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138 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 36. 1967
Thiazolon-(2)~bis-(P-chlorathyl)-hydra~one und Z-Amino-4-(P-chlorat hyl)-di h ydro-I, 3,4-thiadiazine-d* QUS
4-substituierten 1,l-Bis-(P-chlorathyl)-thiosemicarbaziden
Von W. SCHULZE, G. LETSCH und H. FRITZSCHE
Inhaltsiibersicht 4-substituierte 1, 1-Bis-(B-ch1orB;thyl)-thiosemicarbazide reagieren mit a-Chlorketonen
zu Thiazolon-( 2)-bis-(p-chlorathyl)-hydrazonen. Die genannten Thiosemicarbazide konnen durch innere RingschluBreaktion in 2-Amino-4-(~-chloriithyl)-dihydro-l, 3, 4-thiadiazine-A2 ubergehen.
Bei der Suche nach neuen, potentiell cytostatisch wirksamen Stickstoff- lost-Verbindungen gingen wir von 4-substituierten 1,l-Bis-(p-chlorathyl)- thiosemicarbaziden (I a-d) aus und kondensierten diese im Sinne einer HANTzscH-Synthese mit a-Chlorketonen (11 a-e). R --NH -C -NH--N(CH2CH,Cl), $- R’ -C -CH -R” -+ R’-C -N-I3
I / II I II 1 S 0 c1 R” --C C= N-N( CH,CH,Cl),
R” IIa-e Y Ia-d
R R
Ia : CH, I Ia : CH, H b: CH2=CH-CH2- c: C,H, d: LX-CIOH,
Tabelle 1 T h i a z o l o n - I 2 - bis - ( B - c h l o r 8 t h v l ) -1.
\ I \ ,
R‘ -C -N - R II I
R”- C C =N- N (CH,CH,Cl),
Y R‘: CH,, R”: H R‘: CH,, R”: COOC,H, R’: C,H,, R”: H R’: PCH,-C,%, R”: H R’: pCI-C6HI, R”: H
“ I
R: CH,
I11 VI I X XI11 XVII
b: CH, COOC,H, c: C,H, H
e: pC1-C,H, H d: pCH,-C,H, H
. d r a z o n e , u b e r s i c h t
IV VII X XIV XVIII
R: C6K5
V VIII XI XV XIX
R: 4 0 H ,
- -
XI1 XVI xx
SCHULZE, LETSCH u. FRITZSCHE, Thiazolon-(2)-bis-(/3-chlorLlthyl)-hydrazone 139
Eine Ubersicht uber die erhaltenen Thiazolon-( 2)-bis-(j?I-chlorat hy1)-hy- drazone gibt Tab. 1.
Bei der Umsetzung von Id mit IIa und I I b wurde nur des Thiadiazin XXIII d erhalten, ein Thiazolon-( 2)-hydrazon konnte nicht isoliert werden.
Im Prinzip bestehen bei der Reaktion der Thioscmicarbazide I mit den Chlorketonen I1 zwei Moglichkeiten des Thiazol-Ringschlusses :
N- T - I = A - N < A
7 'd -NH-C-AH-N + -C-CH-
B <
-\.s/=N-
II I l l S 0 C1 '., T-Y-N
Der Beweis, daD tatsiichlich die Thiazolon-( 2)-hydrazone (A) und nicht die 3-Amino-thiazolon-( 2)-imide (B) entstanden waren, wurde folgender- mal3en gefuhrt :
Es ist bekannt 1-3)7 daB die aus 3,4-disubstituierten Thiazolthionen-( 2) und Alkylierungsmitteln wie Dimethylsulfat oder Triathyloxonium-fluoro- borat entstehenden 2-Alkylmercapto-thiazolium-Salze mit Hydrazin zu Thiazolon-( 2)-hydrazonen reagieren :
Versuche, die Verbindung X I aus dem 2-Methylmercapt0-3~4-diphenyl- thiazolium-methylsulfat und N, N-Bis-(B-chlor8thyl)-hydrazin zu gewinnen, scheiterten, wahrscheinlich infolge Alkylierungsreaktionen des Stickstoff- lost-Hydrazins.
Mit N, N-Dimethylhydrazin als Hydrazinkomponente gelang es jedoch, das Thiazolon-( 2)-hydrazon XXII auf beiden Wegen zu erhalten.
