Uber die Beeinflussung des Wachstums des iibertragbaren Hiihnersarkoms durch inaktiviertes Tumormaterial.

(Vor]~ufige Mitteflung fiber einige Versuehe einer Versuehsserie von T eutschlaender. )

Von Dr. Erwin Berger.

(Aus dem pathol.-histol. I~boratorium der wissensehaftlichen Abteilung des IlmtiSuts fiir Krebsforschung in Heidelberg [Leiter: Prof. Dr. Teutschlaender].)

(E~ngeganger, am 2d. Januar 1923.)

Die Bek~mpfung und Efforschung der Krebskrankheiten schien mit der Erkenntnis, daft der KSrper gegen alle fremden Stoffe, nicht nur gegen die bakterieller Herkunft , Antik6rper zu bilden verstehe, in eine neue .Phase eingetreten zu sein. Soba|d man sich diese Erkenntnis zu eigen gemaeht hatte, fehlte es nicht an Forschern, die die l~Iethoden, di6 man aus der Abwehr der durch Bakterien hervorgerufenen Krank- heiten kennen gelernt hatte, auf die Therapie des Krebses fibertragen wollten:

Die ersten in dieser Riehtung angestellten Versuehe stammen yon IRiehet und ttdrieourt, die das Filtra~ eines Osteosarkoms vom Menschen einem Esel und zwei Hunden injizierten und mit dem naeh 5, 7 und 14 Tagen hergestellten Serum dieser Tiere ein Fibrosarkom der Rippen, sowie einen in der Diagnose nicht ganz ldaren Magenbumor angeblich crfolgreich behandelten. ~hnlich lauten die Angaben Gibiera, Arloings und Gourmonts, sowle einiger anderer Forseher, die sowohl im Tierex- periment als aueh beim mensehlichen Careinom durch passive Immuni- sierung einen gewissen Effekt gesehen zu haben glauben.

Siehere Effolge erzielten aber erst v. Leyden und Blumenthal durch eine Methode, auf die, da wir bei unsern Behandlungsversuchen an dem iibertragbaren Hiihnersarkom auf ~hnliche Weise vorgingen, weiter unten etwas ausffihrlicher eingegangen werden soil. v. Leyden und _~erdinand Blumenthal gelang es, dutch Injektion yon Tumorextrakt eine tteilung eines an einem Mastdarmcarcinom erkrankten Hundes herbeizuffihren.

Bevor wir fiber weitere Erfolge mittels der ztfletzt angegebenen Be- handlungsweise beriehten, miissen wir die Arbeiten Ehrlichs und A~o- /ants erw~hnen; diese konnten bei M~usen durch Vorimpfung schwach

E. Berger: ~bor die Beeinflussung des Wachstums des Htlhnersarkoms usw, 11

virulenten Impfmaterials -- sie bedienten sieh bei ihren Versuchen nieht der ffir diese Zwecke wenig brauehbaren kfinst!ieh abgesehw~chten Tumoren, sondern der schon yon Natur fast oder vollkommen aviru- lenten h~morrhagischen Spontangeschwfilste - - eine ResistenzerhShung beziehungsweise aktive Immunisierung erzeugen. Diese Arbeiten mSgen yon theoretischem Gesiehtspunkte aus ungemein wichtig sein, daran wird aueh die Tatsache, dab diese aktiv ,,immunisierten" Tiere, wie wiederholt beobachtet, sparer an einem Spontantumor erkrankten, nichts ~ndern; ffir die eigentliehe Bek~mpfung des menschliehen Krebses kSnnen wir -- wenigstens vorl~ufig -- die Ergebnisse der Arbeiten Ehrlich~ fiber aktive Immunisierung nur wenig oder gar nicht ver- wenden.

Hingegen konnten immerhin einige sichere Erfolge mit Hilfe der yon I~yden und Blumentl~l urspr~nglich angegebenen ~hnlichen Be- handlungsmethoden erzielt werden.

