TSC assoziierte Krampfanfälle - cme.medlearning.de · – 75,4% der Patienten mit infantilen Spasmen entwickelten eine refraktäre Epilepsie – Anfallsverlauf, infantile Spasmen,

TSC assoziierte Krampfanfälle

1

Inhalt

1. Krampfanfälle bei TSC

– Was ist TSC?

– Organmanifestationen

– Genetische Ursache: Deregulation mTOR

– Fokus Neurologische Manifestationen bei TSC

– Krampfanfälle im Rahmen der TSC

– Prognose

– Anfallsformen bei TSC

2

2. Therapie der Krampfanfälle bei TSC

– Symptomatische Therapie der TSC: Überblick

– Symptomatische Therapie der Krampfanfälle bei

TSC

– Wirkmechanismus Everolimus bei TSC

– Studie EXIST-3

– Übersicht

– Einschlusskriterien

– Altersverteilung

– Patientendisposition

– Endpunkte

– Dosierung

– Primäre Endpunkte

– Sekundäre Endpunkte

– Dosis-Wirksamkeitsbeziehung

– Sicherheitsprofil

– Schlussfolgerung

Abschnitt 1Krampfanfälle bei TSC

3

Was ist TSC?

• Die Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine seltene

autosomal-dominant vererbte komplexe

Systemerkrankung, die durch einen genetischen

Defekt zu Fehlbildungen und zu tumorartigen

Veränderungen in nahezu allen Organen führen

kann.1

• Die klassischen Symptome sind Epilepsie, mentale

Retardierung und typische Hautveränderungen.

Meist sind auch Nieren, Lunge und Herz betroffen.2

• Die Prävalenz liegt bei ungefähr 1:10 000.3 In

Deutschland entspricht dies ca. 8.000 Betroffenen.

• Der Schweregrad der Erkrankung variiert individuell.

Symptome können die Lebensqualität beträchtlich

einschränken. Die Lebenserwartung kann durch

schwere Komplikationen der Erkrankung begrenzt

sein.4

• Eine Heilung gibt es derzeit nicht.5

4

1. Informationsblatt „Tuberöse Sklerose (TSC) - Eine Krankheit mit vielen Gesichtern", Tuberöse Sklerose Deutschland e.V.

2. O’Callaghan FJK Tuberous Sclerosis. BMJ 1999; 318, 1019-1020; 3. Krueger DA et al. Everolimus for subependymal giant-cell

astrocytomas in Tuberous Sclerosis. N Engl J Med 2010; 363: 1801-1811; 4. Krueger DA et al. Tuberous Sclerosis Complex Surveillance

and Management: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group,. Pediatr Neurol 49 (2012)

255-265; 5. Tuberous sclerosis association website. Zugriff am 26.06.2017.

Haut

(> 90%)

Niere

(≤ 80%)

Lunge

(≤ 39%)

Hirn

(≤ 90%)Netzhaut

(≤ 50%)

Herz

(≤ 70%)

Betroffene Organe bei TSC

Organmanifestationen im Laufe eines Patientenlebens mit TSC

5 Crino PB, et al. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med. 2006; 355: 1345-1356.

Genetische Ursache: Deregulation von mTOR

• Die Serin/Threonin-Kinase mTOR ist ein

zentraler Regulator von Zellwachstum

und Metabolismus

• Mutation von TSC1 oder TSC2

➔ Funktionsverlust dieses natürlichen

mTOR-Inhibitors

• Deregulation von mTOR

➔ verringerte Apoptose, verstärkte

Zellproliferation und Proteinsynthese

➔ gewebliche Fehlbildungen und meist

benigne Tumore (Hamartome) in den

betroffenen Organen

6 Dancey J. Therapeutic targets: mTOR and related pathways. Cancer Biol Ther 2006; 5: 1065-1073.

mTOR: mechanistic target of rapamcyin, PTEN: phosphatase and tensin homolog, PI3K: Phosphoinositid-3-Kinase, RAS: rat

sarcoma, abl: Abelson murine leukemia viral oncogene homolog

Fokus Neurologische Manifestationen bei TSC

• Mehr als 90% der Patienten mit TSC haben

neurologische Manifestationen1

– Epileptische Anfälle sind die häufigsten

neurologischen Erkrankungen bei TSC

– kortikale oder subkortikale Tubera

– Radiale Migrationslinien der weißen

Substanz

– Subependymale Noduli (SEN)

