Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 275, 383--392 (1972) �9 by Springer-Verlag 1972

Tonus/inderungen yon isolierten Coronararterien durch Depolarisation und/oder Noradrenalin

vor und nach Blockierung adrenerger Receptoren

Erich Sehmid t und Ulr ich Peiper

Physiologisches Institut der UniversitEt Wiirzburg

Eingegangen am 26. ~'Vfai 1972

Changes of Tension of I so l a t ed Coronary Arter ies b y Depola r iza t ion and /o r Noradrena l ine before and af te r Blockade

of the Adrenocep tors

Summary. Isolated helical strips from coronary arteries of pigs or cattle were activated by potassium-rich solutions. The ED~0 for potassium was calculated by means of an exponential function of the dose-response curve. After blockade of the alpha-adrenoceptors by 1.4 9g/ml of phenoxybenzamine the EDs0 was not changed (37.4 and 37.2 mva] K, respectively), but decreased to 29.4 royal K after blockade of the beta-adrenoceptors by 6.3 ~g/ml of propranolol. -- The maximum dilating concentration of noradrenaline for the polarized preparation was about 1 ~g/ml. Noradrenaline relaxed the depolarized, contracted preparation in potassium-rich solution (135 royal K), too. Therefore, it seems that changes of the membrane poten- tial are not required for the coronary dilatation elicited by stimulation of beta- adrenoeeptors. After blockade of the alpha-adrenoceptor the dilatory effect of noradrenaline was enhanced, whereas after blockade of the beta-adrenoceptors noradrenaline induced a contraction. Concerning physiological concentrations at the vascular smooth muscle of coronary arteries both adrenotropic receptors were activated by noradrenaline. The changes of contractile tension observed were discussed with resepct to variations of intraeellular calcium ion concentration.

Key words: Coronary Artery -- Noradrenaline -- Depolarization -- Adreno- eeptors.

Die Beeinflussung der eoronaren Durchb lu tung dureh Catecholamine wird vor al lem in bezug au f Noradrena l in in der L i t e r a t u r rech t unter - schiedlieh beschrieben. Die R e a k t i o n soll cn tweder pr imgr constr ic tor isch sein (Hard in et al., 1961; Berne et al., 1965; Pa r r a t , 1965), oder yon der T ransmi t t e rkonzen t r a t i on (Hard in et al., 1961; Zuberbuhle r and Bohr, 1965) bzw. der I ,oka l i sa t ion des Gef~ges in der coronaren S t r o m b a h n abh/ ingen (Zuberbuhler u. Bohr, 1965; Meka ta u. Niu, 1969). F i i r die d i la ta tor i sche Noradrena l inwi rkung k o m m t en tweder eine d i rek te Beein- flussung der Coronarar te r ien (Denison et al., 1956 ; Denison u. Green, 1958;

384 E. Sehmidt und U. Peiper:

Feinberg u. Katz, 1968; Doutheil u. Ensslin, 1966; Gaal et al., 1966; Glomstein et al., 1967) odor, dutch prim/ire Ver~nderung des myokardia- len Stoffwechsels, eine indirekte Wirkung in Betracht (Hardin et al., 1961 ; Lochner u. Hirehe, 1962; Berne et aI., 1965; Zuberbuhler u. Bohr, 1965; Hirche, 1966; Proctor, 1968; Kabela et al., 1969).

An isolierten Gefi~gpr/~paraten sind nut direkte Catecholaminwhkun- gen mSglieh mit einer tiber adrenerge l~eceptoren induzierten 32nderung des contraetilen Tonus. Eine Depolarisation in kaliumreicher L6sung kann gleiehfalls eine Kontraktion auslSsen, die nach Blockade der alpha- Reeeptoren bestehen bleibt (Griebel et al., 1971 ; Peiper et al., 1971).

Die Funktionsf~higkeit der alpha-Reeeptoren des Gef/~gmuskels ist aueh an einer depolarisierten Zelle gegeben (Peiper et al., 1971). Es sollte in den hier durehgefiihrten Experimenten geprtift werden, ob ffir die Aktivierung der beta-Receptoren gleiehfalls die HShe des Membran- potentials yon untergeordneter Bedeutung ist.