So sah IYodenl~yl naeh der Injektion der Aseitesflfissigkeit einer an Bauchfellcarcinose naeh Mammacarcinom leidenden Frau Ri ickgang und degenerative Veri~nderung des Tumors. Uber einen seh6nen Erfolg konnte Carl Lewin beriehten. I)ieser injizierte yon einem nach der Am- putation der krebsigen Mamma entstandenen Ascites info!ge yon peri- tonealer Careinose derselben Kranken etwa 10--20 cem subeutan. Es gelang so, den Aseites zum Verschwinden zu bringen, das Allgemein- befinden in auffglliger Weise zu bessern und die l~rau in gutem Zustand noch fiber 21]~ Jahre zu beobaehten. Leider fehlen n~here Angaben fiber das endgfiltige Sehicksal der Frau; wenn auch mit Sicherheit an- zunehmen ist, dab sie schlieBlich doch an ihrem Carcinom zugrunde gegangen ist und in vielen F~llen kein derartiger oder fiberhaupt kein Erfolg erzielt wurde, so wird man doch zugeben mfissen, dab auch nur ein solches Resultat zu weiteren Versuchen Ehnlicher Art bereehtigt. Es sei hier erw~hnt, dab z .B . Imnckenbein aus der Klinik yon Lexer im Gegensatz zu vielen anderen fiber ~hnliehe gfinstige Effahrungen beriehtet hat ; mehr als interessant ist ferner eine Mitteilung Stammlem auf dem Chirurgenkongrel~ 1913, aus der hervorgeht, dab schon die Verwendung kleiner Tumormengen genfigte, um seh6ne Erfolge zu er- zielen. Einem inoperablen Careinomkranken extirpierte er eine ])rfise, die er zu einem Autolysat verarbeitete und dem Kranken injizierte. Es ist ihm naeh seinen Angaben gelungen, auf diese Weise eine Heilung des Kranken herbeizuffihren.

Ursprtinglieh waren yon Leyden und Blumenthal so vorgegangen, dab sie, wie sie es z. B. bei dem oben erw~hnten carcinomat6sen Hund ge- macht hatten, a~s dem frischextirpierten Careinomtumor eines anderen Hundes dutch Zerquetschung und Extrakt ion eine F|iissigkeit bereiteten und dieselbe zu Injektionen bei dem kranken Hund verwandten. Dieses

12 E. Berger-: 0bet die Beeinflussllng :des Wachstums

i-Ierstellungsverfahrcn-erfuhr im Laufe der Zeit verschiedene Modi- fika~ionen, yon denen hier:nur eine genannt sein son.: ~Um der Gefahr einer Neuimplantation durch die Injektion ungelSster :Tumorzelle,t zu entgehen, setzte Blumenthal d~e Tumoren v(Jrher im: Brutschrank e]ner 1 . 3 t~gigen. Autolyse aus; so hoffte er, dab durch die Au~olyse die in den Tumorzellen vorhandenen spezifischen Antigene -- andere Spreehert aueh yon freiwerdenden Fermenten -- besser im Organismus zur Wir- kung k~tmen und es atff diese Weise in st~trkerem Mal3e zu einer aktiven Immunisierung, zu einer Produktion spezifischer Heilstoffe :(Cytolysine) ki~me,

Unser Herstellungsprinzip des Behandlungsmaterials ist ein etwas anderes :

V~ir stellten unser Material in der "vVeise her, daft wir yon einem gut- erhaltenen, d . h. wenig nekrot ischeu Tumorteil ein: in der Rege t etwa pflaumenkerngrol]es Stfiek entnahmen; handelt es sieh um zugrunde gegangene tumortragende Tiere, so entnehmen wit mSglichst bald naeh dem Tode; das entnommene Stiick wurde dan n in kleine Teilehen zer- sehnitten, hernaeh mit einem M6rser unter Zusatz yon feinem Sand und eSwa 30 ccm physiologiseher KochsalzlSsung solange zerrieben, bis wii" einen East hom0genen B r e i vor Uns ha t t en . Diese Aufschwemmung wurde dann eine a/4~ Stunde lang stark zentrifugiert, so dab schliel~lieh eine yon festen Bestandteilen f r e i e , leicht opalescierende, fiber dem Zentrifugat: stehende Flfissigkeit tibrig blieb. Diese Flfissigkeit wurde in einem Wasserbad bei 60 ~ 15 Minuten inaktiviert, wobei dutch EiweiB- fallung die vorher ziemlieh klare Fliissigkeit eine sti~rkere gleichm~Bige Trfibung erfuhr.

Dutch diese Ar t der Herstellung durften aueh wir annehmen, dab wir~ einerseits infolge des Verreibens des Tumors den Zellinhalt auf- gesehlossen hat ten und so zu einer ~-ollen Wirkung ki~men, daft wir andererseits d u r c h den A u f e n t h a l t im Wasserbad bei 60 ~ das vorher hoehvirulente Tumormaterial zu einem ,,inaktiven" gemaeh t h~tten. I )urch dieses Inaktivleren kSnnte ein prinzipieller Unterschied yon der Autolysatbehandlung bestehen, insofern ni~mlieh, als von einer Ferment- wirkung, da bereits bei einer Temperatur nnter 60 ~ fast alle Fermente abgetStet werden, kaum die ~Rede sein kann.

