Therapievereinfachungen Therapiedauer Sequentialtherapie...Uranga A et al., JAMA Int Med 2016 • Randomisierte, unverblindete, interventionelle Studie in 4 spanischen Zentren •

Köln | Univ.-Prof. J. Janne Vehreschild | Klinik I Für Innere Medizin

Therapievereinfachungen – Therapiedauer –Sequentialtherapie

Hintergrund

Zu kurze Therapie:

• Rückfall

• Folgeerkrankung

• Resistenzentwicklung (Zielerreger)

Zu lange Therapie:

• Nebenwirkungen

• Resistenzentwicklung (Mikrobiom)

• Kosten

• Ggf. Verlängerung der Hospitalisierung

Therapiedauer

Wissenschaftlich definierte Therapiedauer

• Ambulant erworbene Pneumonie

• Angina tonsillaris durch Gruppe A Streptokokken

• Febrile HWI und Pyelonephritis

• Meningitis

• Perioperative Prophylaxe

• Tuberkulose

• Unkomplizierte Zystitis

Durch Leitlinien definierte Therapiedauer

• Blutstrominfektionen

• Candidämie

• Endokarditis

• Fremdkörper-assoziierte Infektionen

• Intraabdominelle Infektionen

• Osteomyelitis

• ZNS Infektionen

Pathophysiologie

Holweg A et al., Biochemic Soc Transact 2011

Frage:- 63jähriger Patient ohne relevante Komorbidität - Amoxicillin ambulant aufgrund ambulant erworbener Pneumonie- CRB-65 = 0, kleines Lungeninfiltrat im rechten Unterlappen- Treffen an Tag 2 an der Theraterkasse:- Kein Fieber mehr, kann wieder frei durchatmen

Wie lange soll er Amoxicilin noch einnehmen?

1. Für insgesamt 10 (also noch 9) Tage



4. Bis 48h nach Fieberfreiheit (also noch 1 Tag)

5. Sofort absetzen

Ambulant Erworbene Pneumonie

Dimopoulos et al., Drugs 2008

Systematisches Review und Meta-Analyse

Vergleich: Alle randomisierten, kontrollierten Studien zum Vergleichzweier Therapiedauern bei CAP

Outcome:Gesamtüberleben, klinisches Ergebnis

Recall: 7 / 668 (1966 – 2007)


Dimopoulos et al., Drugs 2008


Uranga A et al., JAMA Int Med 2016

• Randomisierte, unverblindete, interventionelle Studie in 4 spanischen Zentren

• 1:1 Randomisation: Therapieende nach 5 Tagen vs. nach Wahl des Arztes

• Bedingung: Fieberfrei, stabil


Uranga A et al., JAMA Int Med 2016

N = 312; PSI=pneumonia severity indexZeit mit AB: 5 vs. 10 Tage (P < 0,001)

Sie sehen ein Kind mit schwerer eitriger Meningokokken-Meningitis, ohne Waterhouse-Friderichsen Syndrom. Aufgrund einer eingeschränkten Ressourcenlage können Sie nur eine Einzeldosis Ceftriaxon ambulant verabreichen. Sie haben keine intensivmedizinische Versorgung und keine Beatmungsplätze.

Wie ist die Prognose für dieses Kind, innerhalb von drei Tagen ohne neurologische Ausfälle zu entfiebern?

1. ~10%

2. ~30%

3. ~50%

4. ~70%

5. >90%

Bakterielle Meningitis

Randomisierte, unverblindete, interventionelle Studie in 9 Zentren in Niger

1:1 Randomisation: Chloramphenicol vs. Ceftriaxon als Single Shot

Nathan et al., Lancet 2005


Nathan et al., Lancet 2005


Randomisierte, doppelblinde, interventionelle Studie in 10 pädiatrischen Zentren (Bangladesh, Ägypten, Malawi, Pakistan und Vietnam)

1:1 Randomisation: Therapieende nach 5 Tagen vs. 10 Tagen

Bedingungen:- Kinder über 2 Monate- Purulente Meningitis durch Pneumokokken, Meningokokken,

Haemophilus influenzae oder unbekannte Erreger- Keine Abszesse- Negative Kontrollkultur nach 2-3 Tagen

