U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 1 Carsten Schwarz Leitung Erwachsenen-CF, Lungentransplantation, Endoskopie Christiane Herzog Zentrum

U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 1U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

Carsten SchwarzLeitung Erwachsenen-CF,

Lungentransplantation, EndoskopieChristiane Herzog Zentrum Berlin

Erkrankungen der unteren Atemwege- Cystische Fibrose (CF) -

U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 2

Internistische Herausforderung!

• Nephropathien (IgA-Nephritis, Amyloidose, Nierensteine) AB, NSAID, Immunsuppression post-Tx

• Pankreasinsuff. mit D. mellitus [CFRD] • Osteoporose• Chronische Sinusitis und Nasenpolypen• GIT, DIOS• Hepatopathien (z.B.: Leberzirrhose, portale HTN, Cholangitis)• Gallensteine, Cholezystitis• Rechtsherzinsuffizienz, Cor pulmonale• Pulmonaler Hypertonus• Rezidivierende broncho-pulmonale Infekte, respiratorische

Insuffizienz


Internistische Herausforderung!

• Nephropathien (IgA-Nephritis, Amyloidose, Nierensteine) AB, NSAID, Immunsuppression post-Tx

• Pankreasinsuff. mit D. mellitus [CFRD] in ca. 30%• Osteoporose• Chronische Sinusitis und Nasenpolypen• DIOS• Hepatopathien (z.B.: Leberzirrhose, portale HTN, Cholangitis)• Gallensteine, Cholezystitis• Rechtsherzinsuffizienz• Pulmonaler Hypertonus• Rezidivierende broncho-pulmonale Infekte (respiratorische

Insuffizienz)• >80% Mortalitätsanteil (Cystic Fibrosis Foundation 2011)


Median age of predicted survival now approaches 40 years

Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: 2010 Annual Data Report.

Bethesda, MD 2011

Survival


Median age of predicted survival now approaches 40 years Symptomatische Therapie

Median age of predicted survival now approaches 50, 60... Years Kausale Therapie

Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: 2010 Annual Data Report.

Bethesda, MD 2011

Survival


Newborn screeningLCI

Diagnostik


Newborn screening for cystic fibrosis:1.Verbessert Diagnosestellung 2.Klinische Besserung durch schnelle Therapieeinleitung

3.Vitamin Substitution

4.Verhindert Malnutrition

5.Verbessert pulmonary outcomes

Padman, R. et al. Infant care patterns at epidemiologic study of cysticfibrosis sites that achieve superior childhood lung function. Pediatrics 119,e531–e537 (2007).

Diagnostik


• A diagnosis made on newborn screening:• translates into earlier initiation of therapies• improved growth• better lung function into the adult years• culminates in better survival.

• Dijk FN und Fitzgerald DA. The impact of newborn screening and earlier intervention on the clinical course of cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev 2012 Dec;13(4):220-5. doi: 10.1016/j.prrv.2012.05.003. Epub 2012 Jul 10.

Newborn screening for cystic fibrosis

Diagnostik


Newborn screeningLCI

Diagnostik


Study Design• Key Inclusion Criteria

– G551D‑CFTR mutation on at least 1 allele– FEV1 > 90% predicted– LCI >7.4– ≥ 6 years of age– Weight 15 kg

• Phase 2, randomized (1:1), double-blind, placebo-controlled, crossover study

150 mg ivacaftor q12h

25 to 31 d Washout

PBO

Treatment Period 1(Days 1 to 29)

Screening(Days -28 to -2)

Treatment Period 2(Days 1 to 29)

Follow-up(+4 wk)

PBO

150 mg ivacaftor q12h


Study Endpoints

• Primary Endpoint– Change from baseline in LCI

• Secondary Endpoints– Safety:

• AEs, clinical lab, ECGs, vital signs, and physical examinations

– Effect on clinical endpoints:• Absolute change from baseline in percent predicted FEV1

