Thrombosen beim Neugeborenen Thrombosen beim Neugeborenen Ursachen und KlinikUrsachen und Klinik

Tobias Hübner, MD

www.tigc.org

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Thrombosen bei FG/NG - EinleitungThrombosen bei FG/NG - Einleitung

Auftreten von Thrombosen V.a. in der Neugeborenenperiode

Pränataler Gefässverschluss selten zu beweisen, aber oft vermutet bei TG mit Verschluss grosser Gefässe

Differentialdiagnostik: Vasospasmus – Transient durch arterielle Konstriktion oft schwer von einer

frühen Thrombose zu unterscheiden– Diagnose retrospektiv nach Beweis der transienten Natur

sowie vollständiger Erhohlung innert Minuten bis Stunden

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Thrombosen bei FG/NG – Einleitung IIThrombosen bei FG/NG – Einleitung II

Venen: Renal, portal, mesenterial, hepatisch, pulmonal, Vena Cava

inf./sup., cerebrale Sinus TG v.a .mit venösen Thrombosen der V. cava, Vv. renales,

Sinusvenenthrombose nach Hypotension

Arterien: Aorta, aortale Äste, Extremitätenarterien, cerebrale Arterien Aortenthrombose i.d.R. nach endothelialer Verletzung durch

Katheter Schlaganfall durch niedrigen Fluss und Ischämie v.a. im Bereich

der „Wasserscheide“ der A. cerebri media

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Thrombosen bei FG/NG - EinleitungThrombosen bei FG/NG - Einleitung

Erhöhtes Risiko durch: Polyglobulie mit erhöhter Viskosität Kleine Gefässdurchmesser, v.a. im Verhältnis zum

Durchmesser des Katheters Niedrige Proteinspiegel – wichtig für Gerinnung und

Fibrinolyse Schwere der „vascular challenge“ während Wehen/Geburt Zugrundeliegende - zusätzliche - ernsthafte Erkrankung Mütterlichen DM, Hypoxie, Polycythämie, Infektion, DIC

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Thrombosen bei FG/NG - EpidemiologieThrombosen bei FG/NG - Epidemiologie

Altersgipfel bei FG/NG, zweiter Gipfel ab Pubertät Inzidenz: 5/100'000 Lebendgeborene, abhängig von

der Intensität der Suche 5% aller kranken Neugeborenen 25% arteriell, 75% venös Neonatale venöse TE fast immer katheterassoziiert

und asymptomatisch Höhere Zahlen bei intensiver Überwachung bei

liegendem Katheter

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Thrombosen bei FG/NG – Diagnostik IThrombosen bei FG/NG – Diagnostik I

(Familien-)Anamnese/Klinik Sonographie Doppler-/Duplex-Sonographie

– Sensitivität/Spezifität unklar, bei NVK oft unsicher

Eventuell Phlebo-/Angiographie– Kontrast Angiographie ist Goldstandard, aber bei kranken

NG oft schlecht durchführbar

MRT-Angiographie

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Thrombosen bei FG/NG – Diagnostik IIThrombosen bei FG/NG – Diagnostik II

Minimaldiagnostik: Blutbild: Hb, Hk, Tc Gerinnungsstatus: Quick, PTT, Fibrinogen, D-Dimere

 

Erweiterte Diagnostik Evtl. zu einem späteren Zeitpunkt durchführen Genetische Untersuchungen falls möglich Einfluss auf Dauer der Re-okklusionsprophylaxe Altersabhängigkeit der Werte Kontrolle im Verlauf

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Thrombosen bei FG/NG – Ursachen IThrombosen bei FG/NG – Ursachen I

Angeboren (selten alleinige Ursache) Selten: Inhibitorenmangel

– AT-Mangel, Protein C-/S-Mangel

Häufiger: Genetische Defekte– Faktor-V-Leiden-G1691A-Mutation, hetero-/homozygot– Prothrombin-G20210A-Mutation, hetero-/homozygot– Methyltetrahydrofolatreduktase-(MTHFR)-Polymorphismus,

homozygot– Lipoprotein-(a) Erhöhung (endgültiger Wert nach 1.