�9 N u n noch einiges fiber die Natur und Klassifizierung des fibertrag- baren und durch ein filtrierbares Agens verursaehten Hiihnersarkoms, worfiber bereits an anderer Stelle yon Herren Dr. Teutschlaender :aus- ffihrlieh berichtet worden ist, Wenn aueh die Fragen fiber die Stellung desTumorsnochkeineendgt i l t igeKl~runggefunden haben, sostehVdoeh folgendes lest: Einmal handelt es sich hierbei nicht um ein Granulom, andererseits haben wir in diesem Tumor ein starkes Analogon zum mensehlichen Sarkom; dafiir sprechen au{ter dem histologischen Aufbau,

des tlbertr~gbaren .Htihuersarkoms durch inakti~de~tes Tumormaterial. 13

seinem inffltrierenden, destruierenden Wachstum und der 1VIetastasen- bi]dung aueh die sekund~r~n Erscheinungen, z. B. die Ver~nderungen im Blutbild. Noeldechen und ich konntcn bei wiederholt vorgenommenen Blutuntersuchungen weitgehendste ~bbreinstimmung mit dem Blut- bfld menschlieher Geschwulsttr~ger linden. Wir sahen ein mit der Ent- wieklung des Tumors ziemlich parallel einhergehendes Sinken des H~mo- globingehaltes uud Abnahme der roten. Blutk6rperchen. Sehliefllieh land ich auch bei meinen Untersuchungen und bei der Naehpriifung der Noeht~henschen Blutpri~parate das yon ihm vermfl3te Auftreten yon Jugend]ormen ~ncl Yormverfinderunge~ der Erythrocyten ; da eine langsam, aber stetig sich entwickelnde Leukocytose auch vorhanden war, entsprach das Blutbild in jeder Beziehung den beim mensehlichen Krebs anzu- treffenden Blutvergnderungen. Die Leukoeytose trat nach meinen noeh nicht ganz abgeschlossenen Untersuchungen bereit,s vor dem Mani- ]estwerden des Tumors auf und blieb bestehen, im Gegensatz zu den Tieren, be! denen der Tumor nieht anging und die anfangs vorhandene Leukocytose bald wieder wieh.

Es mul3te also bei dieser weitgehenden ~bereinstimmung mi t dem menschlichen Sarkom eine Aufgabe sein, durch geeignete Behandlung eine Beeinflussung im Tumorwaehstum zu erreichen; einmal als Beitrag zur Biologie der iibertragbaren Hfihnersarkome, dann aber dariiber hinaus aueh als Beitrag zu den Behandlungsmethoden, die dureh Immu-

nisierungsvorg~nge zu einem Ziel bei der Behandhmg des Krebses oder zum mindesten krebs~hnlieher Gewiichse zu kommen suchen. Unsere Aufgabe konnten wir dann als einigermal3en gelSst betraehten, wenn es uns gelungen w~re:

1. Das Angehen eines Tumors bei gleiehzeitiger Impfung und Be- handlung zu verhindern;

2. einen bereits vorhandenen Tumor zum Schwinden zu bringen und so

3. das Leben der Tiere zu verlhngern, bzw. zu erhalten. Ehe wit uns zu unseren Versuehen wenden, mfissen wir noch auf

2 Arbeiten eingehen, die sieh auch mit ImmunisierungsmSglichkeiten am iibertragbaren Hiihnersarkom befal~t haben.

Die erste Arbei~ stammt von Bi~rger. Dieser suchte durch intra- muskul~r vorgenommene In~e~ionen yon inalctiviertem Plasma, das er I-]iihnern mit groBen Brustmuskeltumoren entnommen hatte, eine aktive Immunisierung herbeizuffihren. Von 6 auf diese Weise vorbehandelten Tieren bekamen 3 keinen Tumor , w~hrend bei den anderen die Impfung zur Bfldung groBer Geschwtilste fiihrte. Bei den Versuchen fiber en- terale Immunisierung konnte er bei vorbehandelten Tieren eine l~ngere Lebensdauer als bei den nieht vorbehandelten beobaehten. Einen voll- kommen negativen Effekt hatte er bei den Experimenten, bei denen er

i4 E. Berger: ~ber die Beeinflussung des Wachstums

sieh bemi ih te , du rch I n j e k t i o n e n yon a r t e igenem u n d a r t f r e m d e m Sar - komgewebe e inen Schutz gegen die naehfo lgende I m p f u n g herbeizu- f l ihren. Bi~rger selbst sag t in de r Zusammenfa s sung yon se inen Ver- suehen aus, d a b sie zu keinem eindeutigen Er/olg geffihrt haben .

