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TherapiederPeritonealkarzinose:ewigeCruxoderlösbar?Internis<scheKonzepte
DirkArnoldHämatologieundOnkologieMar5n‐Luther‐Universität
Halle‐Wi=enberg
• MagenkorpuskarzinomED03/08– cT3N1M0
– Histo:Adenokarzinom– Gewichtsabnahme‐7kg,Schmerzen
• NeoadjuvanteChemotherapie04‐07/08– ECX‐Schema
– ÜbelkeitCTC2°,NeutropenieCTC3°
• MagenkorpuskarzinomED03/08– cT3N1M0
– Histo:Adenokarzinom– Gewichtsabnahme‐7kg,Schmerzen
• NeoadjuvanteChemotherapie04‐07/08– ECX‐Schema
– ÜbelkeitCTC2°,NeutropenieCTC3°
• Gastrektomie,Lymphadenektomie07/08
• AdjuvanteChemotherapie08/08‐10/08mitECXplusintraperitonaleTherapiei.R.einerStudiemitCatumaxomab
• Kolonkarzinom biszu80%• (Colonascendes biszu95%)
• Pankreaskarzinom biszu80%• Magenkarzinom biszu90%• Ovarialkarzinom 95%• Pseudomyxomaperitonei 100%
Peritonealkarzinoseist(fast)niedieprimäreTumorlokalisa5on,sonderneinMetastasierungsortunddamitAusdruckderSystemerkrankung.
Spezifika:
• Wachstumpercon5nuitatem>lymphogene (>hämatogene)Metastasierung
• messbare(“bulkydisease“)vs.nicht‐messbareManifesta5on
• eigenesStagingsystem(PCI)(prognosevalidiert)
PeritonealkarzinosebeimKRK:ÜL
SinddasBelegefürdieWirkungslosigkeiteinersystemischenChemotherapie–odernichteherAusdruckderschlechtenprognos5schenCharakteris5ka?
aggressiveTumorbiologie
fortgeschri=enereMetastasierung
schlechtererAZ,dereineadäquateTherapieunmöglichmacht
5‐FUMonotherapie(N=3825) 5FUvs.FOLFIRI(N=1542/472)
TTP
PFS
Folprechtetal.,AnnOncol2004;ASCOGI2007
Systemtherapie
Pallia5v/neoadjuvant?
NeuereSubstanzen?
Lokaltherapie
Abla5vmit„kura5ver“Inten5on:
CRS+/‐HIPEC
Pallia5vei.p.Therapie
Seit50Jahrenbekannt(Weisbergeretal.,Geriatrics1956)
Punk5on:McBurney‐PunktAszitesdrainageIns5lla5onad1‐2lNaCl0.9%für2‐24halterna5v:Tenckhoff‐Katheter,Portsysteme
Pro: hohelokaleKonzentra5on,wenigesyst.NWContra: Eindring5efenurbis5mm
Gefahr:Infek5on,Blutung,chemischePeritoni5s
ArnoldundSchmoll;KompendiumInternis5scheOnkologie(4.Aufl.)2006
Schema Endpunkt Größe
Cyclo/ipCispla<n
Cyclo/Cispla<nÜberleben
p0.02<0.5cm
Paclitaxel/ipCispla<nPaclitaxel/Cispla<n
Überlebenp0.05
<1cm
ipCispla<n/Paclitaxel
Cispla<n/Paclitaxel
Überleben<1cm
Complete macroscopic cytoreduction
p<0.001
523pts.from23ins5tu5ons.Eliasetal.,JClinOncol2009
Eliasetal,JClinOncol2008
Peritonealmets.KRK,N=2x48Pa5enten
Verwaaletal.,JClinOncol2003
Verwaaletal.,JClinOncol2003
Resek5on,Hyperthermie,5‐FU;MitomycinC,systemisch5‐FU/FS
Verwaal et al., J Clin Oncol 2003 Verwaal et al., Ann Surg Oncol 2008
P<0.001
523pts.from23ins5tu5ons.Eliasetal.,JClinOncol2009
COMBATAC‐Studie
COMBinedAn5cancerTreatmentofAdvancedColoncancer
LKP:Prof.P.Piso,UniversitätRegensburg
COMBATAC:PhaseII–Studie10Zentren,60Pa5enten;PFS14Mo(vs.10Mo)
EGFR‐An5körper(gegenEGFR‐1undHER2/neu):
erhöhenRemissionsratebeiversch.Tumoren5täten
EffektaufperitonealeManifesta5onwahrscheinlich
TyrosinkinaseninhibitorenadressierenspezifischenMechanismusderTumorzellen
derauchimPeritoneumvorliegenmüsste…
An5VEGF–Strategien(VEGFAn5körper,an5VEGFR)
IntraperitonealeAn5körpergegenEpCAM
• VEGF‐Sekre5onkorreliertmitAszitesbildungkausal?
