Über die Synthese von Piperidinderivaten aus Methylamin, Formaldehyd und Aceton

Uber die Synthese von Piperidinderivaten 65

Durch zweifaches Auskochen mit Wasser erhalt man die VerG bindung 11,

/ /o ,.\. 4., 03N.Bi 'Bi=O

" ~ ~ . /

11. 0 M

Dieses Salz ist das letzte Abbauprodukt bei der Einwirkung von Wasser auf Wismutnitrat bzw. auf die basischen Nitrate. Man kann es am besten erhalten, wenn man 1 Teil Wismutnitrat mit 24 Teilen Wasser auf einem Wasserbade digeriert, wobei jedesmal nach 2 Std. die Fliissigkeit abgegossen und durch dieselbe Menge frischen Wassers ersetzt wird.

Diese Verbindung bildet ein kristallinisches Pulver aus sechsc eckigen Parzellen. Das Salz ist, wie aus seiner Formel ersichtlich, gegen verdiinnte Natronlauge bestandig; die wasserige A u t schwemmung gibt mit einem Tropfen n/io Natronlauge eine deutliche Rotfarbung.

0.3189 g Sbst.: 0.2806 g Bi,O,. - 28.35 mg Sbst. : 0.658 ccm N (180, 725 mm).

Ber.: Bi 79.01, N 2.64. Gef.: %i 78.93, N 2.59.

111. C. Mannich und G. Ball: Uber die Syinthese von Piperidinderivaten aus Methylamin,

Formaldehyd und Aceton.

(Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Frankfurt a. M.)

Eingegangen am 23. Oktober 1925.

In den letzten Jahren ist von C. M a n n i c h und seinen Mits arbeitern der zwischen Amin, bzw. Ammoniumsalzen, Formaldehyd und Ketonen verlaufende Kondensationsvorgang an verschiedenen Beispielen untersucht worded). Zu diesen Versuchen sind bisher vorzugsweise s e k u n d a r e Amine verwendet worden, weil hier nur e i n Wasserstoffatom am Stickstoff steht, das mit Formaldehyd zu reagieren vermag. Immerhin sind auch verschiedentlich p r i m a r e Basen benutzt worden, wobei sich gezeigt hat, daB der ProzeB leicht einen komplizierten Verlauf nimmt, da hier am Stickstoff mehrere, durch Formaldehyd angreifbare Wasserstoffatome sitzen. So hat die Kondensation von Methylaminhydrochlorid, Formaldehyd und Diathylketon vier verschiedene Basen geliefert2). Auch die zwischen salzsaurem Methylamin, Formaldehyd und Aceton verlaufende Reaktion ist, wenn auch fliichtig, bereits untersucht worden2). Dabei

1) Ar. 255, 261 (1917); B. 53, 1874 (1920); B. 55, 356, 3510 (1922). 2) Ar. 255, 267 (1917).

A x h i v und Berichte 1926.

66 C . M a n i i i c h und G. B a l l

ist eine Base der Bruttoformel C0H1702N vom Schmp. 132O auf, gefunden worden, der die Konstitution eines Methylaminodibutanons zugeschrieben worden ist, entsprechend ihrer Entstehung aus 1 Mol Methylamin, 2 Mol Formaldehyd und 2 Mol Aceton gemai3 der Gleichung :

In der vorliegenden Arbeit ist dieser Kondcnsationsvorgang genauer studiert worden. Dabei hat sich ergeben, dai3 die Verhalt-. nisse interessanter liegen als bisher angenommen. Es hat sich gezeigt, dai3 nicht nur e i n e Base der Formel C~Hi702N entsteht, sondern deren z w e i . Beide Basen bilden sich stets in erheblicher Menge nebeneinander, wenn auch bald die eine, bald die andere uberwiegt. Eine der beiden Basen (vom Schmp. 130O) ist offenbar identisch mit der von M a n n i c h bereits beschriebenen, die andere (vom Schmp. 85O) ist neu aufgefunden worden. Die bei 1300 schmelzende Substanz so11 als ,,a:Form", die bei 85O schmelzende aIs ,,8,Form" be: zeichnet werden.

Da die obenangefuhrte Formel (I) weder eine Struktur, noch eine Stereoisomerie (fur eine KetoSEnokIsomerie ist keinerlei Grund vorhanden) voraussehen laat, war zunachst an Dimorphie zu denken. Diese kommt aber nicht in Frage; die Umwandlung der einen Base in die andere gelingt nicht, vor allem bleibt aber die Verschiedenheit bei den Salzen, ebenso bei den Oximen, sowie den Jods und Chlor, methylaten bestehen.

