-Zentrum Lieferant des elektrophilen Carbens sein.Beim gegenw‰rtigen Stand des Wissens ist es nicht mˆglich, diese Reaktionnach Reaktivit‰tskriterien (Abschnitt 8.2.1 und 8.2.2) zuzuordnen. F¸r eineDiskussion ¸ber enantioselektive Simmons-Smith-Reaktionen, einschlie˚-lich anderer chiraler Hilfsstoffe und eines Mechanismusvorschlags, sieheLit. [293, 294].

8.2.2. Enantioselektive Cycloadditionen mitX2Ti-TADDOLat-Lewis-S‰uren

Cycloadditionen spielen eine zentrale Rolle in der organi-schen Synthese, werden durch sie doch gleich zwei neueBindungen geschaffen und ± nach Regeln, die zun‰chstempirisch aufgestellt worden waren und die uns dann Wood-ward und Hoffmann erkl‰rt haben[107] ± bis zu vier neueChiralit‰tszentren stereoselektiv gebildet.[295] Die [4�2]-Cyc-loaddition, d.h. die πHomo™- und die πHetero™-Diels-Alder-Reaktion, kann als eines der wertvollsten πArbeitspferde™ derSynthese bezeichnet werden. An zweiter Stelle der breitanwendbaren Cycloadditionen rangiert wohl die 1,3-dipolareoder [3�2]-Cycloaddition. Bisher als Synthesevehikel weni-ger beachtet ist die [2�2]-Cycloaddition, obwohl die dabeigebildeten Vierringe ± ‰hnlich wie Cyclopropane und Ep-oxide ± wegen der Ringspannung leicht zu ˆffnen sind unddamit als willkommene Vorstufen f¸r offenkettige Zielmole-k¸le dienen kˆnnen.[296] Es ist also wichtig, die von achiralenReaktanten ausgehenden Cycloadditionsreaktionen enantio-selektiv durchf¸hren zu kˆnnen, wof¸r es nat¸rlich vieleMˆglichkeiten gibt. Die Verwendung von TADDOLen alsHilfsstoffe f¸r diese Transformationen (nach steigenderRinggrˆ˚e geordnet) ist Gegenstand der folgenden Abschnit-te. Vergleiche mit anderen Methoden wurden in umfangrei-chen ‹bersichtsartikeln ¸ber enantioselektive Diels-Alder-Reaktionen[297±299] und [3�2]-Cycloadditionen[226] von berufe-ner Seite angestellt.

Obwohl es schon fr¸here Versuche gab,[300] Ti-TADDOLa-te als Lewis-S‰uren f¸r Cycloadditionen einzusetzen, ist esdas Verdienst Narasakas, erkannt zu haben, dass 3-Enoyl-1,3-oxazolidin-2-one[301] die idealen C2-Komponenten f¸r diesenReaktionstyp sind[218] (Schema 18, oben). In einer ganzenSerie von Verˆffentlichungen und Patentanmeldungen hatseine Arbeitsgruppe katalytische Varianten mitgeteilt, dieAnwendungsbreite aufgezeigt und die N¸tzlichkeit der Me-thode f¸r Naturstoff- und Wirkstoffsynthesen[338] demon-striert, wobei die Reaktionen ausschlie˚lich mit dem unsym-metrischen TADDOL 1b (Me/Ph in 2-Stellung des Dioxo-lanringes) durchgef¸hrt und optimiert wurden. Dies bedeutetnicht, dass man nicht ebenso gute Ergebnisse mit den ingrˆ˚erem Ma˚stab leichter zug‰nglichen und besser zureinigenden C2-symmetrischen TADDOLen erzielen kann:Im Falle der Diels-Alder-Reaktion von Cyclopentadien undCrotonoyloxazolidinon hat eine sorgf‰ltige Optimierung ge-zeigt,[37] dass innerhalb der Fehlergrenze gleiche Enantiose-lektivit‰ten mit dem 2-Naphthylgruppen tragenden TAD-DOL-Derivat 1 f erreicht werden kˆnnen;[339] es sei aberdaran erinnert, dass die Reaktionsbedingungen, das verwen-dete Lˆsungsmittel, vor allem aber die Methode der Kataly-sator-Pr‰parierung einen gewaltigen Einfluss auf den stereo-chemischen Verlauf der Reaktionen, bis hin zu dessenUmkehrung, haben kˆnnen (siehe Schema 11 und Einleitungvon Abschnitt 8.2).Acyloxazolidinone von Fumar-, Acryl- und Crotons‰ure

vereinigen sich Lewis-S‰ure-katalysiert unter Vierringbildungmit Ketenthioacetalen, Methylthioallenen oder -acetylenenund Enaminen; die entstandenen Amino- und Bis(methyl-thio)cyclobutancarbons‰ureester lassen sich leicht zu offen-kettigen Verbindungen mit nur noch einem Stereozentrumspalten. Auch die entsprechende Addition an Nitrone unter-liegt der Lewis-S‰ure-Katalyse und kann nach Untersuchun-gen von J˘rgensen et al. mithilfe von Ti-TADDOLatenenantioselektiv gelenkt werden.[340, 341] Am intensivsten wurdedie Diels-Alder-Reaktion der Enoyloxazolidinone bearbeitet,und hierbei wiederum die Addition des Crotons‰urederivatesan Cyclopentadien, welche unter geeigneten Bedingungenpraktisch quantitativ zu einem einzigen Stereoisomer f¸hrt(2R,3R mit (R,R)-TADDOLen). Narasaka et al. haben auchintramolekulare Varianten der Reaktion von Enoyloxazoli-dinoneinheiten mit Dien- (Diels-Alder-Reaktion) und mitEn-Gruppen (En-Reaktion, Hetero-Diels-Alder-Addition)durchgef¸hrt, bei denen in bi- und tricyclischen Produktenbis zu vier neue Stereozentren mit �99% Enantioselektivit‰tgebildet werden (Schema 18, Mitte). Cycloadditionen mitanderen �,�-unges‰ttigten Carbonylverbindungen (Chinone,En-1,2-dione, Phenylsulfonylmethylenone, Maleinimide,Amidoacrylate, Pyrone) und mit Nitrostyrolen sind ebenfallsCl2Ti-TADDOLat-katalysiert durchgef¸hrt worden und lie-fern in vielen F‰llen praktisch enantiomerenreine Produkte(Schema 18, unten). Beispiele f¸r die Weiterverarbeitung derso in Multigramm-Mengen hergestellten Verbindungen zukomplexeren Systemen sind in Schema 19 gezeigt, wobei derChiralit‰tssinn des TADDOLs entsprechend der gew¸nsch-ten Produktkonfiguration gew‰hlt wird. Bei den allermeistenReaktionen, welche die in Schema 18 und 19 gezeigtenProdukte liefern, wurde die Lewis-S‰ure durch Mischen von

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TiCl4, Ti(OiPr)4, (Cl2Ti(OiPr)2) und einem TADDOL in situpr‰pariert und in Mengen von 5 ± 20 Mol-% eingesetzt,manchmal aber auch in bis zu zweifachem ‹berschuss(200 Mol-%). Im Falle der [4�2]-Cycloaddition von Silyl-enolethern an Nitrostyrole wurden gleich gute, wenn nichtbessere Selektivit‰ten beobachtet, wenn man statt ¸bersch¸s-

sigem Cl2Ti-TADDOLat eine Mischung mit Cl2Ti(OiPr)2(achiral!) einsetzte[229] (siehe Abschnitt 10).Ti-TADDOLate wurden auch f¸r die Sharpless-Oxida-

tion, f¸r Sulfoxidierungen[343] und f¸r Baeyer-Villiger-Oxidationen[210, 344] mit tBuOOH sowie f¸r die Ringˆffnungvon meso-Epoxiden zu Chlorhydrinen[345] getestet. In den

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Schema 18. Produkte aus Cycloadditionen von Enoyloxazolidinonen (oben) und anderen Elektrophilen (unten) an elektronenreiche �-Systeme (Enolether,Thioenolether, Ketenthioacetale, Enamine, Styrole, Diene, Nitrone) sowie aus En-Reaktionen, jeweils in Gegenwart von X2Ti-TADDOLaten durchgef¸hrt.Die gezeigten Enantiomere entstehen bei Verwendung von (R,R)-TADDOLen (Vorsicht: Bei Verwendung von TADDOLen mit 1-Naphthylgruppen kannsich der stereochemische Verlauf der Reaktion umkehren[37, 302]). Narasaka folgend wurde bisher in vielen F‰llen nur das TADDOL 1b (R1�Ph, R2�Me;ein Acetophenonketal) getestet. Gewˆhnlich wird die zu 10 ± 20 Mol-% eingesetzte Lewis-S‰ure in situ (Cl2Ti(OiPr)2�TADDOL) ohne Abpumpenfl¸chtiger Komponenten mit oder ohne Molekularsiebzugabe verwendet, sodass iPrOH und eventuell auch HCl im Reaktionsmedium vorhanden sind. Dasgezeigte Diels-Alder-Produkt aus PhSO2CH2C(O)CH�CHMe und Cyclopentadien bildet sich mit dem 3,5-Dimethylphenylgruppen tragenden Br2Ti ¥ 1j-at;mit Br2Ti ¥ 1a-at bildet sich das Enantiomer in sehr schlechten Selektivit‰ten.[302] F¸r die Erzeugung von X2Ti-TADDOLaten mit X�Cl siehe Schema 11.Die Hilfsstoff-TADDOLe lassen sich aufgrund ihrer gro˚en Kristallisationstendenz und des Laufverhaltens bei der Chromatographie in der Regel leicht vonden Produkten trennen. Als Faustregel ist festzuhalten, dass sich (bei πnormaler™ CIP-Priorit‰tsreihenfolge) das Nucleophil von derRe-Seite an das trigonale�-Carbonyl-C-Atom addiert (siehe die gestrichelten Linien in den Formeln zur Andeutung der neu gebildeten Bindungen sowie mechanistischeBetrachtungen in Abschnitt 10). Einige der gezeigten Verbindungen wurden ± vor allem von Narasaka et al. ± als chirale Edukte in Naturstoffsyntheseneingesetzt (siehe Schema 19).

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Schema 19. Naturstoffe und Wirkstoffe aus Cycloaddukten und demProdukt einer En-Reaktion der gezeigten Enoyloxazolidinone (�X � 1,3-Oxazolidin-2-on-3-yl, siehe Schema 18) und eines Cyclopentendions. Diein Gegenwart von (R,R)- oder (S,S)-Cl2Ti-TADDOLaten zun‰chst ge-bildeten Produkte oder ihre Enantiomere sind in Schema 18 gezeigt. Diepr‰parative Hauptarbeit beginnt nach dem enantioselektiven Schritt undbesteht aus zahlreichen Stufen (siehe den Hinweis in Lit. [17]).

meisten F‰llen waren allerdings bisher die Enantioselek-tivit‰ten nicht zufriedenstellend oder extrem strukturab-h‰ngig.Die in diesem Abschnitt besprochenen Reaktionen mit Ti-

TADDOLaten als chiralen Hilfsstoffen (Reagentien, Media-toren, substˆchiometrische Zus‰tze, Katalysatoren) sindzweifellos von gro˚em pr‰parativem Nutzen, anwendbar aufso fundamentale Transformationen wie die nucleophile Addi-tion an Carbonylverbindungen und deren Analoga oder dieCycloadditionen, mit sehr hoher Enantioselektivit‰t und mitder Mˆglichkeit der Optimierung durch die einfache Modi-fizierung der TADDOL-Struktur.

8.3. Verwendung der Komplexe von TADDOL-Derivatenmit anderen Metallzentren f¸r enantioselektiveUmsetzungen

Nach der Verwendung von TADDOLaten als Liganden amstark polaren, oxophilen Titan erhob sich die Frage, wie manzu Derivaten mit Affinit‰t zu den sp‰ten ‹bergangsmetallengelangen kann. Der einfachste Weg ist die Ankn¸pfung vonPR- oder PR2-Gruppen an die O-Atome des TADDOLsunter Bildung cyclischer Phosphonigs‰ure- (A, B in Abbil-dung 12) bzw. doppelter Phosphinigs‰ureester (C). Es ist dennauch nicht verwunderlich, dass derartige Derivate bisher amh‰ufigsten in der Literatur vorkommen, als Liganden an Rh,Pd, Ir und Cu. Rh-Komplexe wurden f¸r Hydrosilylierungenvon Ketonen mit Enantioselektivit‰ten bis 98% eingesetzt,Pd-Komplexe f¸r Allylierungen (bis 98% es), ein Ir-Komplexf¸r die enantioselektive katalytische Hydrierung von Styrolen(bis 95% es), und Cu-Komplexe der PhosphoramiditeAa undAb wurden f¸r 1,4-Additionen von Et2Zn an Enone (Abbil-dung 12, unten links) und f¸r stereoselektive Ringˆffnungenvon Epoxiden und Aziridinen durch metallorganische Nu-cleophile eingesetzt (Schema 20, Mitte). F¸r die zahlreichenin Schema 5 schematisch dargestellten TADDOL-Derivate,in denen einzelne oder beide OH-Gruppen durch N-, P- oderS-Substituenten ersetzt sind, gibt es noch wenig Anwendun-gen.Die schwefelhaltigen Verbindungen bieten sich z.B. f¸r Ni,

Ag oder Cu an. Die Monothiolato-Cu-Komplexe D kataly-sieren in der Tat die 1,4-Addition von Grignard-Verbindun-gen an Enone enantioselektiv (Abbildung 12). Aus TADDO-Len und aus einem TADDAMIN wurden auchMo-KomplexeE und F hergestellt, von denen erstere hervorragende Eigen-schaften als Katalysator f¸r die Ringˆffnungs-Metathese-Polymerisation (ROMP) haben, w‰hrend letzterer in Vorver-suchen bescheidene Selektivit‰ten bei Reaktionen von Benz-aldehyd und von Styroloxid mit Me3SiCN bewirkte.Hˆhervalente, oder hˆher geladene, Metallzentren wie die

der Lanthanoide, welche, mit BINOLen chelatisiert, au˚er-ordentlich erfolgreich in enantioselektiven Reaktionen ein-gesetzt werden,[358±361] brauchen elektronegativere ± πst‰rkergeladene™, gegen Wasser und protische Solventien festerhaftende ± Ligandenatome, als sie das TADDOL bietet;deshalb ist nicht verwunderlich, dass es nur wenige und nurm‰˚ig erfolgreiche Anwendungen der TADDOLe auf diesemGebiet gibt (siehe die CrIII- und CeIII-Reagentien in Sche-ma 20, oben). Der gro˚e pKS-Unterschied von etwa 7Zehnerpotenzen zwischen dem Phenol BINOL und demAlkohol TADDOL setzt Grenzen, die wir mit Verbin-dungen wie dem in Schema 20 (unten) gezeigten Sulfanyltri-flamid zu ¸berwinden hoffen (pKS (SH) ca. 10, pKS

(NHSO2CF3) ca. 6).Zahlreiche Strukturen von Liganden im Kristall, die sich

vom TADDOL ableiten, und von zugehˆrigen Metallkom-plexen wurden bestimmt (Abbildung 5, rechts, und Abbil-dung 13); sie werden letztlich helfen, den stereochemischenVerlauf der durch die Komplexe katalysierten Reaktionenzu verstehen (siehe auch die mechanistischen Modelle f¸rdie Ti-TADDOLat-vermittelten Transformationen in Ab-schnitt 10).

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9. Makromolek¸l-, Polymer- und Silicagel-gebundene TADDOLe

Trotz der schon mehrfach erw‰hnten einfachen Abtren-nung der TADDOLe von Produkten ± zwei ganz besondersbequeme Aufarbeitungsmˆglichkeiten sind in Schema 21skizziert ± war es w¸nschenswert, TADDOLe so zu modifi-zieren, dass die mit ihrer Hilfe hergestellten Produkte nachder Reaktion ¸ber eine Phasentrennung isoliert werdenkˆnnen. Es gibt prinzipiell vier Mˆglichkeiten, chirale Ligan-den zu diesem Zweck zu modifizieren, von denen zwei einehomogene Reaktionsf¸hrung erlauben und zwei zu hetero-genen Bedingungen f¸hren:

a) Der Ligand wird in ein Makromolek¸l inkorporiert,dessen Molek¸lmasse gro˚ genug ist, um eine Membranfiltra-tion zu ermˆglichen ± eine Methode,[362] die sich vor allemauch bei enzymatischen Transformationen bew‰hrt hat.[288]

Um sicherzustellen, dass der Katalysator nicht doch durch dieMembranporen schl¸pft, sollte der Tr‰ger nicht ein linearesMakromolek¸l oder Polymer sein, sondern eher ± wie dasEnzym ± eine globul‰re Gestalt haben. Aus diesem Grundhaben wir die TADDOL-Derivate hergestellt,[63, 71] derenFormeln in Abbildung 14 gezeigt sind, gewisserma˚en Neben-produkte unserer Arbeiten auf dem Gebiet der chiralenDendrimere.[363]

b) Der Ligand wird an ein Polymer gebunden, welchesunter den Reaktionsbedingungen lˆslich ist und durch

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Abbildung 12. Phosphor- und Schwefelderivate von TADDOLen und einem 1,4-Dioxananalogon, Cu- und Mo-Komplexe sowie dieProdukte von Additionsreaktionen, welche mittels dieser Hilfsstoffe stereoselektiv hergestellt wurden. Mit Cl3P, Cl2PR oder ClPR2 undTADDOLen entstehen letztlich bicyclische oder monocyclische Phosphorderivate A ±C, die am P-Atom weitere chelatisierendeGruppen wie z.B. Oxazolinyl- oder 2-Arylcyclohexanolatogruppen tragen kˆnnen (Ae ±Ag). Vom TADDOL abgeleitete Cu-Komplexe D und MoVI-Komplexe E und F. Rh-, Pd-, Ir- und Cu-Komplexe wurden f¸r Hydrosilylierungen, Allylierungen,Hydrierungen, Michael-Additionen und zur stereoregul‰ren Polymerisation eingesetzt, siehe die Produkte im unteren Teil derAbbildung. Mit zum Teil sehr geringen Katalysatormengen (bis herunter zu 0.005 æquivalenten des Metalls und 0.05 æquivalenten deschiralen Liganden) werden Enantioselektivit‰ten von bis zu 98% erzielt. Strukturen von Liganden und Komplexen des hier gezeigtenTyps im Kristall sind in Abbildung 13 dargestellt. Zwei Beispiele f¸r die Cu-katalysierte nucleophile Substitution (SN2 und SN�) mithilfevon TADDOL-P-Derivaten sind in der Mitte von Schema 20 gezeigt.

AUFSæTZETADDOLe

Schema 20. Nucleophile Additionen (oben) und Substitutionen (Mitte)¸ber Organometallverbindungen von CrIII, CeIII,[353] ZnII, CuII und MgII, diein Gegenwart von TADDOL-Derivaten enantioselektiv verlaufen. Unten:ein saurer TADDOL-Abkˆmmling, in welchem die OH-Gruppen durchSH und NHSO2CF3 ersetzt sind und der f¸r die Komplexierung vonLanthanoiden geeignet sein sollte;[76] aus der Struktur des Triflamids imKristall ist ersichtlich, dass die saurere NH-Gruppe als H-Br¸ckendonorund die HS-Gruppe als Acceptor fungiert. Die Struktur des Triflamids istauch in der ‹berlagerung in Abbildung 5 (links) enthalten.

Lˆsungsmittelwechsel ausgef‰llt werden kann (Polyethylen-glykol[364]). Dieser Weg wurde unseres Wissens noch nicht mitTADDOLen beschritten.c) Ein geeignetes Derivat des Liganden wird durch Reak-

tion mit einem Polymer umgesetzt, auf das Polymer gepfropft.Meistens wird diese kovalente Verkn¸pfung mit dem unlˆs-lichen, aber quellf‰higen, quervernetzten chlormethyliertenPolystyrol (Merrifield-Harz[365]) durchgef¸hrt. TADDOL-Derivate f¸r diesen Zweck sind pr‰parativ leicht zug‰nglich(Schema 22), z.B. mit para-(Hydroxymethyl)phenylgruppenin 2-Stellung des Dioxolanringes.[71] Alternativ wurden TAD-DOL-Einheiten auch direkt am Polymer synthetisiert, indemman an Phenylgruppen im Harz aromatische Aldehydfunk-tionen einf¸hrte, mit Weins‰ureester acetalisierte und mitArylMgX umsetzte[366±368] (siehe allgemeine TADDOL-Syn-these; Schema 2). Statt chlormethyliertem Polystyrol odereinem Copolymer mit Polyethylen (SMOP)[369] kann auchanorganisches Tr‰germaterial zum Aufpfropfen verwendetwerden, dessen Einsatz nicht von der Quellf‰higkeit inbestimmten Lˆsungsmitteln abh‰ngt: So wurde porˆsesSilicagel (πcontrolled-pore glass™, CPG) mit Oberfl‰chen bis

Abbildung 13. Strukturen im Kristall von zwei TADDOL-P-Derivatenund drei Metallkomplexen (Rh, Mo, Cu) mit Liganden, die sich vom (R,R)-TADDOL ableiten. (F¸r Ac, Aa, Ae, F und Da siehe Abbildung 12.)Neben den Literaturzitaten sind die Refcodes der Cambridge-Datenbankf¸r diese Strukturen angegeben. Beim Rhodium-Komplex wurde ausGr¸nden der ‹bersichtlichkeit der cod-Ligand weggelassen. In derDarstellung des Mo-Komplexes ist das eingeschlossene Toluol-Molek¸lnicht gezeigt. Man sieht in allen F‰llen die gewohnte Geometrie derAnordnung von quasiaxialen (rechts oben/links unten) und quasi‰quato-rialen Phenylgruppen. Der unten gezeigte C2-symmetrische tetramere Cu-Komplex ist so stabil, dass er auch in Lˆsung und in der Gasphase (ESI-MS-Experiment) erhalten bleibt; das Sulfanylhydroxyderivat ist einz‰hniggebunden; auch die Komplexe Db (X�NMe2) und Dc (X�OMe) mitCuI[94] und der entsprechende Ag-Komplex liegen tetramer vor.[76] DieStrukturen von Aa und Ac sind auch in der ‹berlagerung in Abbildung 5(Mitte) enthalten. In der Mitte von Abbildung 6 ist die Struktur des PdCl2-Komplexes vom Diphosphinit des TADDOLs (Formel C in Abbildung 12)im Kristall gezeigt.

