Therapie der chronischen

Herzinsuffizienz im

Kindes- und Jugendalter

Prof. Dr. Carsten Rickers

Klinik für angeborene Herzfehler und Kinderkardiologie

Universitätsklinikum Schleswig Holstein

Campus Kiel

Häufigste Ursachen der Herzinsuffizienz

im Kindesalter

Angeborene Herzfehler mit Volumenbelastung

Angeborene Herzfehler mit extremer Druckbelastung

Erworbene Insuffizienz des Systemventrikels

(spez. dilatative Kardiomyopathie o. systemischer RV)

3

Insuffizienz des Systemventrikels

Dilatative Kardiomyopathie D-TGA, Z.n. Vorhofumkehr-Operation

(n. Senning)

Systemischer LV Systemischer RV

Historisch wird Herzinsuffizienz oft als Synonym für eine

reduzierte systolische Funktion und somit eine reduzierte

Ejektionsfraktion (EF) verwendet.

Neue Terminologie bezogen auf die LV – Auswurffraktion (EF):

Herzinsuffizienz mit herabgesetzter EF (HFrEF)

Herzinsuffizienz mit erhaltener EF (HFpEF)

4

Terminologie

Herzinsuffizienz bei Herzfehlern mit

Volumenbelastung

1. Volumenbelastung des linken Ventrikels

Großer Ventrikelseptumdefekt

Kompletter atrioventrikulärer Kanal

Großer offener Ductus arteriosus (spez. auch beim FG !)

sek.: Mitralinsuffizienz (z.B. nach AV-Kanal Korrektur)

Aorteninsuffizienz (z.B. nach Op./Dil. einer Aortenstenose)

2. Volumenbelastung des rechten Ventrikels

Hypoplastisches Linksherz-Syndrom (RV als Systemventrikel)

(bis stage II-Operation)

Vorhofseptumdefekt

sek.: Pulmonalinsuffizienz (z.B. nach Fallot-Korrektur)

Herzinsuffizienz bei Herzfehlern mit

Druckbelastung

1. Druckbelastung des linken Ventrikels

Kritische Aortenstenose

Kritische (= neonatale) Aortenisthmusstenose

2. Druckbelastung des rechten Ventrikels

Kritische Pulmonalstenose

Herzinsuffizienz bei

strukturell normalen Herzen

Kardiomyopathien: Dilatativ

Hypertroph

Restriktiv

Non-compaction

Arrhythmogen

Myokarditis

Rhythmusstörungen

7

8

Führende Symptome der chronischen Herzinsuffizienz

Schweregrad (Mod. Ross-Score)

Laer et al. Am Heart J 2002

10

Primär

Sekundär

Echocardiographie Spiroergometrie

ECG MRT

Rö-Thorax Langzeit-EKG

Labor Herzkatheter

Erweitertes Labor

Stress-Echo

CT/ Sonstiges

Apparative Diagnostik

Kausale Therapie der Herzinsuffizienz bei

angeborenen Herzfehlern

Operative oder interventionelle

Beseitigung/Reduktion der

hämodynamischen Fehlbelastung

primär und umgehend sowie weitestgehend

ohne Alters- und Gewichtsgrenzen !!

Mögliche kausale Therapieansätze bei

Kindern mit chronischer Herzinsuffizienz

Ätiologie der Herzinsuffizienz Kausale Therapie

Erworbene/ kongenitale Vitien Operation, Katheterintervention

Tachykardie - induziert Katheterablation, Kardioversion, Antiarrythmika

Bradykardie - induziert Schrittmacher

Koronaranomalie Operation

Eisenspeichererkrankung (Thalassämie) Desferal Therapie

Metabolisch bedingt (Schilddrüse, Beri-Beri) Ausgleich hormoneller/ metabolischer Faktoren

Ätiologie der Herzinsuffizienz „Kausale“ Therapie

Erworbene/ kongenitale Vitien Operation, Katheterintervention

Tachykardie – induziert Katheterablation, Kardioversion, Antiarrythmika

Bradykardie – induziert Schrittmacher

Koronaranomalie Operation

Arterielle Hypertonie Antihypertensive Therapie

Eisenspeichererkrankung (Thalassämie) Desferal Therapie

Metabolisch bedingt (Schilddrüse, Beri-Beri) Ausgleich hormoneller/ metabolischer Faktoren

Operative Therapie bei Herzinsuffizienz

Gewicht 2200g

Dg. riesiger VSD

kleiner LV, CoA.