Auf die richtige Spur fuhrte die Untersuchung der Funktion der beiden in den isomeren Basen enthaltenen Sauerstoffatome. Zunachst zeigte sich, dai3 mit Hydroxylamin - auch bei Anwendung eines Uberschusses - nur M o n o x i m e entstehen, was auf dasvorhanden: sein nur e i n e r Ketogruppe hinweist. Ferner gelang es, durch Acyc lierung unter schonenden Bedingungen B e n z o e s a u r c e s t e r zu erhalten. Sie entstehen leicht in Form ihrer salzsauren Salze, wenn man die Basen in Chloroformlosung einige Zeit mit Benzoylchlorid bei Zimmertemperatur stehen lafit. Aus der leichten Bildung dieser Ester ist zu schlienen, daf3 das zweite Sauerstoffatom in Form einer Hydroxylgruppe vorhanden ist. Die bisherige Formel kann daher nicht richtig sein. Zu einer befriedigenden Erklarung gelangt man, wenn man annimmt, dai3 die Diketobase (I), die wohl zweifellos das primare Reaktionsprodukt ist, durch e i n e i n n e r e K o n d e n s a s

t i o n u n t e r R i n g s c h l u D i n z w e i s t e r e o i s o m e r e K e t o , a 1 k o h o 1 b a s e n von der Struktur I1 ubergegangen ist. Es ware dies ein Kondensationsvorgang, welcher der bei den Aldehyden bekannten

Aldolkondensation an die Seite zu stellen ist. Der RingschluB diirfte unter dem Einflui3 der sauren Reaktion, die beim Zusammenbringen


von Methylaminsalz und Formaldehyd auftritt, vor sich gehen. Die neue cyclische Formel erklart auch, warum zwei stereoisomere Basen nebeneinander auftreten. Beim RingschluB aus der Diketobase (I) zur Ketoalkoholbase (11) entstehen z w e i a s y m m e t r i s c h e K o h 1 e n s t o f f a t o m e , so daB vier optisch aktive Formen sich bilden, die paarweise zu z w e i R a c e m a t e 4 zusammentreten. Man wird nicht fehlgehen, wenn man die beiden erhaltenen Basen als die zwei moglichen Racemformen anspricht. E s e r g i b t s i c h a 1 s o d i e n i c h t u n i n t e r e s s a n t e T a t s a c h e , d a 8 a u s s o e i n a f a c h e n B a u s t e i n e n w i e M e t h y l a m i n , F o r m a l d e h y d u n d A c e t o n b e i n i e d e r e r T e m p e r a t u r u n d s c h w a c h s a u r e r R e a k t i o n , d. h. u n t e r b i o l o g i s c h m o g l i c h e n B e d i n g u n g e n , h i e r P i p e r i d i n a b k o m m l i n g e e n t c s t e h e n . D e r G e d a n k e l a B t s i c h n i c h t v o n d e r H a n d w e i s e n , da i3 h i e r e i n e r d e r W e g e a u f g e d e c k t i s t , d e r z u m A u f b a u d e r n a t u r l i c h e n , d e n P i p e r i d i n r i n g e n t h a l t e n d e n B a s e n f u h r t .

Oxydationsversuche haben einen weiteren Einblick in die Struktur der beiden Basen nicht erbracht. Salpetersaure greift zu energisch an; Kaliumpermanganat liefert Essigsaure und Ammoniak; Hypobromit bewirkt Bildung von Bromoform, und zwar entsteht nur e i n Molekul Bromoform, im Einklang mit der aufgestellten Strukturc formel, in der das System -CO . CH3 nur einmal enthalten ist.

Die Reduktion der beiden Basen fuhrte nicht zu einheitlichen Produkten. Aus der asBase konnte e i n , aus der fiBase konnten z w e i kristallinische Reduktionsprodukte erhalten werden. Alle drei Substanzen sind Isomere, fur alle drei durfte die Strukturformel (111) gelten. Die Unterschiede sind auf die sterische Anordnung an den d r e i asymmetrischen Kohlenstoffatomen zuruckzufuhren.