XXI C6HS-NH -C-NH-N(CH3), C~HSTN-C~H~]' 11-SCH, CH,OSO,
'\ s / II H S
1) S. HUNICJ u. W. LAMPE, J. prakt. Chem. [4] 8, 264 (1959). 2) S. HUNIU u. W. LAMPB, Liebigs Ann. Chem. 647, 66 (1961). 3) E. BULKA, H.-G. ROEDE u. H. BEYBR, Chem. Ber. 98, 269 (1965).
140 Journal fiir praktische Chemie. 4. Reihe. Band 36. 1967
Das laSt den SchluB zu, dafi auch in den anderen Fiillen der Reaktion von 4-aubstituierten 1,l-Djalkyl-thiosemicarbaziden mit a-Chlorketonen die Thiazolon-( 2)-hydrazone und nicht die 3-Amino-thiazolon-( 2)-imide entste- hen.
Erhitzt man die Thiosemicarbazide I fiir sich in athanolischer Losung langere Zeit unter RuckfluB, so tritt, RingschluS zu 2-Amino-4-(/?-chlor- athy1)-dihydro-I, 3,4-thiadiazinen-d * (bzw. den tautomeren 2-Imino-tetra- hydro-173,4-thiadiazinen) ein.
CH,-CH,Cl I
H , C d \ X XXIII
HzC\S /C-NHR
R-NH-C-NH-jS(CH,CH&1), 1 II II S
R
XXIIIa: CH,
c : C,H, b: CHZ=CH-CH*-
d: u-CIOH,
Diese Thiadiazine bildeten sich auch oft in betrlchtlicher Menge bci der Herstellung der Thiazolon-( 2)-hydrazone. Die beiden Konkurrenzreaktionen konnten durch das Arbeiten in moglichst konzentrierter Losung zugunsten der Bildung der Thiazolon-( 2)-hydrazone verschoben werden.
Auch bei dem inneren RingschluB der Bis-(/?-chloriithy1)-thiosemicarb- azide mu13 eine zweite, wenn auch von vornherein weniger wahrscheinliche Moglichkeit ausgeschlossen werden. Es ist zwischen einer Bildung der Dihy- dro-I, 3,4-thiadiazine (C) und der 3-Thiono-hexahydro-1,2,4-triazine (D) zu unterscheiden.
CH,--CH&l I
CH, - CHZCl I
R-NH-C--NH-”(CH,CH,C1)2 /’ I/ S
D
I R
SCHULZE, LETSCH u. FRITZSCHE, Thiazolon- (2) -bis-( 8- chlorLthy1)-hydrazone 141
Es konnte folgendermal3en zugunsten des Reaktionsverlaufs C entschie- den werden :
Als Dihydro-thiadiazine enthalten die Verbindungen eine C=N-Bindung (die bei der moglichen Tautomerie auch exocyclisch sein kann), als Thiono- hexahydro-triazine aber nicht (es sei denn, sie liegen wenigstens teilweise in der Thiolform vor ; dagegen spricht jedoch die Unloslichkeit der Produkte in Alkalilaugen).
Die Anwesenheit einer C=N-Bindung sollte sich im UR-Spektrum nach- weisen lassen. Fiir die Untersuchung wurde die Verbindung XXIIIa ge- wiihlt , weil sie keinc weiteren Doppelbindungen enthlilt, die die Auswertung erschweren wiirden. XXIII a zeigt im UR-Spektrum (KBr-PreSling) eine starke v (N-H)-Bande bei 3240 cm-l und im v (C=N)-Bereich zwei Banden bei 1540 und 1605cm-l. Mindestens eine dieser beiden Banden mu8 der 6 (N-H)-Schwingung zugeordnet werden, die andere konnte zu einer v (C=N)-Schwingung gehoren. Nach der N-I€-Deuterierung (Behandlung mit D,O) fanden wir, daD die Bande bei 1640 em-1 in ihrer Intensitat stark vermindert war und demzufolge der 6 (N-H)-Schwingung zugeordnet wer- den muB, wiihrend die Bande bei 1605 cm-l unverandert blieb und damit dss Vorhandensein einer C=N-Bindung anzeigt.