• Change from baseline in sweat chloride• Change from baseline in CFQ‑R


Change from Baseline in Lung Clearance Index

Time point Treatment Effect p-value

Day 15 -2.2 <0.0001

Day 29 -2.1 0.0004

Average of Day 15 and Day 29 -2.2 <0.0001

Day 1

5

Day 2

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1

2 PlaceboIvacaftor

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Conclusions• LCI:

– Ist durchführbar in multicentrischen Trials– Training & Validierung notwendig– Standardisierung notwendig– Verheißungsvoller Outcome Parameter für Trails

mit milder CF– Präzisere Methode als FEV1 um Veränderungen

der LuFu festzustellen


Therapie

• Kausale Therapie

• Symptomatische Therapie


Gentherapie

• 26 Phase I/II clinical trials• Involviert ca. 450 Pat. Mit CF• adenoviral oder AAV (adeno-associated virus) Vectoren

und einige non-viral gene transfer agents (GTAs) • Ziel: demonstrating safety, proof-of-concept for gene

transfer into CF airway epithelium and correction of the ion transport defect.

Griesenbach U, Munkonge FM, Sumner-Jones S, Holder E, Smith SN, Boyd AC, Gill DR, Hyde SC, Porteous D, Alton EW;

Assessment of CFTR function after gene transfer in vitro and in vivo. UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium.

Methods Mol Biol. 2008;433:229-42.

•


Gentherapie

• UK CF Gene Therapy Consortium (http://www.cfgenether- apy.org.uk)

• Einziges aktives CF clinical trial program

• double-blinded clinical trial (130 participants)

• Behandlung mit pGM169

• Ein Plasmid – ohne pro-inflammatorischen Nucleotid Sequencen (CpG islands)

• Reguliert durch einen Promoter

• Promoter führt zu einer verlängerten Expression (several weeks expression) nach einer Einmalgabe cationic lipid GL67A monatlich für 12 Monate

• Daten 2014 verfügbar


CFTR-Modulatoren

• G551D Mutation

• Ca.170 Patienten in Deutschland

• Kalydeco® (Ivacaftor)

• Zulassung seit 6/2012

• Ramsey et al. N Engl J Med 2011;365:1663-72; Cazzola et al. Eur Respir J 2008;31:416-68


CFTR-Modulatoren


CFTR-Modulatoren


CFTR-Modulatoren


-10

0

10

20

30

-80 -60 -40 -20 0 20

Mean Change in Sweat Chloride (mmol/L)

Me

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1 (

%)

Mean Change Through 48 Weeks: Percent Predicted FEV1 to Sweat ChlorideStudies 102 and 103 Combined

IVACAFTOR (N=101) PLACEBO (N=94)

Studies VX08-770-102 and VX08-770-103, Adhoc AnalysisVertex Pharmaceuticals, Inc

Z:\VX-770\Phase 3\Integrated\adhoc\20110729\scripts\meanplots_pooled.ssc Production Date:Tue Aug 02 16:42:41 EDT 2011 Page 1

Pharmacodynamic Response Was Consistent in Ivacaftor-treated Patients in Trials 1 and 2

Vertex data on fileThere was no direct correlation between decrease in sweat chloride levels and improvement in lung function (FEV 1)Vertex data on fileThere was no direct correlation between decrease in sweat chloride levels and improvement in lung function (FEV 1)

Relationship between percent predicted FEV1 and sweat chlorideMean changes from baseline through Week 48 in individual patients

Relationship between percent predicted FEV1 and sweat chlorideMean changes from baseline through Week 48 in individual patients

Ivacaftor (n = 101; r = 0.09) Placebo (n = 94; r = 0.02)

Per

cent

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Mean Change from Baseline in Percent Predicted FEV1 in Individual Patients Through Week 48

STRIVE study (Trial 1)

01

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18

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Ivacaftor

Placebo

Num

ber

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Num

ber

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Percent predicted FEV1 change from baselinePercent predicted FEV1 change from baseline