– Riesenzellastrozytome (SEGA)

7

1. Samueli S, et al. Efficacy and safety of Everolimus in children with TSC-associated epilepsy – pilot data from an open single-center

prospective study. Orphanet J Rare Dis 2016 11: 145.

2

Kortikale Tubera und SEGA

SEN: subependymale Noduli, SEGA: Riesenzellastrozytom

Krampfanfälle im Rahmen der TSC

8

1. Curatolo P. Mechanistic target of rapamycin (mTOR) in tuberous sclerosis complex-associated epilepsy. Pediatr Neurol. 2015; 52(3): 281-289;

2. Curatolo P, et al. Tuberous sclerosis complex: a review of neurological aspects. Eur J Paediatr Neurol. 2002; 6(1): 15-23;

3. Krueger DA and Franz DN. Current Management of Tuberous Sclerosis Complex. Pediatr Drugs 2008; 10 (5): 299-313;

4. Brand C. Informationszentrum Epilepsie (ize) der Dt. Gesellschaft für Epileptologie e.V. Epilepsie in Zahlen.

http://www.dgfe.org/home/showdoc,id,387,aid,217.html, abgerufen am 4.8.2017. 5. Wong M, Roper SN. J Neurosci Methods. 2016; 260: 73-82.

6. Napolioni V, et al. Recent advances in neurobiology of Tuberous Sclerosis Complex. Brain Dev. 2009; 31(2): 104-113.

• Hyperaktivierung von mTOR verursacht

die neurologischen Manifestationen von

TSC.1

• Bis zu 96% der TSC-Patienten zeigen im

Laufe Ihres Lebens Krampfanfälle.2

• Infantile Spasmen sind ein

neurologisches Kernmerkmerkmal der

TSC. Bei 75% der TSC-Patienten treten

die Krampfanfälle bereits im ersten

Lebensjahr auf, oft schon mit 3 bis 7

Monaten.3

• Zum Vergleich: Etwa 0,5─1% aller

Menschen in Deutschland sind an

Epilepsie erkrankt.4

http://www.dgfe.org/home/showdoc,id,387,aid,217.html

Prognose

• Mehr als 60% der Patienten mit TSC bedingten Krampfanfällen sind resistent gegen

Standardtherapien wie Antiepileptika, epileptische Chirurgie, ketogene Diät und

Vagusnervstimulation.1

• TSC-assoziierte Krampfanfälle können progressiv sein mit über die Zeit zunehmender

Häufigkeit und pharmakologischer Resistenz.2

• Früh einsetzende, unbehandelte oder refraktäre Krampfanfälle erhöhen das Risiko von

schweren kognitiven Beeinträchtigungen, autistischen Störungen oder einer geistigen

Behinderung.3

• Eine Remission der Krampfanfälle korreliert mit einem besseren kognitiven Outcome.2,4

• Das relative Sterblichkeitsrisiko bei allen Epileptikern ist etwa zweifach im Vergleich zur

gesunden Allgemeinbevölkerung erhöht.5

9

1. French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis

(EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016; 388: 2153-2163; 2. Holmes GL, et al. Tuberous

sclerosis complex and epilepsy: recent developments and future challenges. Epilepsia. 2007; 48(4): 617-630; 3. Crino PB, et al. The

tuberous sclerosis complex. N Engl J Med. 2006; 355: 1345-1356; 4. Chu-Shore CJ, et al. The natural history of epilepsy in tuberous

sclerosis complex. Epilepsia. 2010; 51(7): 1236-1241; 5. Lhatoo SD, et al. Mortality in epilepsy in the first 11 to 14 years after diagnosis:

multivariate analysis of a long-term, prospective, populations-based cohort. Ann Neurol 2001; 49: 336-344.

