XXII.

Xus dem Pharmakologischen Institut der Universitiit Halle-Wittenberg.

Uber die lokalan~isthetisehe Wirkung der Opiumalkaloide.

Von

M:. Koehms~nn und A. W . l=furtz.

(Eingegangen am 31. X. 1922.)

Eine lokalaniisthetisehe Wirkung der Opiumalkaloide wird im allgemeinen verneint. In diesem Sinne sprieht sieh beispielsweise Kober t l) aus, und aueh v. Tappeiner 2) ist yon einer peripheren Wirkung nieht ttberzeugt. Gradenwitza) kommt auf Grund seiner Versuehe am Frosch (Ttirekscher Versueh) zu dem Ergebnis, dab selbst eine konzentrierte Horphinl~sung aueh nicht den geringsten Grad yon An~tsthesie bedingt. Im Gegensatz dazu stehen die An- siehten yon Nothnagel und Rogbaeh4), naeh denen Morphininjek- tionen eine Lahmung der sensiblen Nerven hervorrufen. Aueh WikiS/ konnte, gesttitzt aufVersuehe yon A. Monkhtar6), einen bestimmten Grad yon Anasthesie naeh Injektion yon Opiumalkaloiden in die Haut der Dorso-Lumbalgegend des Meersehweinchens feststellen, da

1) R. K obert~ Lehrbuch der Pharmacotherapie, 2. Aufi, Stuttgart 1908. 2) It. v. T a p p e i n e r , Lehrbuch d. Arzneimittellehre u. Arzneiverordnungs-

lehre, 8. Aufl., Leipzig 1910. 3) R. G r a d e n w i t z , Inaug.~Diss., Breslau 1898. 4) H. N o t h n a g e l und M. J. Rol3bach , Handb. d. Arzneimittellehre, 4.Aufl,

Berlin 1880. 5) W i k i , Journ. d. Physiol. et d. Path. g~n. 1913, Bd. 15, S. 845. 6) A. N o u k h t a r , Compt. rend. d. 1. soc. d. Biol. 1909, Bd. 61, I., S. 187.

Uber die lokalaaifsthetisehe Wirkung der Opiumalkaloide. 373

er danaeh das Ausbleiben gewisser Reflexe beobachtete. ~aeh den genannten Forsehern wird durch Morphin die Sensibiliti~t vermindert, aber selbst dureh die stiirksten Konzentrationen keine vollkommene Ani~sthesie erzielt. Kodein und ~arkotin wirken starker; Thebain, Dionin and besonders Heroin Ubertreffen diese letztgenannten noch an Wirksamkeit. Sehr stark ist aueh der lokalaniisthetische Ein- fiuB des Pantopons. ~Narcein aber soll keine Wirkun~ besitzen, hls die vorlie~enden Versuehe sehon fertiggestellt waren, ersehi.en eine Arbeit yon Rhode1), der in Selbst•ersuehen naeh der bekannten Methode der Quaddelbildung. zeigt% dab Morphin, Kodein und Dionin lokalanli, sthetische Fiihigkeiten entfalten.

Da diese Frage der peripher liihmenden Wirkun~ der Opium- alkaloide noch nieht vollkommen gektart" zu sein sehien und aach nut einige der Alkaloide in den Kreis der Betraehtung gezogen worden waren 7 sehienen neue Untersuchungen wUnschenswert. Als Versuchsobjekt wurde das ~ervmuskelpri~parat des Frosches g'ewi~hlt. Der 57. isehiadiens wurde in seiner vollen Ausdehnung priipariert. An seinem zentralen Ende wnrde ein Sttiekehen Wirbelsiiule ge- lassen, das periphere Ende stand im Zusammenhang mit der ge- samten Muskuiatur des Untersehenkels. Die Pr~tparate wurden so gelagert, dab der Untersehenkel auf einem kleinen Tisehehen ruhte, wi~hrend der :Nerv in einem kleinen Reagenzglas hinge das mit der Alkaloidsalzl~isung besehiekt worden war. FUr einen Versueh wurden seehs bis aeht Praparate benutzt, yon denen eines in giftfreier L(isung als Kontrolle diente, wi~hrend die ~erven der anderen steigenden Konzentrationen derAlkaloide ausgesetzt wurden. Das ganze wurde in einer t'euehten Kammer aufgestellt, um Eintroeknung za vermeiden. Unter diesen VorsiehtsmaBregeln behalten die Pri~parate im allge- meinen 24 Stunden und liinger unveranderte Erregbarkeit. Infolge- dessert konnten die Versuehe auf diese Zeit ausgedehnt werden. Praktiseh wurde also eine zeitlose Methode gewghlt, und die Zeit war auf diese Weise als Versuehsfaktor ausgesehaltet. Die Tempe- ratur betrug bei allen Versuehen 14 ~ C, so dab aueh yon diesem Standpnnkt aus die Ergebnisse miteinander vergleiehbar sind. Alle i/2--1 Stunde wurde die Erregbarkeit der 57erven mit dem tetani- sierenden faradisehen Strom eines Dubois-Reymondsehen Sehlitten- apparates geprtfft, wobeidie sekundiire Spnle langsam der primiiren gen~thert wurde. Der 57err mnBte zur Reizung aus der L(isung her- ausgenommen werden und wurde auf einen Mommsensehen Reiz-

