Aus dem Pharmakologischen Ins~itat der Universit~it P6cs.

fiber den Angriffspunkt des Thyroxins.

Von G. Mansfeld, Fr. v. Tyukody und Irene Seheff-Pfeifer.

Mit 8 Textabbildungen.

(E~,ngegangen am 4. M~rz 1936.)

In Versuchen, fiber die wir bereits berichteten 1, konnten wir den bIachweis erbringen, dab das Schilddriisenhormon seine stoffwechsel- steigernde Wirkung unmittelbar an den peripheren 'Verbrennungsstiitten entfaltet, d.h. dal~ das Thyroxin selbst an den Organzellen angreift. Diese an iiberlebenden Gewebe- sowie Hefeze]len ermittelten Ergebnisse wurden dutch weitere Versuche erggnzt, aus welchen hervorging, dab das dem Gesamtorganismus zugefiihrte Thyroxin hSchstwahrscheinlich zuniichst yore Nervensystem aufgenommen wird und dann durch die peripheren Nerven den Organzellen zugefiihrt wird, wo es die Verbrennungen steigert. Damit war der periphere Angriffspunkt des Thyroxins sowie die besonders von klinischer Seite betonte Rolle des Nervensystems bei der Wirkung des Schilddriisenhormons in Einklang gebraeht. Aueh die lange Latenz der stoffweehselsteigernden Sehilddrfisenwirkung glauben wit anf diese Weise aufgekliirt zu haben.

Unseren Versuchsergebnissen stehen allerdings Tbeorien gegenfiber, dig als Oft der stoffweehselsteigernden Thyroxinwirkung das Zentral- nervensystem ansehen. So wird auf Grund theoretischer Uberlegungen yon H. H. Meyer 2 nut die sogenannte ,,physiologisehe Ersatzwirkung" des Schilddriisenhormons in die Organzellen ver]egt; die ,,pharmakologisehe Giftwirkung zugefiihrten Thyroxins" soll aber ,,mittelbar dutch eine im Z e n ~ r a ] n e r v e n s y s t e m ansetzende und mitte]s der sympathisehen Iqerven - bahnen anf die Organzellen f ibe r t r agenen E r r e g u n g " den Stoffumsatz in die HShe treiben. Auch Is s e k u t za gelangt zu einer ghnlichen Annahme, indem er als Wirkungsort des Thyroxins das sogenannte Wgrmeregulations- zentrum im Zwisehenhirn ansieht. Das Sehilddriisenhormon soll dieser Annahme zufolge die Stoffwechselsteigerung dureh Reizung dieses Zentrums bewirken. I s s e k u t z ge]angt zu dieser Annahme aui Grund yon Ver- suchen, in denen eine Stoffwechselsteigernde Wirkung yon Thyroxin nicht mehr nachgewiesen werden konnte, wenn: 1. die vegetativen Zentren dureh hohe Luminaldosen narkotisiert, oder 2. die Tiere infolge Durehtrennung des Rfickenmarkes poikilotherm gemacht wurden.

1 Mansfeld, G. :Klin. Wschr. 14, 884 (1935). -- 2 Arch. Internat. de Pharma- codyn, et de Therapie 38 (1930) (Sept.). -- a Klin. Wschr. 13, 1060 (1934); Naunyn-Schmiedebergs Arch. 177, 442 (1935).

{Jber den Angriffspunkt des Tyroxins. 377

Im folgenden wollen wit fiber jene Versuche berichten, dutch welche wit die Widerspriiehe, die zwisehen unseren eingangs er6rterten Befunden und den Theorien fiber den zentralen Angriff des Thyroxins bestehen, auf- zuklgren versuehten.

Vorerst sei aber mit besonderem Nachdruck darauf hingewiesen, dal~ der eben angedeutete gegensatz zum Tell nut ein scheinbarer ist. Es liegt uns niimlich ferric zu bezweifeln, dat3 hohe Thyroxindosen, wie sic yon manchen Autoren angewendet wurden, auch zentrale WJxkungen entfalten, die dann sekundgr - - z. B. dutch Muskeltremor - - den Stofi- wechsel ebenfalls erhShen k6nnen. In diesem Sinne sprechen ja vor allem die yon P ick und G laubach 4, sawie im Asherschen ~ Laboratorium ausgefiihrten Untersuehungen, aus denen ebenfalls zentrale Wirkungen, z. B. auf Atmung und Wgrmezentrum hoher Thyroxindosen hervorgehen. Unse re F e s t s t e l l u n g e n fiber den p e r i p b e r e n Angr i f f des Sch i ldd r i i s enhormons ge l t en s e l b s t v e r s t i i n d l i c h nu t ffir so lehe H o r m o n k o n z e n t r a t i o n e n , die ohne spezie l le O r g a n f u n k t i o n e n auszu l6sen , den R u h e u m s a t z s te igern.