Versuche, die Jodmethylate der beiden Basen mit Kalilauge (nach H o f m a n n) abzubauen, gaben nur harzartige Produkte. Beim Kochen der Jodmethylate mit Wasser zerfallen beide langsam in M e t h y l v i n y 1 k e t o n D i m e t h y 16 a m i n. Ferner liefert das Jodmethylat der fiForm beim Kochen mit dunner Sodalosung neben Methylvinylketon 1 5 D i m e t h y 1 a m i n 05

b u t a n o n 4 3 ) . Das Auftreten dieser Spaltprodukte 1aBt sich am einfachsten erklaren, wenn man annimmt, daB zunachst Ringoffnung zu dem Jodmethylat einer Diketobase (I) stattfindet; der Zerfall dieses Jodmethylates unter Bildung von Methylvinylketon ist dann ohne weiteres verstandlich.

Ferner ist die Einwirkung wasserentziehender Mittel - ChlorL wasserstoff in alkoholischer Losung - auf die beiden Ketoalkohob basen studiert worden. Es hat sich dabei ergeben, daB jeweils eine u n g e s a t t i g t e Ketobase entsteht, und zwar liefern beide Formen die gleiche ungesattigte Base (IV oder V). Die vollige Identitat der

und jodwasserstoffsaures

CHz- C -CO . CHj /CHz.-CH-CO CHB >C.CHJ (V) CH3.N ZC.CH3

/ (IV) CH3.N

\CH,-CH, \CH~-CH 5.

68 C. M a n n i c h und G. B a l l

aus den beiden stereoisomeren Ausgangsbasen erhaltenen fliissigen Tetrahydropyridinkorper ist durch sorgfaltigen Vergleich der Platin6 doppelsalze und der Jodmethylate sichergestellt worden. Die Ents stehung der gleichen Substanz aus den beiden verschiedenen Ketoc alkoholbasen (11) steht in voller Ubereinstimmung mit der Theorie: bei der Wasserabspaltung verschwindet zum mindesten die Asymmetrie eines der die Stereoisomerie bedingenden beiden Kohlenstoffatome. Die ungesattigte Ketobase ist schwach gelb gefarbt, wohl wegen des chromophoren Charakters des Systems - CO . C = C -, das darin enthalten ist. Die Ketonnatur lafit sich durch Darstellung eines Oxims, die doppelte Bindung durch Hydrierung mit Palladium und Wasserd stoff nachweisen. Die recht langsam verlaufende Hydrierung - be5 kanntlich lassen sich manche Dihydride des Pyrrols und Tetrahydride des Pyridins nur schwierig reduzieren -, fiihrt quantitativ zu einer gesattigten, farblosen, fliissigen Ketobase der Struktur VI. Das

CH2-CH.CO.CHj (VI) CH3.N / )CH.CH,

\cH~--cH, Auftreten von stereoisomeren Formen, das moglich wiire, wurde nicht beobachtet.

Beschreibung der Versuche.

K o n d e n s a t i o n v o n A c e t o n , F o r m a l d e h y d u n d M e t h y 1 a m i n h y d r o c h l o r i d.

290 g (5 Mol) Aceton, 240 g (2.4 Mol) 30°/oige Formaldehydlosung und 67.5 g (1 Mol) Methylaminhydrochlorid wurden unter RiickfluB 8 Stunden lang im schwachen Sieden erhalten. Der Formaldehyd war dann grofitenteils verschwunden. Nach dem Abdestillieren des iibers schiissigen Acetons versetzte man das Reaktionsgemisch unter guter Kiihlung mit 110 ccm 50°/oiger Kalilauge und schiittelte die freien Basen dreimal mit je 100 ccm Chloroform aus. Lie8 man das Losungsmittel verdunsten, so wurde ein brauner Sirup erhalten, nus dem durch fraktionierte Kristallisation zwei Basen gewonnen werden konnten.

Die ersten Kristalle, die sich - vom Beginn der Kristallisation an gerechnet - innerhalb einer Stunde ausgeschieden hatten, wurden scharf abgesaugt und mit Xther, in dem sie schwer loslich sind, nachs gewaschen. Sie lienen sich aus Aceton umkristallisieren und schmolzen bei 130O. Ausbeute 35-50 g asForm.

Aus der Mutterlauge erhielt man iiber Nacht abermals eine reichliche Kristallisation (30-45 g). Sie wurde abgenutscht und mit 200 ccm siedendem Ather behandelt. Dabei ging der groBte Teil in Losung, ein kleiner Riickstand zeigte sich identisch mit der oben erwahnten Base. Aus der atherischen Losung kristallisierte die zweite Base vom Schmp. 85O. @Form.)