• VEGF‐Konzentra5oninmalignenErgüssendeutlicherhöht
• VEGFführtzurPermeabilitätserhöhungderEndothelzellen
• VEGF‐vermi=elteInhibi5onvontumorsuppress.T‐Zellen1
• MöglicherweiseBeziehungDosisVEGF‐LevelWirksamkeit4
Sengeretal.,Science1983;Ferraraetal.,BiochemBiophysResCommun1989;Kecketal.,Science1989
Pichelmayeretal.,NEJM2005;Pichelmayeretal.,AnnOncol2006
24
Primärtumor
PeritonealeEinwanderung/Metastasen
PeritoneumOkklusionderLymphgefäße
VomTumorsezernierteFaktoren(VEGF)
Neovaskularisierung•peritoneal•viszeral
ZunahmederkapillarenPermeabilitätVerlustvonMakromolekülen
VerminderterAbflussausder
Peritonealhöhle
ZunehmenderPlasma‐Einstrom
Abnehmenderlympha<scherAbfluss
MalignerAszites
PeritonealeBesiedlung
Concentra5onofVEGFMalignant:N=17ascites,N=12pleuraleffusionN=17non‐malignantascites
*p<0.05***p>0.001
Koboldetal.,Oncologist2009
• Stra5fica5onvariables– GOGperformancestatus
– Stage/debulkingstatus Bevacizumab15mg/kg
15months
Paclitaxel(P)175mg/m2
Carbopla5n(C)AUC6
Carbopla5n(C)AUC6
Paclitaxel(P)175mg/m2
Carbopla5n(C)AUC6
Paclitaxel(P)175mg/m2
Placebo
Placebo
Front‐line:epithelialOV,PPorFTcancer
● StageIIIop5mal(macroscopic)
● StageIIIsubop5mal
● StageIV
N=1,800(planned)
I
II
III
Arm
1:1:1
Burger,etal.ASCO2010OV = ovarian; PP = primary peritoneal FT = Fallopian tube; BEV = bevacizumab
BEV15mg/kg
RANDOMI
SE
(CP)
(CP + BEV)
(CP+BEV→BEV)
Primaryanalysis
inves<gator‐determinedPFScomparingeachbevacizumabarm(CP+BEV,CP+BEV→BEV)withcontrol(CP)
ifbothresultsposi5ve,
compareArmIII(CP+BEV→BEV)withArmII(CP+BEV)diseaseprogressionbasedon:RECIST,globalclinical
deteriora<on±CA‐1252
plannedsamplesizeof1,800
90%powertodetectPFShazardra5o(HR)≤0.77
medianPFSshi�:14.0(historical)→18.2months
Secondaryanalyses:OS,safety,qualityoflife,correla5velaboratorystudies
1.Burger,etal.ASCO20102.GynecologicCancerIntergroupCriteria‐Rus5netal.JNatlCancerInst2004
Burgeretal.,ASCO2010
Burgeretal.,ASCO2010
Burgeretal.,ASCO2010
Adverseevent(gradewhenlimited),n(%)
ArmICP
(n=601)
ArmIICP+BEV(n=607)
ArmIIICP+BEV→BEV
(n=608)
GIevents*(grade≥2) 7(1.2) 17(2.8) 16(2.6)
Hypertension(grade≥2) 43(7.2)‡
100(16.5)‡
139(22.9)‡
Proteinuria(grade≥3) 4(0.7) 4(0.7) 10(1.6)
Pain(grade≥2) 250(41.7)‡ 252(41.5)‡
286(47.1)‡
Neutropenia(grade≥4) 347(57.7) 384(63.3) 385(63.3)
Febrileneutropenia 21(3.5) 30(4.9) 26(4.3)
Venousthromboembolicevent 35(5.8) 32(5.3) 41(6.7)
Arterialthromboembolicevent 5(0.8) 4(0.7) 4(0.7)
CNSbleeding 0 0 2(0.3)
Non‐CNSbleeding(grade≥3) 5(0.8) 8(1.3) 13(2.1)
RPLS 0 1(0.2) 1(0.2)