1) H. Rhode, Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 1921, Bd. 91~ S. 173. 24*

374 XXlI. M. Koo~.~.~ ,~nd A. W. HURTZ.

~iseh so gelegt, dag immer die gleiehe Nervenstreeke gereizt wurde, indem er 1 em yon seinem zentralen Ursprung entfernt auf die Platinelektroden zu liegen kam. Als erlosehen galt die Erregbar- keit (in den Tabellen mit Null bezeiehnet), wenn bei Ubereinander- gesehobeneu Rollen des Schlittenapparates keine Zuekung der ~us- kulatnr eintrat.

Aus dieser Versuchsanordnung" ergibt sieh, dab die l~hmende Wirkung nicht, wie yon G r a d e n w i t z am Frosch, Moukh ta r am ~leersehweinehen und Rhode am Mensehen in der sensiblen Sph~tre, sondern am motorisehen Nerven untersueht wurde. Wenn aueh bei gewissen An~tstheticis Unterschiede in der Wirkung auf die sen- siblen und motorischen Nerven nieht ausgesehlossen sind (From- herzl)) , so sind sie doeli meistens nut quantitativer Art, indem die L~hmung bei Einwirkung des An~sthetikums auf den motorisehen Nerven erst bei hSheren Konzentrationea nachweisbar ist (Win te r - steinS)). Naeh alle dem~ was wir wissen, ist es im allgemeinen erlaubt, die am motorisehen Nerven gefundenen Ergebnisse wenig- stens in ihrer grundsatzlichen Bedeutung auch auf den sensib!en zu Ubertragen.

Zur Untersaehung gelang'ten Norphin~ Kodein und Thebain als AbkSmmlinge des Phenanthrens, ferner die Alkaloide Papaverin und Narkotin, die sieh vom Isoehinolin ableiten; yon synthetisehen Pr~- paraten wurde Dionin und Heroin zur Untersuehung herangezogen, sowie ferner noeh das Pantopon, das bekanntlieh s~tmtliehe Opium- alkaloide als salzsaure Salze enthNt. Die Alkaloide wurden in Proschringerl~sung mit Natriumbikarbonat oder in 0,650/oiger Koch- salzlSsung gelSst. Die so )aergestellten Alkaloidlbsungen verhielten sieh gegenUber den roten Blutk~rperchen wie isotonisehe Salz- 15snngen~ da die Erythroeyten weder h~molysiert warden, noeh Sehrumpfung zeigten. Wenn also Wirkungen der Opiumalkaloide auftraten, ist wohl anzunehmen, dal] es sich um spezifisehe EinflUsse handelte und nicht um Wirkungen anisotoniseher LSsungen.

Die Einzelheiten der Versuehe lassen sich aus den folgenden Tabellen entnehmen, in denen neben der Konzentration die Rollen- abst~nde des Schlittenapparates angegeben sind; nnd zwar.bedeuten die ersten Zahlen den Rollenabstand, bei dem die in die Alkaloid- 15sungen eingebraehten Nervenstrecken, die zweite Zahl den Rollen- abstand, bei dem der nicht behandelte Nerventeil gereizt wurde.

1) K. Fromherz, Arch. s exp. Path. u. Pharm. 192'2, Bd. 93, S. 34k 2) H. Winterstein, Die Narkose. Berlin 1919.