I m Gegensa tz zu ihm k o n n t e n Peyto~i t~ous aus d e m Rockefe l le r - I n s t i t u t in N e w - Y o r k zu d e m Ergebnis , d a b eine Beeinf lussung im Waehs - turn des T u m o r s m6gl ieh s e i . E r war bei se inen Versuchen so vorge- gangen, d a b er G~nsen wiederho l t rein ze r r iebenen Sa rkombre i und Blur von Hi ihnern , die a n e inem S a r k o m zugrunde gegangen ,waren, in j i - z ie r te ; d a d u r c h e rwarb das Se rum der G~nse die F~h igke i t e in W e i t e r - w a c h s t u m der T u m o r e n zu verh indern .

Auch wlr k a m e n bei unseren Versuehen, die H e r r Prof . Teutsehlaender 1921 begonnen ha t t e , und die er mi r zur F o r t s e t z u n g auf meine B i t t e h in i ibergab , zu g i ins t igen Ergebnissen . I m R a h m e n dieser Arbe i t soUen n u t meine Versuehe aufgef t ihr t werden. L~ber d ie Gesamtergebn i sse de r Versuehsser ie wird von H e r r n Prof . Teutschlaender a n ande re r Stel le noeh e inma l ausff ihrl ich be r i eh t e t werden.

1. Versuch. Hahn 582, kr~ftiges, ausgewachsenes Tier, erhielt am 29. IV. in beide Pectorales 5 ccm eines yon einem virulenten Tumor stammenden _viltrats. Das fast wasserldare Fil trat war naeh ~ous-Teutschlaender in der Weise gewonnen, dab ich Tumorgewebe rein zersehnitt, in einem MSrser unter Zusatz yon feinem S~nd und physiologiseher KochsalzlSsung griindlieh zerrieb lind dann 45 Minuten zentrifugieren lieB. Die dutch das Zentrifugieren erhaltene, leicht opaleseierende Fltissigkeit wurde dann dutch ein Membranfilter Nr. 10 x) mit maximaler Poren- gr6Be yon 0,75/~ filtriert und sah sehlieBlich, wie oben gesagt, fast wasserklar aus.

Das Fil trat zeigte lange Zeit keine 1N'eigung zum Angehen; erst ]~nde Juli, also naeh 2 Monaten, wurde links ein haselnuBgroBer Tumor ftihlbar, der aber be- st~ndig weiter wuchs und am 10. VIII. etwa KleinpflaumengrOl]e erreiehte. Ein Teil des Tumors wurde enueleiert. Bei der Operation zeigte sich der siemlich hOckerige Tumor gut erhalten, nicht nekrotiseh und licB sieh schaff yon der Um- gebung abgrenzen. ])as etwa haselnuBgrol]e enueleierte Tumorstfick wurde mit 20 cem physiologischer KochsalzlOsung in der oben angegebenen Weise zur Be- handlung verarbeitet. Ich wartete, bevor ich zu behandeln anfing, 2 5:age, inner- halb deter der zuriiekgebliebene Tumor sehnell wuehs und seine urspriingliehe GrbBe erreiehte.

Am 2. Tag ~ h der Operation setzte also die Be/m~A~ung ein, und zwar in- jizier~e ieh in steigenden Dosen beginnend mlt 2 eem Behandlungsmaterial bis zu 31/2 cem jeden 2. Tag.

Zur~chst wuchs der Tumor Weiter, zeigte aber nach der dritben Injektion Stillstand im Wachstum, nach der vierten sogar ein Kleinerwcrden; man hatte nach weiteren Injektionen den Eindruek, als ob der Tumor zerfiele. Gieichzeitig mit dcm Zerfallen des Tumors zeigte sieh an den Tumorstellen starke ~luktuation und Auftreten yon 0demen in beiden Pectorales; das Tier machte einen kranken Eindruck. der Kamm ring an blab zu werden; die 0deme wurden framer gr(il3er und hatten sieh vor dem Tode fast fiber die ganzen Brustmuskeln ausgebreitet.

Die Sektion des am 23. VIII. eingegangenen Hahnes ergab nun folgendes Resultat:

1) Zsigmondyfilter der Firma de. Haen.

des iibertragbaren Htihnersarkoms dutch inaktiviertes Tumormaterial. 15

Die OperationssCelle war gut verheilt. Von Entziindungserscheinungen war nichts zu sehen, in der Bauchhiihle befanden sich etwa 25 cem blufigoser6ser Fliissigkeit; der Tumor selbst, der bei der 13 Tage vorher ausg~fiihrten Operation auch nicht die geringste Nekrose aufgewiesen hatte, beatand jetzt vollkommen aus einer k~sigen, ne~otiechen Masse, nur an der Peripherie war ein wenig yon erhaltenem Tumorgewebe vorhanden. In beiden Leberlappen fanden sieh l~ctastaaen.