Lebensjahr)

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Thrombosen bei FG/NG – Ursachen IIThrombosen bei FG/NG – Ursachen II

Zentraler Venenkatheter (Vena cava-Thrombose) Herzkatheter Peripartale Asphyxie Sepsis Polyglobulie Herzvitien Exsikkose Fetopathia diabetica Antiphospholipid-Antikörpersyndrom der Mutter

prothrombotischer Zustand

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Thrombosen bei FG/NG – Pathogenese IThrombosen bei FG/NG – Pathogenese I

Vasospasmus und Thrombose durch:– Endothel-/Intimaläsion

Vasokonstriktion durch Thromboxan A2 sowie Aktivierung der Gerinnungskaskade

– Infusion hyperosmolarer Lösungen– Unterbrechung des Blutflusses

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Thrombosen bei FG/NG – Pathogenese IIThrombosen bei FG/NG – Pathogenese II

Homöostase des NG unterscheidet sich quantitativ sowie qualitativ von der älterer Kinder und Erwachsener

Unterschiede in der Reaktion auf antithrombotische Substanzen:– 50% weniger Thrombinbildung im Plasma– Konzentration an AT sowie Protein C ist vermindert– Fibrinolytisches System zeigt altersabhängie Variationen

Thrombolyse verlängert– Plasminogen in Menge und Aktivität vermindert

(50% des Erwachsenen, mit 6 Mt. normal)

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Thrombosen bei FG/NG – Pathogenese IIThrombosen bei FG/NG – Pathogenese II

Balance der Homöostase des NG verhindert bei gesunden Kind die Bildung von TE sowie Blutungen

beim Kranken oder Frühgeborenen gestört

Gefahr von TE und Blutungen

  90% der venösen TE sind mit zentralvenösen

Kathetern assoziiert

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Thrombosen bei FG/NG – Klinik IThrombosen bei FG/NG – Klinik I

Venöse Thrombose:

Schwellung, livide Verfärbung, evtl. Kollateralen Arterielle Thrombose:

Blässe, Pulslosigkeit, Blutdruck, O2-Sättigung

nicht ableitbar Zerebraler Verschluss:

z.B. zerebraler Krampfanfall

CAVE: Anhaltende Bakteriämie und Thrombopenie

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Thrombosen bei FG/NG – Klinik IIThrombosen bei FG/NG – Klinik II

Nierenvenenthrombose v.a. bei normalgewichtigen oder LGA Termingeborenen oft tastbarer Tumor der Flanke innerhalb der ersten 48h vermehrt bei Müttern mit DM Hämaturie, Hypertension, Thrombozytopenie Meist eine Niere grösser, aber beide betroffen Behandlung mit guter Überlebensrate, aber oft

Parenchymverlust + Hypertension Bei fehlendem Risiko für Blutung:

Thrombolyse + Antikoagulation versuchen

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Thrombosen bei FG/NG – Klinik IIIThrombosen bei FG/NG – Klinik III

Schlaganfall meist innerhalb der ersten 24h Diagnostik ggf. durch CT ergänzen

 

Thrombophilie genetische Disposition für Thrombosen präsentiert sich selten bereits bei NG, meist während der

Kindheit bei Kindern mit zwei bis drei Thrombophilie-Genen bei NG Abklärung bei ungewöhnlichen Thrombose,

20% mit Prädisposition

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Thrombosen bei FG/NG – Klinik IVThrombosen bei FG/NG – Klinik IV

Katheterassoziierte Thrombose 90% der venösen Thrombosen sind katheterassoziiert Ziel ist möglichst kurzer Einsatz der Katheter Kontrovers ob TG mit Thrombose nach NVK eine Abklärung

bzgl. Thrombophilie bekommen sollten Thrombosen bei FG sind meist katheterassoziiert Pathogenese meist assoziiert mit Gefässverlegung,

Endothelschaden, niedrigem Blutfluss Inzidenz symptomatischer aortaler Thromben bei FG rückläufig

durch:– Bessere Betreuung– Kürze Liegedauer– Weniger sklerosierende oder hypertone Medikamente

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Thrombosen bei FG/NG – Klinik VThrombosen bei FG/NG – Klinik V

Komplikationen Ischämische Verletzung des betroffenen Organs/Extremität Ausbreitung des Thrombus Infektion

www.strokezenter.org

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Thrombosen bei FG/NG – Therapie IThrombosen bei FG/NG – Therapie I

Adäquate Infrastruktur nötig: Monitoring Thrombolyse möglich Labor/Blutbank Chirurgie

1. Supportive Care2. Antikoagulation mit UFH oder LMWH

– Marcoumar wegen des schwierigen Monitorings nur selten eingesetzt

– Blutungsrisiko gegenüber dem Risiko des Organverlustes abwägen

3. Chirurgie

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Thrombosen bei FG/NG – Therapie IIThrombosen bei FG/NG – Therapie II