*Perfora5on/fistula/necrosis/leak‡p<0.05RPLS=reversibleposteriorleukoencephalopathysyndrome
Burgeretal.,ASCO2010
Burgeretal.,ASCO2010
Burgeretal.,ASCO2010
Rela5vehazard
Experimentalarm(CP+BEV→BEV;Arm
III)be=er
Controlarm(CP;ArmI)be=er
StageIIIop5mal(n=434) 0.618
StageIIIsubop5mal(n=496) 0.763
StageIV(n=318) 0.698
PS0(n=616) 0.710
PS1or2(n=632) 0.690
Age<60years(n=629) 0.680
Age60–69years(n=409) 0.763
Age≥70years(n=210) 0.678
TreatmentHR
0.33 0.5 0.67 1.0 2.0 3.0 1.5
Burgeretal.,ASCO2010
• IntravenöseGabe1,2,3zurAszitestherapieeffek5vbeiOvarialkarzinomu.anderenEn5täten(Magenkarzinom),
• IntravenöseTherapieerfolgreichbeiOvarialkarzinom(PFSsignifikantverbessertmitChemotherapie)4
• IntraperitonealeGabe5,6inCasereports„Pilotstudien“(N=14)effek5vgegenAszitesneubildungbeirefrakt.Pa5enten
Numnum,GynecolOncol2006;PichlmayerAnnOncol2006;KestersonGynecolOncol2008
Burgeretal.,ASCO2010Hamilton,GynecolOncol2008ElShami,ASCOGI2008;BRiTE;AnnOncol2009
• Design:Doppelblinde,randomisierte,Mul5zenter‐PhaseIIStudiebeirefraktärengastrointes5nalenKarzinomen
• 2:1Randomisa5on(Bevacizumab/Placebo)• Start:1.Quartal2010;72Pa5enten/20Zentren• Innerhalbderletzten4Wochenmind.2Punk5onen
erforderlich;keinebakteriellePeritoni5s
StageIII(with5‐FU/FA)rand.trialincl.N=189(166eval.)pa5ents:„posi5ve“ Riethmülleretal.,Lancet1994undLancet1998
StageIII(with5‐FU/FA)2Phase3trials N=4600:noeffect Puntetal.,Lancet2002;Fieldsetal.,JClinOncol2009
StageII(alone)2Phase3trials N=2117:noeffect Colacchioetal.,ASCO2004;Hartungetal.,Onkologie2006
CD3 Tumor Antigen (EpCAM)
Fc receptor
Catumaxomab:„bispezifischer,trifunk5onalerEpCam‐An5körper“
IntraperitonealeTherapiemitCatumaxomab
Parazenteseallein
R (2:1)
(n=44) + catumaxomab
• recurrent Malignant Ascites
• EpCAM positive
Ascites
• EpCAM positive
Catumaxomab
R(2:1)
(n=44) Parazentese+Catumaxomab
129Pa5entenmitrezidiviertemmalignemAszitesinfolgeeinesOvarialkarzinoms
129Pa5entenmitrezidiviertemmalignemAszitesinfolgevonKarzinomenandererOrgane
Cross‐Over KontrollarmmitCross‐Over
KontrollarmohneCross‐Over
punk
tions
frei
es Ü
berle
ben
[%]
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Zeit bis zum Ereignis [Tage]
0
20
40
60
80
100 Gruppe Ovarialkarzinom
Catumaxomab (n=85)
Kontrolle (n=44)
0
20
40
60
80
100 Gruppe der Karzinome anderer Organe
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Catumaxomab (n=85)
Kontrolle (n=44)
„Punk<onsfreiesÜberleben“*
• EinedeutlicheVerlängerungdespunk5onfreienÜberlebenskonnteauchinderUntergruppederMagenkarzinomebeobachtetwerden