Anfallsformen bei TSC

• In einer Studie mit 291 Patienten mit TSC wurden die Anfallsaktivitäten ausgewertet:1

– 53,2% der Patienten hatten mehr als eine Anfallsform

– Nur 3,6% der Patienten mit infantilen Spasmen hatten keine weitere Anfallsform

– 75,4% der Patienten mit infantilen Spasmen entwickelten eine refraktäre Epilepsie

– Anfallsverlauf, infantile Spasmen, Alter bei Anfallsbeginn und refraktäre Epilepsie

korrelieren mit kognitiven Defiziten

10 1. Chu-Shore CJ, et al. Epilepsia. 2010; 51(7): 1236-1241.

Abschnitt 2Therapie der Krampfanfällebei TSC

11

Symptomatische Therapie der TSC im Überblick

• Frühe und aggressive Therapie der Krampfanfälle

• Neurochirurgische Behandlung von SEGA bei Komplikationsrisiko

• Medikamentöse und therapeutische Versorgung der psychiatrischen Erkrankungen

• Entfernung von Angiofibromen und anderen Fibromen der Haut

• Selektive Embolisation oder nephronsparende Resektion bei AML

• Konservative Therapie bei LAM (Transplantation nur im Endstadium)

12 1. Krueger DA, Franz DN. Current management of tuberous sclerosis complex. Pediatr Drugs. 2008; 10: 299-313.

AML: Angiomyolipom; LAM: Lymphangioleiomyomatose; SEGA: Riesenzellastrozytom

Symptomatische Therapie der Krampfanfälle bei TSC1

• Krampfanfälle bei TSC werden in erster Linie mit Antiepileptika behandelt. Diese heilen

nicht, können aber bei regelmäßiger Gabe die meisten Anfälle verhindern.

• Epilepsiechirurgische Eingriffe können bei refraktären Krampfanfällen mit klar

lokalisiertem epileptischen Fokus in Betracht gezogen werden.

• Eine ketogene Diät oder kohlenhydratarme Ernährung kann die Anfallshäufigkeit

verringern.

• Vagusnerv-Stimulation vor allem bei partiellen Anfällen mit sekundärer Generalisierung.

13 1. Krueger DA, Franz DN. Current management of tuberous sclerosis complex. Pediatr Drugs. 2008; 10: 299-313.

Wirkmechanismus von Everolimus bei TSC

Therapieansatz für eine zielgerichtete

Behandlung

• Everolimus ist ein oraler mTOR Inhibitor, der

zugelassen ist1

– zur Behandlung erwachsener Patienten mit renalem

Angiomyolipom assoziiert mit einer TSC, bei denen

ein Risiko für Komplikationen vorliegt (Tabletten)

– zur Behandlung von Patienten mit SEGA in

Zusammenhang mit einer TSC, die eine therapeutische

Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer

Eingriff nicht angemessen ist. (Tabletten und Tabletten

zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen)

– als Begleittherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit

refraktären partiellen Krampfanfällen, mit oder ohne

sekundäre Generalisierung, in Zusammenhang mit

einer TSC (Tabletten zur Herstellung einer Suspension

zum Einnehmen)

• mTOR Inhibitoren zeigen einen potentiellen

Nutzen in der Therapie von TSC assoziierten

Anfällen aufgrund der Pathophysiologie bei

TSC.2

14 1. Votubia® Fachinformationen, Novartis Pharma GmbH, Stand 01/2017; 2. Curatolo P, et al. Eur J Paed Neurol. 2012; 16: 582-586.