Bisher keine statistisch ausreichend gesicherten Therapien Therapieempfehlungen meist von Daten jugendlicher oder

erwachsener Patienten abgeleitet Vor Therapiebeginn IMMER Schädelsonographie Therapie der Wahl ist die Vollheparinisierung Rücksprache mit Hämostaseologen Bei arterielle Thrombosen

– gefässchirurgischen Eingriff diskutieren Chirurgie:

– nur im absoluten Notfall– Thrombektomie, Mikrochirurgie der Gefässe, venöse Dekompression

durch „leeches“, dekomprimierende Fasziotomie bei Kompartment-Syndrom

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Thrombosen bei FG/NG – Therapie IIIThrombosen bei FG/NG – Therapie III

Physiologie NG hat erhöhte Heparin-Clearance durch:

– grösseres Verteilungsvolumen – beschleunigten Medikamenten-Metabolismus– T ½ von Vollheparin bei TG: 25 Min. vs. 70 Min. bei

Erwachsenen

höhere Dosen bei TG erforderlich, bei FG < 25 Wochen niedrigere Dosis wegen der eingeschränkten Clearance

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Thrombosen bei FG/NG – Therapie IVThrombosen bei FG/NG – Therapie IV

Therapiekontrolle PTT kein guter Verlaufsparameter aufgrund der

physiologischen Verlängerung Therapiekontrolle durch Anti-Xa besser geeignet

LMWH mit bis doppelter Erwachsenendosis bei TG, bei FG reduziert, Vorteil der subkutanen Applikation

Ausbleibender Effekt von Heparin oder LMWH

Gabe von Antithrombin erwägen

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Thrombosen bei FG/NG – Therapie VThrombosen bei FG/NG – Therapie V

Vasospasmus-Therapie Entfernung des Katheters falls möglich NAK-Vasospasmus: reflektorische Vasodilatation durch Wärmen der

Gegenseite Gewebeischämie kann auch nach Entfernung des Katheters

persistieren:– Persistierender Vasospasmus– Kleine Koagel in den Endarterien

Keine Anwendung von Antikoaglulation oder Thrombolyse Bei anhaltenden Symptomen Suche nach TE Topisches Nitroglycerin als Therapieversuch

– Umwandlung intrazellulär in NO– gute Absorption durch gesunde Haut– Erwachsenen Wirkeintritt nach 1 h, Wirkdauer 6h (für NG keine Daten)– NW: Hypotension

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Thrombosen bei FG/NG – Therapie VIThrombosen bei FG/NG – Therapie VI

Grundtherapie und „Supportive Care“ Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ausgleichen Anämie oder Thrombozytopenie korrigieren Sepsisbehandlung Katheter entfernen (evtl. zur Thrombolyse belassen)

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Thrombosen bei FG/NG – Therapie VIIThrombosen bei FG/NG – Therapie VII

KI bzgl. Antikoagulation und thrombolytischer Therapieabsolut grössere chirurgische Eingriffe innerhalb von 10 Tagen Nachweis grösserer Blutung (intracranial, pulmonal,

gastrointestinal)

relativ Thrombozytopenie Hypofibrinogenämie (< 100 mg/dl) Schwere Gerinnungsstörung Hypertension

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Thrombosen bei FG/NG – Therapie VIIIThrombosen bei FG/NG – Therapie VIII

Vorsichtsmassnahmen Keine arteriellen Punktionen, s.c. oder i.m.-

Injektionen, Blasenkatheter Kein Aspirin oder andere

Thrombozytenaggregationshemmer Schädelsono vor und im Verlauf der Behandlung

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Thrombosen bei FG/NG – Therapie IXThrombosen bei FG/NG – Therapie IX

Orale Antikoagulation Marcoumar = Vitamin-K-Antagonist bei NG/Säuglingen schwer zu kontrollieren höhere Dosis nötig, längeres Überlappen mit Heparin längere Dauer bis zum Erreichen des Wirkspiegels häufigere INR-Kontrollen mehr Dosisanpassung und weniger INR-Werte im Zielbereich v.a. bei gestillen NG gefährlich wegen niedriger Vit-K-Spiegel Pharmakologie nach Auflösen ist unklar

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Thrombosen bei FG/NG – Therapie XThrombosen bei FG/NG – Therapie X

UFH verstärkt Aktivität von AT Gerinnungsenzyme zu inaktivieren,

v.a. Thrombin Dosis zum Erreichen der therapeutischen aPTT ist bei NG und kleinen

Kindern grösser Unsicher:

– Optimale Ziel-aPTT – Therapiedauer, ca. 5-14 Tage, Monitoring des Thrombus wichtig

Komplikationen: – Blutung– Thrombozytopenie (HIT) – oft schwer von vorbestehender