Die Nekrose, wie wir sie in einer derart igen Ausdehnung vorher niemals beobachtet hatten, ist zweifellos auf den Einflufl der ,,Behand- lung" zuriiekzufiihren. Die pl6tzlich eintretende, parallel mit dem Zer- fall des Tumors verlaufende Kachexie, an der das Tier zugrunde ging, l~Bt sieh nur dutch den Zeffall des Gesehwulstgewebes erkl~ren. Ieh nehme an, dab die Resorption der bei der pl6tzlichen AuflSsung des Tumors freiwerdenden Giftstoffe die Ursache der Kaehexie und damit des Todes war.

2. Fersuch. Am 31. VII. folgte als 2. Verauch (Hahn Nr. 64) die Injektion yon 2z/~ cem [liissigen Tumormaterials, das dureh ~mulsion eines leicht ver- fliissigten, virulenten Tumor gewonnen war, und zwar in beide Pectorales eines kleinen noch nieht ausgewachsenen ttahnes (Nr. 64).

Zur Kon$rolle wurden am selben Tag ein griiterer Hahn (I~r. 19) und ein klei- nerer (Nr. 55) yon ungef~hr derselben GrfBe wie I~r. 64 mit dem gleichen Material geimpft.

Beim Hahn Nr. 64 setzte mit der Impfung eine Behandlung ein, und zwar mit einem Material, das yon einem anderen Tumor als mit dem es geimpft war, stammte. ])as Resultat dieses Versuehes war:

Von den beiden nicht behandelten Kontrolltieren starb das eine (Nr. 19) nach 39, das andere (Nr. 55) nach 23 Tagen. Bei beiden Tieren zeigten sieh bei der Sektion das Vorhandensein yon fast tiber gi~nseeigroflen Tumoren und l~etastasen in den Lungen.

Bei diem behandelten Tier Nr. 64 war der Verlauf ein wesentlieh anderer. Ieh injizierte zuni~chst jeden 2. Tag 2,--21/2 cem yon dem yon einem anderen Tumor des gleiehen Stammes gewonnenen Behandlungsmaterial. ])as Tier vertrug die Behandlung, aueh als ich spi~ter zu hiiheren Dosen iiberging, gut; l~ebenwir- kungen proteinogener l~atur wurden nicht beobaehtet.

Ein gewisser Erfolg war zun~chst darin zu sehen, daB, wenn auch durch die Injektionen das Angehen eines Tumors nicht verhindert werden konnte, das Wachstum dieses Tumors ein entschieden langsameres war, ais bei den beiden Kontrolltieren. Als ich die Injektionen, da mir ein Stillstand im Tumorwaehstum eingetreten zu sein schien, etwa 10 Tage lang aussetzte, wuehs die Geschwulst, die vorher gerade erbs- grog war, wieder weiter und erreichte bald die Gr613e eines HaselnuB- kernes.

Diesem best~ndigen Weiterwachsen konnte auch die yon neuem auf- genommene Behandlung zun~chst nieht Einhalt tun; erst als ieh zu grSJ]eren Injektionsdosen iiberging (5 cem jeden 2. Tag), ~nderte sich das Bild. Zun~chst t rat ein Stillstand im Waehstum des Tumors, der mittlerweile fast hi~hnereigrofl geworden war, e i n und das Befinden de s Tieres, dessen Kamm sehon angefangen hatte blal~ zu werden, besser te

I6 :E. Berger: l.?oer die Beeinflussung des Waehsthms

sieh. Naeh einigen weiteren In jek t ionen begann der T u m o r h6ekerig zu werden~und zu schrumpfen. Beim AbschluB dieser Arbeit is~ an Stelle des ehemals fast hiihnereigrol3en Tumors eine flache, harte , h6ekerige, e twa 10-pfennigstiickgroi~e Erhebung zu f i ihlen. Das Tier befindet sich wohlauf, ha t an Gr6Be und Gewieht zugenommen und ist zur Zeit eines tier lebhaftesten im Stall.

3. Versuch. ~r. 65. ]~Iberimpfung yon ~titckmaterlal aus einem kleinen, noch nicht ganz ausgewachsenen Hahn. Gleichzeitig mit der 0-berimpfung setzte die Behandlunff ein mit einem Material, das -con demselben Tumor stammte, yon dem auch iiberimpft worden war.