Eqerimenteller Teil Die benotigten a-Chlorketone und Isothiocyanate wurden, soweit sie nicht kiiuflich zu
w-Chlor-acetophenon durch Chlorieren von Acetophenon mit ClZ4) ; w-Chlor-p-methyl- acetophenon durch FRIEDEL-CRAFTS-Synthese aus !Coho1 und Chloracetylchlorid5); w, p-Dichloracetophenon analog aus Chlorbenzol; Chloracetons) und a-Chlor-acetessig- ester 7) durch Chlorieren von Aceton bzw. Acetessigester mit Sulfurylchlorid; Methyliso- thiocyanat aus N-Methyl-dithiocarbaminat und Chlorkohlensiiurelithylesters) und a-Naph- thyl-isothiocyanat durch Erhitzen von a-Naphthyl-thioharnstoff in Chlorbenzols).
erhalten waren, nach iiblichen Methoden hergestellt :
Thiosemicarbazide l,l-Bis-(~-chlorathyl)-4-allyl- und -4-phenyl-thiosemicarbazid (I b, c) sind von PREUSS-
MANN~O) aus N, N-Bis-(#I-chlorlithy1)-hydrazin und Allyl- bzw. Phenyl-isothiocyanat dar- gestellt worden.
4, H. KORTEN u. R. SCROLL, Ber. dtsch. chem. Ges. 34, 1902 (1901). 5, H. RYAN, Ber. dtsch. chem. Ges. 31, 2132 (1898). O ) E. R. BUCEMAN u. H. SARGENT, J. Amer. chem. Soc. 67, 401 (1945). ') F. ALLIHN, Ber. dtsch. chem. Ges. 11, 569 (1878). 8 ) M. L. MOORE u. F. S. CROSSLEY, Org. Syntheses 21, 81 (1941). B, J. N. BAXTER, J. CYMERMAN-CRAIG, 51. MOYLE 11. R. A. WRITE, J. chem. Soc.
lo) R. PREUSSMANN, Arzneimittel-Forsch. 12, 260 (1962). (London) 1966, 662.
142
1,l-Bis- (P-chloriithyl)-4-methyl-thiosemicarbazid (Ia)
Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 36. 1967
23,4 g (OJ2 Mol) N,N-Bis-(B-chloriithy1)-hydrazinhydrochlorid wurden in die freie Base iibergefiihrt (in Wasser gelost, unter Kiihlung mit Natronlauge alkalisch gemacht, 3mal mit etwa 100 ml Ather ausgeschiittelt und uber Natriumsulfat getrocknet) und in iitherischer Losung mit 7,3 g (0,l Mol) Methylisothiocyanat vermischt. Die Losung wurde uber Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingeengt. Ausbeute 10,O g (44% d. Th.), aus Athano1 farblose Kristalle vom Schmp. 93-100".
C,H,,CI,N,S (230,2) ber.: C 31,30; H 5,69; N 18,26; C130,80; S 13,93; gef.: C 31,51; H 5,76; N 18,22; C131,27; S 13,96.
1, l -Bis- (6-chloriithyl) -4- (a-naphthyl) -thiosemicarbazid (Id) Analog I a aus 18,5 g a-Naphthyl-isothiocyanat. Id kristallisiert aus der iitherischen
Losung beim Stehen aus. Ausbeute 30 g (88% d. Th.), aus Bthanol farblose Kristalle, Schmp. 133-136'.
Ci,Hi,CW'aS (34% 3 1 ber.: C 52,63; H 5,Ol; N 12,28; C120,72; S 9,37; gef.: C 53,Ol; H 5,14; N 12,28; C120,61; S 9,46.
l,l-Dimethyl-4-phenyl-thiosemiearbazid (XXI) 13,5 g Phenylisothiocyanat (0,l Mol) und 6,O g N,N-Dimethylhydrazin (0,l Mol)
wurden in je 100 ml dther gelost und unter Kiihlung vereinigt. Nach kurzer Zeit kristalli- sierten 16 g (82% d. Th.) des Thiosemicarbazids aus. Farblose Kristalle (aus Bthanol), Schmp. 186-187" (Lit.ll): 188').
Thiazolon- (2) -hydrazone 0,03 Mol des jeweiligen 4-substituierten 1, 1-Bis-(B-chloriithy1)-thiosemicarbazids und
0,03 Mol des a-Chlorketons wurden in 20 ml Athano1 5 Stunden unter RiickfluS erhitzt. Die gebildeten Hydrochloride der Thiazolon-(2)-hydrazone wurden in einigen Fiillen iso- liert, in anderen Fiillen wurden gleich die freien Hydrazone dargestellt. Mitunter muBten mitentstandene Thiadiazine abgetrennt werden.