Everolimus

Wiederherstellung

des Gleichgewichts

Rezeptor

Wachstumsfaktoren

SEGA: Riesenzellastrozytom

EXIST-3-Studie (EXaminingeverolimus In a Study of TSC)

3-armige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie

Ziel: Reduktion der Anfallshäufigkeit

15French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3):

a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.

Anfälle dokumentieren (Tagebuch)

Stabile Dosierung der AEDs

V1

AEDs + Everolimus

Tabletten zu Herstellung einer

Suspension

3 – 7 ng/ml

AEDs + Everolimus

Tabletten zu Herstellung einer

Suspension

9 – 15 ng/ml

AEDs + Placebo

V2 V11

Alle Patienten:

AEDs + Everolimus

Suspensionstabletten

6 – 10 ng/ml

Alle Patienten:

AEDs + Everolimus

Suspensionstabletten

3 – 15 ng/ml

Dosistitration

durch Prüfarzt

V15

Baseline-Phase

(8 Wochen)

Doppelblind, placebokontrolliert, Kernphase (18 Wochen)

6-Wochen Titration

12-Wochen

Erhaltungsdosis

offene, Extensionsphaseb

(48 Wochen)

Stratifiziert nach Alter (Jahren) Subgruppen:

1 bis <6; 6 bis <12; 12 bis <18; ≥18

• Patienten im Alter

von 2 – 65 Jahrena

• Definition TSC nach

modifizierten Gomez-

Kriterien

• Mindestens 16

refraktäre Anfälle per

ILAE-Klassifikation,

2009

• 1 – 3 AEDs stabiler

Dosis ≥ 4 Wochen

(vor 8-wöchiger

Baseline-Phase)

Ra

nd

om

isie

run

g

(1:1

:1)

AED: Antiepileptika (engl. antiepileptic drugs; ILAE: International League Against Epilepsy

Haupt-Einschlusskriterien Haupt-Ausschlusskriterien

• Männer und Frauen im Alter von 1–65 Jahren (außerhalb Europa ab 2 Jahren)

• Diagnose TSC nach modifizierten Gomez-Kriterien

• Diagnose von fokal beginnenden Epilepsien jeglicher Anfallsformen außer im EEG primär generalisierten Epilepsien

• mindestens 16 quantifizierbare fokal beginnende Anfälle in 8 Wochen

• 1–3 Antiepileptika mit gleichbleibender Dosierung für mindestens 4 Wochen vor Screening

• Patient/Pfleger dokumentiert zuverlässig Anfälle und Nebenwirkungen in Tagebuch

• schriftliches Einverständnis von Patient/gesetzlichem Vertreter

• Leber-, Nieren- und Blutwerte liegen innerhalb der vorgesehenen, im Protokoll beschriebenen Spanne

• Anfälle, sekundär aufgrund von metabolischen,

toxischen, infektiösen oder psychogenetischen

Störungen oder Medikamentenmissbrauch oder

aufgrund einer akuten Erkrankung

• Auftreten von ausschließlich nicht-motorischen

einfach fokalen Anfällen

• SEGA, die eine sofortige Operation notwendig

machen

• Aktive infantile Spasmen

• Status epilepticus in den vergangenen 52 Wochen

vor Studienbeginn

• ≥ 7 Tage Notfallmedikation während der Baseline-

Phase

• Gewicht <12 kg

• Alle schwerwiegenden und unkontrollierten

medizinischen Bedingungen zum Zeitpunkt der

Randomisierung

EXIST-3: Einschlusskriterien

16

French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a

phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.

EEG: Elektroenzephalogramm; SEGA: Riesenzellastrozytom

EXIST-3: Altersverteilung

• Mehrheitlich pädiatrische Patienten: Dies spiegelt den klinischen Bedarf für eine

wirksame Behandlung der Krampfanfälle bei Kindern mit TSC wider

• Prüfung der Wirksamkeit von Everolimus als Begleitmedikation nach Altersgruppen

• 366 Patienten in 3 Behandlungsarmen

17

French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3):


Altersverteilung

2 bis < 6 Jahre 6 bis < 12 Jahre 12 bis < 18 Jahre ≥ 18 Jahre

28% 31% 22% 18%

EXIST-3: Patientenverteilung

18


a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016 ;388:2153-2163.