350 m2g�1 und Porengrˆ˚en von 200 ämit (CH2)3SH beladenund TADDOLe aufgepfropft.[39, 370]

d) Schlie˚lich kann der zu immobilisierende Ligand miteinem oder mehreren Styrylsubstituenten hergestellt undzusammen mit Styrol quervernetzend polymerisiert werden(πEigenproduktion™ des Polymers), was ¸ber den Sol-Gel-Prozess auch zur Herstellung von porˆsem Silicagel mit

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Schema 21. Zwei Beispiele f¸r besonders einfache Abtrennung undIsolierung der Produkte (aus enantioselektiven Reaktionen) von denverwendeten TADDOL-Hilfsstoffen durch w‰ssrig-alkalische oder -saureExtraktion und Phasentrennung.[70, 102, 286] Das Formaldehydacetal (keineSubstituenten in 2-Stellung des Dioxolanringes) wurde gew‰hlt, ummˆglichst gro˚e S‰urestabilit‰t des Tetraamino-TADDOLs zu gew‰hrleis-ten. Beispiele f¸r die stereoselektive Ringˆffnung von F¸nfring-Anhydri-den durch TADDOL-Titanat: siehe Schema 16.

eingebauten Liganden mˆglich ist.[373] Auf den ersten Blickerscheint dieses Verfahren am riskantesten, denn der Ligandkˆnnte ja derart im Polymer eingesperrt sein, dass er nichtmehr zur Komplexierung oder f¸r katalytische Funktionenzug‰nglich ist. Andererseits ist bekannt, dass auf ‰hnlicheWeise ma˚geschneiderte Hohlr‰ume in Polymere eingebautwerden kˆnnen (πmolecular imprinting™[374]): Man versiehtz.B. eine Kohlenhydrateinheit ¸ber eine labile Bindung miteiner polymerisationsf‰higen Gruppe, copolymerisiert quer-vernetzend, lˆst die Kohlenhydrat-πSchablone™ heraus underh‰lt ein Material mit spezifischer Affinit‰t f¸r das verwen-dete Zuckerderivat. Drei styrylsubstituierte TADDOLe, diewir f¸r die Polymerisation hergestellt haben, sind in Sche-ma 22 dargestellt. Das dendritische Derivat mit acht peri-pheren Styrylgruppen ist in zweifacher Hinsicht ein Novum,weil es ± ganz abgesehen vom TADDOL-Kern ± der erstedendritische Quervernetzer f¸r Styrol ¸berhaupt war und weilso zum ersten Mal ein chiraler Ligand, und damit einenantioselektiv wirkendes Katalysezentrum (siehe unten),dendritisch in ein Polymer inkorporiert wurde.[371, 376] Diequervernetzende Suspensions-Copolymerisation der Styryl-TADDOLe mit Styrol unter Standardbedingungen[375] lieferteschˆn ausgebildete K¸gelchen von gutemQuellvermˆgen undmit ¸berraschenden Eigenschaften[71, 371, 372] (siehe Abbil-dung 15).Die Beladung der TADDOL-haltigen Polymere mit Titanat

wurde genauso bewerkstelligt wie bei den einfachen lˆslichenTADDOLen, siehe z.B. die Angaben ¸ber die durch Copo-lymerisation hergestellten Derivate im unteren Teil vonSchema 22; laut Ti-Elementaranalyse, und vor allem nachder katalytischen Aktivit‰t zu schlie˚en, werden 80 ± 90% derim Polymer vorhandenen TADDOLe titaniert, und dieresultierenden Lewis-S‰ure-Zentren sind f¸r Reaktantenzug‰nglich.Bevor wir uns Anwendungen der immobilisierten Ti-

TADDOlate ansehen, sind einige Bemerkungen zur Fest-phasensynthese angebracht, der die kombinatorische Chemie

Abbildung 14. Drei dendritische TADDOL-Derivate mit hohen Molek¸l-massen, hergestellt f¸r Anwendungen von Ti-Komplexen in Membran-reaktoren.[63, 71, 363]

neue Popularit‰t verliehen hat. Vorteile der Verwendungimmobilisierter Katalysatoren und Reagentien sind neben dererw‰hnten leichten Separierung (auch toxischer Komponen-ten) vom Produkt, der mˆglichen r‰umlichen Trennungreaktiver Systeme (Wolf-und-Lamm-Prinzip von Patchor-nik[378]) sowie der Verwendung gro˚er ‹bersch¸sse vonReagentien und Reaktionspartnern nach unserem Verst‰nd-

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Schema 22. TADDOLe f¸r die Herstellung makromolekularer (sieheAbbildung 14) und an Polystyrol (PS) gebundener Titanate. Oben: DieBausteine. Das Hexol 1m wird ¸ber die Standardreaktion (Schema 2) mitTBS-Schutzgruppen hergestellt ; bei der Veretherung von 1m mit Benzyl-bromiden (z.B. zu 7) treten immer auch pentabenzylierte Produkte auf, einHinweis auf die relativ hohe Acidit‰t einer der OH-Gruppen desTADDOL-Kerns.[63] F¸r das Aufpfropfen auf Merrifield-Harz und aufentsprechend vorbereitetes SiO2 werden die oben gezeigten Benzylbromi-de, Alkohole (Typ 1o) und Phenole eingesetzt; 1p ist wohl das einfachsteDerivat zum Einpolymerisieren in PS; mit dem aus dem geminaldistyrylsubstituierten TADDOL erhaltenen PS wurden schlechte Ergeb-nisse erzielt.[71] Unten: Durch Suspensionspolymerisation erhaltene poly-mergebundene TADDOLe PS-8 und PS-9 und Beladung mit Titanat zuden chiralen Lewis-S‰uren (iPrO)2Ti ¥ PS-8-at und (iPrO)2Ti ¥ PS-9-at.

Abbildung 15. Polystyrolk¸gelchen (250 ± 400 �m �) mit einpolymerisier-ten TADDOLen und Reaktionsgef‰˚e f¸r Vielfachanwendungen. a) DiePerlen mit dendritisch quervernetzt eingebautem TADDOL (PS-9), diesich beim Beladen mit Titanat von Blau nach Gelb verf‰rben (Wechselwir-kung der Lewis-S‰ure mit den Phenol- und Resorcinethergruppen derDendrimer‰ste?). b) Die transparenten Perlen des Monostyryl-TADDOL-Copolymers, (iPrO)2Ti ¥ PS-8-at, vor (links) und nach (rechts) 20-fachemEinsatz in der Testreaktion (Et2Zn�PhCHO). c) Durch das hohe Quell-vermˆgen und die geringe Beladung (0.1 mmolg�1) ist das gesamteReaktionsvolumen mit PS-9-K¸gelchen ausgef¸llt (links vor, rechts nachTitanatbeladung); Reaktionen mit diesem polymergebundenen Katalysa-tor sind diffusionskontrolliert, d.h. gleich schnell mit und ohne R¸hren.d), e) Reaktionsgef‰˚ (Innendurchmesser 6.5 cm, Volumen ca. 250 mL) f¸rdie Vielfachverwendung bei Additionen von metallorganischen Nucleo-philen an Aldehyde; die PS-8-K¸gelchen (Beladung 0.6 mmol pro GrammTADDOL) werden in ein Kissen aus Polypropylen eingen‰ht und zwischenzwei perforierten Glasplatten πimmobilisiert™, sodass sie sich beim R¸hrennicht gegenseitig abschaben; auf Beladung mit Titanat, Durchf¸hrung derReaktion, Absiphonieren der Reaktions- und Waschlˆsungen folgt dererneute Einsatz (siehe Schema 23).[377]

nis vor allem auch die Vielfachverwendung des Katalysatorsoder Reagens: Wenn zur Vermeidung einer chromatographi-schen Abtrennung des Hilfsstoffs bei der Produktisolierungein Reagens oder Katalysator zuerst modifiziert und auf einefeste Phase gebunden werden muss, um dann nach ein-maligem Gebrauch verworfen zu werden, ist die Frageberechtigt, ob sich der Aufwand lohnt. Man kˆnnte unterdiesem Aspekt viele der angebotenen festphasengebundenenReagentien f¸r den einmaligen Gebrauch mit Fug und Rechtals πBetrug am Kunden™ bezeichnen.Andererseits erhˆht zum Beispiel die zwanzigfache Wie-

derverwendung einer immobilisierten Lewis-S‰ure, die ±chemisch bedingt ± in relativ gro˚er Menge von 5 ± 20Mol-% eingesetzt werden muss, die πmolare Effizienz™ auf0.25 ± 1%. Deshalb haben wir als wichtigstes Kriterium f¸r dieN¸tzlichkeit unserer immobilisierten TADDOL-Lewis-S‰u-ren die Wiederverwendbarkeit oder Regenerierbarkeit, alsodie Standfestigkeit angesehen. Es er¸brigt sich fast, darauf

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hinzuweisen, dass nur solche Anwendungen infrage kommen,bei denen in homogener Lˆsung kein nichtlinearer Effekt(NLE) auftritt, der darauf beruht, dass mehr als ein Kataly-satormolek¸l am geschwindigkeitsbestimmenden Schritt be-teiligt ist,[379] eine Bedingung, die f¸r die Ti-TADDOLat-katalysierte R2Zn-Addition an Aldehyde[380] (Schema 12) undf¸r die [3�2]-Cycloaddition von Nitronen,[71] nicht aber f¸rdie Diels-Alder-Reaktion von Enoyloxazolidinonen[71, 113] er-f¸llt ist.[381] Schlie˚lich gebietet die einfache Handhabung derimmobilisierten Katalysatoren, dass die Partikel nicht zu kleinsind, weshalb wir die Bedingungen bei der Suspensionspoly-merisation so einrichteten, dass bevorzugt K¸gelchen von ca.400 �m Durchmesser entstanden, die leicht eingesperrt wer-den kˆnnen und von denen sich Reaktionslˆsungen einfachabfiltrieren, abdekantieren oder mittels Spritzen mit feinenNadeln abziehen lassen (Abbildung 15).Als Testreaktion setzten wir die durch (iPrO)2Ti-TADDO-

Lat/(iPrO)4Ti katalysierte Addition von Et2Zn an PhCHO inToluol ein. Dabei zeigte das dendritisch in Polystyrol einge-baute TADDOLat einmalige Eigenschaften: Es ergab ± beiniedriger Beladung von 0.1 mmolg�1 ± eine innerhalb derFehlergrenze konstante Enantioselektivit‰t von ca. 98% bei20-facher Wiederverwendung, wonach uns nicht Erm¸dungdes Materials, sondern des Mitarbeiters daran hinderte, nochmehr Ans‰tze mit derselben Probe durchzuf¸hren (Abbil-dung 16a). Au˚erdem zeigte sich, dass das aus dendritischmodifiziertem Octastyryl-TADDOL hergestellte Materialnach 20 Anwendungen kein vermindertes Quellvermˆgenaufwies (Abbildung 16b/c). Schlie˚lich ergab zwar das miteinfachem Styryl-TADDOL 1p erhaltene Copolymer ± wieerwartet ± eine etwas geringere Geschwindigkeit als daszugehˆrige monomere, in homogener Lˆsung eingesetzteTADDOL 1p selbst (Abbildung 16b), w‰hrend umgekehrt ±vˆllig ¸berraschend ± das dendritische Monomer 7 zu einerlangsameren Geschwindigkeit f¸hrte als das zugehˆrige Poly-mer (Abbildung 16c), wobei allerdings beide dendritischenDerivate deutlich langsamer sind als die nicht dendritischen.Mit dem in Abbildung 15d, e gezeigten Reaktionsgef‰˚

f¸hrten wir insgesamt 18 Et2Zn-Additionen an f¸nf verschie-dene Aldehyde mit demselben Kissen voller TADDOLat-beladener (0.6 mmolg�1) K¸gelchen durch, wobei die Enan-tioselektivit‰t stets ¸ber 90% lag und praktisch keine gegen-seitige Kontamination der isolierten Alkohole beobachtetwurde, wenn man die Partikel vor jedem neuen Einsatzgr¸ndlich mit (iPrO)4Ti-haltigem Toluol wusch (Schema 23);bei Verwendung des �-Naphthylanalogons von (iPrO)2Ti ¥ PS-8-at ist die Enantioselektivit‰t wie unter homogenen Bedin-gungen hˆher.[377]

Erste Versuche mit dem auf Silicagel (CPG) gepfropftenTADDOL sind ebenfalls viel versprechend. Die Enantiose-lektivit‰t der Testreaktion (Et2Zn�PhCHO) erreicht Wertebis 98%, die Beladung von CPG mit TADDOL ist mit ca.0.3 mmolg�1 hoch, das Material kann ± ohne Verlust derHydrophobierung ± mit HCl gewaschen und dadurch reak-tiviert werden, es zeigt keine πErm¸dung™ (wie das in seinemQuellvermˆgen nachlassende einfache Polystyrol-gebundeneTADDOLat), und nach 20-facher Verwendung ist die Reak-tionsgeschwindigkeit nur unwesentlich verringert (Sche-ma 24).[370] Mit dem Ditosylato-Ti-TADDOLat auf CPG

Abbildung 16. Reaktionsgeschwindigkeiten und Enantioselektivit‰ten f¸rdie Et2Zn-Addition an PhCHO mit den beiden polymergebundenen Ti-TADDOLaten (iPrO)2Ti ¥ PS-8-at und (iPrO)2Ti ¥ PS-9-at sowie mit(iPrO)4Ti in Toluol bei �20 �C.[42, 372] a) Wiederholte Anwendung desdendritisch in PS inkorporierten Ti-TADDOLates (20 Mol-%) (iPrO)2Ti ¥PS-9-at mit 0.1 mmolg�1 Beladung mit praktisch konstanter Enantioselek-tivit‰t. b) Vergleich der Geschwindigkeiten der Addition mit monomeremTi-1p-at und mit dem zugehˆrigen Polymer (iPrO)2Ti ¥ PS-8-at (Reaktionmit Monomer ist schneller). c) Vergleich der Geschwindigkeiten derAddition mit monomerem und polymerem dendritischem Ti-TADDOLat(Reaktion mit Polymer ist schneller!). Die Quellf‰higkeit des Polymers mitπnormal™ inkorporiertem Ti-TADDOLat hat nach 20 Anwendungenabgenommen, diejenige des dendritisch inkorporierten nicht.

wurden auch die Ausbeuten und Selektivit‰ten der unterhomogenen Bedingungen durchgef¸hrten Addition von Di-phenylnitron an Crotonoyloxazolidinon heterogen innerhalbder Fehlergrenzen reproduziert.[370]

Die Immobilisierung von TADDOLen in und auf Poly-styrol und porˆsem Silicagel erhˆht durch die Vielfachver-wendung die Effizienz von Titan-TADDOLaten als chiraleLewis-S‰uren enorm. Au˚erdem haben unsere Arbeiten aufdiesem Gebiet einen interessanten πDendrimereffekt™ aufdas Quellverhalten von Polystyrol mit eingebautem chiralemLiganden zu Tage gefˆrdert; entsprechende Versuche mitanderen popul‰ren Komplexbildnern wie BINOL und SA-LEN haben ebenfalls festphasengebundene Katalysatorenmit hervorragenden Eigenschaften ergeben.[382±387]

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Schema 23. Addition von Et2Zn an verschiedene Aldehyde unter Bildungder Alkohole a ± e (11-mmol-Ans‰tze mit demselben Kissen voller K¸gel-chen bei �25 �C in Toluol) in Gegenwart von (iPrO)2Ti ¥ PS-8-at in dem inAbbildung 15 gezeigten Reaktionsgef‰˚.[377] Beladung des Polymers:0.6 mmolg�1, 20 Mol-% Titanat, 120 Mol-% (iPrO)4Ti. Wenn bei deraufeinander folgenden Reaktion verschiedener Aldehyde nur mit Toluolgewaschen wird, enth‰lt der isolierte Alkohol einige% des vorherhergestellten Alkohols; nach Waschen mit (iPrO)4Ti vor dem n‰chstenAnsatz liegt die Kontamination unter 1%.

10. Mechanistische Erˆrterungen derenantioselektiven Lewis-S‰ure-Katalyse mitTitanaten

Mechanistische Untersuchungen ¸ber metallorganisch ka-talysierte Reaktionen sind bekanntlich au˚erordentlichschwierig, weil die eigentliche katalytische Spezies im Ex-tremfall in einer so geringen Konzentration vorliegen kann,dass sie sich neben den Hauptkomponenten im Reaktions-gemisch praktisch mit keiner verf¸gbaren Methode nachwei-sen l‰sst. Ein Paradebeispiel f¸r eine gelungene mechanis-tische Analyse ist die Aufkl‰rung der durch Rh-Diphosphan-komplexe katalysierten enantioselektiven Hydrierung vonAminozimts‰urederivaten durch Halpern.[388a] Andererseitskˆnnen die Mechanismen der Sharpless-Epoxidierung vonAllylalkoholen mit tBuOOH in Gegenwart von Titanat undWeins‰ureester[388b] und der Et2Zn-Addition an Aldehydeunter Zusatz von chiralen Aminoalkoholen[242] bis heute nichtals in allen Einzelheiten gekl‰rt angesehen werden. Imvorliegenden Fall der Lewis-S‰urekatalyse von nucleophilenAdditionen und von Cycloadditionen durch chirale Titanate,die vor allem im ersten Fall durch einen gro˚en ‹berschuss anachiralem Titanat (iPrO)4Ti πverd¸nnt™ sein m¸ssen, ist dieSituation nicht anders, auch wenn hier selten kleinereMengen

Schema 24. Auf porˆsem Silicagel (CPG der Firma Grace) immobilisiertesTi-TADDOLat und zwei Anwendungen in der Katalyse.[370] CPG hat dieVorteile gegen¸ber PS, dass es chemisch inert, druck- und temperaturstabilist und in keinem gebr‰uchlichen Lˆsungsmittel quillt. Die verwendetenPartikel haben 35 ± 70 �m Durchmesser (Beladung ca. 0.3 mmolg�1, Po-rengrˆ˚e 200 ä, Oberfl‰che 280 ± 350 m2g�1), nicht f¸r die Pfropfunggenutzte OH-Gruppen sind durch Trimethylsilylierung hydrophobiert. DieEt2Zn-Addition wurde wie ¸blich mit dem (iPrO)2-Derivat durchgef¸hrt(20 Mol-% Ti-TADDOLat, �20 �C, Toluol), die 1,3-dipolare Cycloaddi-tion mit dem Ditosylatoderivat (50 Mol-% Ti-TADDOLat, RT, Toluol).Nach zehn Ans‰tzen (Et2Zn�PhCHO; die Enantioselektivit‰t ist von 98auf 93% gefallen) kann das Material mit Salzs‰ure/Aceton und dann mitWasser/Aceton gewaschen, getrocknet und erneut titaniert werden, wo-durch die anf‰ngliche Enantioselektivit‰t gut wiederhergestellt wird.Angesichts des Verlaufs der es-Werte und der Reaktionsgeschwindigkeitenbesteht kein Grund zur Annahme, dass der CPG-gebundene Katalysatornicht noch viel h‰ufiger als 20-mal eingesetzt werden kann.

als 0.05 Mol‰quivalente, h‰ufig aber sogar stˆchiometrischeMengen des chiralen Komplexes eingesetzt werden. Bei denAlkylzink-Additionen an Aldehyde sind bimetallische Me-chanismen in Betracht zu ziehen, und, wie schon erw‰hnt,wird bei den Cycloadditionen an �,�-unges‰ttigte Carbonyl-verbindungen als Katalysator ein Cocktail aus TADDOL,TiCln(OiPr)4�n , iPrOH, HCl und Molekularsieb eingesetzt,und die Diels-Alder-Addition zeigt einen nichtlinearen Effektzwischen Enantiomerenreinheit des TADDOLs und desProduktes (z.B. bei der Umsetzung von Enoyloxazolidinonmit Cyclopentadien). Schlie˚lich ist der Ort des Geschehens,die Ligandensph‰re des Titans im Produkt-bildenden, enan-tioselektiven Katalyseschritt, alles andere als wohldefiniert,sicher ist nur, dass ein TADDOLat-Ligand involviert seinmuss: Das Ti kann trigonal, tetraedrisch, trigonal-bipyramidaloder oktaedrisch koordiniert sein, es kann eine positive odernegative Formalladung tragen (onium- bzw. at-Komplex), undes kann bimetallisch mit seinesgleichen (Ti-X-Ti) oder miteinem anderen Metallzentrum (Ti-X-Zn) auftreten. Die