Entspreehend unserem Versuchsplan gliedert sich unsere Arbeit in folgende Abteilungen :

1. Wirkung der Halsmarkdurchtrennung auf den Ruheumsatz nor- maler Tiere.

2. Wirkung der Halsmarkdurchtrennung auf den dutch Thyroxin gesteigerten Ruheumsatz.

3. Wirkung des Thyroxins auf den Ruheumsatz nach Halsmark- durchtrennung.

4. Wirkung tieIer Narkose aui den durch Thyroxin gesteigerten Ruhe- umsatz in vivo und in vitro.

5. Protokolle.

1. Wirkung der Halsmarkdurchtrennung auf den Ruheumsatz normaler Tiere.

Wir hatten als erstes zu untersuehen, ob die Annahme zu Recht be- ~teht, nach welcher die thyreogene Steigerung des Ruheumsatzes dutch n e r viSs e Imp uls e ausgel6st wird, die vom Mittelhirn - - dem supponierten Angriffsort des Thyroxins--den peripheren Zellen zugeleitet werden. Wiirde niimtich diese Annahme zutreffen, so mtigte logiseherweise erwartet werden, dal3 naeh Durchtrennung des Halsmarkes, also naeh Bloekierung der vom Wiirmezentrum ausgehenden Impulse die physiologische Wh'kung der Schilddriise auf den Stoffwechsel ausfgllt und der Ruheumsatz infolge- dessen ebenso herabgesetzt wird, wie naeh Entfernung der Sehilddrfise selbst. Wit bestimmten daher den 02-Verbrauch yon gut dressierten Hunden ' die ohne aufgebunden zu werden, im Wachzustande die k'finstliche Beat-

Naunyn-Sehmiedebergs Arch. 151, 341 (1930); 162, 537, 551 (1931). -- 5 Z. Biol. 90, 327 (1930).

378 G. MANSFELD, Fit. v. TYUKODY und I. SCHEFF-PFEtFEIt:

mung dureh eine Traehealkaniile ruhig ausfiihren liel~en. Naehdem der Ruhestoftweehsel mit einem fttr Hunde angefertigten Krogh-Apparat festgestellg war, bekamen die Tiere eine Dosis Luminal (0,12/kg), wel&e naeh unserer Erfahrung den Ruhestoffweehsel unver~ndert lgl~. Naehdem dies in jedemVersueh aueh noeh besonders festgestellt war, hatten wit das Rtiekenmark in der HShe yon C. 5 ungerbunden und durehtrenn~. Gr613ere Blugungen mtissen unbedingt vermieden werden, denn diese ftihren zu einer Abnahme des Ruheumsatzes. Migtels Horsley-Waehs und Riieken- markunterbindung kann man den Eingriff tas~b unblugig ausliihren. Die Temperatur der Tiere wurde im W~rmekasten auf normalem und kon- s~antem Weft gehal~en. Die an derart vorbehandelgen Hunden neuerlieh

7OO I ' - -

sou ~ ~ . .

Abb. 1.

700 cc?]z 8OO

50D

1 ~00

02 3gO

2OO

100

O

1 - ~ , , ~ - 4 7 4 45~-z~66 46D 45'1 I

Abb. 2.

.&bb. 1. u ~om 23.5fai 1935. tIund, 11,6 kg. hi Lokaian~s~hesie (Novocain-Adrenalin) Tracheal- kanfile eingebunden. Ktinstliche Atmung mit Starlingl~um!0e, welehe mit dem K r o g h e sehen Appara~ [uftdieht verbunden war. t h m d liegt mlgefesselt vollkommen ruhig. H g = tllutdruek vor und nach der ]~alsmarkdurchtrennung. Das Luminal-Na wird s~ibcu~an, das Urethan intravenSs (15 Ninuten)

gegeben.