Aus der braunen, dickfliissigen Mutterlauge konnten kristallic nische Produkte nicht mehr gewonnen werden. Sie wurde daher der Destillation ini Vakuum unterworfen. Bei 20 mm ging zwischen 80 und 90° ein dickes, gelbes 01 iiber, das alsbald zu einem Kristallbrei


erstarrte. Die Kristalle liel3en sich aus Ather umkristallisieren, und schmolzen bei 85". Ausbeute 15-25 g. Im Destillierkolben blieb ein harziger Ruckstand (25 g). Die Gesamtausbeute an kristallisierten Basen betrue stets etwa 100 g, doch wurde bald die eine, bald die andere reichlicher erhalten. Immer entstehen aber beide Basen in wesentlicher Menge nebeneinander. Es empfiehlt sich, das Konr densationsprodukt moglichst rasch aufzuarbeiten, da sonst die Menge der destillierbaren Anteile bedeutend verringert wird.

=:Form des 1,4sDimethyls3:acetoc45oxypiperidins (11). Die Base (Schmp. 130O) bildet luft, und lichtbestandige Prismen

von stark alkalischem. Charakter. Sie lost sich leicht in Alkohol, etwas schwerer in Aceton, Chloroform, Essigester und Wasser, sehr schwer in Ather. Erhitzt man die Base mit starker Kalilauge, so tritt weitgehende Zersetzung ein, wobei Methylamin abgespalten wird und harzartige Produkte entstehen.

0.1073 g Sbst.: 0.2475 g CO,, 0.0963 g H,O. - 0.1070 g Sbst.: 7.6 ccm N (190, 758 mm).

C,H,,O,N. Ber.: C 63.11, H 10.01, N 8.18. Gef.: C 62.9, H 10.0, N 8.1.

Das salzsaure Salz kristallisiert aus absolutem Alkohol mit dem Schmp. 173O. Es ist sehr leicht Ioslich in Wasser, leicht in Alkohol, unloslich in Aceton.

0.1287 g Sbst.: 0.2449 g COa, 0.1033 g HZO. - 0.1056 g Sbst.: 0.0726 g AgCl. C,H,,O,NCl. Ber.: C 52.03, H 8.74, C1 17.08.

Gef.: C 51.9, H 8.9, C1 17.0. 0 x i m. Gibt man zu einer Losunk von 1.72 g Base in moglichst

wenig Wasser eine konzentrierte wasserige Losung von 2 g Hydroxylr aminhydrochlorid, so scheidet sich nach 24 Stunden das salzsaure Salz eines Monoxims ab. Es enthalt ein Mol Kristallwasser, kann aus Wasser umkristallisiert werden und schmilzt unter Zersetzung bei 141O. Wasserfrei hat es den Schmp. 205O. Es bildet schone Rhomben und ist loslich in Wasser und Alkohol, unloslich in Aceton.

0.4772 g Sbst. verloren im Vakuum iiber P,O, bei 1000 0.0350 g. - 0.1235 g Sbst.: 0.2041 g COa, 0.0998 g H,O. - 0.1342 g Sbst: 13.2 ccm N (190, 760 mm). - 0.1997 g Sbst.: 0.1204 g AgC1.

C9H,,O2N,CI. H,O. Ber.: H,O 7.48, C 44.89, H 8.80, N 11.64, C1 14.73. Gef.: HzO 7.3, C 45.0, H 9.0, N 11.5, Cl 14.9.

Kaliumcarbonat fallt aus der Losung des Salzes das freie Oxim zunachst olig aus, das jedoch bei einigem Reiben fest wird. Es bildet (aus Alkohol) Blattchen vom Schmp. 149O.

0.1204 g Sbst.: 16.0 ccm N (210, 757 mm). C,Hl,OzN,. Ber.: N 15.05.

J q d m e t h y 1 a t . Es scheidet sich quantitativ ab, wenn man zu einer Losung von 1.7 g Base in moglichst wenig Alkohol 1.7 g Jodr methyl unter Kuhlung zutropfen 1al3t und das Gemisch uber Nacht stehen Ial3t. Aus Alkohol kristallisiert es in schonen Nadeln vom

Gef.: N 15.0.


Schmp. 217O (unter Zersetzung). Es ist loslich in Wasser, unloslich in Aceton.

0.1114 g Sbst.: 0.0830 g AgJ. CloHzoOzNJ. Ber.: J 40.53.