Uber die lokalaniisthetische Wirkung der Opiumalkaloide. 375

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Uber die lokalaniisthetische Wirkung der Opiumalkaloide. 383

Es ergibt sieh mithin, dab alle untersuehten Opiumalkaloide eine llthmende Wirkung auf den ~. isehiadicus des ~ervmuskelpr~parats ausUben. Der EinfluB ist in RingerlSsung" im allgemeinen grSBer als in KoehsalzlSsung, insofern, als sehwi~ehere Konzentrationen noeh wirksam sind und den Ein{ritt der Liihmung besehleunigen. Nut das Thebain nnd'Narkotin machen eine gewisse Ausnahme davon, die nieht erkli~rt werden kann. Die Wirkungsversti~rkung dutch die Ringerl(isnng dtirfte mehrfache Ursachen haben. Gros s) hat fUr die eehten Lokalanitsthetika gezeigt, dab die OH-Ionen der RingerliJsung imstande sind, die neutralen Salze hydrolytisch zu spalten, und da er gefunden hatte, dab die Basen st~trker wirkeu als die Salze, so bezieht er die Wirkungsverst~trkung auf die Abspaltung der Base dutch das Natrinmbikarbonat der RingerlSsnng. Vielleicht ist aber aueh die geringe Kalimenge der Ringerliisung imstande, sieh im wirkungsverstiirkenden Sinne geltend zu machen, was sieh aus den Versuchen yon K o c h m a n n , Zorn und H o f f m a n n ' ) entnehmen lieBe. SchlieBlieh kSnnte man aueh an eine kolloidchemische Den- tung denken, indem dutch die OH-Ionen die Kolloide aufgeloekert werden~ quellen und dadurch die Permeabilitat der l~erven ftir die Alkaloidsalze vergr(iBert wird. Die Reversibilitiit der Lithmung ist nieht iiberall vorhanden. Besonders die AlkaloidringerlSsungen zeich- neten sick dadurch aus~ dab die dureh s ie hervorgerufene Liihmung dureh giftfi'eie L(isung nieht reversibel gestaltet werden konnte. Die Reversibiliti~t liiBt sich am besten dann zeigen, wenn sofort naeh Eintritt der Liihmung der Iqerv in giftfreie LSsung gebracht wird.

Da es interessant war die Wirksamkeit der Opiumalkaloide mit der eines eehten LokalangSthetiknms zu vergleieheu, so wurden unter denselben Bedingungen auch Vcrsuehe mit Coeain. hydrochloric. angestellt (vgl. Tabelle 17).

Um eine Ubersieht tiber die gefimdenen Ergebnisse zu ermiig~ liehen~ sind in der folgenden Tabelle 18 die Grenzkonzentrationen, d .h . diejenigen Verdtinnungen der Alkaloidsalze, d i e gerade noeh eine Liihmung des :Nerven hervorbringen kiJnnen~ zusammengestellt. Es zeigt sieh~ dab das Morphin am schwEchsten~ das ~arkotin am stlirksten wirksam ist und sieh der Wirksamkeit des eehten Lokal- aniisthetikums Kokain sehr stark ni~hert. Auffallend ist die starke

1) O. Gros, Archly f. experim. Path. u. Pharm. 1910, Bd. 63, S. 80; 1912, Bd. 67, S. 126.

2) M. Kochmann, A. Hoffmann uncl L. Zorn, Ztschr. f. exp. Path. u. Therap. 1913, Bd. 12, S. 529. Dt. med. Woehenschr. 1912~ Rr. 48.

384 XXII. M. KOCttMA~qi~ und A. W. HURTZ.

Salzsaures Kokain .

Tabel le 17 (in 0,650/oiger hTaCI-LSsung).

Nr. Gehalt in o/o

1 0,1

2 0,075 3 0,05 4 0,025 5 0

R,-A. bei Beginn

10 h 50' p. m.

42/39

R.-A. R.-A. R.-A. R.-A. R.-A. 8h15, a.m. lh30 'p .m. 4h20'p.m. 7h20'p.m.l : [~20, p.m.

36/33 45/34 46135 36/33

in NaC1- Liisunff

26/36 0 35 31/'33 29 '35 28/40 in NaCl- Liisung

26/36 0/29 28 '32 33/30 32/33 29/32 25 37 24 '31 26/35 26/35 31/38 27 40 26/39 28/37 24/36 48/36 40/38 35 37 35/37 34/38

f l r e n z k o n z e n t r a t i o n e n .

Tabel le 18.

Alkaloid

Morphin. hydroehlor. Codein. phosph. Papaverin. hydroehlor. Thebain. hydroehlor. Heroin. hydrochlor. Dionin. hydroehlor. Narcotin. hydrochlor. Cocain. hydrochlor. Cochin. hydrochlor, und