Zur Gewinnung der freien Hydrazone wurden die Hydrochloride in iithanolischer Liisung (entweder wurden die isolierten Hydrochloride verwendet oder gleich die Reaktionslosun- gen) mit verd. Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt und, wenn notig durch Zugslbe yon mehr Wasser, die Hydrazone gefiillt. Im allgemeinen entstanden zu- niichst Emulsionen, aus denen sich die Hydrazone beim Stehen und Reiben langsam kri- stallin abschieden.
Zur Isolierung der Hydrazone sind noch folgende spezielle Bemerkungen zu machen :
111: Hydrochlorid nicht isoliert, freies Hydrazon kristallisierte langsam. IV : Hydrochlorid nach Einengen der Reaktionslosung isoliert, freies Hydrazon kri-
stallisierte sehr langsam (niedriger Schmp.). V: Reaktionslosung auf 1/3 des Volumens eingeengt : kristallines Hydrochlorid. E'reies
Hydrazon kristallisierte langsam und enthielt erhebliche Mengen des Thiadiazins XXIII c. Mehrmalige Reinigung durch Umkristallisieren aus Athanol war notig.
11) R. S. L ~ v Y , Mhm. Poudres 40,429 (1958); s . Chem. Zbl. 1983,3574.
SCHULZE, LETSGE u. FRITZSCHE, Thiazolon-(Z)-bis-(p-chlorathyl)-hydrazone 143
VI : Hydrochlorid nicht isoliert, freies Hydrazon kristallisierte gut. VII: kein kristallines Hydrochlorid erhalten, freies Hydrazon blieb zuniichst olig und
VIII: wie bei VII. IX: wie bei VII. X: nach Einengen der Reaktionslosung und Zugabe von Ather kristallines Hydro-
XI: nach Einengen kristallines Hydrochlorid. XI1 : nach Zusatz von Ather kristallines Hydrochlorid, dieses mehrmals gereinigt durch
XI11 : Hydrochlorid nicht isoliert, freies Hydrazon kristallisierte gut. XIV: kristallines Hydrochlorid, freies Hydrazon kristallisierte nach Verreiben mit
Athanol. XV: beim Einengen und Zusatz von Ather kristallines Hydrochlorid erhalten. Freies
Hydrazon mehrmals umkristallisiert, um beigemengtes XXIII c zu entfernen. XVI: Bei Zugabe von Ather (1 : 1) kristallisierte eine kleinere Menge (etwa 2 g) des Thia-
diazinhydrochlorids (XXIII d, Hydrochlorid), identifiziert durch Vergleich der UR-Spek- tren (als Perchlorat). Bei Zusatz von mehr Ather fiel das Hydrochlorid von XVI &us.
kristallisierte nach Abtrennen und Verreiben mit Athanol.
chlorid erhalten.
Umfiillen aus Athanol/Ather.
XVII : Hydrochlorid nicht isoliert. XVIII : beim Einengen kristallines Hydrochlorid, dieses vor Uberfiihrung in freie Base
mehrmals aus Athanol umkristallisiert. XIX : kristellines Hydrochlorid erhalten. XX : beim Abkuhlen, eventuell nach geringem Einengen, kristallisierte eine kleinere
Menge XXIII d - Hydrochlorid aus, identifiziert durch Vergleich der UR-Spektren (als Perchlorat). Beim weiteren Einengen kristallisierte das Hydrochlorid von XX aus. Dieses wurde vor Uberfiihrung in die freie Base mehrmals umgefiillt (Athanol/Ather).
Das Umkristallisieren der freien Hydrazone erfolgte generell aus Bthanol (XI1 und XIX sind relativ schwer loslich in heiDem Athanol), gegebenenfalls unter Zugabe von etwas Waaser (bei IV, X, XVI). Alle Verbindungen sind in reinem Zustand farblas,
Bei der Umsetzung von I d rnit I I a und I I b wurde beim Einengen nur kristallines XXIII d - Hydrochlorid in erheblicher Menge erhalten. Thiazolon-(2)-hydrazone konnten nicht isoliert werden.