Abb. 2. Versueh yore 10.5~ai 1935. Kund, 10,7 kg. Alles wie in Abb. 1.

ausgefiihrten Stoffweehselversuche zeigten nun, dug der I~uheumsa~z - - t r o t z H a l s m a r k d u r e h t r e n n u n g - no rma le Wer te au fwe i s t , dag also die s t o f f w e e h s e ! r e g u l i e r e n d e , phys io tog i sehe Wi rkung des Seh i ldd r t i s enho rmons ke ineswegs ausge fa l l en ist.

2. Wirkung der Halsmarkdurchtrennung auf den dureh Thyroxin gesteigerten Ruheumsatz.

Da im Sinne der Meyerschen Theorie die physiologische Thyroxin- wirkung nicht, wohl aber diejenige yon zugefiihrten hohen H0rmondosen zentral angreifen sollen, haben wit in weiteren Versuchen den Ruheumsatz yon normalen Hunden vorerst dutch Schilddriisenvorbehandlnng in die H6he getrieben. Zu diesem Zweck wurden die Tiere traeheotomiert und mi~ einer Dauerkanttle versehen, welche vor jedem Stoffwechselversuch mit einer Tamponkantile ausgetauseht wurde. Naehdem der Ruheumsatz

Uber den Angriffspunkt des Tyvoxins. 379

langere Zeit konstante Werte zeigte, wurden die Tiere mit Thyroxin ge- spri~zt und mit roher Schilddri~se gefiittert. Nachdem der Ruheumsatz gesteigert und konst~nt befunden w~r - - wobei m~n bei diesen durch die

500 cc~ h'und 6,,77<~ ,% ,%

_ .~__~_~_~_~_ T *~ "~" "~ ~ ~ ~ ~

- 268 25O

~00

750

[ ] = Norm a l , [ ] = T h y r o x i n w i r k u n g .

ccy2z 600

Abb. 3. t I u n d 6,7 kg. Schilddriisc un te r S c h o m m g yon 2 Epi the lkSrpern en t fe rn t und Tracheotomie z u m Einse tzen einer Dauer - kantiEe a m 24. lgiai 1935. Vor j edem Stoff- wechselversuch wird diese m i t einer Tampon- kanfiEe ersetzt , welche un t e r Vermi t t e lung der S ta r ] ingpnmpe m i t d e m 24 r o g h e schen Appa- ra~ v e r b u n d e n wird . Vor j e d e m StoffweehseE- ve r such hunge~q~ alas Tier 20 Stunden. Nach d e m 2. und 3. Stoffweehselversuch je 50 g f r ische Schilddrfise verf i i t te r t . Ausf~hrung des cigentl ichen Versuches (lgarkose, Mark- durch t rennung , vgl. die le tz ten 5 Kolumnen) a m 31. 1Vial 1935. Bezfigl ich tier ]etzten

K o lumne vgl . Text , AbteiEung 4.

55O

506

I r oz ~o~

35O

306

250

//und f2,37~q

,~. - 488

Abb. 4. ]~und, 12,3 kg. Tracheo tomie z n m Einsel~zen der Dauerkanf i le ain 28. Apr i l 1935. ]3eginn der Stoffwechselversuehe a m 30. Apr i l 1935. Ausf t thrung wic in Abb. 3. Zur S te ige l~ng des l~uhetimsatzes erh~It das Tier : yore 14. bis 23. X~Iai 1935 i n s g e s a m t 6 rng Thyrox in ( n o f f rn a n n - :L a i~ o c h e) sul~ cut an 15 Sehi lddrf isentablet ten (0,5 g l ~ i c h t e r ) und 2 g Sehi lddrf isen-Trockenpulver . Vo~a 23. bis 27. MM 1935 i n s g e s a m t 1,8 g Trockenpulver , 25 Tab le t t en nnd 30 g fr ische $childdriise. Ansf t ihr~ng des eigent- l ichen Versuches ( letzten 5 Xo lumnen) ara 28. Mai 1935. Beziiglich der le tz ten Kolun~ne vgl. Text ,

Abte i lung 4.