Morphin. hydrochlor. Pantopon

Grenzkonzentration 0,650/oiger NaC1-L6sung in o/0 in Millimol

40 35 26 16 12 7 3 2 0,6

10,0

Grenzkonzentration in RingerlSsung

in o'o [ in )$illimol in

1,5 1,5 1,0 0,5 0,5 0,25 0,125 0,075 0,019 0,375 0,25

1,0 1,0 0,5 1,0 0,0625 0,125 0,5

0,0312

! 27 23 13 32 1,4 3,5

:[2

Wirkung des Pantopons. Nach E w a l d und H e f f t e r I) entspricht 1 g Pantopon 5 g Opium. Da ein gutes Opium etwa 10~ Morpbin und 8 o/o andere Alkaloide enthiilt, so ergibt sich, dal~ in i g Pan- topon 0:5 g Morphin und 0,4 g ~ebenalkaloide vorhanden sind. Da Pantopon in Kochsalzl~isung gelSst noch in einer Konzentration yon 1/4O/o und in RingerlSsung sogar in einer VerdUnnung yon 1/3~~ noch vollkommene Liihmung' des bIerven hervorbringt, so ergibt sich: dab das Pantopon tatsKchlich eine stiirkere Wirkun~ entfaltet als

1} C. A. Ewald und A. Heffter , Handb. d. a.llg, u. spez. Arzneiverord- nungslehre, :[4. Aufl., Berlin 1911.

Uber die lokalan~isthetisehe Wirkung der 0piumalkaloide. 385

der Summe der Alkaloide entspricht. Das Pantopon zeigt also auch beztiglich sciner lokalaniisthetischen Fiihigkeiten cinen potenzie= renden Synergismus.

EtwasAhnliches ist auch bei der Kombination yon Morphin and Kokain zu be- obachtcn~ wie aus neben- stehender Tabelle 19 her- vorgeht.

Ob die Versuchsergeb- nisse sigh fUr die Praxis answertcn lassen, ist eine Frage~ die night ohne wei- teres beantwortet werdcn kann, deren Bearbeitnng abet bcreits in Angriff genommcn worden ist: Immerhin wtirdc manGhe Anwendung der Opi- umalkaloide in der medi- kamentSsen Therapie ver= sti~ndlich werden. So wird bcispielsweise die Tinct. opii simpl, yon manchGn Rhino- logen auf die bTasenschleim- hant aufgepinselt, am lokal- ani~sthetische Wirknngen hervorzubringen. Auch der Zusatz yon Morphin zu der S c h I e i c h schcn L(isung wiirde vielleicht nicht ganz wirkungslos sein~ besonders im Hinblick auf den poten- zierenden Syncrgismus, dGn eine Mischung yon Kokain and Morphin entfalten kann.

Es ist bekannt, dab alle l~arkotika der :Mkoholreihc gleichzcitig auch lokalani~s-

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thefisehe P~higkeiten entwiekeln nnd ebenso, dab die eehten Lokal- aniisthetika zentralt~hmende Eigensehaften besitzen (Gros, a. a. 0.). Dureh die vorliegenden Untersnchungen wird gezeigt, dab aueh die zentralnarkotiseh wirkenden Opiumalkaloide Lokalan~sthesie her- vorbringen kSnnen, so dab mit einer gewissen Berechtigung der Satz ausgesproehen werden kSnnte, dab alle zentrall~hmenden Narkotiki~ lokalaniisthetisehe F~higkeiten besitzen und nmgekehrt die Lokal- an~sthetika aueh zentrale L~hmung hervorbringen ktinnen.

Zusammenfassung der Ergebnisse .

1, ~Iorphin, Kodein~ Thebain und Narkotin, ferner Heroin und Dionin und die Gesamtheit der Opiumalkaloide, wie sie im Pantopon vorhanden ist, besitzen lokalan~sthetische Wirkungen, die bei sehw~i- eheren Konzentrationen revgrsibel sind, bei st~trkeren dagegen, be- sonders wenn die Alkaloide in RingerlSsung gelSst warden, dureh giftfreie LSsungen nicht rtlckgitngig gemacht werden kiJnnen.

2. Mit Ausnahme des Thebains nnd Narkotins wirken die Opiumalkaloide in RingerlSsung starker als in KochsalzlSsung. Dies wird zum Teil auf die hydrolytische Spaltung der Alkaloidsalze dutch die OH-Ionen zurtickgeftihrt, zum Teil auf den Kaligehalt der L~sung, und sehlieBlich ist aueh die M~g'liehkeit kolloidehemischer Beeinflussung nieht yon der Hand zu weisen.

3. Pantopon wirkt stitrker als es der Summe der Alkaloide ent- sprieht. Ebenso zeigt die Kombination yon Morphin und Kokain einen potenzierenden Synergismus.

4: Die MSglichkeit der therapeutisehen Anwendung de- Opium- alkaloide als Lokalaniisthetika wird ertirtert und ebenso die Frage besproehen, ob es nicht eine allgemeine Erseheinung sei, dab zen- tral wirkende Narkotika aueh periphere Lahmung bedingen und umgekehrt.