366 Patienten

Randomisierung (1:1:1.09)

117 Wirksamkeit +

Sicherheitsanalyse

130 Wirksamkeit +

Sicherheitsanalyse

119 Wirksamkeit +

Sicherheitsanalyse

110 Extensionsphase 118 Extensionsphase114 Extensionsphase

110 Kernphase beendet 122 Kernphase beendet114 Kernphase beendet

Kernphase

n = 117 AEDs + Everolimus(3 – 7 ng/ml)

n = 130 AEDs + Everolimus(9 – 15 ng/ml)

n = 119 AEDs + Placebo

7 Therapieabbruch

3 in Titrationsphase

4 in Erhaltungsperiode

8 Therapieabbruch



5 Therapieabbruch



AED: Antiepileptika (engl. antiepileptic drugs

EXIST-3: Endpunkte

• Zwei primäre Endpunkte:

Reduktion der Anfallshäufigkeit in beiden Everolimusarmen wurden gemessen als

– Ansprechrate: ≥ 50% Reduktion der Anfallshäufigkeit

– Prozentuale Reduktion der Anfallshäufigkeit

• Weitere Endpunkte:

– Beide Everolimus-Plasmaspiegel wurden mit Placebo verglichen, bezüglich:

– Absoluter Anfallsfreiheit

– Anteil an Patienten mit Reduktion der wöchentlich durchschnittlichen

Anfallshäufigkeit ≥ 25%

– Sicherheit und Verträglichkeit in beiden Everolimus-Behandlungsgruppen

19



EXIST-3: Anfangsdosierung

• Die Anfangsdosierung von Everolimus bei Patienten mit TSC bedingten Epilepsien hängt

von folgenden Faktoren ab:

– Alter des Patienten

– Körperoberfläche

– Gleichzeitige Gabe von Induktoren

20



CYP3A4/PgP Induktoren

Ja/nein

Patienten

< 10 Jahre

Patienten im Alter

10 – 18 Jahre

Patienten

> 18 Jahre

Nein 6 mg/m2 5 mg/m2 3 mg/m2

Ja

(Carbamazepin,

Phenobarbital, Phenytoin)

9 mg/m2 8 mg/m2 5 mg/m2

Ansprechrate

Reduktion der Anfallsfrequenz um ≥ 50%

• Signifikantes Ansprechen bei beiden

Everolimus-Dosierungen:

Anfallshäufigkeit um ≥ 50% verringert bei

28,2% bzw. 40,0% der Patienten.

• Signifikantes Ansprechen sowohl bei

pädiatrischen als auch bei erwachsenen

Patienten.

EXIST-3: Primärer EndpunktAnsprechrate

21

Reproduziert mit Erlaubnis von Jacqueline French, MD.



15,1

28,2

40.0

0

10

20

30

40

50

60

1

Die Fehlerbalken zeigen das 95% Konfidenzintervall

Placebo Everolimus

(3–7 ng/ml)

Everolimus

(9–15 ng/ml)

p < 0,001

p = 0,008

An

sp

rec

hra

te%

14,9

29,3

39,6

0

10

20

30

40

50

60

1

Reduktion der Anfallshäufigkeit in %

• Die zusätzliche Behandlung mit

Everolimus führte bei 70% der

Hochdosisgruppe und 52,2% der

Niedrigdosisgruppe zu einer mindestens

25%igen Verringerung der

Anfallshäufigkeit.