Die Aufnahme der Kalium-Dosiswirkungskurven vor und naeh Blockade der adrenergen Reeeptoren bei gleiehzeitiger Noradrenalingabe ermSgliehte weiterhin quantitative Erfassung und Vergleich dieser unter- sehiedliehen (Peiper et al., 1971), die intraeellul/~re Calciumkonzentration der Coronararterie varfierenden Meehanismen.

Methodik Frische Spiralstreifen aus Coronararterien [Ramus in~erventricularis anterior

yon Schwein (n = 37) und Rind (n = 8)] wurden in 37~ warmer TyrodelSsung (NaC1 132.2; KC14.8; CaCI 2 2.5; MgC12 0,5; NaHCO~ 11,9; NaH2PO, ~ 0,36; Glucose 5,0 m31) inkubiert. In den zur Depolarisation benutzten Kaliuml6sungen war das Natrium ~quimolar gegen Kalium ausgetauscht. Die Kalium-, Natrium- und Calciumkonzentrationen dieser Bad]Ssungen bestimmten wir flammenphoto- metrisch. Unter Carbogendurchperlung (95~ 02, 50/0 C02) stabilisierte sieh der pH-Wert bei 7.3.

Die passive Ausgangsspannung (= Vordehnung) der Pr~parate, registriert mittels DehnungsmeBs~reifen, erreichte nach ungef~hr 60 rain einen konstanten Wert, der auf etwa 2,5 g eingestellt wurde. Am Versuehsende erreehne~en wir aus Streifenl~nge [49,1 ~: 1,2ram (Schwein), 47,6 ~ 4,1 mm (Rind)] und Feucht- gewicht [41.2 • 2,6 mg (Schwein), 52,6 • 10,2 mg (Rind)] den durehschnittlichen Pr~10aratequerschnitt [0,87 • 0,06 mm 2 (Sehwein), 1,07 • 0,02 mme (Rind)] und bezogen darauf die mechanische Spannung.

Die MeBwerte fiir die Kalium-Dosiswirkungskurve vor und nach Blockade der adrenergen alpha-Reeeptoren (1,4 ~g/ml Phenoxybenzamin) bzw. beta-Receptoren (6,3 ~xg/ml Propranolol) wurden bei 5 unterschiedlichen Kaliumkonzentrationen der Badfifissigkeit erhalten, deren Reihenfolge von Versuch zu Versuch wechselte. Auf dem Gipfel der durch Kalium-Depolarisation ]eweils entwiekel~en Spannung gaben wir bis zur maximMen Wirksamkeit kumulativ Noradrena]in in die BadlSsung. Die Anderungen der mechanischen Spannungsentwicklung wurden auf die Kontraktions- amplitude bei 135 royal Kalium bezogen.

Verwendete Pharmaka: (-)-Noradrenalinhydrochlorid ,,Arterenol" Hoechst (Konzentr~tionsangaben bezogen auf Noradrenalinbase). (~)-Propranololhydro-

Tonusgnderungen von Coronararterien vor und naeh Reeeptorenbloekade 385

ehlorid ,,Doeiton" ICI (Inkubation tiber 30 rain), Phenoxybenzaminhydroehlorid ,,2692" RShm & Haas I (Inkubation fiber 30 rain) (Konzentrationsangaben bezogen auf Salze).

Die Versuehsergebnisse sind als Mittelwert zusammen mit seinem mittleren Fehler (2 • 8~) berechnet, naeh dem t-Test vergliehen und einer Korrelations- und Regressionsanalyse (r = Korrelationskoeffizient, syx = Standardabweiehung der Funktion) unterwcrfen worden.