Simultane operative

Korrektur von VSD

und CoA am 5.LT,

keine inotrope

Medikation

am 3. postop.Tag.

VSD TC

RV

Ao

VSD

LA

CoA

LV

LV

Interventionelle Therapie der Herzinsuffizienz

PDA-Verschluß mit Amplatzer-Duct-Okkluder im Säuglingsalter

Patientengewicht 4,3kg

Neonatale Herztransplantation wegen

schwerster Parvovirus B19 - Myokarditis

Htx im Alter von

4 Wochen mit

einem Gewicht

von 2300g,

Foto im Alter von

10 Monaten

Wann wird im Kindesalter eine medikamentöse

Therapie der Herzinsuffizienz benötigt?

Kardiomyopathie

bei kardialer Volumenbelastung

- kurzfristig im Neugeborenenalter vor operativer Korrektur

von Herzfehlern mit Volumenbelastung

- im Rahmen eines mehrschrittigen operativen Konzepts,

speziell bei univentrikulären Herzen (z.B. zwischen 1.und

2. Schritt der Norwood-Palliation des HLHS)

- bei unbefriedigendem chirurgischem oder interventionellem

Behandlungsergebnis (z.B. Rekonstruktion der Mitralklappe)

Therapie - Pharmakotherapie

17

Allgemeines:

Pharmakokinetik ist altersabhängig

(Neugeborene scheiden viele Medikamente

viel langsamer, präpubertäre Kinder viel schneller

aus als Erwachsene)

Alters- und entwicklungsabhängige Unterschiede

des Ansprechens auf Medikamente (Pharmakodynamik)

Schwache Evidenzlage (wenige RCTs)

EU Kinderverordnung: (EG) Nr. 1901/2006:

- Zulassung nur wenn Daten aus

Kinderstudien berücksichtigt werden

- Ergebnisse müssen in der Produktinfo

aufgelistet werden.

Allgemeines:

Strukturell unauffälliges Herz:

- Therapie entsprechend der Leitlinienempfehlungen für Erwachsene.

Angeborene Herzfehler:

- Shunt Vitien: zur Überbrückung (ß-Blocker, Diuretics)

- Systemischer RV: Entsprechend LV-Insuff., aber keine Evidenz!

Dosierung:

- Max. Dosis: Prinzipiell wie für die Therapie der arteriellen Hypertonie!

- Aber, niedrigere Startdosierung (1/4 oder 1/2 wie für art. Hypertonie)

- Üblicherweise alle 1 bis 3 Wochen verdoppeln (bis max. Dosis oder

Nebenwirkungen auftreten)

18

Therapie - Pharmakotherapie

Circulus vitiosus der Herzinsuffizienz

Nach Delgado 1999

Herzleistung

Adrenerge

Mediatoren

Systemwiderstand

Nachlast

Renin – Angiotensin – Aldosteron (RAAS)

Schädigung der Myozyten

Cytokine (TNF und

diverse Interleukine)

Myokardiale

Überlastung/Schädigung

Pharmakotherapie – RAAS

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

Vasoconstriction Aldosterone

-secretion

Renin

Drugs

Converting

-enzym

Bradykinin

Inactive

degradation

products

// //

ACE inhibitors

AT1-receptor antagonists

Aldosterone antagonists

Medikamentöser Stufenplan bei

strukturell normalen Herzen (DGPK Leitlinie)

21

22

Große Studien (RCTs) bei Erwachsenen (> 7,000 pts)

haben Überlebensvorteil gezeigt.1,2,3,4

Keine RCT bei Kindern vorhanden.

Zulassung in Deutschland: Captopril vom 1. Lebenstag,

Enalapril > 20 kg.