Aueh bei diesem Tier konnten die jeden 2. Tag vorgenommenen Injektionen zu 21/~ ecru das Angehen des Tumors nieh~ verhindern. Nur wies aueh hier (siehe Versuch Yr. 1) der Tumor yon vornherein im Gegensatz zum Kontrolltier, dessen Gesehwulst yon fester Konsistenz war, starkere Fluktuation auf, die bis zum Tode vorhanden war und zum Sehlul] noeh starker wurde. Die Sektion des nach dem 27. Versuehstag verstorbenen Tieres wies einen ~hnliehen Befund auf, wie wir i h n i m 1. Versueh gehabthaben:

Der Tumor war beiderseits fiber hfihnereigroB, links vollkommen nekrotiseh und k~sig zerfallen~ reeht~ eine etwas weniger ausgedehnte Nekrose, in den zen- tralen Pal~ien noch leidlieh erhalten. BIetastasen lieBen sich, was ziemlieh selten ist, nieht naehweisen; da d~s mi~ dem~lbeh Material gleiehzeitig geimpfte KontroU- tier ~r in der Leber hatte, so kSnnen wit wohl in diesem Falle das Fehlen der Metastasen auf die Behandlung zuriiekfiihren; ebenso mSehte ich aueh hier die eben erw~i~hnte ausgedehnte Nekrose als Folge der Behandlungsmethode an- nehmen.

Die Wirkung der Behandlung war also folgende" EineI~eits zerfi~llt der T u m o r dermal3en schnell und nekrotiseh, so dal] die , ,behandel ten" Tiere binnen kurzem an der dureh das Freiwerden der Zellgifte hervor- gerufenen Kachexie - - denn nur so kann ich mir den rapiden Veffal | der Tiere erklaren - - zugrunde gehen, andererseits schrump/t der Tumor langsam und das Tier i~bersteht die Behandlung.

Wie ksnnen wit uns nun dieae vers~hiedene Wirkung erkldren? Wir wissen aus vielen Untersuchungen, besonders von Blumenthal und Carl Leugn, dab wir die sti~rkste Wirkung immer dann erreiehen, wenn wir bei dieser Ar t der Behandlung der Tumoren mi~ dem Ex~rak~ des eigenen Tumors arbeiten, bzw. b e i i ibcrimpften Geschwiilsten das- selbe Material zur Behandlung verwenden, aus dem wit unsere Impf - stticke en~nommen haben. Je ,,spezifischer'! wir also arbeiten, desto sthrkere W i r k u n g erzielen wit. Behandeln wir andererseits mi t dem E x t r a k t des niehteigenen Tumors, so werden wir eine erhebliehe geringere Wirk tmg erreichen. Es besteht also zwisehen eigenem und ~remden Tumorex t r ak t in-der Wi rkung ein relat iver Untersehied.

Bei unseren Versuchen ha t t en ~Sr, wenn m a n so s~gen daft, den s t~rksten Effekt im 1. und 3.Versuch, wo wit mit dem E x t r ak t der eigenen Geschwulst behandel ten und der T u m o r b innen kurzem nekrotiseh zerfiel, zu schnell, Ms dab der Organismus Zeit hat te , nfit dem aus d e m Zerfall des Tumors

des ilbertragbaien Hllhnersarkoms durch inaktiviertes Tumormaterial. 17

freiwerdenden Giften fertig zu werden. Anders im Versueh Nr. 2, we uns kein eigener Tumorextrakt zur Verftigung stand, sondern wir das Material eines yon einem anderen Tier stammenden Tumors herstellen mu0ten. Hier war die Wirkung, t rotzdem wir in grSl3eren Dosen ar- beiteten, eine geringere; das Bindegewebe hat te Zeit, yon der Peripherie her einzudringen, wir wissen das aus mikroskopischen Pr~paraten, die Herr Dr. Teutschlaender bei seinen Versuchen gewonnen hatte, der Organismus wurde mit dem langsam zeffallenden, dureh Bindegewebe ersetzten Tumor fertig und das Tier blieb -- wenigstens zun~ichst -- am Leben. An Stelle des Tumors war dann die h5ekerige, feste Narbe zu ftihlen.