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NMR-Spektroskopie hat zwar zur Identifizierung kon-kreter Ti-TADDOLat-Komplexe in Lˆsung gef¸hrt, wobeivor allem die Arbeiten von DiMare und J˘rgensen hervor-zuheben sind, aber die Schlussfolgerungen sind kontro-vers,[37, 44, 45, 69, 102, 310, 328, 389, 390] und auf Einzelheiten kann hiernicht eingegangen werden. Eines scheint sicher, auch auf-grund der zahlreichen Rˆntgenstrukturanalysen (Abbildun-gen 4 ± 6, 10, 13): Das TADDOL hat eine gro˚e Tendenz zurChelatbildung und liegt in allen diskutierten F‰llen alszweiz‰hniger Ligand vor. In den folgenden beiden Abschnit-ten pr‰sentieren wir a) mˆgliche Gr¸nde f¸r die Liganden-beschleunigung[388b] der Titanatkatalyse durch TADDOLatund andere chirale Komplexbildner und b) Modelle und eineRegel f¸r den stereochemischen Verlauf der Reaktionen ± wirverwenden bewusst nicht das Wort Mechanismus. Dabeimˆchten wir auch einen Vergleich der Ti-TADDOLate mitden Ti-BINOLaten und Ti-CYDISaten[386] vornehmen, diesich weitgehend ‰hnlich verhalten[391±395] (siehe auch dieStrukturen in Abbildung 17).Wie erw‰hnt, verlaufen ± au˚er den Allylierungen mit dem

Cp-Ti-TADDOLat (Schema 13) ± die nucleophilen Additio-nen an Aldehyde erst dann mit hˆchster Enantioselektivit‰t,wenn neben Ti-TADDOLat ¸bersch¸ssiges (iPrO)4Ti zuge-geben wird[380] (auch beim BINOLat[392, 393] und CYDI-Sat,[243, 245, 247] siehe die Beispiele in Schema 25). Das hei˚tzum einen, dass diese chiralen Titanate viel aktivere Kataly-satoren sind als das achirale Titanat (Faktoren bis �700:1wurden abgesch‰tzt), zum anderen brauchen sie aber letztereszum optimalen Funktionieren. Die Ligandenbeschleuni-gung[388b] wurde bei den Ti-TADDOLaten auf sterischeHinderung und damit schnelle Dynamik des Austauschesvon Edukt/Produkt-Liganden (hohe πIn/out™-Geschwindig-keit) zur¸ckgef¸hrt; es entstehen unter dem πsterischenDruck™ der vier Arylgruppen leicht koordinativ unges‰ttigteoder gar geladene Spezies (Schema 26a).[44, 71, 102]

Mit 1-Naphthylgruppen am TADDOL ist die Aktivit‰tandererseits fast verschwunden (zu hohe Hinderung), und mitdem Diol, welches statt Aryl- Methylgruppen tr‰gt (zugeringe sterische Hinderung), entsteht racemisches Produkt(Schema 26b). Die Rolle des ¸bersch¸ssigen (iPrO)4Ti wurdeauf zwei Arten gedeutet: Entfernen des ProduktalkoholatesR*O vom Ti-TADDOLat (eine Art Ausputzer-Effekt, Sche-ma 26c)[102] und/oder Aussto˚en eines geladenen Ligandenvom sperrig komplexierten TADDOL-tragenden Ti auf daseinfache Titanat unter Bildung eines kationischen chiralenLewis-S‰ure-Zentrums (Schema 26a).[71] Auch f¸r das CYDI-Sat wurde vor kurzem gezeigt,[387] dass zu sperrige Substi-tuenten (SO2Mesityl statt SO2Tolyl, SO2Alkyl oder SO2CF3

am N-Atom) die enantioselektive Katalyse zusammenbre-chen lassen; die enorme Ligandenbeschleunigung bei den Ti-CYDISaten beruht aber wohl prim‰r nicht auf erhˆhterDynamik wegen sterischer Hinderung des Ti-Zentrums,sondern eher auf dessen durch hohe Elektronegativit‰t derRSO2N�-Liganden verst‰rkter Lewis-Acidit‰t (pKS vonPhSO2NH2 ca. 10, von CF3SO2NH2 ca. 6). Beim Ti-BINOLat,das zwar generell geringere Selektivit‰ten bei der Alkyl-Zn-Addition an Aldehyde ergibt als die CYDISate und TAD-DOLate (siehe auch Schema 1), werden ebenfalls in Gegen-wart von ¸bersch¸ssigem (iPrO)4Ti bessere Resultate erzielt

Abbildung 17. Formeln und Kristallstrukturen von (R,R)-Ti-TADDOLa-ten, (P)-Ti-BINOLaten und eines Titanats mit Bis(tosylamido)cyclohexan-Ligand ((R,R)-Cyclohexan-1,2-diaminbissulfonamid, CYDIS). Die ¸brigenLiganden wurden nicht eingezeichnet. F¸r eine andere Ansicht der‹berlagerung der elf Ti-TADDOLat-Strukturen siehe auch Abbildung 5(rechts). Im Unterschied zur vorhergehenden Darstellung wurden hierC(4) und C(5) des Dioxolanringes und das Ti-Atom als Fixpunkte f¸r die‹berlagerung gew‰hlt (siehe auch Abbildung 4 rechts unten). Die acht¸berlagerten Ti-BINOLate (siehe Lit. [37]) sind in der Cambridge-Daten-bank unter den Refcodes BEYKUL, HELZIH, KOXGIN, KOXGOT,RIYDIM, VOZXAY, VOZXEN und ZEHWOY registriert. Aus Gr¸ndender ‹bersichtlichkeit wurden wieder Substituenten am BINOL wegge-lassen. Falls nˆtig, wurde die Struktur vor der ‹berlagerung gespiegelt. DasBis(sulfonamido)diisopropyltitanat wurde mit sechsfach koordiniertem Tiformuliert,[387] f¸r die Kristallstruktur eines Zn-CYDISates siehe Lit. [294].Man beachte die æhnlichkeit der in etwa oder exakt C2-symmetrischenStrukturen (man ist versucht, in Lord Kelvins Definition[10] von Homo-chiralit‰t zu reden): In allen drei herrscht mehr sterische Hinderung πrechtsoben und links unten™ als πlinks oben und rechts unten™. Bei dertitanatkatalysierten nucleophilen Addition an Aldehyde erfolgt die Reak-tion mit den drei Typen von Katalysatoren von der (Si)-Seite des trigonalenZentrums. Die Verwandschaft geht aber noch viel weiter: Auch andereReaktionen laufen mit (R,R)-TADDOL- und (P)-BINOL-Derivaten imgleichen stereochemischen Sinne ab, ja sogar der HTP-Effekt in Fl¸ssig-kristallen (Abschnitt 5 und Abbildung 8) hat mit (R,R)-TADDOL und mit(P)-BINOL dasselbe Vorzeichen!

als ohne die achirale Lewis-S‰ure;[392±394] die Ligandenbe-schleunigung beruht hier vielleicht auf einer Kombination dessterischen Effektes und der erhˆhten Lewis-Acidit‰t (pKS vonArylOH ca. 10).Schwieriger als die Ligandenbeschleunigung ist der stereo-

chemische Verlauf der durch die drei ‰hnlichen chiralen

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Schema 25. Enantioselektive Additionen an Aldehyde und an ein Nitro-olefin unter dem Einfluss von Mischungen chiraler Titanate mit achiralemTitanat. In Abwesenheit des achiralen Titanats (�1 , �3 , �5 ) ist dieEnantioselektivit‰t geringer als in Gegenwart von bis zu 36-fachem‹berschuss (�2 , �4 , �6 ±�9 , �11 ±�13 ) desselben! Dies gilt gleicherma˚enf¸r die Ti-TADDOLate mit Ph- und 2-Nph-Gruppen wie f¸r Ti-BINOLat(�4 ) und das Cyclohexandiaminderivat (CYDIS, siehe auch Abbildung 17;�9 ). Mit dem 1-Naphthylgruppen tragenden TADDOLat ist die Reaktionlangsam (wie mit (iPrO)4Ti allein!) und nicht selektiv (�7 ), w‰hrend dasTADDOLat mit 2-Naphthylgruppen meist die besten es-Werte liefert(siehe Schema 12). Mit dem Spirotitanat Ti(1a-at)2 entsteht statt (S)- das(R)-1-Phenylpropanol (�10 ), und zwar mit hoher Enantioselektivit‰t erst beiVerwendung eines zweifachen ‹berschusses (99% es). Auch bei der [4�2]-Cycloaddition (nach Hydrolyse formal eine Michael-Addition, sieheSchema 10 und 18) von Nitrostyrolen an Silylenolether erh‰lt man beimπVerd¸nnen™ der chiralen Lewis-S‰ure mit achiraler die besten Enantio-selektivit‰ten (�13). Man beachte, dass f¸r die Addition an Aldehyde keineZinkverbindungen vorhanden sein m¸ssen, siehe die reinen RTiX3-Systeme (�1 ±�3 ). Am Beispiel des Ti-TADDOLates wurde gezeigt, dassunter den Standardbedingungen (Et2Zn, PhCHO, Toluol, �25 �C,0.2 æquiv. Ti ¥ 1-at, 1.2 æquiv. (iPrO)4Ti)) die Enantioselektivit‰ten vonTADDOL und Produkt linear korrelieren.[71, 380]

Liganden (P)-BINOLat, (R,R)-TADDOLat und (R,R)-CYDISat (Abbildung 17) induzierten Reaktionen zu inter-pretieren. Vor einer Deutung muss jeweils die Sichtungaller experimentellen Daten stehen, von denen es imvorliegenden Fall sehr viele gibt ± manchmal wundertman sich, wenn aufgrund eines einzigen Beispiels die wildes-ten mechanistischen Spekulationen zu Papier gebracht wer-den!

Schema 26. Interpretation der Ligandenbeschleunigung im Ti-TADDO-Lat und der Rolle des ¸bersch¸ssigen (iPrO)4Ti bei der Addition vonOrganometallverbindungen an Aldehyde (siehe auch Schema 12, 25).a) Der sperrige TADDOLat-Ligand verhindert hˆhere Koordination am Tiund f¸hrt zu hohen Austauschgeschwindigkeiten; dadurch ist das Ti-TADDOLat eine viel aktivere Lewis-S‰ure als das einfache Titanat.Vielleicht ist der Ligandenaustauschprozess sogar dissoziativ, wobei dasachirale Titanat als Rezeptor f¸r den abgespaltenen Liganden (X�ORoder Halogen) dienen kˆnnte (f¸r die gezeigten Ionenpaare gibt esallerdings bisher keinen experimentellen Hinweis!). Falls ein zweites Ti-TADDOLat als Anionenacceptor fungierte, kˆnnten nichtlineare Effekteresultieren (wie bei der Diels-Alder-Addition von Enoyloxazolidinonen).b) Zu hohe sterische Hinderung im 1-Naphthylderivat (iPrO)2Ti ¥ 1e-atreduziert die katalytische Aktivit‰t bei der Alkylzink-Addition wieder; dasMe4-Analogon des TADDOLs 1a ist ein miserabler Katalysator und liefertracemisches Produkt; das Ti-Zentrum ist hier viel weniger sterischgehindert. c) ‹bersch¸ssiges (iPrO)4Ti f¸hrt zur Regeneration des πbes-ten™ Katalysators (iPrO)2Ti ¥ 1-at, indem Produktalkoholat abgefangenwird (πAusputzereffekt™): Das TADDOLat (RO)2Ti ¥ 1a-at ergibt mit (S)-1-Phenylpropoxy- statt Isopropoxygruppen schlechtere Enantioselektivi-t‰t; bei Verwendung ¸bersch¸ssigen Spirotitanats (siehe�10 in Schema 25),wenn sich der stereochemische Verlauf der Reaktion umkehrt, ¸bernimmtvielleicht dieses die Rolle des πAusputzers™.

F¸r die Addition an πeinfache™ Aldehyde RCHO (ohneChelateffekt durch ein weiteres Heteroatom!) ergibt sichfolgender Sachverhalt: Das Nucleophil addiert in Gegenwartvon Titanaten dieser drei Liganden durchweg von der (Si)-

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Seite des trigonalen Carbonylzentrums. Wenn wir davonausgehen, dass, wie aus den Abbildungen 4 ± 6, 10, 13 und 17ersichtlich, oberhalb des TADDOLat-Chelatringes in diesenKomplexen links mehr Platz ist als rechts (symmetriebedingtist es πunten™ umgekehrt),[398] kˆnnte ein Aldehyd in der inSchema 27 dargestellten (E)-Konfiguration an das Lewis-S‰ure-Zentrum binden, abgewandt von der quasiaxialenGruppe neben dem komplexierenden Heteroatom. Wennwir zudem annehmen, dass sich ein Nucleophil nur von vornund nicht von hinten (¸ber den Dioxolanring hinweg) n‰hernkann, ist die (Si)-Seite des trigonalen Zentrums f¸r dennucleophilen Angriff exponiert; ob dieser intramolekular(πWanderung™ einer RNu-Gruppe vom Ti- an das Carbonyl-C-Atom) oder intermolekular (¸ber bimetallische Komplexe)erfolgt, ist nicht bekannt; auch l‰sst sich zurzeit nicht sagen,wie das Ti-Zentrum im ‹bergangszustand der nucleophilenAddition koordiniert ist oder ob allenfalls ein kationischerKomplex vorliegt (siehe die Vorschl‰ge im oberen Teil vonSchema 27). Das gezeigte ± sicherlich stark vereinfachte ±mechanistische Modell h‰lt f¸r das TADDOL-System zahl-reichen Strukturvariationstests stand: So f¸hren der schritt-

weise Ersatz der Phenyl- durch Methylgruppen in den‰quatorialen und axialen Positionen oder auch der ‹bergangzum Tetrabenzylanalogon zu den erwarteten Selektivit‰tsver-lusten[44] (Schema 27 unten). Auch einfache Modellbetrach-tungen sprechen daf¸r, dass die Koordination des Aldehydsmit E-Konfiguration ± in den hier gew‰hlten Darstellungen ±nach links oder nach au˚en g¸nstiger ist als nach rechts bzw.nach innen.Die mechanistisch am besten untersuchten (einschlie˚lich

Molek¸lmodellrechnungen) Ti-TADDOLat-vermitteltenTransformationen sind wohl die Diels-Alder-Reaktion unddie [3�2]-Cycloaddition von Enoyloxazolidinonen. Tatsacheist, dass alle nucleophilen Additionen ± einschlie˚lich der En-Reaktion ± an die Doppelbindung dieser �,�-unges‰ttigtenCarbonylverbindungen (unter Erhaltung der trans-Konfigura-tion) mit (R,R)-Ti-TADDOLaten von der (Re)-Seite amtrigonalen Zentrum neben der Carbonylgruppe erfolgen (wountersucht, gilt das auch wieder f¸r (P)-Ti-BINOLate)![399] InSchema 28 sind die Diskussionen ¸ber den zu diesemErgebnis f¸hrenden stereochemischen Verlauf der Reaktionzusammengefasst. Trotz der ¸berw‰ltigenden Zahl von Bei-

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Schema 27. Modelle f¸r den stereochemischen Verlauf der nucleophilen Addition an Aldehyde in Gegenwart von Ti-TADDOLaten (oder auch BINOLatenund CYDISaten). Oben sollen die beiden fetten Striche die quasiaxialen Phenylgruppen des TADDOLs (oder den Benzolring des BINOLs bzw. dieSO2R-Substituenten am CYDIS) andeuten. Da R-Metall-Additionen unabh‰ngig vom Substituenten am Formyl-C-Atom (ges‰ttigt, unges‰ttigt,acetylenisch, aromatisch) mit sehr hoher Selektivit‰t verlaufen (auch beim ‹bergang zu p-Dimethylaminogruppen am TADDOL oder beim Vergleichzwischen SO2CF3 und SO2C6H5 am CYDIS), besteht kein Grund zur Annahme, dass �-Wechselwirkungen eine Rolle spielen kˆnnten. An einem ± wederbewiesenen noch widerlegten ± bimetallischen Mechanismus kˆnnten zwei gleiche (Ti) oder zwei verschiedene Metallzentren involviert sein (Ti/Zn). Auchder hier gezeigte tetraedrische Komplex mit positiv geladenem Ti (siehe Schema 26) sei ein rein spekulativer Diskussionsbeitrag f¸r einen zum beobachtetenProdukt f¸hrenden Weg, der vergleichbar w‰re mit den in Schema 28 und in Abbildung 18 gemachten Vorschl‰gen f¸r Ti-TADDOLat-Elektrophil-Komplexe. Die in der unteren Formelreihe gezeigten Lewis-S‰ure-Lewis-Basen-Komplexe dienen zur Interpretation der mit verschiedenen Gruppen amexocyclischen Methanolat-C-Atom der verwendeten 2,2-Dimethyldioxolane beobachteten Selektivit‰tsunterschiede (wie das Me4-Analogon ist dasTetrabenzylanalogon des TADDOLs ± ein Tetrakis-HomoTADDOL! ± , wie an der Addition von Et2Zn an PhCHO gezeigt wurde, ein miserabler Ligand:(Si)/(Re)� 54:46[44]).

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spielen hat sich bis heute kein allgemein anerkanntergemeinsamer Mechanismus ergeben. Entscheidend ist wohldie produktbildende Komplexierung des Enoyloxazolidinonsan die Ti-TADDOLate (und auf diese wollen wir unsereDiskussion beschr‰nken). Laut Rˆntgenstrukturanalyse desKomplexes von Cl2Ti ¥ 1a-at mit Cinnamoyloxazolidinon liegtein Oktaeder mit trans-st‰ndigen Cl-Atomen und coplanarerAnordnung der beiden TADDOLat- und der beiden Carbo-nyl-O-Atome vor.[319] In Lˆsungen entsprechender Komplexedetektiert man NMR-spektroskopisch neben dieser Geome-trie auch jene mit einem der Carbonyl-O-Atome trans zueinem Cl-Atom.[45, 390] Zudem gibt es Hinweise auf �-Wech-selwirkungen zwischen Enoyl- und benachbarter Arylgrup-

pe,[45, 404] Grˆ˚e und Polarit‰t der polaren Gruppen (Cl,OSO2Tol, ClO4) am Titan kˆnnen eine entscheidende Rollespielen,[37, 233] beim ‹bergang zu 1-Naphthylgruppen amTADDOLat kann Umkehr des stereochemischen Verlaufeseintreten,[37] trotz gleicher Topizit‰t der Addition mussten f¸rverschiedene Reaktionstypen unterschiedliche Ti-TADDO-Lat-Enoyl-Komplexe als Reaktionsprodukt-bestimmend an-genommen werden,[405] und schlie˚lich fand man, dasseine der Diels-Alder-Additionen (Crotonoyloxazolidi-non�Cyclopentadien) einen nichtlinearen Effekt zeigt,[71]

eine der [3�2]-Cycloadditionen (Crotonoyloxazolidi-non�Diphenylnitron) aber nicht.[71] In den meisten F‰llenwurden πsolche Einzelheiten™ (!) noch gar nicht untersucht.

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Schema 28. Modelle zum stereochemischen Verlauf der Cycloadditionen und En-Reaktionen von Enoyloxazolidinonen RCH�CH�CO�X . a) Konfigurationder mit (R,R)-Ti-TADDOLaten gebildeten Produkte (siehe auch (P)-Ti-BINOLat-Lewis-S‰uren[399]). b) In zahlreichen Strukturen im Kristall[400] gefundeneVorzugskonformation von 3-Acyloxazolidinonen mit synperiplanarer/antiperiplanarer (sp/ap) Konformation von CO-N- bzw. CO-CH-Bindung, daneben sp/sp-Anordnung in Metallkomplexen[401, 402] und durch 1,5-Absto˚ung (Newman- oder A1,3-Spannung[403]) destabilisierte ap/sp-Geometrie. c) Positionen undLewis-S‰ure-Acidit‰t an oktaedrisch und trigonal-bipyramidal koordinierten Ti-TADDOLaten; chelatisierende Komplexbildung mit der zu aktivierendenO�C�C�C-Gruppe Yund dem Chelatliganden Z (�-Stapelung[302, 404]). d) Drei verschiedene Arten der Komplexierung von Enoyloxazolidinonen an Cl2Ti-1-at mit oktaedrischer Ligandensph‰re am Ti (theoretischer TADDOLat-Winkel O-Ti-O ca. 90�) und ein mˆglicher kationischer Komplex (theoretischerO-Ti-O-Winkel ca. 120�, siehe aber die gemessenenWerte in der Legende zu Abbildung 5); f¸r die ± experimentell beobachtete ± �-(Re)/�-(Si)-Ann‰herungdes nucleophilen Partners erscheinen die rechts gezeigten Komplexe wahrscheinlich; entsprechende Strukturen wurden auch f¸r Cl(iPrO)Ti-TADDOLat/Enoyloxazolidinon-[95] und/Crotonyolsuccinimid-Komplexe[310] nachgewiesen, modelliert oder diskutiert. In bisher leider unverˆffentlichten Arbeiten[390]

haben Sarko und DiMare durch Abfangversuche mit Isobenzofuran bei tiefer Temperatur NMR-spektroskopisch nachgewiesen, dass der stabilste Komplexganz links in (d) f¸r R�Butyl langsamer verschwindet als die im Unterschuss vorhandenen isomeren Komplexe. In Schema 26 wurde schon erw‰hnt, dassein kationischer Komplex (mit X3Ti ¥ 1-at als Gegenion) f¸r nichtlineare Effekte verantwortlich sein kˆnnte. F¸r analoge Komplexe mit anderenElektrophilen vergleiche man auch die in Abbildung 18 gezeigten Anordnungen.