80o] Hund lo, s kg

5 o o l --~as- Abb. 5. H u n d , 10,5 kg. Tracheo~omie zunl ]] insetzen der Dauerkani i le a m 11. J u n i 1935. Beg inn tier Stoffweehsel- versnche a m 15. June 1935. Ansff ihrung wie in Abb. 3. V o m 17. bis 25. J u n i 1935 in sgesamt 240 g fr ische Drfise. Vom 25. bis 28. June 1935 tKglich 50 g frisehe Sctlilddrfise. Ausff ihrung des eigentl ichen Versuches ( letzten 3 Xolumnen) a m

29. $uni 1985.

tIormonbehandlung recht erregbar gewordenen Tieren darauf achten mul~, auch wirklich den t~uhenmsatz zu bestimmen - - wurde den Tieren Luminal und Urei;han gegeben. Nach Fest~stellung, daft die angewandte Dosis den

380 G. M~NS~nLD, Fa. v. TYUKODu und I. SCKEFF-P~IFER:

erh6hten Ruheumsatz unveriindert liel3, wurde in gleieher Weise wie sehon besehrieben das Riiekenmark unblntig durehtrennt. Die auf der H6he der Sehilddriisenwirkung ausgefiihrte Halsmarkdurehtrennung bei C. 5 fiihrte abet aueh in diesen Versuehen zu keinem Sinken des erh6hten O2-Verbrauehes.

Die D u r c h t r e n n u n g des H a l s m a r k e s f i ihr te also an H u n d e n aueh dann Zu ke iner V e r m i n d e r u n g des R u h e u m s a t z e s , wenn dieser dnrch hohe T h y r o x i n d o s e n g e s t e i g e r t war. Die Versuehe bieten also keine Stiitze flit die Annahme, dab zugefiihrte hohe Thyroxin- dosen dan Ruheumsatz vom Zentralnervensystem aus steigert.

3. Wirkung des Thyroxin s a u f den Ruheumsatz naeh Halsmarkdureh- trennung.

Es sollte dutch diege Versuehe entsehieden werden, ob das Thyroxin naeh Halsmarkdurehtrennung verabreieht unwirksam wird, wie es von I s s e k u t z in akuten Versuehen an Hunden gelunden wurde.

Diese Versnehe hatten wit an normalen und halsmarkdurehsehnittenen weil~en Ratten - - naeh einer yon K. O b e r d is s e s mitgeteilten Methode -- festgestellt, Die Tiere wurden in einem Glasbeh~lter im Wasserthermo- staten bei gewiinsehter AuBentemperatnr gehalten und die ausgesehiedene C02-Menge naeh C1. Winkle r 7 titrimetrisch bestimmt. Die yon ihrem C02-Gehalt befreite Aul3enluit strSmte dutch eine Elstersche Gasuhr zum Tier und konnte, falls das Tier die geringste Bewegung ausfiihrte, yon ,den Absorptionsgefagen abgelen~ werde n. Die Zeiten der C 02-Ab- sorption wurden mittels Stoppnhr gemessem

Naehdem den Tieren bei C. 5 das Riiekenmark durehtrennt war, kamen sie mit einem Thermometer im After in den Behtilter. Die Angen- temperatur wurde so geregelt, dal~ die Tiere normale Temperatur zeigten. Naeh etwa 1--2 Stunden wurde der erste Stoffweehselversueh yon der Dauer einer Stunde ausgefiihrt. Hierauf wurde das Tier aus dem Behalter herausgenommen, subeutan mit 1 mg Thyroxin gespritzt und sofort wieder in den Behtilter gebraeht und in den Wasserthermostaten versen~. Die Tiere b~ieben so 24 Stunden bei konstanter Temperatur, wonaeh ihre CO2-Ausseheidung wieder bestimmt wurde. Anfangs hatten wit nnsere Tiere 10--12 Stunden naeh der Operation verloren. Die Ursaehe war ungeniigende SauerstoKversorgung, da die Tiere naeh Halsmarkdureh- trennung eine fast reine Diaphragma-Atmung zeigen, was offenbar bei der hoehgehaltenen KSrpertemperatur und Luftatmung nicht geniigt. Als wit dann start Luft reinen Sauerstoff durehstrSmen liegen, blieben

60berdisse , K.: Naunyn- Schmiedebergs Arch. 162, 7 Vgl. Treadwell: Ana!yt. Chemie II, S. 485, XI. Aui1. Deuticke, 1923.

15o (1931). -- Leipzig, %Vie n,

Uber den Angriffspunkt des Tyroxins. 381

die Tiere am Leben. In den mRgeteilten Versuchen atmeten die Tiere reinen Saue~stoff. Vor dem Versueh bekamen die Tiere 8 Tage lang eine yon O b e r d i s s e (1. e.) empfohlene Standardkost bestehend aus: 8 g WeiB- brot, 5 g I tafer und 5 eem Milch pro 100 g K6rpergewieht.