• AlleUnterschiedewarensta5s5schsignifikant[p<0.0001]
* Primärer Endpunkt
Zeit bis zum Ereignis [Tage]
punk
tions
frei
es Ü
berle
ben
[%]
Parsonsetal,.ASCO2008
• Nebenwirkungenwarenmeistmildbismoderat
• HäufigsteNebenwirkungenberuhenaufWirkmechanismusvonCatumaxomab(Zytokinausschü=ung)➙erwartetu.inderRegelreversibel
• VergleichbaresMusterderNebenwirkungeninbeidenStrata(Ovarundnon‐Ovar)
• MehrzahlanPa5entenerhieltalle4Infusionen:• 69(86%)Pa5entenmitOvarialkarzinomen
• 62(80,5%)Pa5entenmitKarzinomenandererOrgane
• KeineCatumaxomab‐bedingtenTodesfälleimrandomisiertenStudienteil
Parsonsetal.,ASCO2008
DieAnzahlderMagenkarzinom‐Pa5entenermöglichteineseparatesta5s5scheSubgruppenanalyse.
Catumaxomab:Gesamtüberleben*
0
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540
0
20
40
60
80
100
Catumaxomab (n=85)
Kontrolle (n=44)
Catumaxomab (n=85)
Kontrolle (n=44)
• CrossovererlaubtschwächtdenEffektaufdasÜLab
• MöglicherÜL‐VorteilinderOvarialkarzinomGruppeundbeiPa5entenmitMagenkarzinom?
* Sekundärer Endpunkt
Zeit bis zum Ereignis [Tage] Zeit bis zum Ereignis [Tage]
% G
esam
tübe
rlebe
n
% G
esam
tübe
rlebe
n
Gruppe Ovarialkarzinom
Gruppe der Karzinome anderer Organe
Parsonsetal,.ASCO2008
CatumaxomabinadvancedGC:Trials
CatuNeoTrial(Lordick,Arnold,Pisoetal.)
Peritonealmet.GastricCancer
anyCTX
anyCTX
catumaxomab
FreseniusBiotech/US,EORTC?(MacDonald,Arnoldetal.)
overallsurvival
• SystemischeChemotherapieistbeiPeritonealkarzinosewirksamundsollteTeilderpallia5venStrategiesein
• NeuereSubstanzensind„vielversprechend“–sowohlfürdiesymptoma5scheTherapiealsauchmöglicherweisehinsichtlichderPrognoseverbesserung
• Kombina5onenvonsystemischerChemotherapieundlokalerTherapie– HIPECundCRS– intraperitonealeTherapie
beibegrenzterAusdehnungsindsinnvoll,abermüssenweiterprospek5vuntersuchtwerden
• MagenkorpuskarzinomED03/08– cT3N1M0
– Histo:Adenokarzinom– Gewichtsabnahme‐7kg,Schmerzen
• NeoadjuvanteChemotherapie04‐07/08– ECX‐Schema
– ÜbelkeitCTC2°,NeutropenieCTC3°
• Gastrektomie,Lymphadenektomie07/08
• AdjuvanteChemotherapie08/08‐10/08mitECXplusintraperitonaleTherapiei.R.einerStudiemitCatumaxomab
• MagenkorpuskarzinomED03/08– cT3N1M0
– Histo:Adenokarzinom– Gewichtsabnahme‐7kg,Schmerzen
• NeoadjuvanteChemotherapie04‐07/08– ECX‐Schema
– ÜbelkeitCTC2°,NeutropenieCTC3°
• Gastrektomie,Lymphadenektomie07/08
• AdjuvanteChemotherapie08/08‐10/08mitECXplusintraperitonaleTherapiei.R.einerStudiemitCatumaxomab
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