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Wir schlagen daher pragmatisch ein einfaches Modell vor,welches mit den Ergebnissen vereinbar ist (Schema 28): Diezu aktivierende elektrophile Enoylgruppe sitzt im reaktivenKomplex trans zu einemmˆglichst polaren Liganden amTitan(z.B. Chlorid), das chelatisierende Oxazolidinon-Carbonyl-O-Atom trans zu einem TADDOLat-Oxid-O-Atom ± derge-stalt, dass das Nucleophil von jener Seite angreift, auf der dasTADDOLat eine ‰quatoriale Arylgruppe tr‰gt, was sowohlin einem neutralen oktaedrischen als auch in einempositiv geladenen trigonal-bipyramidalen Komplex mˆglichist.[37, 71, 102] In Abbildung 18 sind die nach diesem Prinzip f¸rden beobachteten Reaktionsverlauf g¸ltigen Anordnungen

von Ti-TADDOLat und aktiviertem Elektrophil f¸r eineReihe anderer Umwandlungen dargestellt. Es bleibt weiterenUntersuchungen, vor allem kinetischen Messungen, vorbe-halten, die Anwendbarkeit der vorgeschlagenen einfachenRegel zu testen.

11. Weitere Diarylmethanole und ein Vergleich mitanderen chiralen Hilfsstoffsystemen

An weiteren Diarylmethanolen sind zun‰chst einmal dieπverkehrten™ Tetraphenylthreitderivate zu nennen, in denen

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Abbildung 18. Schematisierte Darstellung des stereochemischen Verlaufs von Ti-(R,R)-TADDOLat-vermittelten Reaktionen mit anderen Elektrophilenals Enoyloxazolidinonen (siehe auch Schema 28). Die elektrophilen Substrate liegen so in der Zeichenebene, dass das Nucleophil von der Seite desBetrachters, d.h. von vorn angreift (Ausnahme ist der elektrophile Angriff bei der Carbocyclisierung). Auch wenn es uns gewisse Autoren mit Angaben wie(�)-TADDOL unter der Formel von (�)-(R,R)-1a nicht leicht gemacht haben, haben wir hier ± nach bestem Wissen und Gewissen ± den stereochemischenVerlauf von Diels-Alder- und Hetero-Diels-Alder-Reaktionen, von [2�2]-Cycloadditionen, von En-Reaktionen (mit (P)-BINOLat statt (R,R)-TADDOLat), von Michael-Additionen und von enantioselektiven oder Enantiomeren-differenzierenden iPrO-‹bertragungen auf aktivierte Carbons‰u-rederivate zusammengestellt. In den meisten F‰llen kommt das f¸r die jeweilige Reaktion zu aktivierende �-System πoben™, die zus‰tzlich vorhandene,chelatisierende Gruppe πrechts™ zu liegen (keine Chelatisierung bei Nitroolefin, Anhydrid und phenolischem Lacton?). Damit ergibt sich eineGemeinsamkeit mit dem in Schema 28 dargestellten stereochemischen Verlauf der Reaktionen von Enoyloxazolidinonen, welche man ± unabh‰ngig vommechanistischen Wahrheitsgehalt ± als Regel anwenden kann (siehe k¸nstlerische Darstellung mit oktaedrisch koordiniertem Ti im Zentrum derAbbildung).

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die OH-Gruppen in 1- und 4-Stellung gesch¸tzt sind unddiejenigen in 2- und 3-Stellung nicht. Mit solchen vicinalenDiolen kˆnnen sich f¸nfgliedrige Metallalkoxide wie die inSchema 29 dargestellten Alkenborons‰ureester bilden, wel-che nach Reaktion mit Diazomethan und Oxidation Cyclo-propanole liefern. Auch ein umgekehrt derivatisiertes Threitmit freien OH-Gruppen in 1,4-Stellung wurde hergestellt,erwies sich aber als schlechter Wirt f¸r Einschlussverbindun-gen. Schlie˚lich gibt es Ester[414] und Orthoester,[410, 415] diesich vom g‰nzlich ungesch¸tzten Tetraphenylthreit ableitenund in denen das Tetrol als kovalent gebundener chiralerHilfsstoff fungieren kann[410] (siehe Schema 29 unten).

Schema 29. Tetraphenylthreitderivate,[21] die an den OH-Gruppen in 1-und 4-[407] bzw. in 2- und 3-Stellung[408] durch Veretherung πgesch¸tzt™ sind(a), Anwendungen (b) und Orthoesterderivate (c).[409, 410] a) Das 2,3-Dimethoxy-1,4-diol ist eine schlechte Wirtverbindung f¸r die Bildung vonEinschlussverbindungen, wahrscheinlich weil beide OH-Gruppen durchintramolekulare H-Br¸cken abges‰ttigt und somit nicht zum Binden vonG‰sten verf¸gbar sind.[408] b) Die durch Hydroborierung von Acetylenenleicht zug‰nglichen cyclischen Alkenborons‰ureester[411±413] reagieren mitPhenylnitriloxid zu Cycloaddukten (dr bis 8:1[413]) und mit Diazomethan zuBorylcyclopropanen (dr bis 13:1[411, 412] ; aus letzteren wurden enantiome-renangereicherte Cyclopropanole mit R�C4H9, t-C4H9, C5H11 und C6H5)hergestellt, wobei mit dem Dimethoxyderivat bessere Resultate erzieltwurden als mit dem TADDOL-Ester! c) Die Orthoester von 2-Oxocar-bons‰uren werden durch Selectrid mit hoher Diastereoselektivit‰t zu2-Hydroxycarbons‰urederivaten reduziert (rechts).[410]

Wie schon diskutiert (Abschnitte 4 und 10), hat die Ein-f¸hrung zweier geminaler Diarylgruppen an einer C-C- oderC-X-Einfachbindung (Aryl2C-C, Aryl2C-X, Aryl2X-C) einesMolek¸ls haupts‰chlich folgende Effekte: a) Die Arylgrup-pen erzeugen eine konformative Fixierung dergestalt, dassCyclisierungen fˆrmlich erzwungen und umgekehrt Ringˆff-nungen verhindert werden; b) zwei identische geminaleArylgruppen sind in chiralen Molek¸len diastereotop (qua-si‰quatorial und -axial an Ringen) und f¸hren dadurch zueiner verst‰rkten Differenzierung diastereomerer ‹bergangs-zust‰nde beim Vergleich von CHReHSi mit CMeReMeSi und

CArylReArylSi ; c) Aryl2C kann als sterisch wirksame Schutz-gruppe f¸r ansonsten ungesch¸tzte funktionelle Gruppenfungieren;[416, 417] d) andererseits kann die Aryl2C- oderAryl2X-Einheit dazu f¸hren, dass benachbarte MetallzentrenLiganden aufgeben m¸ssen, d.h. koordinativ unges‰ttigtwerden, und damit einer erhˆhten Ligandenaustauschge-schwindigkeit unterliegen[418] oder dass Aggregatbildungunter Beteiligung dieser Metallzentren unterbunden wird;e) schlie˚lich verleihen geminale Diarylgruppen einer Ver-bindung erfahrungsgem‰˚ eine gewaltig erhˆhte Tendenz zukristallisieren sowie auch einen hˆheren Schmelzpunkt alsbei den CH2- oder CMe2-Analoga (einfachere Reinigungvon Zwischenprodukten bzw. R¸ckgewinnung von Hilfsstof-fen![416]). Es ist also nicht verwunderlich, dass die Verwen-dung von Diarylmethanolderivaten in der (stereoselektiven)organischen Synthese Schule gemacht hat, wof¸r in Sche-ma 30 und in Abbildung 19 Beispiele zusammengestellt sind.

Schema 30. Ein Katalysator und vier Reagentien aus Diarylmethanolenf¸r die enantioselektive Durchf¸hrung von Standardreaktionen. F¸rLiteraturangaben und weitere Beispiele siehe auch Abbildung 19. In allenF‰llen ¸ben die beiden geminalen Arylgruppen nicht nur einen sterischenEffekt auf den Verlauf der Reaktionen aus, sondern sie haben eineentscheidende Wirkung bei der Bildung und Stabilisierung ringfˆrmigerReagentien, Zwischenprodukte oder Komplexe (siehe die Diskussion ¸berdie TADDOLe).

Neben dem TADDOL ist das bisher wohl am h‰ufigsteneingesetzte Diarylmethanolderivat der aus Prolin und Phenyl-Grignard-Reagens hergestellte Aminoalkohol (Itsuno-Corey-Katalysator[451]).Eine viel weiter f¸hrende Frage als die nach anderen

Diarylmethanolen ist nat¸rlich diejenige nach anderen all-gemein anwendbaren Hilfsstoffsystemen zur πEinf¸hrung vonChiralit‰t™ (nach der in der Einleitung gegebenen Defini-tion). Wir hoffen, hier dargelegt zu haben, dass das TADDOLein solches System ist, zumindest aber, dass die bisherigenErgebnisse Anlass geben, davon zu tr‰umen, dass es daseinmal wird. Wenn wir die heute verf¸gbaren ± nicht bio-logisch-chemischen ± Methoden zur EPC-Synthese vor unse-ren Augen Revue passieren lassen (Abbildung 20) undpr¸fen, welche chiralen Ger¸ste (engl. scaffolds) immerwieder in Reagentien und Liganden vorkommen, dann stellenwir fest, dass es nur ganz wenige sind: Die von Naturstoffen

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abgeleiteten vicinalen Aminoalkohole (aus Aminos‰uren undCinchona-Alkaloiden) und Diole (haupts‰chlich aus Wein-s‰ure) sowie die durch Racematspaltung oder enantioselek-tive Synthese zug‰nglichen Binaphthyle (seltener Biphenyle),vicinalen Diamine undMetallocene; viel seltener und eher f¸rspezielle Anwendungen begegnen uns Derivate von Terpenenoder Kohlenhydraten.Der Weg zu dem Ziel,[11] f¸r alle von achiralen Edukten zu

chiralen Produkten f¸hrenden Standardreaktionen der orga-nischen Synthese nicht nur eine enantioselektive, sondernauch eine katalytische enantioselektive Variante zur Verf¸-gung zu haben, unterliegt einem Evolutionsprozess, an dessenEnde nur ein paar wenige πSysteme™ ¸brig bleiben wer-den.[467]

Unser besonderer Dank gilt Dr. Engelbert Zass f¸r dieelektronischen Recherchen,[467a] die ein wesentliches Hilfsmittel

beim Schreiben dieses Aufsatzes darstellten, Dr. DietmarPlattner f¸r seine Recherchen in der CSD-Datenbank undseine Hilfe bei der Besprechung der Kristallstrukturen sowieSilvia Sigrist f¸r ihre unsch‰tzbare Hilfe bei der Anfertigungdes Manuskriptes. Ferner danken wir Felix Bangerter und Dr.Andreas Bˆhm f¸r die Aufnahme der in Schema 5 gezeigtenNMR-Spektren, Dr. Masao Aoki, Dr. Tobias Hintermann,Arkadius Pichota, Holger Sellner und Daniel Weibel f¸r ihretatkr‰ftige Unterst¸tzung bei Korrekturen sowie allen Mit-arbeitern der Seebach-Gruppe, die im Laufe der Jahre amTADDOL-Projekt beteiligt waren und deren Namen in denzugehˆrigen Literaturzitaten angegeben sind. Schlie˚lichmˆchten wir uns f¸r die gro˚z¸gige Unterst¸tzung durchNovartis Pharma AG und durch den Schweizerischen Natio-nalfonds zur Fˆrderung der Wissenschaften (SNF) bedanken.

Eingegangen am 18. Mai 2000 [A413]

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Abbildung 19. Chirale Aminoalkohole und Derivate, die eine Diarylmethanoleinheit enthalten, sowie Typen von Standardreaktionen, welche mit diesenVerbindungen enantioselektiv durchgef¸hrt wurden (siehe auch Schema 30). Es ist bemerkenswert, dass in den zahlreichen Anwendungen f¸r die Additionvon Et2Zn an Aldehyde bisher in keinem Fall eine grˆ˚ere Anwendungsbreite mit generell hˆheren Enantioselektivit‰ten als mit Ti-TADDOLaten und Ti-CYDISaten demonstriert wurde.

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[1] H. Krauch, W. Kunz, Reaktionen der organischen Chemie. EinBeitrag zur Terminologie der organischen Chemie, 5. Aufl. , H¸thig,Heidelberg, 1976.

[2] G. Wittig, G. Waltnitzki, Ber. Dtsch. Chem. Ges. A 1934, 67, 667 ±675.

[3] K. B. Alberman, R. N. Haszeldine, F. B. Kipping, J. Chem. Soc. 1952,3284 ± 3288; siehe auch: G. W. Griffin, R. B. Hager, D. F. Veber, J.Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1008 ± 1011.

[4] B. Teichmann, Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1965, 46, 241 ± 246.

[5] Siehe die erschˆpfende Behandlung der Chemie von Vierringver-bindungen in: D. Seebach, Methoden Org. Chem. (Houben-Weyl)Bd. IV/4, 1971, S. 1 ± 444;Methods Org. Chem. (Houben-Weyl) Vol. E17e/f, 1997.

[6] Enantiomerenrein (πenantiomerically pure™ oder πenantiopure™)sind Verbindungen, in denen die Menge der enantiomeren πVerun-reinigung™ unter der Nachweisgrenze der verwendeten Analyseme-thode (GC, HPLC, NMR) liegt.

[7] Definitionen und Verwendung dieses Begriffes siehe Lit. [8 ± 11].

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Abbildung 20. Beim Durchbl‰ttern von Nachschlagewerken,[452] B¸chern[453] und ‹bersichtsartikeln[454] ¸ber stereoselektive Synthesen, Herstellungenantiomerenreiner Verbindungen und chirale Katalysatoren begegnet man immer wieder den gleichen chiralen Grundger¸sten.[452±465] Wenn wir solcheGer¸ste ± die nicht nur als Komplexbildner f¸r die Katalyse (oder als deren Vorstufen) Verwendung finden, sondern auch als Teile von stˆchiometrischeingesetzten Reagentien (auch Festphasen-gebunden), zur Racematspaltung f¸r die Chromatographie, in der Analytik oder als (Komponenten in)Materialien ± πchirale Hilfsstoffsysteme gro˚er Anwendungsbreite™ nennen wollen, dann qualifizieren sich nur drei: Die von Weins‰ure abgeleiteten(einschlie˚lich TADDOLe) und die aus Aminos‰uren zug‰nglichen Verbindungen sowie die Binaphthylderivate. Hier sind stilisierte und konkrete Formelnund Abk¸rzungen ausgew‰hlter Verbindungen gezeigt, die zu diesen Hilfsstoffsystemen gehˆren; f¸r Einzelheiten sei auf die oben angegebeneumfangreiche Sekund‰rliteratur verwiesen; auch ein Preisvergleich ist interessant.[466] Es wird spannend sein, zu beobachten, welche Systeme sich (vor allemin der Praxis des industriellen Entwicklungschemikers) in den n‰chsten Jahren durchsetzen werden.

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[8] πSyntheses of Enantiomerically Pure Compounds (EPC-Syntheses)± Tartaric Acid, an Ideal Source of Chiral Building Blocks forSynthesis?™: D. Seebach, E. Hungerb¸hler in Modern SyntheticMethods, Vol. 2 (Hrsg.: R. Scheffold), Salle�Sauerl‰nder, Frankfurt,1980, S. 91 ± 171.

[9] πEPC Syntheses with C,C Bond Formation via Acetals andEnamines™: D. Seebach, R. Imwinkelried, T. Weber in ModernSynthetic Methods, Vol. 4 (Hrsg.: R. Scheffold), Springer, Berlin,1986, S. 125 ± 259.

[10] πNomenclature and Vocabulary of Organic Stereochemistry™: G.Helmchen, Methods Org. Chem. (Houben-Weyl) Vol. E21a, 1995,S. 1 ± 74.

[11] πOrganische Synthese ± wohin?™: D. Seebach, Angew. Chem. 1990,102, 1363 ± 1409; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1320 ± 1367.

[12] πBasic Principles of EPC Synthesis™: J. Mulzer,Methods Org. Chem.(Houben-Weyl) Vol. E 21a, 1995, S. 75 ± 146.

[13] Das bis 1971 alle πasymmetrischen organischen Reaktionen™ um-fassende Buch von Morrison und Mosher[14] hatte einen Umfang von465 Seiten. Das von Morrison 1983 ± 1985 herausgebrachte f¸nf-b‰ndige Werk ¸ber πasymmetrische Synthese™[15] umfasst 1828Seiten, und die Behandlung des Themas πstereoselektive Synthese™im Houben-Weyl[16] erforderte 1996 zehn B‰nde mit insgesamt 6989Seiten.

[14] J. D. Morrison, H. S. Mosher, Asymmetric Organic Reactions, Pren-tice-Hall, Englewood Cliffs, NJ, 1971.

[15] J. D. Morrison, Asymmetric Synthesis, Vol. 1 ± 5, Academic Press,New York, 1983 ± 1985.

[16] πStereoselective Synthesis™: Methods Org. Chem. (Houben-Weyl)Vol. E 21a ± f, 1995.

[17] Es besteht heute sogar die Gefahr einer ‹berbetonung derenantioselektiven Synthesen und generell der Herstellung enantio-merenreiner Verbindungen (EPC) innerhalb der Organischen Che-mie: Der Synthetiker komplexer Strukturen[18] schl‰gt sich haupt-s‰chlich mit Reaktivit‰t, Differenzierung ‰hnlicher funktionellerGruppen, Sch¸tzen/Entsch¸tzen, Regio- und Diastereoselektivit‰therum, w‰hrend der (nach Eschenmoser πchirogene™[19]) Schritt vonachiralen oder racemischen zu chiralen, nichtracemischen Edukten,Zwischenprodukten oder Produkten nur eine einzige Stufe in einervielstufigen Synthese darstellt! Der vielfach beschrittene, allerein-fachste Weg zu enantiomerenreinen Produkten ist die Verwendungeines nat¸rlichen chiralen Eduktes (z.B. Milch-, æpfel-, Wein-,Mandels‰ure oder Aminos‰uren): πEnantiomerenreine Naturstoffeund Pharmaka aus billigen Vorl‰ufern (Chiral Pool) ± Zur Fragenach der chiral ˆkonomischen und ˆkologischen Totalsynthese™, D.Seebach, H.-O. Kalinowski, Nachr. Chem. Techn. 1976, 24, 415 ± 418;πBeyond Nature×s Chiral Pool: Enantioselective Catalysis in Indu-stry™, W. A. Nugent, T. V. RajanBabu, M. J. Burk, Science 1993, 259,479 ± 483; Jacobsen spricht in Vortr‰gen ¸ber πExpanding the ChiralPool™, siehe z.B.: H. Lebel, E. N. Jacobsen, Tetrahedron Lett. 1999,40, 7303 ± 7306.

[18] πDer Stand der Totalsynthese zu Beginn des 21. Jahrhunderts™: K. C.Nicolaou, D. Vourloumis, N. Winssinger, P. S. Baran, Angew. Chem.2000, 112, 46 ± 126; Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 44 ± 122.

[19] S. Drenkard, J. Ferris, A. Eschenmoser, Helv. Chim. Acta 1990, 73,1373 ± 1390.

[20] Das folgende Balkendiagramm zeigt die Zunahme der Arbeiten seit1966, in deren Titel die Worte oder Wortfragmente πasym™,πenantio™, πdiastereo™, πoptical activ™ oder πchiral™ vorkommen(CAS-Suche vom Februar 2000).

[21] Abk¸rzung des systematischen Namens �,�,��,��-Tetraaryl-2,2-di-methyl-1,3-dioxolan-4,5-dimethanol. Diese Verbindungen werdenmanchmal auch als Acetale oder Ketale des 1,1,4,4-Tetraarylthreitsbezeichnet, einer Verbindung, die Frankland et al. schon 1904 ausWeins‰uredimethylester und PhMgBr hergestellt hatten.[22]

[22] P. F. Frankland, D. F. Twiss, J. Chem. Soc. 1904, 1666 ± 1667.[23] Das πUrmutter-TADDOL™ aus dem Acetonid des Weins‰ureme-

thylesters und PhMgBr wurde erstmals von A. K. Beck hergestellt(ETH Z¸rich, November 1982).