In ngehster Tabelle bringen wit das Ergebnis yon je drei an normalen und halsmarkdurehsehnRtenen Tieren ausgefiihrten Versuehen.

Die V e r s u e h e ze igen , d a b am h a l s m a r k d u r ehs ehnRt , e n e n T i e r die S t e i g e r u n g des R u h e - u m s a t z e s d u r e h T h y r o x i n zur g l e i e h e n Ze i t u n d in g l e i e h e m A u s m a 8 e r f o l g t , w i e am n o r - ma t e n .

Die mit operativer AussehaRung der vege~ativen Zentralapparate

U m s a t z s t e i g e r u n g 24--26 Stunden naeh Thyroxin .

Halsmark- I Normal durehsehnitten i Bemerkung % % i

31 12,2 23,0

19,7 } Siebe 1 3 , 3 Protokoli 95,4 Nr. 1 bis 6

ausgefiihrten Versuche lieferten also keine solchen Ergebnisse, die fiir einen zen~ralen Angriff des Thyroxins spreehen wiirden. Sic bestgtigen vielmehr unsere Feststellung, dag ngmlieh das Sehilddriisenhormon die Verbrennungen in den Gewebezellen selbst anfaeht*

I. Wirkung tiefer _Narkose auf den dureh Thyroxin gesteigerten Ruheumsatz in vivo und in vitro.

I s s e k u t z ~ land, dab die Thyroxinwirkung an mit sehr hohen Luminal- (0,18--0,22/kg) oder Urethan- (2,0/kg) dosen narkotisierten Tieren ausblieb und folgerte daraus auf einen zentralen Angriffspunkt des Thyroxins, und zwar an der zentralen W~rmeregulierung. Unerkl~rt blieb dabei, warum Narkosegaben, welche eine tiefe Narkose und aueh eine Sch~digung der Wiirmeregulation bewirken (1,0 g/kg Urethan oder 0,1--0,13/kg Lu- minal) aueh in seinen Versuchen die Thyroxinwirkung nicht hinderten, obsehon bei Annahme eines zentralen Angriffspun~es dies erwartet werden miilRe.

Zur Aufklgrung dieses ~;iderspruehes dienten folgende Versuehe: Zun~iehst konnten wit an Hunden die Angaben I s s e k u t z ' besti~tigen, wie dies aus den beiden Versuchen, die wit in Abb. 3 und 4 wiedergaben, hervor- geht :

1. Eine kombinierte Urethan-Luminalnarkose (0,5/kg Urethan + 0,1/kg Luminal), welehe eine sehmerz- und reizlose Durehtrennung des tIals-

* Auch der Befund yon Adler (Naunyn-Sehmiedebergs Arch. 1920), dab In- jektion yon Sehflddrftsenstoff setbst naeh operativer Aussehaltung der zentralen W~irmeregulation zur Stoffweehselsteigerung wintersehlafender Tiere ffthrt, sprieht gegen einen zentralen Wirkungsort des Sehilddritsenhormons.

Arehiv f. experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. ]81. 9 6

382 G. MANSFELD, Fig. v. TYUXODY und I. SOtIEFF-PFEIFEE:

markes gestattet, vermindert keineswegs den dutch Thyroxin gesteigerten Ruheumsatz.

2. Eine weitere Zufiihrung yon 0,5/kg Urethan fiihr~ zu einer Ver- minderung des 02-Verbrauchs bis zur Norm, also zu einem Schwinden der Thyroxinwirkung.

Das letztere Ergebnis ergaben auch noeh Versuche an weiBen Ratten, deren thyroxingesteigerter guheumsatz dutch hohe Lumin&ldosen (0,12 his 0,16/kg) deutlich herabgesetzt wnrde, wie dies aus Abb. 6 hervorgeht (vgl. Protokoll Nr. 7--8).

Es wurde sehon erwghn~, dal? sieher narkotische und aueh die Wgrme- regulation sch~digende Narkosegaben die dureh Thyroxinzufuhr bedingte

2,8o Zu:~-~ z ~ '

42o< ~ ~ %23% V7o% , _ LUml'naI-Na

I,,o F [ Tkyn o

C024a~ ~ k. 17 % �9 ~ , o n ~ . .

4~io _ _ Thy~

;,oo' ~ , , /

Abb. 6. Vgl. Protokoll 7 und 8.