Ergebnisse Die ErhShung der extraeellul/tren Kal iumkonzentra t ion verursaehte

an isolierten Spiralstreifen yon Coronararterien eine konzentrations- abh/~ngige Steigerung der Zugspannung (Abb. 1 a, 1 b und 2). Die benutz- ten Kal iumkonzent ra t ionen gruppierten sieh um 6,7 ; 25,0 ; 37,6 ; 58,6 und 135 reval (Abb. 2). Bei Bereehnung der insgesamt 64 Wertpaare in Fo rm einer Exponent ia l funkt ion ergab sieh vor Blockade der adrenergen Receptoren bei durehsehnitt l ieh 37,4 reval Kal inm eine Kontrakt ions- ampli tude yon 50O/o des maximalen Wertes (Tab. 1).

a b Abb. 1. 0riginalregistrierung der NoradrenMinwirkung (2,6 tzg/ml) am teildepolari- sierten Spiralstreifen (Coronararterie Sehwein) und (rechts) Wirkungsumkehr yon Noradrenalin naeh Blockade der beta-Reeeptoren dutch Propranolol (6,3 ~xg/ml) bei einer Vorspannung des nieh~ aktivierten Priiparates yon 2575 dyn/mm 2. --

Eiehung: 10 min bzw. 1000 dyn

Naeh Bloek~de der adrenergen a lpha-geeeptoren mit 1,4~zg/ml Phenoxybenzamin entwiekelte das Gefggprgparat ffir eine gegebene extraeellulgre Kal iumkonzent ra t ion eine geringfiigig niedrigere Spannung (Abb. 2). Der Untersehied war statistiseh nieht zu siehern. Die approxi- mierte Exponent iMfunkt ion (Tab. 1) e~ braehte im Vergleieh zu den Unter- suehungen bei in takten Reeeptoren nur eine unbedeutende Vergnderung der bereehneten EDao.

1 Wit danken der Firma fiir die freundliehe ~berlassung von Versuehsmengen.

386 E. Sehmidt und U. Peiper:

~_.E ~

c - ~ c -10 t ,1, -20 ~~ -30 ~-o cn :z 100

9O 80 70

~- 60

E 50

.o_

3O P ~ 20. ..9 ~o

0 :~ 6,7+0,3 25,0+-0,6 37,6+0,9 58,6+-1,4 135,0-+2,3 mval Kcflium

i!i!~!i!! ------ ~ !ii!i!~ii! i iii~ii~i __----

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!!![ilil, o o; ,ockodo

i Tyro~et6sung § 1,4/~glm[

i~:: =j= Phenoxybenzcmin

TyrodelSsung+ 6,3p.g Im I i...4,.!! 4- Propmnolo[

Abb.2. Un~en: Spaimungsentwicklung isolierter Spiralstreifen der Coronararterien (Schwein) bei untersehiedlicher extracellulgrer Kal iumkonzentra t ion und in takten (N je 12) oder blockierten alpha- (N je 9) bzw. be~a-Reeeptoren (N je 9). 0ben : auf dem jeweiligen Kontraktionsgipfel wurde Noradrenalin in maximal wirksamer Konzentra t ion (2,6 ~xg/ml) gegeben (s. Abb. 1). Die J~nderungen der Zugspannungen sind auf die Kontrakt ionsampli tude unter 135 ml~{ Kal ium ( = 100~ bezogen

Tabe]le 1. Dosis-Wirkungskurven fiir Kal ium vor und nach Blockade der adrenergen Receptoren. Isolierte A. coronaria (Schwein)

Syx r n ED~o ~ mval

Ohne Receptoren- y = 112,22 -- 136,77 �9 e -~176 12,0 0,86 64 37,4 blockade

Blockade der adrenergen a-Receptoren y = 107,68 -- 139,42 �9 e -~176 dureh 1,4 Fg/ml Phenoxy- benzamin

12,9 0,82 45 37,2

Blockade der adrenergen fl-Receptoren y = 104,48 -- 131,73 �9 e -~176 durch 6,3 ~zg/ml Proprano]ol

13,1 0,82 44 29,4

x = Kal iumkonzentrat ion der Badl6sung (in mval). y = Kontrak~ionsamplitude (in ~ des maximalen Wertes bei 135 mval Kalium).