[24] Bisher gibt es nur kurze ‹bersichtsartikel sowie zwei Buchkapitel¸ber TADDOLe: π2,2-Dimethyl-�,�,��,��-tetraphenyl-1,3-dioxola-ne-4,5-dimethanolatotitanium Diisopropoxide™: R. Dahinden, A. K.Beck, D. Seebach in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,Vol. 3 (Hrsg.: L. A. Paquette), Wiley, Chichester, 1995, S. 2167 ±2170; Lit. [425]; πCatalytic Enantioselective Reactions from Res-earch to Application. Diarylmethanol-Containing Auxiliaries as aStudy Case™: D. Seebach, A. K. Beck, Chimia 1997, 51, 293 ± 297;πTADDOLs, Their Complexes, and Related Compounds™: J. Gaw-ronski, K. Gawronska, Tartaric and Malic Acids in Synthesis, Wiley,New York, 1999, Kap. 12, S. 233 ± 281; πTADDOLs ± from Enantio-selective Catalysis to Dendritic Cross Linkers to Cholesteric LiquidCrystals™: D. Seebach, Chimia 2000, 54, 60 ± 62; πTADDOL and itsDerivatives ± Our Dream of Universal Chiral Auxiliaries™: D.Seebach, A. K. Beck, A. Heckel inEssays in contemporary chemistry.From molecular structure towards biology (Hrsg.: G. Quinkert,V. Kisak¸rek), VHCA, Basel, 2001, im Druck.

[25] πSome Recent Advances in the Use of Titanium Reagents forOrganic Synthesis™: D. Seebach, A. K. Beck, M. Schie˚, L.Widler, A.Wonnacott, Pure Appl. Chem. 1983, 55, 1807 ± 1822.

[26] πOrganometallverbindungen von Titan und Zirconium als selektivenucleophile Reagentien f¸r die Organische Synthese™: B. Weidmann,D. Seebach, Angew. Chem. 1983, 95, 12 ± 26; Angew. Chem. Int. Ed.Engl. 1983, 22, 31 ± 45.

[27] πTitanium and Zirconium Derivatives in Organic Synthesis™: D.Seebach, B. Weidmann, L. Widler in Modern Synthetic Methods,Vol. 3 (Hrsg.: R. Scheffold), Salle�Sauerl‰nder, Aarau, 1983,S. 217 ± 353.

[28] πAnwendungen niedervalenter Titan-Reagentien in der Organi-schen Synthese™: C. Betschart, D. Seebach, Chimia 1989, 43,39 ± 49.

[29] πMethoden der Reaktivit‰tsumpolung™: D. Seebach, Angew. Chem.1979, 91, 259 ± 278; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1979, 18, 239 ±258.

[30] ‹bersichten ¸ber unabh‰ngige Arbeiten auf diesem Gebiet siehe:M. T. Reetz, Organotitanium Reagents in Organic Synthesis, Sprin-ger, Berlin, 1986 ; πChelat- oder Nicht-Chelat-Kontrolle bei Addi-tionsreaktionen von chiralen �- und �-Alkoxycarbonyl-Verbindun-gen™: M. T. Reetz, Angew. Chem. 1984, 96, 542 ± 555; Angew. Chem.Int. Ed. Engl. 1984, 23, 556 ± 569.

[31] πOrganotitanium Reagents in Organic Chemistry™: Tetrahedron1992, 48, 5557 ± 5754 (Tetrahedron Symposia-in-Print Number 47;Hrsg.: M. T. Reetz).

[32] B. Weidmann, L. Widler, A. G. Olivero, C. D. Maycock, D. Seebach,Helv. Chim. Acta 1981, 64, 357 ± 361.

[33] T. Vries, H. Wynberg, E. van Echten, J. Koek, W. ten Hoeve, R. M.Kellogg, Q. B. Broxterman, A. Minnaard, B. Kaptein, S. van der S-luis, L. Hulshof, J. Kooistra, Angew. Chem. 1998, 110, 2491 ± 2496;Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2349 ± 2354.

[34] Acetonide der (R,R)- und (S,S)-Weins‰uredimethyl- und -diethyle-ster sind k‰uflich bei Acros, Aldrich, Fluka, Merck und TCI (Japan).Ausgehend von Weins‰ure ist wohl die Umsetzung mit 2,2-Dime-thoxypropan die bequemste und πbilligste™ Herstellungsmethode f¸rdas Dimethylesteracetonid: M. Carmack, C. J. Kelley, J. Org. Chem.1968, 33, 2171 ± 2173; D. Seebach, H.-O. Kalinowski, B. Bastani, G.Crass, H. Daum, H. Dˆrr, N. P. DuPreez, V. Ehrig, W. Langer, C.N¸ssler, H.-A. Oei, M. Schmidt,Helv. Chim. Acta 1977, 60, 301 ± 325.

[35] D. Seebach, A. K. Beck, R. Imwinkelried, S. Roggo, A. Wonnacott,Helv. Chim. Acta 1987, 70, 954 ± 974.

[36] A. K. Beck, B. Bastani, D. A. Plattner, W. Petter, D. Seebach, H.Braunschweiger, P. Gysi, L. La Vecchia, Chimia 1991, 45, 238 ± 244;A. K. Beck, P. Gysi, L. La Vecchia, D. Seebach,Org. Synth. 1999, 76,12 ± 22.

134 Angew. Chem. 2001, 113, 96 ± 142

AUFSæTZETADDOLe

[37] D. Seebach, R. Dahinden, R. E. Marti, A. K. Beck, D. A. Plattner,F. N. M. K¸hnle, J. Org. Chem. 1995, 60, 1788 ± 1799.

[38] A. K. Beck, C. M¸ller, V. Doughty, H. U. Bichsel, P. Monnard, C.Tacheci, T. Styner, unverˆffentlichte Versuche, ETH Z¸rich, 1996 ±2000.

[39] A. Heckel, L. Gehrer, P. Manini, unverˆffentlichte Versuche, ETHZ¸rich, 1998 ± 2000.

[40] T. Litz, unverˆffentlichte Versuche, ETH Z¸rich, 1996 ± 1997.[41] R. Marti, unverˆffentlichte Versuche, ETH Z¸rich, 1995 ± 1996.[42] H. Sellner, unverˆffentlichte Versuche, ETH Z¸rich, 1998 ± 2000.[43] A. Cuenca, M. Medio-Simo¬n, G. Asensio Aguilar, D. Weibel, A. K.

Beck, D. Seebach, Helv. Chim. Acta, eingereicht.[44] Y. N. Ito, X. Ariza, A. K. Beck, A. Boha¬c, C. Ganter, R. E. Gawley,

F. N. M. K¸hnle, J. Tuleja, Y. M. Wang, D. Seebach,Helv. Chim. Acta1994, 77, 2071 ± 2110.

[45] C. Haase, C. R. Sarko, M. DiMare, J. Org. Chem. 1995, 60, 1777 ±1787.

[46] U. Berens, D. Leckel, S. C. Oepen, J. Org. Chem. 1995, 60, 8204 ±8208.

[47] D. Haag, H. D. Scharf, J. Org. Chem. 1996, 61, 6127 ± 6135.[48] D. Haag, J. Runsink, H. D. Scharf, Organometallics 1998, 17, 398 ±

409.[49] V. K. Aggarwal, A. Mereu, G. J. Tarver, R. McCague, J. Org. Chem.

1998, 63, 7183 ± 7189.[50] C. Dreisbach, U. Kragl, C. Wandrey, Synthesis 1994, 911 ± 912.[51] H. Waldmann, M. Weigerding, C. Dreisbach, C. Wandrey, Helv.

Chim. Acta 1994, 77, 2111 ± 2116.[52] E. Weber, T. Hens, O. Gallardo, I. Csˆregh, J. Chem. Soc. Perkin

Trans. 2 1996, 737 ± 745.[53] I. Csˆregh, E. Weber, T. Hens, M. Czugler, J. Chem. Soc. Perkin

Trans. 2 1996, 2733 ± 2739.[54] J. Reinbold, K. Cammann, E. Weber, T. Hens, C. Reutel, J. Prakt.

Chem. 1999, 341, 252 ± 263.[55] I. Csˆregh, E. Weber, Mol. Recognit. Inclusion Phenom. 1998, 301 ±

304.[56] H. Brunner, W. Zettlmeier, Bull. Soc. Chim. Belg. 1991, 100, 247 ±

257.[57] R. O. Duthaler, A. Hafner, P. L. Alsters, G. Bold, G. Rihs, P. Rothe-

Streit, B. Wyss, Inorg. Chim. Acta 1994, 222, 95 ± 113.[58] G. Giffels, C. Dreisbach, U. Kragl, M. Weigerding, H. Waldmann, C.

Wandrey, Angew. Chem. 1995, 107, 2165 ± 2166; Angew. Chem. Int.Ed. Engl. 1995, 34, 2005 ± 2006.

[59] N. M. Maier, G. Uray, J. Chromatogr. A 1996, 732, 215 ± 230.[60] R. O. Duthaler, P. M. Rothe, Central Research Ciba Geigy, Basel

1990 ± 1994 ; P. M. Rothe, Inauguraldissertation, Universit‰t Basel,1994.

[61] Die Zahl von j‰hrlichen Verˆffentlichungen, in denen TADDOLevorkommen, ist aus dem folgenden Balkendiagramm ersichtlich (lautCAS-Suche vom Februar 2000).

[62] Lieferanten laut dem Available Chemicals Directory (ACD-3Dunter MDL ISIS Update 99.1) sind die folgenden Firmen: Acros,Aldrich, Fluka, Merck, Sigma und TCI (Japan).

[63] P. B. Rheiner, D. Seebach, Chem. Eur. J. 1999, 5, 3221 ± 3236.[64] K. Narasaka, N. Iwasawa, M. Inoue, T. Yamada, M. Nakashima, J.

Sugimori, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5340 ± 5345.[65] F. Toda, K. Mori, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 1245 ± 1246.

[66] E. Weber, N. Dˆrpinghaus, I. Goldberg, J. Chem. Soc. Chem.Commun. 1988, 1566 ± 1568.

[67] J. Irurre, C. Alonso-Alija, J. F. Piniella, A. Alvarez-Larena, Tetrahe-dron: Asymmetry 1992, 3, 1591 ± 1596.

[68] D. Seebach, P. B. Rheiner, A. K. Beck, F. N. M. K¸hnle, B. Jaun, Pol.J. Chem. 1994, 68, 2397 ± 2413.

[69] E. J. Corey, Y. Matsumura, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6289 ± 6292.[70] C. von dem Bussche-H¸nnefeld, A. K. Beck, U. Lengweiler, D.

Seebach, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 438 ± 441.[71] D. Seebach, R. E. Marti, T. Hintermann, Helv. Chim. Acta 1996, 79,

1710 ± 1740.[72] D. Seebach, A. Pichota, A. K. Beck, A. B. Pinkerton, T. Litz, J.

Karjalainen, V. Gramlich, Org. Lett. 1999, 1, 55 ± 58.[73] R. Appel, Angew. Chem. 1975, 87, 863 ± 874; Angew. Chem. Int. Ed.

Engl. 1975, 14, 801 ± 811.[74] D. Seebach, M. Hayakawa, J. Sakaki, W. B. Schweizer, Tetrahedron

1993, 49, 1711 ± 1724.[75] D. Seebach, A. K. Beck, M. Hayakawa, G. Jaeschke, F. N. M. K¸hnle,

I. N‰geli, A. B. Pinkerton, P. B. Rheiner, R. O. Duthaler, P. M.Rothe, W. Weigand, R. W¸nsch, S. Dick, R. Nesper, M. Wˆrle, V.Gramlich, Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 315 ± 331.

[76] A. Pichota, unverˆffentlichte Versuche, ETH Z¸rich, 1998 ± 2000.[77] πEnantioselective Aldol and Michael Additions of Achiral Enolates

in the Presence of Chiral Lithium Amides and Amines™: E. Juaristi,A. K. Beck, J. Hansen, T. Matt, T. Mukhopadhyay, M. Simson, D.Seebach, Synthesis 1993, 1271 ± 1290.

[78] D. Seebach, E. Devaquet, A. Ernst, M. Hayakawa, F. N. M. K¸hnle,W. B. Schweizer, B. Weber, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1636 ± 1650.

[79] O. De Lucchi, P. Maglioli, G. Delogu, G. Valle, Synlett 1991, 841 ± 844.[80] S. Zheng, D. Y. Sogah, Tetrahedron 1997, 53, 15469 ± 15485.[81] πDiastereoselektive Polymerisation von TADDOL-dimethacrylat™:

C. Hanf, Inauguraldissertation, Heinrich-Heine-Universit‰t, D¸ssel-dorf, 1999.

[82] W. Adam, C.-G. Zhao, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3995 ± 3998.[83] H.-G. Kuball, B. Weiss, A. K. Beck, D. Seebach, Helv. Chim. Acta

1997, 80, 2507 ± 2514.[84] J. Madsen, R. P. Clausen, R. G. Hazell, H. J. Jacobsen, M. Bols, C. C.

Perry, Acta Chem. Scand. 1998, 52, 1165 ± 1170.[85] M. Aoki, unverˆffentlichte Versuche, ETH Z¸rich, 1999 ± 2000.[86] A. Alexakis, J. Vastra, J. Burton, C. Benhaim, P. Mangeney,

Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7869 ± 7872.[87] J. Sakaki, W. B. Schweizer, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1993, 76,

2654 ± 2665.[88] A. Hafner, G. Rihs, R. O. Duthaler, unverˆffentlichte Ergebnisse,

Novartis Pharma AG, Basel.[89] R. W¸nsch, unverˆffentlichte Versuche, ETH Z¸rich, 1996 ± 1997.[90] πEquilibrium Acidities in Dimethyl Sulfoxide Solution™: F. G.

Bordwell, Acc. Chem. Res. 1988, 21, 456 ± 463.[91] Eine Aufz‰hlung der durchgef¸hrten erfolglosen Versuche[89] findet

sich in Fu˚note [2] von Lit. [92].[92] D. K. Heldmann, D. Seebach,Helv. Chim. Acta 1999, 82, 1096 ± 1110.[93] H. B. Kagan, T.-P. Dang, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6429 ± 6433;

πAsymmetric Catalysis in Organic Synthesis with Industrial Per-spectives™: H. B. Kagan, Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 846 ± 853.

[94] A. Pichota, P. S. Pregosin, M. Valentini, M. Wˆrle, D. Seebach,Angew. Chem. 2000, 112, 157 ± 160; Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39,153 ± 156.

[95] K. V. Gothelf, K. A. J˘rgensen, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1997,111 ± 115.

[96] A. K. Beck, M. Dobler, D. A. Plattner, Helv. Chim. Acta 1997, 80,2073 ± 2083.

[97] Zum Struktur-Reaktivit‰ts-Korrelations-Prinzip siehe: D. Dunitz,X-Ray Analysis and The Structure of Organic Molecules, CornellUniversity Press, Ithaca, 1979, 2. , korrigierte Aufl., VHCA, Basel,1995 ; H. B. B¸rgi, J. D. Dunitz, Structure Correlation, Vol. 2, VCH,Weinheim, 1994.

[98] πShape and Symmetry in the Design of New Hosts™: E. Weber inComprehensive Supramolecular Chemistry, Vol. 6 (Hrsg.: J. L. At-wood, J. E. D. Davies, D. D. MacNicol, F. Vˆgtle), Elsevier Science,Oxford, 1996, S. 535 ± 592.

[99] Die drei C-Atome der jeweiligen Dioxolanringe dienten als Fix-punkte f¸r die ‹berlagerung, und Strukturen von (S,S)-TADDOL-

Angew. Chem. 2001, 113, 96 ± 142 135

AUFSæTZE D. Seebach et al.

Derivaten wurden nach Spiegelung ebenfalls eingef¸gt. Eventuell inden Strukturen vorhandene Einschl¸sse sind nicht gezeigt.

[100] Hier dienten die beiden P-Atome und das Metallzentrum alsFixpunkte f¸r die ‹berlagerung. Etwaige Substituenten am Chela-tring sind der ‹bersichtlichkeit wegen weggelassen. Falls nˆtigwurden die Strukturen gespiegelt.

[101] Siehe Figure 1 in πAsymmetric Hydrogenations™, R. Noyori inOrganic Synthesis in Japan. Past, Present and Future (Hrsg.: R.Noyori), Society of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 1992,S. 301 ± 307.

[102] D. Seebach, D. A. Plattner, A. K. Beck, Y. M. Wang, D. Hunziker, W.Petter, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 2171 ± 2209, zit. Lit.

[103] R. M. Beesly, C. K. Ingold, J. F. Thorpe, J. Chem. Soc. 1915, 107,1080 ± 1106.

[104] M. E. Jung, J. Gervay, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 224 ± 232.[105] F. N. M. K¸hnle, unverˆffentlichte Versuche, ETH Z¸rich, 1993 ±

1996 ; F. N. M. K¸hnle, Dissertation Nr. 11782, ETH Z¸rich,1996.

[106] Frei nach dem Titel des Abschnitts 12 im Woodward-Hoffman-Aufsatz ¸ber pericyclische Reaktionen.[107]

[107] πDie Erhaltung der Orbitalsymmetrie™: R. B. Woodward, R. Hoff-mann, Angew. Chem. 1969, 81, 797 ± 869; Angew. Chem. Int. Ed.Engl. 1969, 8, 781 ± 853.

[108] P. Deslongchamps, Stereoelectronic Effects in Organic Chemistry,Pergamon, Oxford, 1983.

[109] A. J. Kirby, The Anomeric Effect and Related Stereoelectronic Effectsat Oxygen, Springer, Berlin, 1983.

[110] E. Juaristi, G. Cuevas, The Anomeric Effect, CRC Press, Boca Raton,FL, 1995.

[111] Die Konformation der OH/F-Verbindung ist ein weiteres Beispiel f¸rdas Ausbleiben der Bildung einer H-Br¸cke zwischen OH und F inorganischen Verbindungen. F¸r eine systematische Untersuchungdieses Ph‰nomens, das πlandl‰ufiger™ Meinung widerspricht, siehe:J. D. Dunitz, R. Taylor, Chem. Eur. J. 1997, 3, 89 ± 98.

[112] D. Seebach, A. K. Beck, B. Schmidt, Y. M. Wang, Tetrahedron 1994,50, 4363 ± 4384.

[113] J. Irurre, C. Alonso-Alija, A. Fernandez-Serrat, Afinidad 1994, 51,413 ± 418.

[114] πSynthesis and Application of Chiral Liquid Crystals™, D. Pauluth,A. E. F. W‰chtler in Chirality in Industry II (Hrsg.: A. N. Collins,G. N. Sheldrake, J. Crosby), Wiley, Chichester, 1997, S. 263 ± 286.

[115] πPolishing LCDs™: M. Freemantle, Chem. Eng. News 1996, 74(51),33 ± 37.

[116] πFrom Chiral Molecules to Chiral Phases: Comments on theChirality of Liquid Crystalline Phases™: H.-G. Kuball, Newsl. Int.Liq. Cryst. Soc. 1999, 9, 1 ± 7.

[117] πFl¸ssigkristalle: Ein Werkzeug f¸r Chiralit‰tsuntersuchungen™: G.Solladie¬, R. G. Zimmermann, Angew. Chem. 1984, 96, 335 ± 349;Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 348 ± 362.

[118] H.-G. Kuball, B. Wei˚, I. Kiesewalter, E. Dorr, A. K. Beck,D. Seebach, unverˆffentlichte Versuche, Universit‰t Kaiserslauternbzw. ETH Z¸rich, 1998 ± 2000.

[119] G. Heppke, D. Lˆtzsch, F. Oestreicher, Z. Naturforsch. 1986, 41,1214 ± 1218.

[120] B. Wei˚, Dissertation D 386, Universit‰t Kaiserslautern, 1999.[121] L. Feltre, A. Ferrarini, F. Pacchiele, P. L. Nordio, Mol. Cryst. Liq.

Cryst. 1996, 290, 109 ± 118; A. Ferrarini, G. J. Moro, P. L. Nordio,Mol. Phys. 1996, 87, 485 ± 499; A. Ferrarini, G. J. Moro, P. L. Nordio,Phys. Rev. E 1996, 53, 681 ± 688; P. J. Camp,Mol. Phys. 1997, 91, 381 ±384; A. B. Harris, R. D. Kamien, T. C. Lubensky, Phys. Rev. Lett.1997, 78, 1476 ± 1479; H.-G. Kuball, T. Hˆfer in Chirality in LiquidCrystals, Springer, Berlin, im Druck; H.-G. Kuball, H. Br¸ning,Chirality 1997, 9, 407 ± 423; H.-G. Kuball, T. M¸ller, H. Br¸ning, A.Schˆnhofer, Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1995, 261, 205 ± 216; H.-G.Kuball, H. Br¸ning, T. M¸ller, O. T¸rk, A. Schˆnhofer, J. Mater.Chem. 1995, 5, 2167 ± 2174.