Stoffwechselsteigerung nicht beeinfiussen, was gegen die zentrale Wit- kung spricht. Im gleiehen Sinne sprieht die Tat- saehe, dab hohe Dosen Urethan in unseren oben gngeftthrten Versuchen (vgl. Abb. 3 und 4) auch noch naeh H M s m a r k - d u r c h t r e n n u n g einen Sturz des O~-Verbr~uchs verursachten. Es muBte also dgran gedacht wet- den, dart diese weir iiber den narkotischen Dosen

liegemen Narkoticummengen die Stoffwechselsteigerung nicht dutch Ausschaltung irgendwelcher nervSser Zentralapparate hintanhalten, son- dern dab sic peripher, also am Orte der Thyroxinwirkung selbst angreifen und in den Gewebeze l len jene W i r k u n g s b e d i n g u n g e n schkdigen , die zum Zustandekommen der thyreogenen Umsatzsteigerung unerlaB- lich sin&

Wir haben die Richtigkeit dieser Annahme dutch folgende Versuche erweisen kSnnen :

Thyroxinvorbehandelten weiBen Ratten wurden die Schenkehnuskeln der einen Seite sseptisch entfernt. Sofort danach erhielt das Tier eine hohe Lumin&ldose eingespritzt (0,12--0,16/kg) und nach eingetretener tiefer Narkose die gleiehen Muskeln der anderen Seite entfernt.

Nun wurde der Muskel des nicht narkotisierten Tieres in zwei Teile geteilt und die eine H~lfte ohne Luminalzusatz, die zweite abet mit Zusatz yon LuminM auf O~-Verbraueh ira Warburg-Apparat geprtift und mit dem Muskel des narkotisierten Tieres verglichen. Die in vitro zugesetzte

LTber den Angriffspunkt des Tyroxins. 383

Luminalmenge war so gewghlt, dal3 ihre Konzentration in der Speise- fliissigkeit der im Blut berechneten nahe kam, wobei flit 1 kg KSrper- gewieht 80 ecru Blur in Reehnung gesetzt wurden (0,12 g/kg ~ 0,15~ 0,16 g/kg = 0,2 ~ (siehe Protokoll 9 und 10).

In den folgenden zwei Abb. 7 und 8 bedeuten die zwei mittleren schwarzen Kolumnen den dutch Thyroxin erhShten Os-Verbrauch der Muskeln im Warburg, die seitliehen den dureh Luminal herabgesetzten Oe-Verbrauch derselben.

Die Abnahme der Thyroxinsteigerung dutch zugesetztes Luminal betri~gt 16 bzw. 17 ~o, entsprieht also jener am narkot.isierten Tier beob-

126

lzo [ ]

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i5o O, //7 l//gO - yo Lure~hal �9

30

Abb, 1. Ygl. Text und Pro~okoll 9.

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I l l

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1,0 02 ~0 -&m/sa/~&m/na/-

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70

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Abb. 8. Vgl. Text und Protokoll 10.

achteten. Die etwas geringere Abnahme der O2-Werte (14,4 und 13,4~ des dem narkotisierten Tier entnommenen Muskels erkliLrt sieh daraus, dal~ der mit Narkoticum beladene Muskel im Warburg-Apparat in gift- freier LSsung suspendiert wurde, die Narkoticum-Konzentration im Muskel also eine Abnahme erfuhr.

Die mitge~eilten Versuche zeigen also entspreehend unserer Annahme, dal~ die hohen L u m i n a l d o s e n n ieh t dureh A u s s e h a l t u n g yon v e g e t a t i v e n Zen t r en , sonde rn d u t c h pe r iphe re H e m m u n g der O x y d a t i o n e n der t h y r e o g e n e n S t o f f w e e h s e l s t e i g e r u n g ent - gegenwirken .

Als einen weiteren Beweis ftir den zentralen Angriff des Thyroxins sieht Isseku~z s sehliel31ich jene Versuche an, in denen er bei halsmark- durchtrennten, also poikilothermen Katzen dutch Thyroxinzufuhr nach

s Wiener klin. Wschr. 1935, Nr. 43 (Sept.). 2 6 *

384 @. MAXSFBLD, FR. v. TYUKODY und I. SCIIEFF-PFEIFER:

4 - - 7 Tagen wieder eine Stoffwechsels te igerung herbei f i ihren und die Po ik i lo thermie aufheben konnte . Diese Versnche d i i r f ten a b e t ihre Beweis- k r a f t e ingebi ig t haben , se i tdem N. F . P o p o f f 9 sowie T h i n e r 1~ gezeigt haben , dab die nach H a l s m a r k d u r e h s e h n e i d u n g b e o b a c h t e t e Thermo- l a b i l i t i t such o h n e Thyrox inzu fuh r naeh einigcn Tagen sehwindet und das W~rmeregu la t ionsve rmSgen wieder herges te l l t wird.