.Leider ist die Versuehsdauer noch eine zu kurze, um sich ein Urteil tiber den definitiven Erfolg zu gestatten; dagegen verfiigen wlr fiber eine Reihe ~lterer Yersuehe von Herrn Dr. Teutschlaender, die bereits vor etwa einem Jahr begonnen worden waren, und we die behandelten Tiere erst naeh vielen Monaten ad exitum kamen. Es hiel]e nun das wahre Ergebnis unserer Versuehe versehleiern zu wollen, wenn ich nicht aus den ~lteren Versuehen mitteilte, dab die Tiere, bei denen es Herrn Dr. Teutschlaender ebenfalls gelungen war, dureh geeignete Behandlung eine Schrumpfung des Tumors herbeizuffihren, nach einigen Woehen, oft auch naeh liingerer Zeit sehlieBlieh doeh zugrunde gingen. Man hielt die Tiere schon ftir geheilt, als sie naeh liingerer Periode anfingen herum- zusitzen und das vorgewoffene Fut ter nieht mehr zu nehmen; sie wurden immer elender, boten sehon auflerlieh durch das Blai3werden des Kammes die Zeiehen einer st~rkeren An~mie, so daI3 wir schon das nachtr~gliehe Angehen innerer, ~ui~erlich nieht palpabler Tumoren erwogen. Dagegen spraeh das Fehlen der Leukocytose; nach der von mir vorgenommenen Blutuntersuchung hat te sowohl die Zahl der roten als aueh die der weii3en erheblieh abgenommen. Es liel3en sich aueh bei der Sektion der Tiere die nach lang andauernder Kachexie schlieBlich doch zugrunde gingen, nirgends Tumoren oder Metastasen naehweisen. Ich erw~hne diese F~lle nut, weil darnach aueh bei dem Tier, dessen Tumor durch die Be- handlung versehwunden ist, die MSglichkeit eines naehtr~glichen Eia- gehens besteht; wie wir dieses zu erkl~ren haben, dartiber wollen wir vorl~ufig niehts sieheres aussagen. Vielleieht sind es Naehwirkungen des ehemals vorhandenen Tumors, vielleicht Folgen einer zu schroffen Behandlung, die sehlie~lieh doeh zum Tode gefiihrt hat, -- wit werden tiber Vermutungen bis auf weiteres nieht hinauskommen.

Worau] wird es uns also nach al~ dem Gesaglen bei weiteren Ver. suchen ankommen?Wir werden zusehen mtissen, nieht die starkste Wirkung zu erzielen, wie wir es bei den Infektionskrankheiten haben wol!en, sondern bei e inem bereits vorhandenen Tumor zu einem mitt- leren Mal~ an Wirkung zu kommen, we wir auf m5glichst langsame

Zeitsehrift filr Krebsforschung. 29. Bd.

18 E. Berger: Ober die BeeinflusSung dens Wachstums

Weise ein Verschwinden des Tumors erreiehen. Praktiseh kSnnten wir das bei unseren Versuchen so maehen, daJ] wir entweder bei Benutzung des eigenen Tumorext rak tes mit mSglichst kleinen Mengen arbeiten, oder Tumorext rak te anderer Tiere derselben Art benutzen, wo wir dann vielleieht gr5Bere Dosen verwenden diirften.

Zusammen/assung.

Bei unseren Heilversuchen an dem Teutschlaendersehen iibertrag- baren Hfihnersarkom konnten wir zeigen, da~ eine Bccinflussung des Waehstums des Tumors durch Injekt ion inaktivier ten Materials des Tumors mSglieh ist. Yon den drei uns gestellten Aufgaben gelang uns die erste: Das Angehen eines Tumors bei gleichzeitiger ImT]ung und Behandlung zu verhindern, nieht.

Die zweite Aufgabe, ,,einen bereits vorhandenen Tumor zum Schugn- den zu bringen", k6nnen wir insofern als gel0st betrachten, als es uns gelungen ist, in einem yon drei Versuchen einen fagt hiihnereigrol~en Tumor in nicht allzulanger Zeit zur Schrumpfung zu bringen und wir annehmen diirfen, dab sich der Tumor weiter zuriickbildet.

Da dieses Tier im Gegensatz zu 2 Kontrolltieren, von denen das eine nach 39, das andere nach 23 Tagen gestorben ist, zur Zeit, d. h. am 65. Versuchs- tag noeh lebt, so haben wir einen Teil der dr i t ten Aufgabe: Das Leben eines Tumortiere8 zu verliingern, bzw. zu erhalten auch gel6st. Von den 3 Versuchen, gelang es uns in den beiden anderen F~llen fiber pflaumen- bis hiihnereigroBe Tumoren zum nekrotisehen Zerfall zu bringen, ohne da~-wir imstande waren, die Tiere am Leben zu erhalten. Da wir an- nehmen, dab der Tod der Tiere mit dem dureh den schnellen Zerfall des Tumors freiwerdenden Giftstoffen zusammenh~ngt, wird lmsere n~chste Aufgabe die sein, das wirksame Ma~ einer Heildosis festzustellen, w o e s uns, wie im Versuch Nr. 2, gelingt, den Tumor zum langsamen Schrumpfen zu bringen.

Ehl endgiiltiges Uracil aus bloB 3 Versuchen w~re nicht gestat tet , wenn dieselben nicht in ~bere lns t immung mit den frfiheren Versuchen yon Teutschlaender st~nden. Wlr wollen zum Schlul3 noch einmal wieder- holen, dab aus unseren Erfolgen nicht ohne weiteres eine dauernde Heflung behaupte t werden darf. Auf aUe F~lle aber wurde das Leben der behandelten Tiere verldngert und ist der Riickgang der Geschwig~e auf die Behandlung zurfiekzufiihren.