Eine tfbersicht uber Eigenschaften und Analysenwertc gibt Tab. 2.
3,4-Diphenyl-thiazolon- (2) -dimethylhydrazon (XXII) a) 5,9 g (0,03 Mol) l,l-Dimethyl-4-phenyl-thiosemicarbazid (XXI) und 4,6 g (0,03Mol)
o-Chlor-acetophenon wurden in 20 ml Athano1 5 Stunden unter RiickfluB erhitzt. Die entstandene dunkelgriine Losung wurde abgekiihlt und mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt. Dabei fiel eine dunkelgrune halbfeste Masse aus, die abfiltriert und mit verdunnter Salzsiiure gewaschen wurde (es verbleibt ein dunkelgriiner teeriger Riickstand). Die ver- einigten Filtrate wurden rnit verdunnter Natronlauge alkalisch gemacht, wobei 5,5 g XXII (62% d. Th.) ausfielen. Aus Athano1 unter Zusatz von Aktivkohle farblose Nadeln vom Schmp. 191-192".
C,,H,N,S (29594) ber.: C 69,12; H 5,80; N 14,23; S 10,85; gef.: C 69,12; H 5,99; N 14,04; S 11,03.
b) 5,4 g (0,02 Mol) 3,4-Diphenyl-thia~ol-thion-(2)~) wurden mit 2,5 g Dimethylsulfat quaterniert'). Das sirupose Thiazoliumsalz wurde in 100 ml Athano1 gelost und zu einer
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SCHULZE, LETSCH u. FRITZSCHE, Thiazolon-( 2)-bis-(~-chlorathyl)-hydrazone 147
Mischung von 25 ml N,N-Dimethylhydrazin und 100 ml Athanol unter Riihren getropft. Dann wurde 1 Stunde unter RiickfluS erhitzt, und anschlieBend wurden 150 ml Wasser in der Siedehitze zugetropft. Dabei fielen 5,O g XXII (677; d. Th.) aus. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Athanol war das Produkt nach Schmp., Misch-Schmp. und OR- Spektrum mit dem nach a) erhaltenen PrLparat identisch.
Dihydro-l,3,4-thiadiazine-Az (XXIII) 0,03 3101 des jeweiligen 4-substituierten l,l-Bis-(/?-chlorathyl)-thiosemicarbazids
(Ia-d) wurden in 300 ml Athanol 6 Stunden unter RiickfluB erhitzt. AnschlieBend wurde im Vakuum eingeengt, und die kristallinen Hydrochloride der gebildeten Thiadiazine wurden in athanolischer Losung mit verdunnter Xatronlange in die freien Basen iibergefuhrt. XXIIla, b und d waren schwierig zur Kristallisation zu loringen (niedriger Schmp.). XXIIId wurde am besten unter AusschluB von Wasser kristallin erhalten: Das Hydrochlorid wurde nach mehrmaligem Umkristallisieren (aus Athanol) in Toluol suspendiert und mit einem UberschuB Triathylamin ‘LO Stunden geriihrt. Kach Zusatz von Ather wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das verbleibende 01 kristallisierte allmahlich.
Eigenschaften und Analysenwerte enthtlt Tab. 3.
Deuterierung von XXTIIa Etwa 100 mg XXIIIa wurden in 0,5 ml Dimethylformamid gelost, dann wurden etwa
0,3 ml D,O zugegcben (es darf noch keine Trubung entstehen). Die klare Losnng wurde 5 Stunden stehengelassen, dann mit weiterem D,O versetzt. das sich zunachst olig abschei- dende Produkt durch Reiben und Kuhlen zur Kristallisation gebracht, abgesaugt, zur Ent- fernung von Dimethylformamid mehrmals mit D,O gewaschen und iiber P,O, getrocknet. Die Aiifnahme der UR-Spektren der urspriinglichen und der N-€I-deuterierten Vexbindung erfolgte in Nujol-Suspension.
Der Abteilung Chemische Analyse unscroz Instituts danken wir fur die Ausfuhrung der Elementaranalysen, Frau R. PASCHY fur die Aufnahme der UR-Spektren und Herrn J. HASCHKE fur experimentelle Mitarbeit.
J e n a , Institut fur Mikrobiologie und experimentelle Therapie der Deut- schen Akademie der Wissenscha€ten zu Berlin.
Bei der Redaktion eingegangen am 7. April 1967.
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