Molyneux et al., Lancet 2011


Molyneux E et al., Lancet 2011

Pyelonephritis

Kyriakidou KG et al., Clin Ther 2008


Vergleich: Kurze vs. Lange antibiotische Therapie

Outcome: Klinischer Erfolg

Recall: 4 / 341 (1966 – 2008)

Pyelonephritis

Sandberg T et al., Lancet 2012

Randomisierte, unverblindete, interventionelle Studie in 21 schwedischen Zentren

1:1 Randomisation: Therapieende nach 7 Tagen vs. nach 14 Tagen

Bedingung: Keine Resistenzen nachgewiesen

Pyelonephritis

Sandberg T et al., Lancet 2012

Pyelonephritis

Eliakim-Raz N et al., JAC 2013


Vergleich:Sieben Tage gegen mehr als sieben Tage

Outcome:Klinischer Erfolg

Recall: 8 / 2323 (1980 – 2012)

HWI

Drozdov D et al., BMC Med 2015

Prospektive, unverblindete, randomisierte, monozentrische Studie in einem Schweizer Zentrum

Einschluss: Febriler HWI

Randomisation: 1:1

Vergleich: PCT-Algorithmus gg. Standard-Algorithmus


N=125

AB-Dauer von 10 auf 6 Tage

Rekurrenz 22% vs 25%

Wiederaufnahme 27% vs 25%

Tod 6% vs 2%

HWI

Van Nieuwkoop C et al., BMC Med 2017

Prospektive, doppel-blinde, randomisierte Studie in 42 Zentren der Niederlande

Einschluss: Febriler HWI

Randomisation: 1:1

Vergleich: 7 Tage gegen 14 Tage


Intraabdominelle Infektionen

Prospektiv, randomisiert, multizentrisch

518 Patienten mit

komplizierter intraabdomineller Infektion +

Fieber oder gastrointestinaler Funktionsstörung +

Adäquater operative Sanierung

1:1 Randomisation 4 vs. 10 Tage

Endpunkte:

Postoperative Wundinfektionen

Wiederauftreten der primären Infektion

Tod

Sawyer RG et al., NEJM 2015; doi:10.1056/NEJMoa1411162

Intraabdominelle Infektionen

Sawyer RG et al., NEJM 2015; doi:10.1056/NEJMoa1411162

Nosokomiale Pneumonie

Chastre et al., JAMA 2003

Prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie in 51 französischen Intensivstationen

Einschluss: Mikrobiologisch nachgewiesene VAP

Randomisation: 1:1

Vergleich: 8 Tage Therapie vs. 15 Tage

Outcome: Gesamtmortalität


Chastre et al., JAMA 2003



Vergleich: Alle randomisierten, kontrollierten Studien zum Vergleichzweier Therapiedauern bei HAP oder VAP

Outcome: Gesamtüberleben, antibiotikafreie Tage, Rekurrenz

Recall: 6 / 1088 (1946 – 2015)

7-8 Tage vs 10+ Tage:

• Mehr antibiotikafreie Tage (2 Studien; N = 431; mittlere Differenz 4,02 Tage)

• Reduzierte Rekurrenz einer VAP durch multi-resistante Organismen (1 Studie; N = 110; OR 0,44)

• Gleiche Gesamtmortalität und sonstige Rückfälle

• Ausnahme: Bei Nonfermentern höhere Rückfallrate nach kurzer Therapie (2 Studien, N = 176; OR 2.18), beiebenfalls gleicher Mortalität