Liter a turverze i chn i s .

F. Blu~nenthal, Bemerkungen zur Behandlung b~sartiger Geschwiilste ]nit Extrakten des eigenen bzw. eines analoge n Tumors. Zeitsehr. f. Krebsforsch. 14. - - Blumenthal, Bemerkungen zu dem Aufsatz yon G. l~ichera: ,,Ausbau der Theorie des ontogenen Gleiehgewiehtsmangels usw." Zeitsehr. f. Krebsforsch. 14. - - Biirger, Untersuchungen fiber das Hiihnersarkom. Zeitschr. f. Krebsforsch. 14. - -

des tlbertragb~ren tttthnersarkoms darch inaktiviertes Tumormaterial. 19

$'ichera, Aktive Immunisierung oder histogene Chemotherapie. Zeitschr. f. Krebs- forsch. 14. - - 2'ujinaml und Inamoto, ~]ber C-eschwiilste bei japanischen Haus- hfihnern. Zeitschr. f. Krebsforsch. 14. - - Hirach#ld, ~ber Blur. und Organver- ~nderungen bei tumorkranken Rat ten und Mi~usen. Zeitsehr. s Krebsforsch. 16. Lewin, G., Immunisierungs- und Heilversuche mit Autolysaten bei Rat tentumoren. Zeitschr. f. Krebsforsch. I I . - - Leyden, v., Bericht auf der internationalen Kon- ferenz fiir Krebsforsehung im September 1906 zu Heidelberg. Zeitsehr. f. Krebs- forsch. 5. - - xVoeldechen, Blutver~nderungen beim fibcrtragbaren Sarkom der Hfihner. Zeitsehr. f. Krebsforsch. 18. (Doff auch weitero Literatm~ngaben.) ~qtlc~r, Immunit i i t und spon~ane Heilung der Krebskranldaeiten. Zeitschr. L Krebsforseh. 7. - - Teutschlaender, Beitri~ge zur vergleichenden Onkologie. Zeitschr. f. Krebsforsch. 17. - - Apolant, Experimentelle Erforschung der Geschwiilste. Aus dem Handbuch der pathogenen Mikroorganismen, KoUe u. v. Wassermann. JBlumenthal, Weiterc Versuchc fiber Behandlung yon Sarkomratten mit den Extrakt . stoffen des cigencn Tumors. Therap. d. Gegenw. 1914, H. 3. - - Ehrlich, P., Exo perimenteUe Carcinomstudien an M~usen. Arb. a. d. Kgl. Inst. f . exp. Therap. zu :Frankfurt a. M. 1906. --- Lewin, G., Die Behandlung yon Krebskrankheitcn mit Vaccination. Therap. d. Gegenw. 1913, H. 6. - - Lewln, C., Diagnostik nnd Therapie der bSsartigen Gesehwfilste in ihren Bezidhungen zur Immuniti~tswissen. schaft. Jahresk. L ~rz~l. Fortbild. 1918. Oktoberheft. - - Leyden, v. und Blumenthal, Dtsch. reed. Wochenschr. 1902, H. 36; 1903, H. 24. - - Lunc~nbein, Zur Behand. lung maligner Geschwiilste. Mfinch. Mtd. Wochenschr. 1913, H. 35; 1914, H. 1. ~ous, P., Robsrtson and Oliver, Experiments on the Production of specific Anti . sera for Infection of unknow Gaufe. Studies fron the Rockefeller Ins t i tu te 1920. - - S~mon, Die Behandlung der Geschwiilste. Julius Springer, Berlin 1914. (Dort auch weitere Ligeraturangaben.) ~ Stammler, Behandlung bSsartiger Tumoren mit dem eigenen Tumorextrakt. chirurg. Kongrefl 1913. Ref. ZentralbL f. Cbirurg. ~3. ~ Teutschlaender, Obertragbare Sarkome. Demonstration im naturw.-med. Ver. Heidelberg. 11. I. und 22. II . 1921. ~ Teutachlaender, Wesen und Bedeutung der iibertragbaren Htihnertumoren. Vortr. a.. d. 18. Tagung d. dtsch, pathol. Ges. 13. IV. 1922. ~ Teutschlaender, Ein neuer iibertragbarer Hfihnertumor. Zieglers Beitr. z. pathol. Anat. u. z. allg. Pathol. 69. - - Wol]], Die Lehre yon den Krebskrankheiten. Jena 1913.

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