EXIST-3: Primärer EndpunktReduktion der Anfallshäufigkeit

22





Placebo Everolimus

(3–7 ng/ml)

Everolimus

(9–15 ng/ml)

p < 0,001

p = 0,003

Re

du

kti

on

An

fall

sh

äu

fig

ke

it%

Anfallsfrei während der Erhaltungsperiode

der Kernphase

• Bei einigen Patienten ließ sich sogar eine

völlige Anfallsfreiheit erreichen (3,8% bzw.

5,1% im Vergleich zu 0,8% unter

Placebo).

EXIST-3: Sekundärer EndpunktAnfallsfreiheit

23




0,8

5,1

3,8

0

2

4

6

8

10

12

1

An

fall

sfr

ei%

Placebo Everolimus

(3–7 ng/ml)

Everolimus

(9–15 ng/ml)


EXIST-3: Sekundärer EndpunktVeränderung der Anfallshäufigkeit

Verschlechterung und Verbesserung der Anfallshäufigkeit mit Everolimus bei beiden

Wirkspiegeln und im Vergleich zu Placebo

24




20,2

41,2

22,7

9,2

5

0,8

12,8

35

23,9

17,1

6 5,1

11,5

18,5

30

20,8

15,4

3,8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

≤-25Exacerbation

>-25 to <25No change

≥25 to <5025% responder



100Seizure-free

100%

anfallsfrei

≥ 75% bis < 100%

75% Ansprechen

≥ 50% bis < 75%

50% Ansprechen

≥ 25% bis <50%

25% Ansprechen

> -25% bis < 25%

Keine Änderung

≤ -25%

Verschlechterung

Everolimus

(3–7 ng/ml)

Everolimus

(9–15 ng/ml)

Placebo

Pa

tie

nte

n%

EXIST-3: Sekundärer EndpunktAnsprechen nach Anfallsform

Ansprechraten für die unterschiedlichen Anfallsformen

25




0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Fokal motorisch

mit Bewusstsein

Fokal

nicht-motorisch

ohne Bewusstsein

Fokal motorisch

ohne Bewusstsein

Andere fokal

motorische Anfälle

Fokal und bilateral

tonisch-klonisch

26 20 25 47 58 60 31 32 32 47 51 51

Die Zahlen auf der X-Achse zeigen die Patientenzahl mit mindestens einem Ereignis der jeweiligen Anfallsart während der Baseline-Phase; die Balken

zeigen das 95% Konfidenzintervall.

An

sp

rec

hra

te%

Everolimus

(3–7 ng/ml)

(n=117)

Everolimus

(9–15 ng/ml)

(n=130)

Placebo

(n=119)

26 20 22

Mediane Änderung der Anfallshäufigkeit

zur Baseline [%]Median, anfallsfreie Tage [%]

EXIST-3: Sekundäre Endpunkte im Studienverlauf

26



Me

dia

ne

Än

de

run

gd

er

An

falls

häu

fig

keit

zu

rB

as

elin

e %

Me

dia

n, a

nfa

llsfr

eie

Ta

ge

%

Baseline

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0Placebo (n=119)

Everolimus 3-7 ng/ml (n=117)


Zeit (Wochen)

2 4 6 8 10 12 14 16 18

Placebo (n=119)



0

20

40

60

80

Zeit (Wochen)