Change in Sweat Chloride as a Clinical End Point in Cystic Fibrosis Clinical Trials:The Ivacaftor ExperienceAnthony G. Durmowicz, MD; Kimberly A. Witzmann, MD; Curtis J. Rosebraugh, MD, MPH; Badrul A. Chowdhury, MD, PhDAuthor and Funding InformationCHEST. 2013;143(1):14-18. doi:10.1378/chest.12-1430


Therapie

• Kausale Therapie

• Symptomatische Therapie


Antibiotikatherapie

Antibiotikaprophylaxe – Pseudomonas aeruginosa

Prospektive Studie mit Ciprofloxacin oral in Kombination mit Colistin inhalativ appliziert zeigte keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf die Neubesiedlung mit Pseudomonas aeruginosa im Vergleich zur Kontrollgruppe

Tramper-Stranders GA et al. Initial Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis: characteristics of eradicated and persistent isolates. Clin Microbiol Infect 2011

Nicht empfehlenswert!


Antibiotikatherapie

Antibiotikaprophylaxe – Staph. aureusNordamerikanischen Leitlinien: keine Antibiotika-Prophylaxe mit einem Staphylokokken wirksamen Antibiotikum empfohlen

Großbritannien: Empfehlung vor allem für Kinder <2 Jahren mit Flucloxacillin.

Ursache dieser Differenz:

Studien: Unter der prophylaktischen Therapie mit Cephalosporinen kam es zu einem vermehrten Nachweis von Pseudomonas aeruginosa.

Studien mit Flucloxacillin: weniger Staphylokokkus aureus und Patienten

(< 2 Jahre) weniger Husten und Krankenhausaufenthalte Lungenfunktionell konnte im Alter von 1 Jahr kein Unterschied festgestellt werden Smyth A. Prophylactic antibiotics in cystic fibrosis: a conviction without evidence?Pediatric Pulmonol. 2005 Dec;40(6):471-6.


Inhalative Antibiotikatherapie

• Pseudomonas aeruginosa Eradikationstherapie • Tobramyin 28 und 56 d=90%(ELITE) Ratjen 2010

• Tobramycin + Cipro=90% (EPIC) Treggiari 2011

• Colistin+Cipro=80% Hansen 2008

• Tobi (1mon) vs. Col+Cipro (3mon) Proesmans 2012

• =79,3 vs. 89,7% (p=0,47) ns

• = PA Recurr.: 5m vs. 9m (p=0,6) ns

• Übersicht in: Petra Schelstraete J Cyst Fibros 2013



• Deutsche Leitlinie:

• Für die Inhalationstherapie mit Tobramycin wurde gezeigt, dass die Inhalation über 56 Tage keinen Vorteil gegenüber einer Therapie von 28 Tagen bringt ([54], 1b)

• Die zusätzliche Gabe von Ciprofloxacin zu einer Tobramycininhalation führte zu keiner Verbesserung der Ergebnisse ([55]; [58]; 1b).

• Für die Kombinationstherapie mit Ciprofloxacin und Colistin gibt es Hinweise, dass eine Therapie über 3 Monate wirksamer ist, als eine über 3 Wochen ([59]; 2b).

• Es gibt eine schwache Evidenz aus unkontrollierten Studien über die Wirksamkeit intravenöser Therapien ([56]- 2b; [57] – 2b).

– Empfehlung: 4 Wochen Tobi oder 3 Monate Colistin + Cipro



• Chronische PA Besiedlung• Tobramycin, Aztreonam-Lysine und Colistimethat

FEV1 siginifikant besser vs. Placebo



• Chronische PA Besiedlung, Mortalität• Tobramycin- vs. Kein Tobramycingruppe• N=12.740

1.3% vs. 2.1% nach 2 Jahren

5.2% vs. 8.0% nach 5 Jahren

9.9% vs. 15% nach 10 Jahren

Sawicki GS, Signorovitch JE, Zhang J, Latremouille-Viau D, von Wartburg M,

Wu EQ, Shi L: Reduced mortality in cystic fibrosis patients treated with

tobramycin inhalation solution. Pediatr Pulmonol 2012, 47(1):44-52.