[122] F. Meyer, K. Siemensmeyer, H. G. Kuball, B. Wei˚, D. Seebach(BASFAG) DE 196 11 101.3, 1997 [Chem. Abstr. 1997, 127, 301547s].

[123] Die Firma MLS GmbH (Leuna) ist dabei, ein Handelsprodukt zuentwickeln (persˆnliche Mitteilung von Prof. F. Kuschel).

[124] Zur Herstellung der TADDOLe siehe die in Tabelle 1 und denHintergrundinformationen angegebene Literatur.

[125] 2H-NMR-Spektren von spezifisch und vollst‰ndig D-markiertenTADDOLen sollten zur Bestimmung der Ordnungsparameter undder Hauptachsen der Ordnungstensoren f¸hren: I. Kiesewalter,Dissertation, Universit‰t Kaiserslautern, 1999.

[126] ‹ber eine ganz andersartige analytische Anwendung der schon ˆftererw‰hnten[52] TADDOL-Analoga mit Bicyclo[2.2.2]octadien-Ger¸stin der Sensorik (Detektion organischer Lˆsungsmitteld‰mpfe)wurde vor kurzem berichtet (dabei spielt die Chiralit‰t keine ± odernoch keine ± Rolle).[54]

[127] K. Tanaka, M. Ootani, F. Toda, Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3,709 ± 712; T. Schrader, Angew. Chem. 1995, 107, 1001 ± 1002; Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 917 ± 919.

[128] M. Malacria, C. Aubert, F. Slowinsky, O. Buisine, persˆnlicheMitteilung.

[129] Dieses Verhalten best‰tigt aufs Schˆnste die von Kitaigorodskygefundenen Prinzipien des Aufbaus von Kristallpackungen: A. I.Kitaigorodsky, Molecular Crystals and Molecules, Academic Press,New York, 1973.

[130] πMolecular Recognition™: F. Toda, Bioorg. Chem. 1991, 19, 157 ±168.

[131] F. Toda, K. Tanaka, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 551 ± 554.[132] πSimulierte Gegenstromchromatographie ± eine effiziente Technik

zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen im industriellenMa˚stab™: M. Schulte, J. N. Kinkel, R.-M. Nicoud, F. Charton,Chem. Ing. Tech. 1996, 68, 670 ± 683.

[133] Zur gleichen Zeit, als Toda et al.[131] erstmals Enantiomerentren-nungen mit TADDOL beschrieben, hatten Weber et al. ¸ber dieTrennung von prim‰ren und sekund‰ren Aminen mit 1a berichtet,wobei die sekund‰ren bevorzugt eingeschlossen werden, sieheLit. [66].

[134] F. Toda, K. Tanaka, L. Infantes, C. Foces-Foces, R. M. Claramunt, J.Elguero, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 1453 ± 1454.

[135] Y. Takemoto, S. Kuraoka, N. Hamaue, K. Aoe, H. Hiramatsu, C.Iwata, Tetrahedron 1996, 52, 14177 ± 14188.

[136] J.-L. Aubagnac, P. Bouchet, J. Elguero, R. Jacquier, C. Marzin, J.Chim. Phys. 1967, 64, 1649 ± 1655.

[137] Als erkl‰rte Gegner der Angabe von ee-Werten f¸r Enantiomeren-reinheiten, die ja heute stets chromatographisch oder NMR-spek-troskopisch bestimmt werden, verwenden wir in diesem Aufsatzausschlie˚lich Enantiomerenreinheit (ep [%]) oder Enantioselek-tivit‰t (es [%]) oder Enantiomerenverh‰ltnis (er), d.h., wir gebenden Anteil des im ‹berschuss vorhandenen oder bei einer Reaktiongebildeten Enantiomers an.

[138] πTartrate-Derived Ligands for the Enantioselective LiAlH4 Reduc-tion of Ketones ± AComparison of TADDOLates and BINOLates™:A. K. Beck, R. Dahinden, F. N. M. K¸hnle,ACS Symp. Ser. 1996, 641,52 ± 69.

[139] D. Seebach, A. K. Beck, R. Dahinden, M. Hoffmann, F. N. M.K¸hnle, Croat. Chem. Acta 1996, 69, 459 ± 484.

[140] F. Toda, K. Tanaka, M. Ootani, A. Hayashi, I. Miyahara, K. Hirotsu,J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 1413 ± 1415.

[141] K. Nishikawa, H. Tsukada, S. Abe, M. Kishimoto, N. Yasuoka,Chirality 1999, 11, 166 ± 171.

[142] K. Mori, F. Toda, Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 281 ± 282.[143] F. Toda, M. Ochi, Enantiomer 1996, 1, 85 ± 88.[144] F. Toda, S. Matsuda, K. Tanaka, Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2,

983 ± 986.[145] F. Toda, Y. Tohi, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 1238 ± 1240.[146] F. Toda, Mol. Cryst. Liq. Cryst. Sci. Technol. Sect. A 1994, 248, 561 ±

567.[147] F. Toda, H. Takumi, K. Tanaka, Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6,

1059 ± 1062.[148] K. Tanaka, A. Moriyama, F. Toda, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1996,

603 ± 604.[149] H. E. Zimmerman, I. V. Alabugin, V. N. Smolenskaya, Tetrahedron

2000, 56, 6821 ± 6831.[150] L. R. Nassimbeni, M. L. Niven, K. Tanaka, F. Toda, J. Crystallogr.

Spectrosc. Res. 1991, 21, 451 ± 457.[151] N. Morita, M. Kurita, S. Ito, T. Asao, C. Kabuto, M. Ueno, T. Sato, H.

Sotokawa, M. Watanabe, A. Tajiri, Enantiomer 1998, 3, 453 ± 461.[152] F. Toda, K. Tanaka, D. Marks, I. Goldberg, J. Org. Chem. 1991, 56,

7332 ± 7335.

136 Angew. Chem. 2001, 113, 96 ± 142

AUFSæTZETADDOLe

[153] F. Toda, H. Miyamoto, H. Ohta, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994,1601 ± 1604.

[154] F. Toda, A. Sato, K. Tanaka, T. C. W. Mak, Chem. Lett. 1989, 873 ±876.

[155] G. Kaupp, J. Schmeyers, F. Toda, H. Takumi, H. Koshima, J. Phys.Org. Chem. 1996, 9, 795 ± 800.

[156] F. Toda, K. Tanaka, C. W. Leung, A. Meetsma, B. L. Feringa, J.Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 2371 ± 2372.

[157] F. Toda, A. Sato, L. R. Nassimbeni, M. L. Niven, J. Chem. Soc. PerkinTrans. 2 1991, 1971 ± 1975.

[158] P. Zaderenko, P. Lo¬pez, P. Ballesteros, H. Takumi, F. Toda,Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 381 ± 384.

[159] F. Toda, K. Tanaka, T. Okada, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995,639 ± 640.

[160] J. Zhu, Y. Qin, Z. He, F.-M. Fu, Z.-Y. Zhou, J.-G. Deng, Y.-Z. Jiang,T.-Y. Chau, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 2505 ± 2508.

[161] T. Olszewska, M. J. Milewska, M. Gdaniec, T. Polonski, J. Chem. Soc.Chem. Commun. 1999, 1385 ± 1386.

[162] πDestillative Racematspaltung mit Hilfe von Einschlussverbindun-gen™: G. Kaupp, Angew. Chem. 1994, 106, 768 ± 770; Angew. Chem.Int. Ed. Engl. 1994, 106, 728 ± 729.

[163] F. Toda, H. Takumi, Enantiomer 1996, 1, 29 ± 33.[164] M. A¬ cs, A. Mravik, E. Fogassy, Z. Bˆcskei, Chirality 1994, 6, 314 ±

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Chim. Acta 1985, 68, 2238 ± 2243.[167] W. B‰hr, H. Theobald, Organische Stereochemie, Springer, Berlin,

1973, zit. Lit.[168] F¸r eine geistreiche Persiflage zu diesem Thema siehe: J. D. Dunitz,

Chem. Eur. J. 1998, 4, 745 ± 746.[169] Andere chirale Wirtverbindungen sind in der Toda-Gruppe auch

eingesetzt worden (z.B. 1,6-Diphenyl-1,6-bis(2-chlorphenyl)-2,4-he-xadien-1,6-diol),[130] sie sind aber ungleich schwieriger zug‰nglich alsdie TADDOLe!

[170] πSolid State Organic Reactions™: F. Toda, Synlett 1993, 303 ± 312.[171] πSolvent-Free Organic Synthesis™: K. Tanaka, F. Toda, Chem. Rev.

2000, 100, 1025 ± 1074.[172] So haben Zimmerman et al. von der University of Wisconsin,

Madison, beobachtet, dass sich die Wanderungstendenz verschiede-ner Arylgruppen bei der Photoumlagerung von 4,4-Diaryl-2-cyclo-hexenon zu 5,6-Diaryl-bicyclo[3.1.0]hexan-2-onen in TADDOL-Einschlussverbindungen gegen¸ber der in Lˆsung umkehren kann:eine wirtspezifische Arylwanderung.[149]

[173] Toda et al. haben z.B. gezeigt, dass nach Zerreiben der Einschluss-verbindung von 1a mit (R)-6-Methyl-bicyclo[4.4.0]-dec-1-en-3,7-dion (Wieland-Miescher-Keton) mit NaBH4 im Achatmˆrser unddreit‰gigem Stehenlassen bei RT unter Feuchtigkeitsausschluss mit�99% Diastereo- und Regioselektivit‰t die 7-Ketogruppe unterBildung des (6R,7R)-Hydroxyketons reduziert wird (Ausb.95%).[174] .

[174] F. Toda, K. Kiyoshige, M. Yagi, Angew. Chem. 1989, 101, 329 ± 330;Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 320 ± 321.

[175] F¸r ‹bersichten siehe die entsprechenden Kapitel in den Houben-Weyl-B‰nden ¸ber Vierringe.[5]

[176] πApplication of Enamide Photocyclisation to the Synthesis ofNatural Products™: I. Ninomiya, Heterocycles 1974, 2, 105 ± 123.

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Kikuchi, F. Toda, Mol. Cryst. Liq. Cryst. Sci. Technol. Sect. A 1996,277, 87 ± 93.

[182] F. Toda, H. Miyamoto, K. Takeda, R. Matsugawa, N. Maruyama, J.Org. Chem. 1993, 58, 6208 ± 6211.

[183] F. Toda, K. Tanaka, O. Kakinoki, T. Kawakami, J. Org. Chem. 1993,58, 3783 ± 3784.

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[185] F. Toda, K. Tanaka, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4299 ± 4302.[186] K. Tanaka, O. Kakinoki, F. Toda, J. Chem. Soc. Chem. Commun.

1992, 1053 ± 1054.[187] F. Toda, H. Miyamoto, K. Kanemoto, J. Org. Chem. 1996, 61, 6490 ±

6491.[188] F. Toda, H. Miyamoto, K. Kanemoto, K. Tanaka, Y. Takahashi, Y.

Takenaka, J. Org. Chem. 1999, 64, 2096 ± 2102.[189] F. Toda, H. Miyamoto, T. Tamashima, M. Kondo, Y. Ohashi, J. Org.

Chem. 1999, 64, 2690 ± 2693.[190] F. Toda, H. Miyamoto, S. Kikuchi, R. Kuroda, F. Nagami, J. Am.

Chem. Soc. 1996, 118, 11315 ± 11316.[191] πWachstum und Auflˆsung organischer Kristalle in Gegenwart von

Additiven ± ein Beitrag zu Stereochemie und Materialwissenschaf-ten™: L. Addadi, Z. Berkovitch-Yellin, I. Weissbuch, J. van Mil,L. J. W. Shimon, M. Lahav, L. Leiserowitz, Angew. Chem. 1985, 97,476 ± 496; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1985, 24, 466 ± 485.

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[193] F. Toda, K. Okuda, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1991, 1212 ± 1214.[194] F. Toda, H. Akai, J. Org. Chem. 1990, 55, 3446 ± 3447.[195] F. Toda, K. Tanaka, J. Sato, Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1771 ±

1774.[196] F. Toda, N. Imai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 2673 ± 2674.[197] Siehe: G. Wulff, A. Matussek, C. Hanf, S. Gladow, C. Lehmann, R.

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[200] B. Weber, D. Seebach, Angew. Chem. 1992, 104, 96 ± 97; Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 84 ± 86.

[201] B. Weber, D. Seebach, Tetrahedron 1994, 50, 6117 ± 6128.[202] .. . manchmal auch πDeracemisierung™ genannt, siehe die ‹ber-

sichtsartikel: πAsymmetric Protonations™: L. Duhamel, P. Duhamel,J.-C. Launay, J.-C. Plaquevent, Bull. Soc. Chim. Fr. 1984-II, 421 ± 430;πFormation of C�H Bonds™: S. H¸nig, Methods of Org. Chem.(Houben-Weyl) Vol. E 21/7, 1996, S. 3851 ± 3911.

[203] πAsymmetric Protonations of Enol Derivatives™: A. Yanagisawa, K.Ishihara, H. Yamamoto, Synlett 1997, 411 ± 420.

[204] πAsymmetric Synthesis Mediated by Chiral Ligands™: K. Koga, PureAppl. Chem. 1994, 66, 1487 ± 1492.

[205] πAsymmetric Synthesis Using Homochiral Lithium Amide Bases™:P. J. Cox, N. S. Simpkins, Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 1 ± 26.

[206] M. Murakata, T. Yasukata, T. Aoki, M. Nakajima, K. Koga,Tetrahedron 1998, 54, 2449 ± 2458.

[207] πCrystal Structures and Stereoselective Reactions of OrganicLithium Derivatives™: D. Seebach in Proceedings of The Robert A.Welch Foundation Conferences on Chemical Research. XXVII.Stereospecificity in Chemistry and Biochemistry (Houston, Texas)1984, S. 93 ± 145; πStruktur und Reaktivit‰t von Lithiumenolaten,vom Pinakolon zur selektiven C-Alkylierung von Peptiden ±Schwierigkeiten und Mˆglichkeiten durch komplexe Strukturen™:D. Seebach,Angew. Chem. 1988, 100, 1685 ± 1715;Angew. Chem. Int.Ed. Engl. 1988, 27, 1624 ± 1654.

[208] πZur Struktur der Lithiumverbindungen von Sulfonen, Sulfoximi-den, Sulfoxiden, Thioethern und 1,3-Dithianen, Nitrilen, Nitrover-bindungen und Hydrazonen™: G. Boche, Angew. Chem. 1989, 101,286 ± 306; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 277 ± 297; πCarba-nions of Alkali and Alkaline Earth Cations: Synthesis and StructuralCharacterization™: P. G. Williard in Comprehensive Organic Syn-thesis, Vol. 1 (Hrsg.: B. M. Trost, I. Fleming, S. L. Schreiber),

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[209] F¸r cyclische Peroxide, die sich von TADDOL-Cycloalkan-Analogaableiten, siehe: T. Tamai, K. Mizuno, I. Hashida, Y. Otsuji,Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2641 ± 2644; K. Mizuno, T. Tamai, I.Hashida, Y. Otsuji, Y. Kuriyama, K. Tokumaru, J. Org. Chem. 1994,59, 7329 ± 7334.

[210] Neuere ‹bersichten: π‹bergangsmetallkatalyse bei der Baeyer-Villiger-Oxidation von Ketonen™: G. Strukul, Angew. Chem. 1998,110, 1256 ± 1267; Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1198 ± 1209; π100Years of Baeyer-Villiger Oxidations™: M. Renz, B. Meunier, Eur. J.Org. Chem. 1999, 737 ± 750.

[211] πThe Development of Chiral, Nonracemic Dioxiranes for theCatalytic, Enantioselective Epoxidation of Alkenes™: S. E. Denmark,Z. Wu, Synlett 1999, 847 ± 859.

[212] πReduktion von Carbonylverbindungen mit chiralen Oxazaboroli-din-Katalysatoren: eine neue enantioselektive Katalyse und lei-stungsf‰hige Synthesemethode™: E. J. Corey, C. J. Helal, Angew.Chem. 1998, 110, 2092 ± 2118; Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986 ±2012.

[213] πLewis Acid Promoted Addition Reactions of OrganometallicCompounds™: M. Yamaguchi in Comprehensive Organic Synthesis,Vol. 1 (Hrsg.: B. M. Trost, I. Fleming, S. L. Schreiber), Pergamon,Oxford, 1991, S. 325 ± 353.

[214] V. Gutmann, The Donor ±Acceptor Approach to Molecular Interac-tions, Plenum, New York, 1978.

[215] W. B. Jensen, The Lewis Acid ±Base Concepts: An Overview, Wiley,New York, 1980.

[216] Ungef‰hre Werte f¸r die mittleren Ti-X-Bindungsenergien sind: Ti-C 50, Ti-N 80, Ti-Cl 100, Ti-O 110 kcalmol�1 (aus M. F. Lappert, D. S.Patil, J. B. Pedley, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 830 ±831).

[217] Neuere ‹bersichten ¸ber Lewis-S‰uren und bifunktionelle Katalyse(durch Mischungen von Lewis-S‰uren und Basen) siehe Lit. [25 ±27, 30, 213, 218 ± 225].

[218] πChiral Lewis Acids in Catalytic Asymmetric Reactions™: K.Narasaka, Synthesis 1991, 1 ± 11.

[219] M. Santelli, J.-M. Pons, Lewis Acids and Selectivity in OrganicSynthesis, CRC, Boca Raton, FL, 1996.

[220] πSome Effects of Lithium Salts, of Strong Bases, and of the CosolventDMPU in Peptide Chemistry, and Elsewhere™: D. Seebach, A. K.Beck, A. Studer in Modern Synthetic Methods, Vol. 7 (Hrsg.: B.Ernst, C. Leumann), VHCA, Basel, 1995, S. 1 ± 178.

[221] πAsymmetric Reactions with Chiral Lewis Acid Catalysts™: K.Maruoka, H. Yamamoto in Catalytic Asymmetric Synthesis (Hrsg.: I.Ojima), VCH, New York, 1993, S. 413 ± 440.

[222] πDesigner Lewis Acids for Selective Organic Synthesis™: H. Yama-moto, A. Yanagisawa, K. Ishihara, S. Saito, Pure Appl. Chem. 1998,70, 1507 ± 1512.

[223] πStudies on Enantioselective Synthesis™: E. J. Corey in ChiralSeparations (Hrsg.: S. Ahuja), ACS, Washington, DC, 1997, S. 37 ± 58.

[224] πKonformation und Struktur von Organometallkomplexen im Fest-kˆrper: zwei f¸r das Verst‰ndnis chemischer Reaktionen wichtigeStudien™: S. Shambayati, W. E. Crowe, S. L. Schreiber,Angew. Chem.1990, 102, 273 ± 290; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 256 ± 272;πLewis Acid Carbonyl Complexation™: S. Shambayati, S. L. Schrei-ber in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1 (Hrsg.: B. M. Trost, I.Fleming, S. L. Schreiber), Pergamon, Oxford, 1991, S. 283 ± 324.

[225] πTransition Metal Fluoride Complexes in Asymmetric Catalysis™:B. L. Pagenkopf, E. M. Carreira, Chem. Eur. J. 1999, 5, 3437 ± 3442.

[226] πAsymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions™: K. V. Gothelf,K. A. J˘rgensen, Chem. Rev. 1998, 98, 863 ± 909.

[227] K. Ishihara, M. Kaneeda, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc. 1994,116, 11179 ± 11180.

[228] H. Sch‰fer, D. Seebach, Tetrahedron 1995, 51, 2305 ± 2324.[229] D. Seebach, I. M. Lyapkalo, R. Dahinden,Helv. Chim. Acta 1999, 82,

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[231] B. Schmidt, D. Seebach, Angew. Chem. 1991, 103, 100 ± 101; Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 99 ± 101.

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Nucleophiles to Carbonyl Groups™: R. O. Duthaler, A. Hafner,Chem. Rev. 1992, 92, 807 ± 832.

[238] πAsymmetric Ene Reactions in Organic Synthesis™: K. Mikami, M.Shimizu, Chem. Rev. 1992, 92, 1021 ± 1050.

[239] πAsymmetric Reactions Promoted by Titanium Reagents™: K.Narasaka, N. Iwasawa in Organic Synthesis: Theory and Applica-tions, Vol. 2 (Hrsg.: T. Hudlicky), JAI, London, 1993, S. 93 ± 112.

[240] D. J. Ramo¬n, M. Yus, Rec. Res. Dev. Org. Chem. 1998, 2, 489 ±523.

[241] E. Frankland, Justus Liebigs Ann. Chem. 1849, 71, 171 ± 213; E.Frankland, Justus Liebigs Ann. Chem. 1849, 71, 213 ± 215; E.Frankland, Justus Liebigs Ann. Chem. 1853, 85, 329 ± 373.

[242] πEnantioselektive Addition von Organometallreagentien an Carbo-nylverbindungen: ‹bertragung, Vervielf‰ltigung und Verst‰rkungder Chiralit‰t™: R. Noyori, M. Kitamura, Angew. Chem. 1991, 103,34 ± 55; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 49 ± 69; M. Kitamura,S. Suga, H. Oka, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9800 ± 9809.

[243] πPreparation and Reactions of Polyfunctional Organozinc Reagentsin Organic Synthesis™: P. Knochel, R. D. Singer, Chem. Rev. 1993, 93,2117 ± 2188.