Aueh die von E. D r e x l e r und I s s e k u t z jun. n b e s t i t i g t e , zue rs t yon H e n s c h e l u n d S t e u b e r 12 in einer sehr so rg f i l t igen A r b e i t fes tges te l l te Tatsaehe , naeh weleher an Fr6schen die Verb rennungen dureh Thyrox in n ieh t ges te iger t werden, l i g t sieh n ieh t sis St i i tze fiir die Auffassung heran- ziehen, wonach Thyrox in nur dor~ wi rken ]<ann, wo eine W i r m e r e g u l a t i o n vo rhanden ist , also a m Warmbl i i t e r , well doch bekann t l i ch die s te igernde W i r k u n g des Thyrox ins auI die Ve rb rennnngen des Axolo t l s yon A b d e r - h a l d e n und W e r t h e i m e r i3 sowie yon A. N a g e l ir aus W. S t r a u b s Ins ~itut fes tges te l l t wurde. Ube r die Ursache des an nnd Iiir sieh in t e res san ten r e f r ak tg ren Verha l t ens der FrSsehe gegeni iber Thyrox in hoffen wi t ba ld bc r ich ten zu kSnnem

5. Protokol le .

P r o t o k o 11 1. WeiBe Ratte Nr. 1. @ewicht 164 g. Seit 1 Mai 1935. Standard- kost bestehend arts 8 g WeiBbrot, 5 g Haier und 5 ccm Nileh Wo 100 g K6rper- gewieht. Stoffweehselve~suche yon 60 Minuten Dauer.

C 02-Produktion Datum pro g und Std. Bemerknngen 1935 mg

9. V . 12. V. 14. V. 20. V. 21. V. 21. V. 22. V.

1 70 1,96 1,93 1,92

2,07 2,53

9 h 30': 1 mg Thyroxin Std. nach Thyroxin (15h30 ')

Zunahme 31 ~ (25 Std. naeh Thyroxin)

P r o t o k o l l 2. Batte Nr. 2. Gewicht 182 g Standardkost. Stoff- wechselversuche yon je I Std. Dauer.

C 0 9 - P r o d u k t i o n D a t u m pro ~ g und Std. B e m e r k u n g e n

1935 m g

14. V. 16. V. 21. V. 22. V. 23. V.

2,08 1,96 2,19 2,12

2 , 3 8 1 mg Thyroxin 25 Std. n. Thyroxin.

Zn~ahme 12,2 o/o

P r o t o k o l l 3. Ratte Nr. 3. Ge~vieht 180 g. Standardkost. Stolf- wechselversuch yon je 60 Minuten Dauer.

C 02-Produkt ion Datum pro g und Std. Bemerkungen

1935 mg

24. V. 2,19 26. V. 2,21 27. V. 2,00 28. V. 2,46

1 mg Thyroxin Zunahme 23 ~ o

9 PilSgers Arch. 231, 137 (1934). - - i~ Ebenda 236, 102 (1935). - - n Naunyn- Schmiedebergs Arch. 177, 436 (1935). - - 1. Ebenda 160. 401 (1931). - - i3 Pfliigers Arch. 2!9, 588 (1928). 14 ~ " " - - Naunvn-Sohmiedebergs Arch. 120, 1 (1927).

Uber den Angriffspunkt des Tyroxins. 385

P r o t o k o l l 4. Ratte A. Gewicht 184g. Standardkost. Temperatur 38,90 C. I~iiekenmarkdurehtrenmmg bei C. 6--C. 7 am 19. VII. 1935. 10 h. Das Tier kommt sofort in den Behiilter. \Vasserbadtemperatur 330 C. Apparat mit O2 durehstrSmt. Stoffweehselversueh: 11h45'--12h45 '. C O,~-Produktion pro g und Stunde: 1,52 rag. Temperatur des Tieres wiihrend des Versuehs : 370 C. Tier bekommt I mg Thyroxin subeutan und kommt sofort wieder in den O2-durehstrSmten Stoffweehselapparat. Das Wasserba.d wird dauernd reguliert, so dal3 die KSrpertemperatur auf 37 o C s~eht. 24 Stunden nach der Thyroxineingabe am 20. V. 1935. 13 h zweiter Stoff- weehselversueh. KSrpertemperatur: 370 C.