• Chronische PA Besiedlung• Aztreonamlysin (Cayston®)

• Atreonam vs. Tobramycin 24 Wochen• FEV1 7.8% vs. 2.7%

• Assael BM, Pressler T, Bilton D, Fayond M, Fischer R, Chiron R, et al. Inhaled aztreonam lysine vs. inhaled tobramycin in cystic fibrosis: A comparative efficacy trial. J Cyst Fibros 2012, http://dx.doi.org/10. 1016/j.jcf.2012.07.006.


Intravenöse Antibiotikatetherapie

• Resistenztestung:• kein Unterschied in den Gruppen mit sensiblen,

intermediären und resistenten Pseudomonaden in Bezug auf Gewicht, FEV1 und der Zeit bis zur nächsten Exazerbation

• Smith AL et al. testing of Pseudomonas aeruginosa isolates and clinical response to parenteral antibiotic administration: lack of association in cystic fibrosis.Chest 2003;123(5):1495-502.

• Hurley MN et al. Results of antibiotic susceptibility testing do not influence clinical outcome in children with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2012 Jul;11(4):288-92.


Intravenöse Antibiotikatetherapie

Heim iv vs. Krankenhaus iv AB:

Kein Unterschied in den Outcomeparametern!

Balaguer A, Gonzalez de Dios J. Home versus hospital

intravenous antibiotic therapy for cystic fibrosis.

Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;3:CD001917.


Sekretolytika• Dornase alfa• Überlebensvorteil für Pulmozymegruppe (bei

FEV1<30)

15% reduction in the odds of subsequent year mortality (odds ratio (95% CI): 0.85 (0.76–0.95), P = 0.005)

George PM, Banya W, Pareek N, Bilton D, Cullinan P, Hodson ME, Simmonds

NJ. Improved survival at low lung function in cystic fibrosis: cohort

study from 1990 to 2007. BMJ 2011;342:d1008.

Sawicki GS, Signorovitch JE, Zhang J, Latremouille-Viau D, von Wartburg M,

Wu EQ, Shi L: Reduced mortality in cystic fibrosis patients treated with

tobramycin inhalation solution. Pediatr Pulmonol 2012, 47(1):44-52.


Sekretolytika• Hypertone Kochsalzlösung

• ISIS Studie

• < 6 Jahre, 7% NaClkeine Reduktion der ExacerbationenFEV1 ns

• Rosenfeld M et al. Inhaled hypertonic saline in infants and children younger than 6 years with cystic fibrosis: the ISIS randomized controlled trial. JAMA. 2012;307(21):2269-77.


Sekretolytika• Hypertone Kochsalzlösung

• 31 Kinder

• 3% versus 7% NaCl konnte ein signifikanter Unterschied festgestellt werden

• 3% NaCl signifikant bessere Lungenfunktion als 7% NaCl

• Gupta S et al. Comparison of effects of 3 and 7% hypertonic saline nebulization on lung function in children with cystic fibrosis: a double-blind randomized, controlled trial.J Trop Pediatr. 2012;58(5):375-81. doi: 10.1093/tropej/fms004. Epub 2012 Feb 28.


Sekretolytika• Orale und inhalative Therapie mit N-Acetylcystein

• Keine aktuelle Empfehlung

Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, Goss CH, Mogayzel Jr PJ,

Willey-Courand DB, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic

medicationsfor maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med

2007;176:957-69 [Epub 2007 Aug 29].


Sekretolytika• Mannitol Trockenpulver Inhalation• Mannitol (Bronchitol®, Firma Pharmaxis):

• 10 Kapseln à 40 mg 2xtgl.