Pugh R et al., Cochrane 2012

Ultra-kurze Therapie der VAP

• Monozentrische, retrospektive matched-case Analyse

• Alle Patienten mit mechanischer Beatmung, V.a. VAP und Antibiotikatherapie

• Nur Patienten mit einfacher und stabiler Beatmungssituation

• Vergleich von Patienten mit Antibiotikadauer < 4 Tage vs > 3 Tage

Klompas M et al., Clin Inf Dis 2017; doi 10.1093/cid/ciw870

Vollständiger Datensatz Gematchte Kohorte

Osteomyelitis / Spondylodiszitis

Bernard L et al., Lancet 2014

•Prospektive, randomisierte, unverblindete Studie in 71 französischen Zentren

•Einschluss: Mikrobiologisch nachgewiesene pyogene vertebrale Osteomyelitis

•Randomisation: 1:1

•Vergleich: 6 Wochen Therapie vs. 12 Wochen

•Outcome: Klinisches Ergebnis 1 Jahr nach Behandlung


Bernard L et al., Lancet 2014


•Prospektive, randomisierte, unverblinderte Studie in 5 französischen Zentren

•Einschluss: Diabetische Osteomyelitis des Fußes ohne Operation und ohne paVK

•Randomisation: 1:1

•Vergleich: 6 Wochen Therapie vs. 12 Wochen

•Outcome: Klinisches Ergebnis 1 Jahr nach Behandlung

Tone et al., Diabetes Care 2015

Weniger ist Mehr

1.575 Patienten randomisiert

776 PCT-gesteuert

Adhärenz: 53%

AB: 7,5 DDD

799 Standard ofCare

AB: 9,3 DDD

de Jong et al., Lancet 2016

Stop der Therapie bei PCT < 0,5 ng/ml oder < 20% des Ausgangswertes

Weniger ist Mehr

De Jong E et al., Lancet 2016

Akute Respiratorische Infektionen

Meta-Analyse auf Patienten-Ebene

Vergleich: Alle randomisierten, kontrollierten Studien zur Therapiesteuerung von

Pneumonien mit Procalcitonin

Outcome: Gesamtüberleben, klinisches Ergebnis, Antibiotikadauer

Recall: 26 / 990 (1966 – 2017)

Schuetz P et al., Lancet 2017





Oralisierungsoptionen

Wenn ich nach Ansprechen von Cefuroxim i.v. auf Cefuroxim p.o. umstellen…

1. Betreibe ich Homöopathie

2. Muss ich bei >20% der Patienten mit einer Cmax im nicht messbaren Bereich rechnen

3. Erreiche ich Wirkspiegel, die gegen Pneumokokken und Haemophilus influenzae sicher unwirksam sind

4. Muss ich mit 10-15fach reduzierten Plasmaspiegeln rechnen

5. Ist eine zuverlässige Weiterversorgung mit der wirksamen Substanz sichergestellt

Standardisierte Verfahren

• Konsensusverfahren von 19 niederländischen Experten

• Definierte Literaturrecherche

• Extraktion von Entscheidungskriterien für Oralisierung

• Bewertung durch Experten

• Modifiziertes Delphiverfahren mit Konsensustreffen

Akhloufi H et al., J Antimicrob Chemother 2017



a) E

xper

t o

pin

ion



b) Oral variant can be another antibiotic with appropriate microbiological profile

c) 60%–90%, in accordance with the literature

Voraussetzungen:Ausreichende Bioverfügbarkeit?

Wirkstoff Bioverfügbarkeit CMAX oral CMAX i.v.

Ciprofloxacin 70-80% 500 mg: 0,56-3,7 mg/l 400 mg: 3,61 mg/l

Moxifloxacin 90% 400 mg: 3,1 mg/l 400 mg: 3,9 mg/l

Levofloxacin 99% 500 mg: 7,93 mg/l 500 mg: 10,71 mg/l

Linezolid 100% 600 mg: 12,7 mg/l 600 mg: 12,9 mg/l

Metronidazol 99% 400 mg: 9,97 mg/l 500 mg: 22,2 mg/l

Cotrim 100%960 mg:

Trimethoprim 1,21 mg/l Sulfomethoxazol 42,7 mg/l

?

Rifampicin 93% → 68% 450 mg: 5-13 mg/l 600 mg: 23,9 mg/l

Doxycyclin >90% 200 mg: 3-5,3 mg/l ?

Clindamycin 99% 300 mg: 3,9 mg/l 600 mg: 10 mg/l

Cefalexin, Cefadroxil

90% 1000 mg: 32 mg/l -

Cefaclor 75-92% 1000 mg: 26 mg/l -

Ceftibuten 84% 400 mg: 15 mg/l -

Voraussetzungen:Ausreichende Bioverfügbarkeit?

Wirkstoff Bioverfügbarkeit Cmax oral Cmax i.v.

Clarithromycin 50% 2x 500 mg: 2,8 mg/l 500 mg: 5,16 mg/l

Azithromycin 37% 500 mg: 0,4 mg/l (Anreicherung in Lunge, Prostata, Tonsillen)

-

Amoxicillin 70% 3x 250 mg: 3,3 mg/l Ampicillin: ?