1Enalapril on mortality - The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987 2Enalapril on survival - The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991 3ACE inhibitors on mortality and morbidity. ACE Inhibitor Trials. JAMA 1995. 4Packer M, Lisinopril on morbidity and mortality. ATLAS Study. Circulation 1999

ACE − Hemmer

ACE–Hemmer bei Kindern und Erwachsenen

mit angeborenen Herzfehlern

Kleine Akut-Studien zeigen Wirksamkeit bei LR-Shunts (Shaddy 1988,Montigny1989,Rheuban 1990)

Kleine retrospektive Studien zeigen Wirksamkeit bei DCM (Lewis 1993) und Mitralinsuffizienz (Beekman 1984)

Kein Effekt auf Exercise Capacity bei 14 Erwachsenen (26-42J) nach Vorhofumkehr-Operation bei TGA (Hechter 2001)

24

Three key trials randomized nearly 9000 patients and showed

reduced mortality and hospitalization rate.1,2,3

Paediatric population (structurally normal hearts): no RCTs.

Approval status for children in Germany: not approved for heart

failure but arterial hypertension (Metoprolol: >6 years, Propanolol: all

ages) .

1Bisoprolol Study II (CIBIS-II). Lancet 1999. 2Effect of Metoprolol (MERIT-HF). Lancet 1999. 3Packer et al. Carvedilol on the morbidity (COPERNICUS). Circulation

2002.

Beta − Blocker

Effekte von ß-Rezeptorenblockern

Direkt auf die Herzmuskelzelle

Schützen vor Down-Regulation der ß-Rezeptoren

Fördern De Novo-Synthese von ß-Rezeptoren und Abnahme

inhibitorischer G-Proteine

Steigern die Kontraktionskraftreserve

Schützen vor toxischer Katecholaminwirkung

Indirekt auf das Herz-Kreislauf-System

Senkung der neuroendokrinen Überaktivität

Abnahme der Herzfrequenz

Zunahme der diastolischen Füllungszeit

Senkung des Blutdrucks (Impedanz)

Verminderung der Reninaktivität

Zentrale Wirkungen (u.a. Wiederherstellung der sympathischen-parasympathischen Balance)

ß-Blocker-Therapie bei Kindern mit

angeborenen Herzfehlern

CHF PRO INFANT Studie

Basiert auf 20 Säuglingen mit Volumenbelastung durch LR-Shunt

2 Gruppen mit Dig/Diuretika + Propranolol

Follow Up 3,5 Monate

Propranolol senkt

Herzfrequenz

LA-Druck im präop HK (verbesserte diastolische Funktion?)

Renin-Spiegel

verbessert

Mod. Ross Heart failure Score (0=keine 12=schwer) von 8.3 auf 3.3

Buchhorn et al 2001 und 2003

Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen

mit Herzinsuffizienz Studien-Design

Prospektive, randomisierte, doppel blinde, Placebo-kontrollierte

Multicenter Studie

Randomisation:

Placebo

Low-dose carvedilol (Zieldosis 0,4 mg/kg/Tag; 25mg/Tag bei KG

>62.5kg)

High-dose carvedilol (Zieldosis 0,8 mg/kg/Tag; or 50mg/Tag bei KG

>62.5kg).

Subanalyse bzgl LV oder RV als Systemventrikel

Dauer: 8 Monate

Shaddy et al JAMA 2007

Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen mit Herzinsuffizienz

Einschluss-Kriterien

Kinder ab Geburt bis 17 Jahre

Chronische symptomatische Herzinsuffizienz infolge systolischer Dysfunktion

Dilatative Kardiomyopathie oder kongenitaler Herzfehler

unter “Standard Herzinsuffizienz-Therapie” (ACE Hemmer, Diuretika, Digoxin)

NYHA Klasse II-IV or Ross’ Klassifikation II-IV (bei jüngeren Kindern) seit mindestens 1 Monat

Abgeschätzte EF< 40% bei LV Dysfunktion, qualitative Beurteilung der Dysfunktion bei RV.