Tonus~nderungcn von Corona rarterien vor und nach t~eceptorenblockade 387

10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 g/m[ NA I I 1

- 5 -

~ -10-

ID)

-15-

-20 -

A. coronaria (Schwein) 2 Vorspannung: 1919-'194 dyn/mm 100%= Kontmktionsamphtude nach DepolQrisation: 3466+-547 dyn/mm 2

A. coronaria ( Rind ) Vorspannun g: 2348+_422 dyn/mm 2 100~ = Kontmktionsamplitude nach Depolariscttion: 49"70+-1186 dyn/mm 2

Abb. 3. Noradrenalin Dosis-Wirkungskurven von Spiralstreifen der Coronamrterien des Rindes (8 Pr~parate) und des Sehweines (7 Prgparate). Die Spannungsabnahmen sind auf die Kontraktionsamplituden naeh maximal wirksamer Kaliumdepolari-

sation bezogen (~ 100~

Nach Blockade der adrenergen beta-Receptoren durch 6,3 ~g/ml Propranolol verlagerte sieh dagegen die Kalium-Dosiswirkungskurve betr~chtlich (Abb. 2). I m ansteigenden Teil der Wirkungskurve war der Spannungszuwachs ffir eine gegebene Kaliumkonzentration signifikant (p < 0,0005) gr6i3er, was einer Linksverschiebung der Kalium-Dosiswir- kungskurve gleichkommt. Entsprechend nahm die berechnete EDso um etwa 8 royal auf :29,4 royal Kalium ab (Tab. 1).

Noradrenalin induzierte am polarisierten Coronararterienpr/kparat yon Rind und Schwein eine deutliehe Relaxation. Die maximal wirksame Noradrenalinkonzentration wmde dutch Aufzeichnen yon Dosis~drkungs- kurven ermittelt (s. Abb. 3). Als Schwellenkonzentration fiir beide Gef~t6- pr/~par~te kann ein Wert um l0 ng/ml Nomdrenalin angenommen werden, wShrend eine maximale Erschlaffung bei etwa 1 ~g/ml Noradrenalin erreicht wurde. An den Coronararterien des Schweines betrug die maxi- male Dilatation 233,5 • 88,8 dyn /mm 2 nnd war an denen des t~indes mit 1011 • 464 dyn/mm 2 deutlich st/~rker ausgepr/~gt.

Vor der Reeeptorenblockade relaxierte Noradrenalin einen zu etwa 20 ~ kontr~hierten Muskel (unter 25 mva] Kalium) nahezu v6]lig (Abb. 2). Dieser relaxierende Noradrenalineffekt wurde durch Blockade der alpha- Receptoren verstgrkt : unter diesen Bedingungen wurde noch ein contrac- tiler Tonus yon etwa 40o/0 (unter 37,6 reval Kafium) fast vollst~ndig auf- gehoben. I m Bereich hSherer Kaliumkonzentrationen verminderte sich die relaxierende Noradrenalinwirkung wieder, war jedoeh aueh bei der durch 135 royal Kalium depolarisierten Faser noch deutlich nachweisbar.

388 E. Schmidt trod U. Peiper:

Naeh Blockade der adrenergen beta-geceptoren mit 6,3 [xg/ml Pro- pranolol verursaehte Noradrenalin eine Kontraktion der Streifenprgpa- rate (Abb. 1). Bei gleiehaeitiger Aktivierung des Depolarisationsmeeha- nismus dureh 25 mval Kalium und der adrenergen alpha-Reeeptoren dutch 2,6 btg/ml Noradrenalin wnrde unter diesen Versuehsbedingungen bereits insgesamt eine Kontraktion yon 63,5 • 5,7 ~ induziert. Die BUS- 15sbare Zusatzaktivierung dureh Noradrenalin verminderte sieh jedoch mit steigender extraeellulgrer Kaliumkonzentration and damit fort- sehreitender Depolarisation wieder und war bei 135 mval Kalium prak- tisch nieht mehr nachweisbar (Abb. 2).