CO2-Produktion pro g und Stunde : 1,82 rag. Zunahme: 19,7~o.

P r o t o k o l l 5. Ratte B. Gewieht 192,5g. St~ndardkost. Am 23. VII. 1935 Rtickenmarkdurehtrennung bei C. 6. KSrpertemperatur 37,80 C. Sonst alles wie Protokoll 4.

CO2-Produktion pro g und Stunde: 1,65 mg. Thyroxin l ing.

24 Stunden sp~ter 002-Produktion pro g und Stunde: 1,87 rag. Zunahme: 13,3%.

Protoko]l 6. RatteC. Gewieht 200g. Standardkost. Am 25. VII. 1935 Riickenmark durchtrennt bei C. 6. Korpertemperat, ur 37,100 C. Sonst alles wie ProtokolI 4.

C02-Produktion pro g und Stunde: 1,57 rag. Thyroxin 1 rag.

24 Stunden sparer C02-Produktion pro g und Stunde: 1,97 rag. Zunahme 25,4%

P r o t o k o l ] 7. Ratte III, Oewieht 180g. Standardkost. Dauer der Stoff- wechselversuche 1 S~unde.

D a t u m

1935

24. V. 26. V. 27. V. 28. V. 29. V. 29. V. 29. V.

Zei t

15 h 45' 14 30 15 45 8 O0 9 30

12 45 16 O0

KSrpertemperatur o C

Anfang Ende

m g CO 2 pro

g und Std. i

38,6 38,1 38,5

39,3

3 8 , 0

38,0 38,1 38,2

37,6 i

38,0

B e m e r k u n g en

2,19 ! 2,21 2,00 - - 1 mg Thyroxin

2,46 Zunahme 23 % - - 0,16 g/kg Luminal

2,05 Tiefe Narkose, Abnahme: 16 ~b

P r o t o k o l l 8. Ratte II. Gewicht 182 g. Standardkost. Dauer der Stoff- weehselversuohe 1 Stunde.

D a t u m

1935

14. V. 16. Y. 21.u 23. V. 24. V. 25. V. 25. V. 25. V.

Zeit

9 a 45 07

1 15 12 45 15 30

KSrpertemperatnr o C

An fang Emle

37,7 37,8 38,8 38,3 38,6 38,0

38,2 38,3

mg C02 pro

g und Std.

2,08 1,96 2,19 2;12 2,38 2,72

2,26

Bemerkungen

1 mg Thyroxia um l lh00 ' 1 nag Thyroxin um 9 h 30' Zunahme 31% 0,128 g/kg Luminalnatr. sube. Tiefe Narkose. Abnahme: 1 7 ~

386 G. MANSFELD, FI~. v. TYUKODY und I. SCIIEFF-PFEIFEE.

P r o t o k o l l 9. Rat te erhiilt 24Stunden ve t dem Versuch l i n g Thyroxin.

V e t s u e h. Oberschenkelmuskel der reehten Seite aseptiseh entfernt (A). Das Tier erhiilt sofort nach der Operation 0,12 g/kg Luminal-Natr ium subeutan. Naeh- dem tiefe Narko~e eingetreten ist, werden die Obersehenkelmuskel der linken Seite aseptiseh entfernt (B).

A wird in zwei Portionen geteil t : a) und b), wodureh drei Muske]portionen entstehen, yon welchen je zweima] 0 ,5g im Warburg-Apparat in F l e i s e h s c h e r LSsung auf O2-Verbraueh untersueht werden. Zu den beiden Parallelproben yon b) wird Luminal-Natr ium mit einer Endkonzentrat ion yon 1,5~ zuge~etzt.

O ~ - V e r b r a u c h in 3 0 M i n u t e n :

a) 1. 108,1 emm b) 1. 91,7 cram B. 1. 92,2 cram 2. 115,3 ,, 2. 94,2 ,, 2. 99,5 ,,

- - 17% - - 14%

Protokoll i0. Ratte erhs 24Stunden vor dem Versuch i mgThyroxin. Luminalnatrium 0,16 g/kg und 2~ Zusatz. Sonst a]les wie in Protokoll 9.

0 2 - V e r b r a u e h in 30 M i n u t e n :

1. 89,0 cram 1. 75,6 emm 1. 76,3 cram