Shaddy et al JAMA 2007

Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen mit Herzinsuffizienz Studien-Daten

161 Patienten eingeschlossen an 26 US Zentren über einen Zeitraum von 4 (!!) Jahren

Alter 3 J (3 Mon – 17 J); 45%< 2 Jahre

Morphologie des Systemventrikels

LV = 74%

RV = 26%

Schwere der Herzinsuffizienz

Klasse II = 71%

Klasse III = 27%

Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen mit Herzinsuffizienz Studien-Ergebnisse (primärer Endpunkt)

55,6 56,3

14,8

19,4

29,6

24,3

0

10

20

30

40

50

60

Placebo Carvedilol Combined

verbessert gleich verschlechtert

%

P=0.74 (Carvedilol vs

Placebo)

N=54 N=103

Wilcoxon rank sum test for ordered categories

Carvedilol

Shaddy et al JAMA 2007

P=0.02

OR= 0.28 95% CI = (0.07, 1.12)

OR= 1.71 95% CI = (0.78, 3.76)

P = 0.02 für Interaktion zw. Medikament und LV Status bei logistischer Regression

(n = 20)

(n = 49) (n = 10)

(n = 9)

(n = 20)

(n = 10) (n = 49)

(n = 9)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% V

erb

esse

run

g

Placebo

Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen mit Herzinsuffizienz Interaktion zwischen

Behandlung und Ventrikel-Morphologie

Placebo Carvedilol

80

60

40

20

0

LV RV

Shaddy et al JAMA 2007

Herzinsuffizienz bei komplexen Herzfehlern

mit rechtem Systemventrikel

Reduzierte “long axis function”

(reduzierte ´peak lengthening rate´ und ´peak shortening rate´)

Reduzierter Anstieg des Schlagvolumens bei ergometrischer oder Dobutamin Belastung nach Vorhofumkehr-OP bei TGA

Abnorme isovolumische myokardiale Akzeleration and diastolische myokardiale Geschwindigkeiten

Derrick GP et al. Circulation 2000

Derrick GP et al. Heart 2001

Vogel M et al. JACC 2004

Wahrscheinlich auch:

Unzureichende Myokardperfusion des RV - Mismatch zwischen 02 Angebot und Bedarf

33

Studien (RCTs) bei Erwachsenen mit chron. Herzinsuffizienz haben

Überlebensvorteil gezeigt.1,2

Keine RCTs für pädiatrische Patienten.

Zulassungsstatus in Deutschland: nicht für Herzinsuffizienz

zugelassen, aber zur Behandlung von Ödemen aufgrund sekundären

Aldosteronismus. (ab dem ersten Lebenstag).

Redzierte Dosis zur Behandlung der Herzinsuffizienz.

1Pitt et al. Spironolactone on mortality. Aldactone Evaluation Study. NEJM

1999. 2Zannad et al. Eplerenone in systolic heart failure. NEJM 2011.

Aldosteronantagonisten

Verbessert die klinischen Symptome der Herzinsuffizienz.*

Bisher keine Studien zur Untersuchung der Diuretika-Effekte

auf Mortalität und Morbidität.

Keine RCTs bei Kindern und Erwachsenen!

Zulassungsstatus in Deutschland: Furosemid ab

Säuglingsalter, Torasemid >12 y/o.

Cave: Chronische Diuretikatherapie aktivieren das RAAS und

verschlechtern die Herzinsuffizienz!

Indiziert um mit der niedrigsten Dosis

Euvolämie zu erreichen!

*McMurray et al.; Eur Heart J 2012

Diuretika

Digoxin

Keine verwertbaren pädiatrischen Daten, daher Verwendung

entsprechend den Erwachsenen-LL

Keine Senkung der Gesamtmortalität bei Erwachsenen1

Senkung der Hospitalisierungsrate und Symptome²

Geringe therap. Breite und pharmakolog. Interaktion mit zahlreichen

kardiologischen Pharmaka beachten

Zulassungsstatus in Deutschland: Digoxin ab dem 1. Lebenstag

Zielplasmaspiegel: 0,5 – 0,9 ng/ml

Kontraindiziert bei Shuntvitien (e.g. VSD)

1Digitalis Investigation Group. NEJM 1997 2Hoos WB et al.; J Card Fail 2004

36

Ergänzende Therapie: Ivabradine

Bei Sinustachykardie trotz Beta-Blockertherapie (alternativ zu Digoxin) .

Signifikante Reduktion der Hospitalisierungsrate bei Erwachsenen1

RCT für pädiatrische Patienten in Bearbeitung2

Zulassung in Deutschland: Vermutlich für >6 Monate.

1Swedberg et al. Ivabradine and outcomes (SHIFT). Lancet 2010. 2Paediatric Investigation Plan for ivabradine (Procoralan). EMA/203739/2013

Neue Medikamente

37

Ergänzende Therapie: Levosimendan

Calcium sensitiser bei dekompensierter Herzinsuffizienz.