• Zuckeralkohol

• kaum gastrointestinal absorbiert

• osmotischer Gradient wird aufbaut

• Rehydratation der Flüssigkeitsschicht bzw. Solschicht (ASL) durch Einstrom von Wasser

• Erhöhung der Zilienfrequenz


Sekretolytika• Mannitol Trockenpulver Inhalation• CF-301 FEV1 signifikant besser (p<0.001)

• CF-302 FEV1 ns FEV1 +105 ml (p<0.059)

Aber FEV1 % vom Soll (p<0.008) und FVC (p<0.022)

signifikant besser.

Gepoolte Daten von CF301 und CF-302:

signifikante Reduktion des Risikos um 29% für

Exacerbation• Aitken MI et al. Long-term inhaled dry powder mannitol in cystic fibrosis: an international randomized study. Am J Respir Crit Care Med. 2012

Mar 15;185(6):645-52. Epub 2011 Dec 28.

• Bilton D, et al. Inhaled dry powder mannitol in cystic fibrosis: an efficacy and safety study. Eur Respir J. 2011;38(5):1071-80. Epub 2011 Apr 8.

• Burness CB, Keating GM. Mannitol dry powder for inhalation: in patients with cystic fibrosis. Drugs. 2012;72(10):1411-21.


Antiinflamatorische Therapie

• Orale Kortikosteroide

FEV1 besser, eingeschränktes WachstumEigen H, Rosenstein BJ, FitzSimmons S, Schidlow DV: A multicenter study

of alternate-day prednisone therapy in patients with cystic fibrosis.

J Pediatr 1995;126(4):515-523.

Keine Empfehlung!Lai HC, FitzSimmons SC, Allen DB, Kosorok MR, Rosenstein BJ, Campbell PW,

Farrell PM: Risk of persistent growth impairment after alternate-day

prednisone treatment in children with cystic fibrosis. N Engl J Med 2000;

342(12):851-9.



• Inhalative KortikosteroideKontroverse Diskussion:

Randomisiert-kontrollierte Studien fehlen jedoch zur Indikation bei Mukoviszidose.

Zwei Auswertungen aus CF Registern haben jedoch positive Effekte auf den

Lungenfunktionsverlust -De Boeck K, Vermeulen F, Wanyama S, Thomas M, members of the Belgian

CF Registry: Inhaled corticosteroids and lower lung function decline in

young children with cystic fibrosis. Eur Respir J 2011, 37(5):1091-5.

-Ren CL, Pasta DJ, Rasouliyan L, Wagener JS, Konstan MW, Morgan WJ, Scientific Advisory

Group and the Investigators and Coordinators of the Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis:

Relationship between inhaled corticosteroid therapy and rate of lung function decline in children

with cystic fibrosis. J Pediatr 2008;153(6):746-751.

Amerikanischen Leitlinien:

Gegen die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, es sei denn, der Patient hat

ein Asthma oder eine ABPA (Allergisch bronchopulmonale Aspergillose)



Azithromycin

Aktuelles Cochrane Review bestätigte die Evidence von Meta-Analysen in

Bezug auf die Verbesserung der respiratorischen Funktion über 6 Monate

längere Therapie als 6 Monate zeigt eher eine Tendenz in Richtung der

Wirkung vergleichbar mit der von Placebo-Gruppen.

Southern KW, Barker PM, Solis-Moya A, Patel L. Macrolide antibiotics for cystic

fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2004 (update 2011).



Azithromycin

Infektionen mit atypischen Mykobakterien

Inhibierung des intrazellulären Abtötens der Mykobakterien

innerhalb der Makrophagen führte zu chronischen nicht

tuberkulösen Mykobakteriosen im Mausmodell

Renna M et al.Azithromycin blocks autophagy and may predispose cystic fibrosis patients to

mycobacterial infection. J Clin Invest. 2011;121(9):3554-63. doi: 10.1172/JCI46095. Epub2011

Aug 1.