Diskussion

Am isolierten Gefg6prgparat der Coronararterie sind durch Catechol- ~mine nut direkt ausgelSste Spannungsgndmmngen mSglich und die indirekte Beeinflussung des Kontraktionszustandes tiber den myokarclia- len Stoffweehsel (Hardin et al., 1961; Loehner u. Hirche, 1962; Berne et al., 1965; Zuberbuhler u. Bohr, 1965; tIirehe, 1966; Proctor, 1968; Kabela st al., 1969) entfgllt. Die vorgelegten Untersuehungen an den Coronararterien des Schweines weisen auf das Vorhandensein yon alpha- und beta-Reeeptoren an den yon uns benutzten Prgparaten hin (Abb. 1), wobei wit Arterienmaterial entlang des gesamten l~amus interventricula- ris anterior vom Ursprung der A. coronal sin. bis welt in die Peripherie untersuchten. Im Gegensatz zu den Befunden anderer Autoren (Zuber- buhler u. Bohr, 1965; Mekata u. Niu, 1969) fanden wit unabhgngig yon der Lokalisation innerhalb der Strombahn nach Noradrenalinapplikation stets eine Erschlaffung der coronaren Gefgl3e. Das AusmaB der l~elaxation war dabei yon der Noradrenalinkonzentration, der Faserdehnung (Peiper u. Schmidt, 1972) and der H6he des Basaltonus abhgngig. Eine Nor- adrenalin-bedingte Konstriktion wurde nur naeh Blockade der beta- l~eeelotoren beobaehtet (Abb. 1 und 2).

Die maximal wirksame Noradrenalinkonzentration ftir eine Dilatation der Coronargefgge ist mit einem Bereieh um 10 .6 g/ml (Abb. 3) etwa so groB wie fiir eine maximale Aktivierung der alpha-Receptoren anderer Arterienprgparate (Sehmidt u. Peiper, 1972) bzw. der arteriellen Wider- standsgefgge in situ (Henrieh u. Lutz, 1971). Fiir die lokale Konzentration des vom Nerven freigesetzten Transmitters werden ghnliehe Werte genannt (Folkow et al., 1967; Ljung, 1968). Die Schwellenkonzentration lgl3t sieh in unseren Versuehen an der Coronararterie auf Werte unter- halb t0 -s g/ml Noradrenalin abschgtzen und wird am isolierten Spiral- streifen der i~attenaorta mit 10-gg/ml (Griebel et al., 1971), an der Nierenarterie mit 3 �9 10 -s g/ml (Folkow et al., 1971), an den Widerstands- gefggen der Skeletmuskel- bzw. der intestinalen Strombaha bei 10 .7 g/m[

Tonus~nderungen yon Coronararterien vor und nach Receptorenblockade 389

(Peiper u. Maier, 1970; Wende u. Peiper, 1970) angegeben. Der Nor- adrenalinspiegel im Plasma soll zwisehen 3 �9 10 -1~ g/ml (Braunwald et al., 1963 ; Forsyte u. Baireuther, 1967) und 2 �9 10 .9 g/ml (Lund, 1952) betra- gen. Diese Angaben spreehen nieht ffir eine entseheidende Wirkung des im Blur transportierten Noradrenalins auf die Gefggmuskulatur des Organismus. Beim Ph~oehromoeytom dagegen liegt der Noradrenalin- spiegel im Blur um mehr als 2 Zehnerpotenzen h6her (Lund, 1952). tIier muB dann mit einer erhebliehen Reaktion des arteriellen Gef/tBsystems gereehnet werden.