Reservemedikament, i.v. Intervalltherapie, wird auch ambulant eingesetzt.

Nur einzelne publizierte Erfahrungen bei Kindern1,2

In Deutschland für Kinder noch nicht zugelassen.

1Swedberg et al. Early experience with Levosimendan in children. Pediatr Crit Care Med 2006.

2Ryerson LM et al. Inotrope therapy in a pediatric population. Pediatr Crit Care Med 2011.

Neue Medikamente

Dosistabelle aus DGPK Leitlinie

38

39 *www.kinderkardiologie.org/dgpkLeitlinien.shtml

Dosistabelle aus DGPK Leitlinie*

40

Therapie – Ausblick

Entresto®

(Sacubitril und Valsartan)

Jessup M et al.; NEJM 2014

PARADIGM-HF

N = 8442

premature termination after

27 months

Kardiale Resynchronisationstherapie

Erwachsene mit ischämischer Kardiomyopathie

Klasse I Empfehlung bei EF<35%, SR, QRS-Dauer>150msec nach

ausgeschöpfter medikamentöser Therapie.

0

20

40

60

80

100

120

Dubin et al. Cecchin et al. Janousek et al.

N pts.

Electrical dyssynchrony

Unknown

Non-specific

RBBB/syst RV

LBBB/syst LV

Conv. pacing

Indikationen für elektrische Dyssynchronie

in pädiatrischen CRT Studien

Dubin AM et al. J Am Coll Cardiol 2005

Cecchin F et al. JCE 2009

Janousek J et al. Heart 2009

Kardiale Resynchronisationstherapie

bei angeborenen Herzfehlern

Viele offene Fragen:

Ist eine Resychronisationstherapie effektiv

bei rechtem Systemventrikel

(<10% dieser Patienten eignen sich für CRT; Diller et al 2006; s. aber unten)

bei Fallotscher Tetralogie

(QRS-Verbreiterung Folge des „infundibular disease“, nicht auf

RV-“Corpus“ zurückzuführen; Uebing et al 2007)

Übernahme der Indikationskriterien (Dyssynchronie) aus dem

Erwachsenenbereich nicht möglich (Misra et al 2011)

Empfehlungen CRT – Therapie

44

CRT is resonable in all symptomatic patients with

pacemaker induced dyssynchrony/ cardiomyopathy

In symptomatic patients (NYHA II-IV) with systemic LV, SR,

QRS ≥150 ms and LBBB.

45

Khairy P et al. Expert Consensus Statement on the Management of Arrhythmias

in Adult Congenital Heart Disease. Heart Rhythm J 2014

Empfehlungen CRT – Therapie

Sonstige Therapieoptionen

May be considered for selected patients:

VAD/ HTX1,2

ICD3

PA-Banding (experimental)4

46

1Kirk R et al. The International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) Guidelines:

Executive summary. J heart and lung transplant 2014. 2Miera et al. Akute Herzinsuffizienz und Ventrikulärer Assist Device (VAD)/Extrakorporale

Membranoxygenierung (ECMO). DGPK guideline 2015. 3Paul et al. Tachykarde ventrikuläre Herzrhythmusstörungen-Indikationen zur ICD Therapie.

DGPK guideline 2010. 4 Schranz et al. Pulmonary artery banding in infants and young children with cardiomyopathy: a novel

therapeutic strategy before heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2013.

Zusammenfassung

Perfekte kausale Therapie bei kurablen Herzfehlern.

Bei strukturell normalem Herzen folgt die Pharmakotherapie den Grundsätzen der Erwachsenentherapie.

Bei strukturellen Herzfehlern ist die Studienlage enttäuschend (wenige Studien, underpowered).

Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) erscheint erfolgversprechend

bei ausgewählten Patienten.

Verbesserung der Kenntnisse und des Verständnisses über die

Ursachen der Herzinsuffizienz bei angeborenen Herzfehler im

Langzeitverlauf.

Notwendig sind RCTs zur Effektivität der medikamentösen Therapie

der Herzinsuffizienz im Kindesalter.

Vielen Dank für Ihr Interesse !