Flucloxacillin 50% 500 mg: 14,5 mg/l ?

Cefuroxim-axetil 37-52% 1000 mg: 13,6 mg/l Cefuroxim 24 mg/kg: 328 mg/l

Cefixim 40-50% 400 mg: 4,9 mg/l (Anreicherung in Galle und Harnwegen)

Ceftriaxon 1 g: 131 mg/l

Phenoxymethyl-penicillin

60% 1000 mg (~1,5 Mio i.E.): 15 mg/l Benzylpenicillin 3000 mg(5 Mio i.E.): 240 mg/l


Prospektive, randomisierte, multizentrische Studie

Patienten: Ambulant erworbene Pneumonie

Design: 1:1 Randomisation

Nicht-schwere Pneumonie:41 orale Behandlung ab Aufnahme44 parenterale Anbehandlung, Oralisierung nach 3d o.F.

Schwere Pneumonie:48 orale Therapie nach 48h i.v. Gabe55 i.v. Therapie über 10 Tage

Castro-Guardiola A et al., Am J Med 2001; PMID: 11583639

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Overall Mortality (N) Time to Resolution < 6days (N)

Treatment Failure

Nonsevere, oral Nonsevere, i.v. Severe, oral Severe, i.v.



• Patienten: Milde bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie

• Design: 3 Tage Ampicillin/Sulbactam dann 1:1 Randomisation:4 Tage Garenoxacin oral vs. 4 Tage Tage Amp/Sul i.v.108 Patienten

Kohno S et al., J Infect Chemother 2013; doi: 10.1007/s10156-013-0618-5

Endpunkt A/S + G A/S

Klinisches Ansprechen 96,3% 90,2%

Radiologisches Ansprechen 94,4% 90,2%



• Patienten: Milde bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie

• Design: 3 Tage intravenöse Therapie, dann 1:1 Randomisation

• Vergleich: 4 Tage oral vs. 4 Tage Tage i.v.302 Patienten

Oosterhert JJ et al., BMJ 2006; doi: 10.1136/bmj.38993.560984.BE

Endokarditis

Oralisierung bei Endokarditis

Randomisierte, multizentrische, unverblindete Studie

Einschlusskriterien:

• Endokarditis nach Duke mit Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptokokken oder koagulasenegativen Staphylokokken

• Stabil, kein Abszess, kompensierte Klappenfunktion

• Gutes Ansprechen nach 10tägiger intravenöser Antibiotikatherapie

199 vs. 201 Patienten:

• Fortsetzung der i.v. Therapie gemäß Leitlinie nach Bemessen des Studienarztes

• Orale Kombinationstherapie mit zwei wirksamen Substanzen

Iversen K et al., NEJM 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1808312



52

,3

23

,1

20

,1

5

45

,8

25

,4

23

,4

6,5

%

ERREGER

I.V. Oral



6,5

3

1,5

2,5

3,5

3

1,5

2,5

GESAMTMORTALITÄT

UNGEPLANTE OP

EMBOLISCHES EREIGNIS

RÜCKFALL MIT POS. BK

%

p.o. i.v.

Fieber in Neutropenie:Können wir oral behandeln?

Vidal Cochrane Library 2013

• Cochrane Meta-Analyse 1966 – 2013• 22 randomisierte klinische Studien Therapieversagen

Welche Medikamente kommen infrage?

Vidal Cochrane Library 2013

!

A B

Wie kann eine Risikostratifikation aussehen?

MASCC Score

Prospektive Registerstudie der Multinational Association for Supportive Care in Cancer

Beobachtung von Komplikationen bei febriler Neutropenie:

› Zeichen der schweren Sepsis

› DIC, Blutung

› ICU Verlegung

› Herzrhythmusstörungen, Herzversagen

› Nierenversagen

1.139 Patienten, 20 Zentren, 12/1994 – 11/1997

Klastersky JCO 2000

MASCC Score

Merkmal Punkte

Keine oder milde Symptome 5

Keine Hypotension 5

Keine COPD 4

Solider Tumor oder keine vorherige Pilzinfektion 4

Keine Dehydratation 3

Moderate Symptome 3

Beim Auffiebern ambulant 3

Alter < 60 Jahre 2

Summe ≥ 21 91% PPV für komplikationslosen Verlauf

Strategie UK Köln, Hämatologie

✓ MASCC ≥ 21

✓ Erwartete Neutropenie ≤ 7 Tage

✓ Keine Fluorchinolonprophylaxe

✓ Keine Besiedlung mit MRSA/ESBL-E

• Überwachung 2-24h

• Ciprofloxacin

500 mg 2x tgl.