Thrombozytopenie zu trennen– Osteoporose bei Langzeitanwendung

Antidot: Protamin, Dosis abhängig von Heparindosis der letzten 2h

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Thrombosen bei FG/NG – Therapie XIThrombosen bei FG/NG – Therapie XI

LMWH aus UFH, Fraktionen von ca. 5'000 d verschiedene Präparate unterscheiden sich in Molekulargewicht

und anti-FIIa/anti-Fxa-Ratio, starke spezifische Aktivität (in-vitro) gegen FXa, weniger gegen

Thrombin Wirkmechanismus wie Heparin, Monitoring über anti-Fxa

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Thrombosen bei FG/NG – Therapie XIIThrombosen bei FG/NG – Therapie XII

LMWH Vorteil s.c.-Applikation, hohen Bioverfügbarkeit, besser

vorhersehbare pharmakologische Eingenschaften, daher nach Erreichen des Zielbereiches weniger Monitoring nötig

(bei Erwachsenen) weniger HIT, Osteoporose und Blutungen Einsatz von Insuflon erfolgreich, jedoch Blutungen berichtet Vor LP oder invasiven Massnahmen zwei Gaben Pause + anti-

FXa-Messung Antidot: Protamin, whs. weniger wirksam als bei Heparin

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Thrombosen bei FG/NG – Thrombolyse IThrombosen bei FG/NG – Thrombolyse I

Indikation:

ausgedehnte Thrombosen mit drohendem Organverlust Plasminogen --> Plasmin, das spaltet Fibrinogen und

Fibrin zu Fibrinspaltprodukten Wirksamkeit bei NG durch niedrigen

Plasminogenspiegel herabgesetzt, daher ggf. Plasminogen-Gabe zur Steigerung der Wirksamkeit

Streptokinase/Urokinase weitgehend durch rTPA ersetzt Kein Unterschied in der Wirksamkeit, aber keine

Studien zu Sicherheit und Wirksamkeit bei NG

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Thrombosen bei FG/NG – Thrombolyse IIThrombosen bei FG/NG – Thrombolyse II

Streptokinase unspezifischer Plasminogenaktivator gereinigtes Protein aus C betahämolysierenden Streptokokken NW: Allergische/toxische Reaktionen Urokinase Kultur aus Nieren verstorbener Neugeborener Seit `99 in USA wegen Infektionsrisiko verboten, in UK weiter verbreitet rTPA (theoretische) Vorteile gegenüber Strepto- und Urokinase strenge Affinität zu Fibrin

--> fibrinolytische Aktivität auf den Thrombus beschränkt kurze Halbwertzeit

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Thrombosen bei FG/NG – Thrombolyse IIIThrombosen bei FG/NG – Thrombolyse III

Monitoring der Thrombolysetherapie Bildgebung alle 4-12 Stunden, um Therapie nach

Lyse zu beenden Thrombinzeit, Fibrinogen, Plasminogen und D-Dimere

vor Beginn, nach 3-4h sowie 1-3x/d im Verlauf Fibrinolytische Antwort durch Abfall der

Fibrinogenkonzentration und Anstieg der Spaltprodukte gemessen

Fibrinogen sollte > 100 mg/dl bleiben, um Blutungen zu vermeiden

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Thrombosen bei FG/NG – Thrombolyse IVThrombosen bei FG/NG – Thrombolyse IV

Komplikationen Blutung, auch bei rTPA

(bis 68% und 39% mit Transfusionsbedarf) Risiko der ICB in Neonatalperiode erhöht

(1:83 vs 2:468), bei FG noch mehr (11:86) Genaue Zahlen wegen Überlagerung mit Inzidenz

spontaner ICB bei FG unbekannt

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Thrombosen bei FG/NG – PräventionThrombosen bei FG/NG – Prävention

Heparinzusatz zur Infusion bei zentralen Leitungen

längere Lebensdauer und Thromboseprophylaxe Unklare Datenlage bzgl. Zunahme von ICB bei

VLBW-FG Nur eine Studie PROTEKT zum Einsatz von NMWH

bei zentralen Leitungen - noch nicht abgeschlossen Kein Effekt bei Einsatz beschichteter Katheter

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Thrombosen bei FG/NG – PrognoseThrombosen bei FG/NG – Prognose

Langzeitrisiko für erneute Thrombose ist in der Neonatalperiode nach Behandlung nur gering

Meist keine Reokklusionsprophylaxe bzw. Langzeitantikoagulation nötig

Ausnahme: NG mit ausgeprägter oder kombinierter Thrombophilie