Baseline 2 4 6 8 10 12 14 16 18

• Zunehmendes Ansprechen bis zum Ende der Kernphase

EXIST-3: Dosis-Wirksamkeits-Beziehung

• Zeit-normalisierte minimale

Konzentration ist der

geschätzte Durchschnitt der

minimalen Konzentration

während der Erhaltungs-

periode der Kernphase

• Anfallskontrolle wurde bei

Patienten mit höherer

Everolimuskonzentrationen

verbessert

• Reduktion der

Anfallshäufigkeit war bei

Patienten mit einer

Everolimuskonzentration von

< 3 ng/mL mit der von

Placebo vergleichbar

27

14,860

20,550

35,560

39,720

47,690

0

10

20

30

40

50

60

70

1<3 3 – 7 >7 – <9 9 – 15

Everolimus Cmin, ng/mL

N=119

N=14

N=147

N=52

N=30

Fehlerbalken zeigen das 95% Konfidenzintervall des Medians

Med

ian

e R

ed

ukti

on

der

An

fall

sh

äu

fig

keit

zu

r

Baselin

e %

EXIST-3: Sicherheitsprofi

• Sicherheit in beiden Everolimusarmen vergleichbar

• Insgesamt traten bereits bekannte Nebenwirkungen für Everolimus auf

• Häufigste Nebenwirkungen: Stomatitis, Diarrhoe und Infektion; Nebenwirkungen, die

nicht für Antiepileptika beschrieben werden

28



Nebenwirkungen, % Placebo

(n = 119)

Everolimus

(3 – 7 ng/ml)

(n = 117)

Everolimus

(9 – 15 ng/ml)

(n = 130)

Nebenwirkungen insgesamt 77 92 95

Nebenwirkungen Grad 3 und 4 11 18 24

Schwerwiegende Nebenwirkungen 3 14 14

Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen 2 5 3

Dosisreduktion/-unterbrechung wegen

Nebenwirkungen8 24 35

EXIST-3:Nebenwirkungen ≥ 5% in mind. einem Behandlungsarms(unabhängig von einem Zusammenhang mit der Studienmedikation)

29

*umfasst Mund-, Lippen-, Zungenulzeration, aphthöse Lippen, Schleimhautentzündung und Gaumenschmerzen



Nebenwirkungen

(alle Grade) %

Placebo

(n = 119)

Everolimus

Niedrige Exposition

(3 – 7 ng/ml)

(n = 117)

Everolimus

Hohe Exposition

(9 – 15 ng/ml)

(n = 130)

Stomatitis* 9 55 64

Diarrhoe 5 17 22

Nasopharyngitis 16 14 16

Mundulzeration 4,2 23,9 21,5

Infektion der oberen Atemwege 13 13 15

Fieber 5 20 14

Husten 3 11 10

Hautausschlag 3 6 10

Erbrechen 9 10 12

Kopfschmerz 5 3 8

Hypercholesterinämie 1 5 7

EXIST-3: Nebenwirkungen ≥ 5% in mind. einem Behandlungsarm (Forts.)(unabhängig von einem Zusammenhang mit der Studienmedikation)

30



Nebenwirkungen

(alle Grade) %

Placebo

(n = 119)

Everolimus

Low exposure

(3 – 7 ng/ml)

(n = 117)

Everolimus

High exposure

(9 – 15 ng/ml)

(n = 130)

Appetitminderung 6 9 7

Akne 3 3 6

Hypertrgyceridämie 2 5 6

Pharyngitis 1 5 6

Ohrinfektion 1 2 5

Nasenbluten 1 3 5

Influenza 3 1 5

Rhinorrhoe 1 5 3

Zusammenfassung und Schlussfolgerung

• Statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Abnahme der Anfallshäufigkeit bei

refraktären Krampfanfällen assoziiert mit TSC, wenn Everolimus zusätzlich zu

Antiepileptika verabreicht wurde

– Abnahme der Anfallshäufigkeit bei verschiedenen Anfallsarten

– Zunahme der anfallsfreien Tage dauerhaft und signifikant

– Hohe und niedrige Plasmaspiegel von Everolimus kontrollierten epileptische Anfälle

im Vergleich zu Placebo effektiver

• Sicherheitsprofil von Everolimus entsprach dem bisher in TSC Studien berichteten

Sicherheitsprofil

• Die Extensionsphase der EXIST-3 Studie wurde im September 2016 beendet

31



Documents

TSC assoziierte Krampfanfälle - cme.medlearning.de · – 75,4% der Patienten mit infantilen Spasmen entwickelten eine refraktäre Epilepsie – Anfallsverlauf, infantile Spasmen,