• Amoxicillin/Clavulanat

875+125 mg 2x tgl.

✓ Keine Verschlechterung

✓ Wohnort in der Nähe

✓ Weitere Personen im Haushalt

✓ Ambulant führbar

• Entlassung

• Therapie bis Ende

Neutropenie und zwei

Tage fieberfrei

Osteomyelitis

• Prospektive multizentrische randomisierte klinische Studie, nicht verblindet

• 26 Studienzentren in England

• Einschluss:Geplante sechswöchige antibakterielle Therapie für akute oder chronische Osteomyelitis des extraaxialen Skeletts, native Gelenkinfektion mit Notwendigkeit zur Exzisionsarthroplastie, Protheseninfektionen, Fixateur-Infektionen, vertebrale Osteomyelitis mit oder ohne Discitis oder Weichteilinfektion

• Randomisierung innerhalb der ersten sieben Behandlungstage

• 527 vs. 527 Patienten randomisiert

Osteomyelitis - Population

Li HK et al., NEJM 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1710926

Osteomyelitis - Antibiotika


Präparat Anzahl Anteil

Penicilline 83 15,9%

Fluorchinolone(fast ausschließlich Ciprofloxacin)

191 36,5%

Tetrazykline 57 10,9%

Makrolide / Lincosamide 68 13,0%

Andere Monotherapie 54 10,3%

Kombinationstherapie 86 16,6%

Rifampicin Einsatz Anzahl Anteil

Kein Rifampicin 233 44,3%

< 2 Wochen 36 6,8%

2-6 Wochen 92 17,5%

> 6 Wochen 165 31,4%

Osteomyelitis


Osteomyelitis – Schwerwiegende Ereignisse (SAEs)


0 5 10 15 20 25 30 35

Postoperative Komplikationen

Antibiotika NW

Gastrointestinale NW

Venenkatheter Komplikationen

Clostridium difficile

Tod

p.o. i.v.

Weitere Studien zur Oralisierung

Referenz Erkrankung N Effekt

Paladino 1991 Schwere Infektionen

99 • Klinisches Ansprechen 50/60 vs 49/62• Therapieversagen 1/60 vs 9/62• Mortalität 0/60 vs 1/62

Regnier 1989 Obere HWI 95 • 74,3% vs. 81% Therapieerfolg• Gleiche Anzahl Rückfälle• Keine Todesfälle

Spoorenberg 2014 Komplizierte HWI 543 • Gesamtmortalität 0,7% vs 0,8%• ITS-Verlegung 0,3% vs 2,8%• Aufenthalt 4,8d vs 9,1d

Vogel 1994 LRTI 94 • Erfolg 93,6% vs 93,6%• Mortalität 0/47 vs 2/47

Frage:- 63jähriger Patient ohne relevante Komorbidität - Amoxicillin ambulant aufgrund ambulant erworbener Pneumonie- CRB-65 = 0, kleines Lungeninfiltrat im rechten Unterlappen- Treffen an Tag 2 an der Theraterkasse:- Kein Fieber mehr, kann wieder frei durchatmen

Wie lange soll er Amoxicilin noch einnehmen?




4. Bis 48h nach Fieberfreiheit (also noch 1 Tag)

5. Sofort absetzen

Fazit

Akut auftretende Infektionen sind mit kurzen, intensiven Therapien erfolgreich zu behandeln

Die Hypothese der Resistenzselektion durch zu kurze Therapien ist widerlegt

Die Untergrenze des Möglichen ist in vielen Bereichen wahrscheinlich nicht erreicht

Klinisch stabile Patienten können bei den meisten Krankheitsbildern früh oralisiert werden

Verlängerte Therapien bei:

• Erregerreservoir

• Schlechter Penetration von Antibiotika am Infektionslokus

• Langsam wachsenden Erregern

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Therapievereinfachungen Therapiedauer Sequentialtherapie...Uranga A et al., JAMA Int Med 2016 • Randomisierte, unverblindete, interventionelle Studie in 4 spanischen Zentren •