[244] πtrans-1,2-Diaminocyclohexane Derivatives as Chiral Reagents,Scaffolds, and Ligands for Catalysis: Applications in AsymmetricSynthesis and Molecular Recognition™: Y. L. Bennani, S. Hanessian,Chem. Rev. 1997, 97, 3161 ± 3195.

[245] M. Yoshioka, T. Kawakita, M. Ohno, Tetrahedron Lett. 1989, 30,1657 ± 1660; T. Hayashi, K. Tomioka, O. Yonemitsu, AsymmetricSynthesis, Kodansha, Tokyo, Gordon and Breach, Amsterdam, 1998,S. 79.

[246] Nach dem Available Chemicals Directory (ACD-3D unter MDLISIS Update 99.1) sind folgende Organozinkverbindungen k‰uflich:Me2Zn, Et2Zn, Bu2Zn, iBu2Zn, Ph2Zn (Acros, Aldrich, Fluka, Pfaltz-Bauer, Strem).

[247] πZinc and Cadmium™: P. Knochel in Comprehensive OrganometallicChemistry II, Vol. 11 (Hrsg.: E. W. Abel, F. G. A. Stone, G. Wilkin-son, A. McKillop), Elsevier, Oxford, 1995, S. 159 ± 190; E. Erdik,Organozinc Reagents in Organic Synthesis, CRC, Boca Raton, FL,1996 ; P. Knochel, P. Jones, Organozinc Reagents, Oxford UniversityPress, New York, 1999.

[248] D. Seebach, L. Behrendt, D. Felix, Angew. Chem. 1991, 103, 991 ±992; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1008 ± 1009.

[249] B. Weber, D. Seebach, Tetrahedron 1994, 50, 7473 ± 7484.[250] Schon in einem unfairen Vergleich (nur unsere Kurzmitteilungen

wurden ber¸cksichtigt, die Arbeiten von Ohno und Knochel fehlenganz) kommt das Ti-TADDOLat unter die drei besten Katalysatorenf¸r die Addition von Et2Zn an RCHO: L. Sola¡ , K. S. Reddy, A.Vidal-Ferran, A. Moyano, M. A. Perica¡s, A. Riera, A. Alvarez-Larena, J. F. Piniella, J. Org. Chem. 1998, 63, 7078 ± 7082.

[251] Beim Ersatz der Methylgruppen in 1 f durch H/H, Ph/Ph und9-Fluorenyliden resultiert f¸r die Testreaktion Et2Zn�PhCHO keinUnterschied der Selektivit‰t (alle� 99% es).[38]

[252] H. Brunner, E. L. Zang, Z. Naturforsch. B 1993, 48, 1723 ± 1726.[253] Siehe Fu˚note [19] in Lit. [102].[254] T. Sato, H. Shima, J. Otera, J. Org. Chem. 1995, 60, 3936 ± 3937.[255] N. Oguni, N. Satoh, H. Fujii, Synlett 1995, 1043 ± 1044.[256] H. Takahashi, A. Kawabata, H. Niwa, K. Higashiyama, Chem.

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[267] E. J. Corey, S. A. Rao, M. C. Noe, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116,9345 ± 9346.

[268] K. Narasaka, T. Yamada, H. Minamikawa, Chem. Lett. 1987, 2073 ±2076.

[269] B. L. Pagenkopf, E. M. Carreira, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9593 ±9596.

[270] H. J. Breunig, J. Probst, J. Organomet. Chem. 1998, 571, 297 ± 303.[271] A. Bernardi, K. Karamfilova, G. Boschin, C. Scolastico, Tetrahedron

Lett. 1995, 36, 1363 ± 1364.[272] A. Bernardi, K. Karamfilova, S. Sanguinetti, C. Scolastico, Tetrahe-

dron 1997, 53, 13009 ± 13026.[273] L. Falborg, K. A. J˘rgensen, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1996,

2823 ± 2826.[274] Eine etwas hˆhere Selektivit‰t bei der Bildung von �-Aminocarbo-

nylverbindungen beobachtet man mit einem Al-TADDOLat: T.Ishikawa, K. Nagai, T. Kudoh, S. Saito, Synlett 1998, 1291 ± 1293.

[275] Die absolute Konfiguration des in Gleichung (A) gezeigten 2-Ami-no-3-hydroxycarbons‰ureesters ist in der zitierten Arbeit[237] falschangegeben, in einer anderen Verˆffentlichung[276] ist sie korrekt als(2S,3R) dargestellt, wie eine R¸cksprache mit dem Korrespondenz-autor ergab.

[276] πAsymmetric C�C-Bond Formation with Titanium CarbohydrateComplexes™: R. O. Duthaler, A. Hafner, M. Riediker, Pure Appl.Chem. 1990, 62, 631 ± 642.

[277] πIodocarbocyclization Reaction™: T. Taguchi, O. Kitagawa, T. Inoue,Bull. Soc. Chem. Jpn. 1995, 770 ± 779.

[278] W. Adam, F. Prechtl, Chem. Ber. 1994, 127, 667 ± 671.[279] W. Adam, H. G. Br¸nker, D. Golsch, P. Klug, J. Lin, C. M. Mitschell,

F. Prechtl, M. Prein, M. Renz, M. Richter, C. R. Saha-Mˆller, R.Schuhmann, M. Shimizu, A. Smerz, U. Hoch, P. Schreier inStereoselective Reaction of Metal-Activated Molecules (Hrsg.: H.Werner, J. Sundermeyer), Vieweg, Braunschweig, 1995, S. 39 ± 44.

[280] πIodocarbocyclization and Iodoaminocyclization Reactions Media-ted by a Metallic Ragent™: O. Kitagawa, T. Taguchi, Synlett 1999,1191 ± 1199.

[281] L. Hintermann, A. Togni, Angew. Chem. 2000, 112, 4530 ± 4533;Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4359 ± 4362.

[282] K. Narasaka, F. Kanai, M. Okudo, N. Miyoshi, Chem. Lett. 1989,1187 ± 1190.

[283] D. Seebach, G. Jaeschke, K. Gottwald, K. Matsuda, R. Formisano,D. A. Chaplin, M. Breuning, G. Bringmann, Tetrahedron 1997, 53,7539 ± 7556.

[284] K. Gottwald, D. Seebach, Tetrahedron 1999, 55, 723 ± 738.[285] D. Seebach, G. Jaeschke, Y. M. Wang, Angew. Chem. 1995, 107,

2605 ± 2606; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2395 ± 2396.[286] G. Jaeschke, D. Seebach, J. Org. Chem. 1998, 63, 1190 ± 1197.[287] D. J. Ramo¬n, G. Guillena, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1996, 79,

875 ± 894.[288] K. Drauz, H. Waldmann, Enzyme Catalysis in Organic Synthesis,

VCH, Weinheim, 1995.[289] Die k¸rzlich von Bolm et al. beschriebene Verwendung katalytischer

Mengen von Cinchona-Alkaloiden f¸r diese Ringˆffnung kˆnnte

Beleg f¸r das Sprichwort sein, wonach das πBessere der Feind desGuten™ ist: C. Bolm, A. Gerlach, C. L. Dinter, Synlett 1999, 195 ± 196.

[290] πEnantioselective Desymmetrisation™: M. C. Willis, J. Chem. Soc.Perkin Trans. 1 1999, 1765 ± 1784.

[291] A. B. Charette, C. Brochu, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 11367 ±11368.

[292] Je nachdem, welchen Mechanismus man formuliert, passt auch dieandere Ti-TADDOLat-vermittelte Bildung eines Cyclopropans(Schema 17g) in keine der beiden Kategorien 8.2.1 und 8.2.2; siewurde unter die nucleophilen Additionen an C�O eingereiht, weildie Entstehung des OH-substituierten Stereozentrums im Cyclopro-panol als (intramolekulare) nucleophile Addition formuliert wur-de.[267]

[293] S. E. Denmark, S. P. O×Connor, J. Org. Chem. 1997, 62, 584 ± 594.[294] S. E. Denmark, S. P. O×Connor, S. R. Wilson, Angew. Chem. 1998,

110, 1162 ± 1165; Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1149 ± 1151.[295] Gerade Lewis-S‰ure-katalysierte [2�2]-, [3�2]- und [4�2]-Cycload-

ditionen m¸ssen nicht pericyclische Reaktionen ± unter gleich-zeitiger Bildung und Lˆsung der beteiligten Bindungen ± sein,sondern d¸rften h‰ufig ¸ber dipolare Zwischenstufen ablaufen. DerBegriff πCycloaddition™ sei bei den hier zu besprechenden Reak-tionen ausschlie˚lich ph‰nomenologisch verwendet.

[296] So lassen sich geeignet substituierte Cyclobutanone durch nucleo-philen Angriff zu Carbons‰urederivaten ˆffnen oder ± unter sehrmilden Bedingungen ± nach Baeyer-Villiger oder Beckman in �-Hydroxy- bzw. �-Aminos‰urederivate ¸berf¸hren.[5]

[297] πCatalytic Asymmetric Diels ±Alder Reactions™: H. B. Kagan, O.Riant, Chem. Rev. 1992, 92, 1007 ± 1019.

[298] πChiral Lewis Acid Catalysts in Diels ±Alder Cycloadditions:Mechanistic Aspects and Synthetic Applications of Recent Systems™:L. C. Dias, J. Braz. Chem. Soc. 1997, 8, 289 ± 332.

[299] πStudies on Enantioselective Synthesis™: E. J. Corey in ChiralSeparations: Applications and Technology (Hrsg.: A. Satinder),ACS Publications, Washington, 1997, S. 37 ± 58.

[300] R. Imwinkelried, Dissertation Nr. 8142, ETH Z¸rich, 1986.[301] Es sei an dieser Stelle einmal festgehalten, dass (chirale) Acyloxa-

zolidinone zwar vor allem durch die Arbeiten von Evans und seinerGruppe popul‰r wurden, dass es aber Mukaiyama war, der als ersterdie chelatisierenden Eigenschaften derartiger Systeme syntheseme-thodisch genutzt hat (am Beispiel der analogen N-Acylthiazolidin-thione): T. Mukaiyama, Challenges in Synthetic Organic Chemistry,Clarendon, Oxford, 1990.

[302] E. Wada, W. Pei, S. Kanemasa, Chem. Lett. 1994, 2345 ± 2348.[303] Y. Hayashi, S. Niihata, K. Narasaka, Chem. Lett. 1990, 2091 ± 2094.[304] K. Narasaka, K. Hayashi, Y. Hayashi, Tetrahedron 1994, 50, 4529 ±

4542.[305] Y. Hayashi, K. Otaka, N. Saito, K. Narasaka, Bull. Chem. Soc. Jpn.

1991, 64, 2122 ± 2127.[306] Y. Hayashi, K. Narasaka, Chem. Lett. 1990, 1295 ± 1298.[307] K. Narasaka, Y. Hayashi, H. Shimadzu, S. Niihata, J. Am. Chem. Soc.

1992, 114, 8869 ± 8885.[308] K. V. Gothelf, K. A. J˘rgensen, J. Org. Chem. 1994, 59, 5687 ±

5691.[309] K. B. Jensen, K. V. Gothelf, K. A. J˘rgensen, Helv. Chim. Acta 1997,

80, 2039 ± 2046.[310] K. B. Jensen, K. V. Gothelf, R. G. Hazell, K. A. J˘rgensen, J. Org.

Chem. 1997, 62, 2471 ± 2477.[311] K. Narasaka, M. Inoue, N. Okada, Chem. Lett. 1986, 1109 ± 1112.[312] K. Narasaka, M. Inoue, T. Yamada, Chem. Lett. 1986, 1967 ± 1968.[313] J. Irurre, X. Toma¬s, C. Alonso-Alija, M. D. Carnicero, Afinidad 1993,

50, 361 ± 365.[314] K. Narasaka, M. Inoue, T. Yamada, J. Sugimori, N. Iwasawa, Chem.

Lett. 1987, 2409 ± 2412.[315] K. Narasaka, H. Tanaka, F. Kanai, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64,

387 ± 391.[316] Y. Hayashi, K. Narasaka, Chem. Lett. 1989, 793 ± 796.[317] Y. Ichikawa, A. Narita, A. Shiozawa, Y. Hayashi, K. Narasaka, J.

Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 1919 ± 1921.[318] K. V. Gothelf, K. A. J˘rgensen, J. Org. Chem. 1995, 60, 6847 ± 6851.[319] K. V. Gothelf, R. G. Hazell, K. A. J˘rgensen, J. Am. Chem. Soc. 1995,

117, 4435 ± 4436.[320] I. Yamamoto, K. Narasaka, Chem. Lett. 1995, 1129 ± 1130.

Angew. Chem. 2001, 113, 96 ± 142 139

AUFSæTZE D. Seebach et al.

[321] N. Iwasawa, J. Sugimori, Y. Kawase, K. Narasaka, Chem. Lett. 1989,1947 ± 1950.

[322] K. Narasaka, M. Saitou, N. Iwasawa, Tetrahedron: Asymmetry 1991,2, 1305 ± 1318.

[323] K. Narasaka, Y. Hayashi, S. Shimada, J. Yamada, Isr. J. Chem. 1991,31, 261 ± 271.

[324] K. Narasaka, Y. Hayashi, S. Shimada, Chem. Lett. 1988, 1609 ± 1612.[325] I. Yamamoto, K. Narasaka, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 3327 ±

3333.[326] H. W. Yang, D. Romo, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2877 ± 2880; H. W.

Yang, D. Romo, Tetrahedron 1999, 55, 6403 ± 6434; H. W. Yang, D.Romo, Tetrahedron 1999, 55, 9347.

[327] T. A. Engler, M. A. Letavic, J. P. Reddy, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113,5068 ± 5070.

[328] T. A. Engler, M. A. Letavic, R. Iyengar, K. O. LaTessa, J. P. Reddy, J.Org. Chem. 1999, 64, 2391 ± 2405.

[329] C. Cativiela, P. Lo¬pez, J. A. Mayoral, Tetrahedron: Asymmetry 1991,2, 1295 ± 1304.

[330] G. H. Posner, J. C. Carry, J. K. Lee, D. S. Bull, H. Dai, TetrahedronLett. 1994, 35, 1321 ± 1324.

[331] H. Kusama, T. Mori, I. Mitani, H. Kashima, I. Kuwajima, Tetrahe-dron Lett. 1997, 38, 4129 ± 4132.

[332] G. Quinkert, M. Del Grosso, A. Bucher, M. Bauch, W. Dˆring, J. W.Bats, G. D¸rner, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3617 ± 3620.

[333] πProgress in the Diels/Alder Reaction Means Progress in SteroidSynthesis™: G. Quinkert, M. Del Grosso in Stereoselective Synthesis(Hrsg.: E. Ottow, K. Schˆllkopf, B. G. Schulz), Springer, Berlin, 1993,S. 109 ± 134.

[334] G. Quinkert, M. Del Grosso, A. Dˆring, W. Dˆring, R. I. Schenkel,M. Bauch, G. T. Dambacher, J. W. Bats, G. Zimmermann, G. D¸rner,Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1345 ± 1391.

[335] T. A. Engler, M. A. Letavic, F. Takusagawa, Tetrahedron Lett. 1992,33, 6731 ± 6734.

[336] T. A. Engler, M. A. Letavic, K. O. Lynch, Jr., F. Takusagawa, J. Org.Chem. 1994, 59, 1179 ± 1183.

[337] H. Bienayme¬, Angew. Chem. 1997, 109, 2785 ± 2788; Angew. Chem.Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2670 ± 2673.

[338] πLobucavir™: C. Ireland, P. A. Leeson, J. Castaner, Drugs Future1997, 22, 359 ± 370.

[339] In anderen F‰llen brachte die Verwendung des C1-symmetrischenTADDOLS 1b gegen¸ber dem Urmutter-TADDOL 1a keinenVorteil.[326]

[340] Dabei kˆnnte sowohl das Crotonoyloxazolidinon als auch das Nitrondas Elektrophil sein, womit auch eine Komplexierung des Nitronsdurch die X2Ti-TADDOLat-Lewis-S‰ure zu diskutieren w‰re. F¸rGrenzorbital-Betrachtungen siehe Lit. [308, 309, 341]

[341] K. V. Gothelf, K. A. J˘rgensen, Acta Chem. Scand. 1996, 50, 652 ±660.

[342] E. J. Corey, X. M. Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, Wiley,New York, 1989.

[343] R. W. Baker, G. K. Thomas, S. O. Rea, M. V. Sargent, Aust. J. Chem.1997, 50, 1151 ± 1157.

[344] T. Kanger, K. Kriis, A. Paju, T. Pehk, M. Lopp, Tetrahedron:Asymmetry 1998, 9, 4475 ± 4482.

[345] S. Bruns, G. Haufe, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1563 ±1569.

[346] F. Bertozzi, P. Crotti, F. Macchia, M. Pineschi, A. Arnold, B. L.Feringa, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4893 ± 4896.

[347] A. Alexakis, C. BenhaÔm, X. Fournioux, A. van den Heuvel, J.-M.Leve√que, S. March, S. Rosset, Synlett 1999, 1811 ± 1813.

[348] E. A. Kretzschmar, J. Kipke, J. Sundermeyer, J. Chem. Soc. Chem.Commun. 1999, 2381 ± 2382.

[349] R. Hilgraf, A. Pfaltz, Synlett 1999, 1814 ± 1816.[350] E. Keller, J. Maurer, R. Naasz, T. Schader, A. Meetsma, B. L.

Feringa, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2409 ± 2413.[351] D. Seebach, G. Jaeschke, A. Pichota, L. Audergon, Helv. Chim. Acta

1997, 80, 2515 ± 2519.[352] D. H. McConville, J. R. Wolf, R. R. Schrock, J. Am. Chem. Soc. 1993,

115, 4413 ± 4414.[353] F¸r einen ‹bersichtsartikel ¸ber die Verwendung von cerorgani-

schen Verbindungen in der organischen Synthese (Literatur bis 1993ber¸cksichtigt) und f¸r eine neuere Arbeit mit einschl‰gigen Zitaten

siehe: πOrganocerium Compounds in Synthesis™: H. J. Liu, K. S.Shia, X. Shang, B. Y. Zhu, Tetrahedron 1999, 55, 3803 ± 3830; Z. Xiao,J. W. Timberlake, Tetrahedron 1998, 54, 4211 ± 4222.

[354] K. Sugimoto, S. Aoyagi, C. Kibayashi, J. Org. Chem. 1997, 62, 2322 ±2323.

[355] N. Greeves, J. E. Pease, M. C. Bowden, S. M. Brown, TetrahedronLett. 1996, 37, 2675 ± 2678.

[356] N. Greeves, J. E. Pease, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5821 ± 5824.[357] P. M¸ller, P. Nury, Org. Lett. 1999, 1, 439 ± 441.[358] πRare Earth Metal Trifluoromethanesulfonates as Water-Tolerant

Lewis Acid Catalysts in Organic Synthesis™: S. Kobayashi, Synlett1994, 689 ± 701.

[359] πAsymmetric Catalysis of Carbonyl-Ene Reactions and RelatedCarbon ±Carbon Bond Forming Reactions™: K. Mikami, Pure Appl.Chem. 1996, 68, 639 ± 644.

[360] πAsymmetrische Katalyse mit Hetero-Dimetall-Verbindungen™: M.Shibasaki, H. Sasai, T. Arai, Angew. Chem. 1997, 109, 1290 ± 1310;Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1236 ± 1256.

[361] πNew Types of Lewis Acids Used in Organic Synthesis™: S.Kobayashi, Pure Appl. Chem. 1998, 70, 1019 ± 1026.

[362] πReaction Engineering for Enzyme-Catalyzed Biotransformations™:M. Biselli, U. Kragl, C. Wandrey in Enzyme Catalysis in OrganicSynthesis (Hrsg.: K. Drauz, H. Waldmann), VCH, Weinheim, 1995,S. 89 ± 155; S. Rissom, J. Beliczey, G. Giffels, U. Kragl, C. Wandrey,Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 923 ± 928.

[363] πChiral Dendrimers™: D. Seebach, P. B. Rheiner, G. Greiveldinger, T.Butz, H. Sellner, Top. Curr. Chem. 1998, 197, 125 ± 164.

[364] πAuf dem Weg zur chemischen Synthese von Proteinen™: E. Bayer,Angew. Chem. 1991, 103, 117 ± 133; Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1991, 30, 113 ± 129.

[365] πFestphasen-Synthese (Nobel-Vortrag)™: R. B. Merrifield, Angew.Chem. 1985, 97, 801 ± 812; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1985, 24,799 ± 810.

[366] B. Altava, M. I. Burguete, S. V. Luis, J. A. Mayoral, Tetrahedron1994, 50, 7535 ± 7542.

[367] J. Irurre, A. Ferna¬ndez-Serrat, F. Rosanas, Chirality 1997, 9, 191 ±197.

[368] J. Irurre, A. Ferna¬ndez-Serrat, M. Altayo¬ , M. Riera, Enantiomer1998, 3, 103 ± 120.