Bronchodilatatoren

• ß2-adrenerge Rezeptor-Agonisten

• In einer Cochrane-Analyse konnte eine Verbesserung der Lungenfunktion unter kurz- und langwirksamen ß-adrenergen Rezeptor-Agonisten festgestellt werden, sodass der breite Einsatz auch gerechtfertigt ist bei Patienten mit CF

• Inhalative Anticholinergika

• Kurzwirksame inhalative Anticholinergika zeigten in der Cochrane- Analyse von 2005 keinen klinischen Benefit für Patienten mit CF. Zu langwirksamen Anticholinergika (Tripatopriumbromid) existieren keine Studien

Halfhide C, Evans HJ, Couriel J. Inhaled bronchodilators for cystic fibrosis. Cochrane Database

Syst Rev [serial on the Internet]. 2005 [accessed September 2007];4:CD003428. Available from

http://www. cochrane.org/reviews/clibintro.htm


• Aktuelle Realität...


1.Kreon nach Bedarf2.Ursofak 500 mg 1-0-13.ACC Brausetabletten 1-1-04.Prednisolon 10 mg 1-0-05.Pantozol 20 mg 0-0-16.Azithromycin 500 mg Mo-Mi-Fr7.Lyrica 1-0-08.Singulair 10 mg 0-0-19.Vigantolette 2000IE 1-0-010.Vitamin E 400 IE 1-0-011.Vitadral 4° 1-0-012.Vitamin K 10° Sa13.Lantus 12 IE 0-0-114.Actrapid nach Bedarf/BZ15.Enalapril 5 mg 1-0-1

16.Sultanol DA bei Bedarf17.NaCl 6% 5 ml 1-0-018.Pulmozyme 2500 IE 1-0-019.Symbicort 160yg 1-0-120.Spiriva 1 Kps. 1-0-021.Tobi Podhaler 4 Kps 1-0-122.Mannitol 10 Kps. 1-0-1

PhysiotherapieZusatznahrungSport


1.Kreon nach Bedarf2.Ursofak 500 mg 1-0-1

3.ACC Brausetabletten 1-1-0 FEV14.Prednisolon 10 mg 1-0-05.Pantozol 20 mg 0-0-16.Azithromycin 500 mg Mo-Mi-Fr +5%7.Lyrica 1-0-08.Singulair 10 mg 0-0-19.Vigantolette 2000IE 1-0-010.Vitamin E 400 IE 1-0-011.Vitadral 4° 1-0-012.Vitamin K 10° Sa13.Lantus 12 IE 0-0-114.Actrapid nach Bedarf/BZ15.Enalapril 5 mg 1-0-116.Sultanol DA bei Bedarf 17.NaCl 6% 5 ml 1-0-0 +5% =+29%!!!18.Pulmozyme 2500 IE 1-0-0 +5%19.Symbicort 160yg 1-0-1 +2%20.Spiriva 1 Kps. 1-0-0 +2%21.Tobi Podhaler 4 Kps 1-0-1 +5%22.Mannitol 10 Kps. 1-0-1 +5%

PhysiotherapieZusatznahrungSport


Alters- und geschlechtsspezifische FEV1 (%)


KrankheitsbelastungLebensqualität

• Gesundheit

• Therapie Intensität


Aktuelle Forschung

• VX-809, known as a CFTR corrector, is believed to help CFTR protein reach the cell surface. Ivacaftor, known as a CFTR potentiator, keeps the CFTR protein channels on the cell surface open longer to increase the flow of salt and water into and out of the cell.

• Phase 3 TRAFFIC and TRANSPORT Studies

• jeweils 500 Patienten >12 Jahre, homozygot dF508 zur Dosisfindung


Kleine Studie zeigt Verträglichkeit von Arginin-Inhalation und einen Trend zu einer Verbesserung der Lungenfunktion (G. Döring)

Gallium Therapie (NACFC 2012)Eigentlich Hypercalciämie bei Tumorengegen Bakterien (vor allem Biofilm)Tobi tötet Aussenanteil und Gallium Innenanteil der Bakterien Kombi?

CT/MRT bei Kindern/ErwachsenenFrühe aggresive Therapie?

Aktuelle Forschung


DANKE!

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