Das Ausmag der fiber beta-Reeeptoren induzierbaren Relaxation kann maximal nut dem aktiv unterhaltenen muskul/tren Tonus ent- spreehen. Dieser wiederum ist yon der intraeellul~ren Caleiumionen- Konzentration abhgngig (Murphy et al., 1969; Uehida u. Bohr, 1969; Sparrow et al., 1970), wobei aueh an der GefgBmuskelfaser der transmem- branSse Caleiumeinstrom dureh die Depolarisation erh6ht wird (van Breemen u. Lesser, 1971). Mit steigender extraeellul/trer Kaliumkonzen- tration nimmt daher zungehst die Noradrenalin-bedingte Relaxation zu (Abb.2), soweit die Aktivierung der adrenergen beta-Reeeptoren den ansteigenden transmembran6sen Caleiumeinstrom kompensieren kann. Naeh Blockade der eonstrietoriseh wirkenden alpha-Reeeptoren 16st Noradrenalin deutlieh stgrkere Relaxationen aus, da ein Meehanismus zur intraeellul/~ren Freisetzung yon Caleiumionen, der adrenerge alpha- Receptor (Peiper et al., 1971), bloekiert ist, und Noradrenalin jetzt aus- sehlie61ieh die beta-Reeeptoren aktiviert. Am weitgehend depolarisierten Prgparat (135 reval Kalium) ist die dutch beta-Reeeptoren bedingte Senkung des intraeellul~ren Caleiumionenspiegels mittels Noradrenalin (Bohr, 1967) nur gering wirksam, da offensiehtlieh unter diesen Bedin- gungen die intraeellul/~re Caleiumionenfreisetzung betrgehtlieh ist. Ver- gleiehsuntersueh~ngen lassen dabei Speeiesuntersehiede deutlieh werden (s. Abb. 3): an der Coronararterie des gindes induziert eine Aktivierung der beta-Reeeptoren am polarisierten (Sehmidt u. Peiper, 1972) und depolarisierten Cefggmuskelstreifen (Peiper u. Sehmidt, 1972) eine weit gr6gere Ersehlaffung als an den Coronararterien des Sehweines.

Die YVirksamkeit yon Noradrenalin kann dutch Bezug der induzierten Spannungsgnderung auf die Kontraktionsamplitude bei Kalium-Depo- larisation ausgedrfiekt werden. Wghrend fiir diese beiden Arten der Kon- traktionsausl6sung (Peiper et al., 1971) am Spiralstreifen der Rattenaorta etwa gleieh starke Spannungen entwiekelt werden (Wende u. Peiper, 1970), ist die Wirksamkeit der Aktivierung der adrenergen alpha-Reeep- toren am polarisi[erten Coronarstreifen mit einer Kontraktion yon fund 13 ~ naeh Blockade der beta-Reeeptoren deutlieh geringer und daher am depolarisierten, kontrahierten Gef~l~ nieht mehr darstellbar (Abb. 2). Die an der Coronararterie dureh Stimulation adrenerger alpha-Reeeptoren

390 E. Schmidt und U. Peiper:

erreichbare ErhShung der intracellul/~ren Calciumionenkonzentrat ion ist offenbar zu gering, um am depolarisierten, kontrahier ten Gefi~ noch eine nenncnswerte Steigerung der gesamten intracellul/iren Calciumionen- konzentra t ion und damit der Spannungsentwicklung zu bewirken.

Offenbar ist zur Aktivierung der beta-Receptoren des Gef/il]mnskels durch Noradrenalin keine Membranpotentialver/ inderung prinzipiell not- wendig (Mekata u. Niu, 1969). Somlyo et al. (1970) konnten bet Stimula- t ion der beta-Receptoren mittels Isoproterenol (A. pulmonalis) nur durch gleichzeitige t t e m m u n g der Phosphodiesterase eine Hyperpolari- sation auslSsen, wiihrend Johansson et al. (1967) an der Vena portae nach Isoproterenolgabe eine geringe Depolarisation registrierten. Wie auch schon bei der Aktivierung der adrenergen a]pha-Receptoren (Lit. s. Peiper et al., 1971) ist die Noradrenalin-bedingte Ver/~nderung des Mem- branpotentials bet Aktivierung der beta-t%eceptoren offenbar gleichfalls n~cht einheitlich. Axelsson (1970) erzielte an der bereits depo]arisierten Pfor tader durch Isoproterenol eine l%elaxation, ohne dab dabei eine Ver- schiebung des Membranpotentials auftrat . Die Verminderung der intra- celluliiren Calciumionenkonzentrat ion dutch St~mu]ierung der beta- Receptoren (Bohr, 1967) benSt~gt offenbar ebensowenig unbedingt eine Ver/inderung des Membranpotentials, wie die ErhShung der intracellu- liiren Calciumionenkonzentrat ion bei einer Aktivierung der alpha- Receptoren (Peiper et al., 1971; Mekata u. Niu, 1972).

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U. Peiper Physiologisches Institut d. Univ. Wflrzburg D-8700 Wfirzburg RSntgenring 9 Bundesrepublik Deutschland