[369] B. Altava, M. I. Burguete, B. Escuder, S. V. Luis, R. V. Salvador, J. M.Fraile, J. A. Mayoral, A. J. Royo, J. Org. Chem. 1997, 62, 3126 ±3134; B. Altava, M. I. Burguete, J. M. Fraile, J. I. GarcÌa, S. V. Luis,J. A. Mayoral, M. J. Vicent, Angew. Chem. 2000, 112, 1563 ± 1566;Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1503 ± 1506.

[370] A. Heckel, D. Seebach, Angew. Chem. 2000, 112, 165 ± 167; Angew.Chem. Int. Ed. 2000, 39, 163 ± 165.

[371] P. B. Rheiner, H. Sellner, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1997, 80,2027 ± 2032.

[372] H. Sellner, D. Seebach,Angew. Chem. 1999, 111, 2039 ± 2041;Angew.Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1918 ± 1920.

[373] πCatalysts Made of Organic ± Inorganic Hybrid Materials™: U.Schubert, New J. Chem. 1994, 18, 1049 ± 1058; O. Krˆcher, R. A.Kˆppel, M. Frˆba, A. Baiker, J. Catal. 1998, 178, 284 ± 298.

[374] πMolekulares Pr‰gen (Imprinting) in vernetzten Materialien mitHilfe von Matrizenmolek¸len ± auf dem Weg zu k¸nstlichenAntikˆrpern™: G. Wulff, Angew. Chem. 1995, 107, 1958 ± 1979;Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1812 ± 1832. Neben WulffsArbeiten[374] wurden auch πImprinting™-Versuche mit Dendrimerenbeschrieben: M. S. Wendland, S. C. Zimmerman, J. Am. Chem. Soc.1999, 121, 1389 ± 1390.

[375] S. Itsuno, Y. Sakurai, K. Ito, T. Maruyama, S. Nakahama, J. M. J.Fre¬chet, J. Org. Chem. 1990, 55, 304 ± 310.

[376] P. B. Rheiner, D. Seebach, Polym. Mater. Sci. Eng. 1997, 77, 130 ±131.

[377] P. J. Comina, A. K. Beck, D. Seebach,Org. Process Res. Dev. 1998, 2,18 ± 26.

[378] πPolymer Supported Reagents™: A. Patchornik in Modern SyntheticMethods, Vol. 1 (Hrsg.: R. Scheffold), Sauerl‰nder, Aarau, 1976,S. 113 ± 167.

[379] D. G. Blackmond, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13349 ± 13353; T. O.Luukas, C. Girard, D. R. Fenwick, H. B. Kagan, J. Am. Chem. Soc.1999, 121, 9299 ± 9306.

140 Angew. Chem. 2001, 113, 96 ± 142

AUFSæTZETADDOLe

[380] B. Schmidt, D. Seebach, Angew. Chem. 1991, 103, 1383 ± 1385;Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1321 ± 1323.

[381] Auch die Mg-TADDOLat-vermittelte enantioselektive Additionvon Grignard-Reagentien an Ketone ist frei von nichtlinearenEffekten,[201] siehe Schema 13 j.

[382] H. Sellner, C. Faber, P. B. Rheiner, D. Seebach, Chem. Eur. J. 2000, 6,3692 ± 3705.

[383] J. Karjalainen, unverˆffentlichte Versuche, ETH Z¸rich, 1998/90.[384] Nichtdendrititsch polymergebundene BINOLe: X.-W. Yang, J.-H.

Sheng, C.-S. Da, H.-S. Wang, W. Su, R. Wang, A. S. C. Chan, J. Org.Chem. 2000, 65, 295 ± 296.

[385] Polymergebundene Liganden vom Typ der Cycloalkan-1,2-diamin-bissulfonamide (z.B. CYDIS, siehe auch Abschnitt 10 und Lit. [386])und deren Einsatz f¸r die enantioselektive Et2Zn-Addition anAldehyde: C. Halm, M. J. Kurth, Angew. Chem. 1998, 110, 523 ±525; Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 510 ± 512; A. J. Brouwer, H. J.van der Linden, R. M. J. Liskamp, J. Org. Chem. 2000, 65, 1750 ±1757.

[386] Wir schlagen die Abk¸rzung CYDIS f¸r die trans-Cyclohexan-1,2-diaminbissulfonamide vor. Das bisher am h‰ufigsten eingesetzteDerivat ist das Bistriflamid.[243, 245, 247] Aber auch die Arylsulfonamidewie das in Abbildung 17 (unten) gezeigte Tosylamid[387] geben bei derEt2Zn-Addition an Aldehyde exzellente Enantioselektivit‰ten.

[387] S. Pritchett, D. H. Woodmansee, P. Gantzel, P. J. Walsh, J. Am. Chem.Soc. 1998, 120, 6423 ± 6424.

[388] a) C. R. Landis, J. Halpern, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1746 ± 1754;b) πLigandenbeschleunigte Katalyse™: D. J. Berrisford, C. Bolm,K. B. Sharpless, Angew. Chem. 1995, 107, 1159 ± 1171; Angew. Chem.Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1059 ± 1070.

[389] N. Iwasawa, Y. Hayashi, H. Sakurai, K. Narasaka, Chem. Lett. 1989,1581 ± 1584.

[390] M. DiMare, C. R. Sarko, unverˆffentlichte Versuche, University ofCalifornia, Santa Barbara, 1994/95 ; D.S. dankt f¸r persˆnlicheMitteilungen.

[391] Die Titanat-katalysierte Addition von R2Zn oder RTi(OiPr)3 anAldehyde erfolgt von der (Si)-Seite mit (R,R)-TADDOLat, (P)-BINOLat und (R,R)-CYDISat (Schema 12, 13 undLit. [243, 245, 247, 392, 393]); die Addition von Me3SiCN an Alde-hyde erfolgt unter dem Einfluss von (R,R)-Ti-TADDOLat und (P)-BINOLat von der (Si)-Seite (Schema 14 und Lit. [394]); das mit(R,R)-TADDOL oder (P)-BINOL modifizierte LiAlH4 vom TypLi(R*O)2Al(OEt)H reduziert Arylketone durch Hydrid¸bertragungvon der (Re)-Seite (Schema 10 f und Lit. [395]).

[392] M. Mori, T. Nakai, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6233 ± 6236.[393] F.-Y. Zhang, C.-W. Yip, R. Cao, A. S. C. Chan, Tetrahedron:

Asymmetry 1997, 8, 585 ± 589.[394] M. Mori, H. Imma, T. Nakai, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6229 ± 6232.[395] R. Noyori, I. Tomino, Y. Tanimoto, M. Nishizawa, J. Am. Chem. Soc.

1984, 106, 6709 ± 6716.[396] πSpezifikation der molekularen Chiralit‰t™: R. S. Cahn, C. K. Ingold,

V. Prelog, Angew. Chem. 1966, 78, 413 ± 447; Angew. Chem. Int. Ed.Engl. 1966, 5, 385 ± 415; πGrundlagen des CIP-Systems und Vor-schl‰ge f¸r eine Revision™: V. Prelog, G. Helmchen, Angew. Chem.1982, 94, 614 ± 631; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 567 ± 583.

[397] Y. M. Wang, unverˆffentlichte Versuche, ETH Z¸rich, 1990 ± 1995.[398] Inspektion zahlreicher Kristallstrukturen von TADDOL-Einschluss-

verbindungen mit H-Br¸ckenacceptoren (siehe Hintergrundinfor-mationen) zeigt, dass sich auch die Gastmolek¸le bevorzugt imselben Halbraum (oder Oktanten) befinden, in welchen beim hiervorgeschlagenen Modell die RCH-Gruppe des Aldehyds weist(πlinks oben™ bei (R,R)-TADDOLen als Wirtmolek¸le). Siehe diebeiden Beispiele in Abbildung 10.

[399] E. J. Corey, J. J. Rohde, A. Fischer, M. D. Azimioara, TetrahedronLett. 1997, 38, 33 ± 36; E. J. Corey, J. J. Rohde, Tetrahedron Lett. 1997,38, 37 ± 40; E. J. Corey, D. Barnes-Seeman, T. W. Lee, TetrahedronLett. 1997, 38, 1699 ± 1702.

[400] Anfang 2000 fanden wir in der Cambridge-Datenbank 98 Strukturenvon Acyloxazolidinonen.

[401] Siehe z.B. den TiCl4-Komplex eines Propionyloxazolidinons inLit. [402].

[402] T. Hintermann, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1998, 81, 2093 ±2126.

[403] G. Quinkert, E. Egert, C. Griesinger, Aspekte der OrganischenChemie, VHCA, Basel, 1995.

[404] E. J. Corey, Y. Matsumura, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6289 ±6292.

[405] Siehe die ausf¸hrlichen Untersuchungen der J˘rgensen-Gruppe(neueste Verˆffentlichung[310] und dort zitierte fr¸here Arbeiten).

[406] πAsymmetric Ene Reactions in Organic Synthesis™: K. Mikami, M.Shimizu,Chem. Rev. 1992, 92, 1021 ± 1050; K. Mikami, Y. Motoyama,M. Terada, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2812 ± 2820.

[407] K. Nakayama, J. D. Rainier, Tetrahedron 1990, 46, 4165 ± 4170.[408] F. Toda, K. Tanaka, Z. Stein, I. Goldberg, J. Chem. Soc. Perkin Trans.

2 1993, 2359 ± 2361.[409] J. Feneau-Dupont, J. P. Declercq, L. Patiny, Bull. Soc. Chim. Belg.

1995, 104, 623 ± 624.[410] D. Dube¬, D. Desche√nes, J. Tweddell, H. Gagnon, R. Carlini,

Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1827 ± 1830.[411] J. E. A. Luithle, J. Pietruszka, Liebigs Ann. 1997, 2297 ± 2302.[412] J. E. A. Luithle, J. Pietruszka, A. Witt, J. Chem. Soc. Chem.

Commun. 1998, 2651 ± 2652.[413] R. H. Wallace, K. K. Zong, J. Organomet. Chem. 1999, 581, 87 ± 91.[414] P. Saravanan, V. K. Singh, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2611 ± 2614.[415] I. Goldberg, Z. Stein, E. Weber, N. Dˆrpinghaus, S. Franken, J.

Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1990, 953 ± 963.[416] Siehe die Diskussionen in Lit. [402] und [417] sowie dort zitierte

Literatur.[417] C. Gaul, D. Seebach, Org. Lett. 2000, 2, 1501 ± 1504.[418] Siehe auch die inh‰rente Ligandenaustauschgeschwindigkeit ver-

schiedener Metallzentren, die so genannte Irving-Williams-Reihe:H. Irving, R. J. P. Williams, J. Chem. Soc. 1953, 3192 ± 3210.

[419] π�,�-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol™: D. J. Mathre, I. Shinkai inEncyclopaedia of Reagents for Organic Synthesis, Vol. 4 (Hrsg.: L. A.Paquette), Wiley, Chichester, 1995, S. 2247 ± 2250.

[420] πAsymmetric Synthesis with Chiral Oxazaborolidines™: S. Wallbaum,J. Martens, Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 1475 ± 1504.

[421] N. A. Nikolic, P. Beak,Org. Synth. 1997, 74, 23 ± 32 (Org. Synth. Coll.Vol. IX, S. 391 ± 396).

[422] πThe Practical Enantioselective Reduction of Prochiral Ketones™:A. O. King, D. J. Mathre, D. M. Tschaen, I. Shinkai, ACS Symp. Ser.1996, 641, 98 ± 111.

[423] πDiphenyloxazaborolidine for Enantioselective Reduction of Keto-nes™: G. J. Quallich, J. F. Blake, T. M. Woodall, ACS Symp. Ser. 1996,641, 112 ± 126.

[424] S. Itsuno, M. Nakano, K. Miyazaki, H. Masuda, K. Ito, A. Hirado, S.Nakahama, J. Chem. Soc Perkin. Trans. 1 1985, 2039 ± 2044.

[425] πDie ,magische− Diarylhydroxymethylgruppe™: M. Braun, Angew.Chem. 1996, 108, 565 ± 568; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35,519 ± 522.

[426] D. Ridder, H. Wunderlich, M. Braun, Eur. J. Org. Chem. 1998, 1071 ±1076.

[427] F. Rebiere, H. B. Kagan, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3659 ± 3662.[428] M. Brenner, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1999, 82, 2365 ± 2379.[429] S. Itsuno, M. Nakano, K. Ito, A. Hirao, M. Owa, N. Kanda, S.

Nakahama, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 2615 ± 2619; S. Itsuno,Y. Sakurai, K. Ito, A. Hirao, S. Nakahama, Polymer 1987, 28, 1005 ±1008.

[430] B. Burns, M. P. Gamble, A. R. C. Simm, J. R. Studley, N. W. Alcock,M. Wills, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 73 ± 78; M. P. Gamble,A. R. C. Smith, M. Wills, J. Org. Chem. 1998, 63, 6068 ± 6071.

[431] G. S. Yang, J. B. Hu, G. Zhao, Y. Ding, M. H. Tang, Tetrahedron:Asymmetry 1999, 10, 4307 ± 4311.

[432] E. J. Corey, J. O. Link, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6275 ± 6278.[433] A. van Oeveren, W. Menge, B. L. Feringa, Tetrahedron Lett. 1989, 30,

6427 ± 6430; E. J. Corey, J. O. Link, R. K. Bakshi, Tetrahedron Lett.1992, 33, 7107 ± 7110; D. K. Jones, D. C. Liotta, I. Shinkai, D. J.Mathre, J. Org. Chem. 1993, 58, 799 ± 801; D. Cai, D. Tschaen, Y.-J.Shi, T. R. Verhoeven, R. A. Reamer, A. W. Douglas, TetrahedronLett. 1993, 34, 3243 ± 3246; D. J. Mathre, A. S. Thompson, A. W.Douglas, K. Hoogsteen, J. D. Carroll, E. G. Corley, E. J. J. Grabows-ki, J. Org. Chem. 1993, 58, 2880 ± 2888.

[434] K. Soai, Y. Kawase, Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 781 ± 784.[435] S. Cicchi, S. Crea, A. Goti, A. Brandi, Tetrahedron: Asymmetry 1997,

8, 293 ± 301.

Angew. Chem. 2001, 113, 96 ± 142 141

AUFSæTZE D. Seebach et al.

[436] W. Behnen, T. Mehler, J. Martens, Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4,1413 ± 1416.

[437] W. Trentmann, T. Mehler, J. Martens, Tetrahedron: Asymmetry 1997,8, 2033 ± 2043.

[438] L. Sola¡ , K. S. Reddy, A. Vidal-Ferran, A. Moyano, M. A. Perica¡s, A.Riera, A. Alvarez-Larena, J. F. Piniella, J. Org. Chem. 1998, 63,7078 ± 7082.

[439] S. Wassermann, J. Wilken, J. Martens, Tetrahedron: Asymmetry 1999,10, 4437 ± 4445.

[440] K. R. K. Prasad, N. N. Joshi, J. Org. Chem. 1997, 62, 3770 ± 3771.[441] I. A. O×Neil, C. D. Turner, S. B. Kalindjian, Synlett 1997, 777 ± 780.[442] R. Schumacher, F. Dammast, H. U. Rei˚ig, Chem. Eur. J. 1997, 3,

614 ± 619; R. Fleischer, H. Wunderlich, M. Braun, Eur. J. Org. Chem.1998, 1063 ± 1070.

[443] T. Aratani, Pure Appl. Chem. 1985, 57, 1839 ± 1844.[444] J. M. Andre¬s, Y. MartÌn, R. Pedrosa, A. Pe¬rez-Encabo, Tetrahedron

1997, 53, 3787 ± 3794.[445] X. Yang, R. Wang, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3275 ± 3281.[446] D. E. Ho, J. M. Betancort, D. H. Woodmansee, M. L. Larter, P. J.

Walsh, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3867 ± 3870.[447] H. Brunner, C. Henrichs, Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 653 ± 656.[448] M. Watanabe, M. Komota, M. Nishimura, S. Araki, Y. Butsugan, J.

Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1993, 2193 ± 2196.[449] P. I. Dosa, J. C. Ruble, G. C. Fu, J. Org. Chem. 1997, 62, 444 ± 445.[450] C. Bolm, K. Munƒ iz Ferna¬ndez, A. Seger, G. Raabe, Synlett 1997,

1051 ± 1052; C. Bolm, K. Munƒ iz, J. P. Hildebrand, Org. Lett. 1999, 1,491 ± 493; C. Bolm, K. Munƒ iz, Chem. Commun. 1999, 1295 ± 1296.

[451] Auch hier (siehe Lit. [301]) muss Mukaiyama ein Strau˚ geflochtenwerden: Er hat als erster Aminoalkohole aus Prolin als Hilfsstoffeeingesetzt; statt der Diarylmethanoleinheit am Pyrrolidin verwen-dete er Dialkylderivate, welche durch Umsetzung entsprechenderProlinester mit aliphatischen Grignard-Verbidnungen entstehen[301]

(gem-Dialkyleffekt; vgl. den gem-Dimethyl- oder Thorpe-Ingold-Effekt[103]).

[452] Houben-Weyl-B‰nde ¸ber stereoselektive Synthese[16] und Springer-B‰nde ¸ber asymmetrische Katalyse.[455]

[453] Monographien von Brunner,[456] Coppola,[457] Gawronski und Gaw-ronska (in Lit. [24]), Hayashi, Tomioka und Yonemitsu (inLit. [245]), Noyori,[458] Ojima (in [221]), Seyden-Penne,[459] Togniund Hayashi.[460]

[454] ‹bersichtsartikel von Bannani und Hanessian,[244] Blaser,[461] Ito undKatsuki,[462] Kagan und Dang,[93] Koga,[204] Lucet, Le Gall undMioskowski,[463] Nugent, RajanBabu und Burk (in Lit. [17]),Trost,[464] Venanzi und Togni.[465]

[455] Comprehensive Asymmetric Catalysis I ± III (Hrsg.: E. N. Jacobsen,A. Pfaltz, H. Yamamoto), Springer, Berlin, 1999.

[456] H. Brunner, W. Zettlmeier, Handbook of Enantioselective Catalysis,VCH, Weinheim, 1993.

[457] G. M. Coppola, H. F. Schuster, Asymmetric Synthesis: Constructionof Chiral Molecules Using Amino Acids, Wiley, New York, 1987;G. M. Coppola, H. F. Schuster, �-Hydroxy Acids in EnantioselectiveSyntheses, VCH, Weinheim, 1997.

[458] R. Noyori, Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis, Wiley, 1994.[459] J. Seyden-Penne, Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric

Synthesis, Wiley, New York, 1995.

[460] Ferrocenes (Hrsg.: A. Togni, T. Hayashi), VCH, Weinheim, 1995.[461] πThe Chiral Pool as a Source of Enantioselective Catalysts and

Auxiliaries™: H.-U. Blaser, Chem. Rev. 1992, 92, 935 ± 952.[462] πAsymmetric Catalysis of New Generation Chiral Metallosalen

Complexes™: Y. N. Ito, T. Katsuki, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72,603 ± 619.

[463] πDie Chemie vicinaler Diamine™: D. Lucet, T. Le Gall, C. Mios-kowski, Angew. Chem. 1998, 110, 2724 ± 2772; Angew. Chem. Int. Ed.1998, 37, 2580 ± 2627; A. Alexakis, I. Anjard, T. Kanger, P. Mangeney,Org. Synth. 1999, 76, 23 ± 36.

[464] B. M. Trost, D. L. Van Vranken, Chem. Rev. 1996, 96, 395 ± 422.[465] πStickstoffdonoren in der Organometallchemie und in der Homo-

genkatalyse™: A. Togni, L. M. Venanzi, Angew. Chem. 1994, 106,517 ± 547; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 497 ± 526.

[466] Ungef‰hre Preise (sFrmol�1) f¸r Gramm-Mengen laut Fluka-Kata-log 1999/2000: (R,R)-Weins‰ure 10, (R,R)-Diethyltartrat 86, (R,R)-2,3-Isopropylidendimethyltartrat 1700, �-Alanin 81, �-Phenylalanin236, �-Valin 92, �-tert-Leucin 8146, (�)-Pseudoephedrin 418, Chinin1330, (R)-BINOL 495, (R,R)-1,2-Diaminocyclohexan 5047.

[467] a) Material f¸r diesen Aufsatz wurde unter anderem in mehrerenRecherchen in den Struktur-, Literatur- und Reaktionsdatenbankendes Chemical Abstracts Service bei STN International (Stand 10. 2.2000) und Crossfire Beilstein (Update BS9903) gesammelt; b) seitAbschluss der Arbeit am Manuskript zu diesem Aufsatz sind unsnoch einige besonders interessante neue Anwendungen von TAD-DOL-Derivaten bekannt geworden: T. Ooi, K. Takaya, T. Miura, H.Ichikawa, K. Maruoka, Synlett 2000, 1133 ± 1134 [Gl. (1)]; D. Enders,

L. Tedeschi, J. W. Bats, Angew. Chem. 2000, 112, 4774 ± 4767; Angew.Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4605 ± 4607 [Gl. (2)]; J. Irurre, M. Riera,C. Amela-Corte¬s, Enantiomer 2000, 5, 255 ± 261 [Gl. (3)]; J. Irurre,M. Riera, C. Vinƒas, Tetrahedron: Asymmetry, eingereicht.

142 Angew. Chem. 2001, 113, 96 ± 142