Gef.: J 40.3. C h l o r m e t h y l a t . Es ist aus dem Jodmethylat durch Umr

setzung mit Chlorsilber leicht zu erhalten. Aus Alkohol kristallisiert es in Nadeln vom Schmp. 179O.

B e n z o e s a u r e e s t e r. Man mischt 0.85 g Alkoholbase, 10 ccm Chloroform und 1 g Benzoylchlorid und lafit die Losung verschlossen uber Nacht stehen. Nach dem Abdestillieren des Losungsmittels im Vakuum zieht man den Riickstand zur Entfernung des iiberschiissigen Benzoylchlorids mehrmals mit Ather aus und erhalt eine harzige Masse, die bald pulvrig zerfallt. Ausbeute 1.5 g. Die Substanz ist das salzsaure Salz des Benzoesaureesters. Es ist schwer loslich in Aceton, leicht loslich in Alkohol und Wasser. Aus Alkohol kristallir siert es in Blattchen, die bei 176O schmelzen. Der Korper ist ein starkes Anaestheticum.

0.1247 g Sbst.: 0.0564 g AgCl. - 0.1216 g Sbst.: 0.2739 g CO, 0.0789 g H20. C1,H,,O,NC1. Ber.: C 61.62, H 7.12, C1 11.38.

Gef.: C 61.4, H 7.3, C1 11.2.

E i n w i r k u n g v o n a l k o h o l i s c h e r S a l z s a u r e. 1 , 4 ~ D i m e t h y l ~ 3 c a c e t o t e t r a h y d r o p y r i d i n (IV o d e r V).

Eine Losung von 10 g Base in 100 ccm absolutem Alkohol wird mit Salzsauregas gesattigt. Nach zehntagigem Stehen destilliert man den Alkohol ab und erhalt einen Sirup, der unter Kiihlung mit 15 ccm N0/oiger Kalilauge versetzt wird. Die alkalische Losung athert mzn mehrmals aus und destilliert den atherischen Auszug im Vakuum. Bei 108O und 15 mm gehen 6.5 g einer leichtfliissigen, hellgelb ges farbten Base uber, die bei langerem Stehen dunkelbraun wird.

P 1 a t i n d o p p e 1 s a 1 z. Die mit Salzsaure neutralisierte Base gibt mit Platinchlorid ein in orangeroten Prismen kristallisierendes Platinsalz, das aus salzsaurehaltigem Wasser umkristallisiert werden kann und unter Zersetzung bei 155O schmilzt.

0.1168 g Sbst.: 0.0319 g Pt.

J o d m e t h y 1 a t. Lost man 1 g Base in 5 ccm Alkohol und setzt 1 g Jodmethyl zu, so fallt schon nach kurzer Zeit das Jodmethylat aus. Es kristallisiert aus 90°/oigem Alkohol in schonen Prismen vom Schmp. 173O. Es ist loslich in Wasser und Alkohol, unloslich in Aceton.

CisH,,N~O,PtCl,. Ber.: Pt 27.25. Gef.: Pt 27.3.

0.1347 g Sbst.: 0.1078 g AgJ.

R e d u k t i o n .

ClOHl8ONJ. Ber.: J 43.01. Gef.: J 43.3.

1,4+ D i m e t h y l s 3 r (a so xa t h y l ) s 4 r o x yc p i p e r i d i n , a.Form, (111).

Bei Hydrierungsversuchen mit Palladium und Wasserstoff fand keine Aufnahme von Wasserstoff statt. Ebenso lief3 aktiviertes

Uber die Synthese von Piperidinderivaten ' 71

Aluminium in feuchtem Ather die Ketoalkoholbase (11) unverandert. Mit Natriumamalgam dagegen wurde ein Erfolg erzielt.

In eine Losung von 10 g Base (11, asForm) in 100 ccm Wasser tragt man allmahlich 300 g 5"/oiges Natriumamalgam ein und halt wahrend des Reduktionsprozesses durch Zugabe von Eisessig sauer. Die vom Quecksilber abgetrennte Flussigkeit engt man bis zur beginnenden Kristallisation des Natriumacetats ein und macht sie dann mit konz. Kalilauge stark alkalisch. Die ausgeatherten Basen bleiben nach dem Verdunsten des Athers als Sirup zuruck, der nach mehrtagigem Stehen im Vakuum halbfest und krumelig wird. Ausbeute 9 g. Beim Behandeln mit 50 ccm trocknem kalten Ather bleiben 2.4 g als amorphes Pulver zuruck, der Rest geht in Losung. Das ungeloste Reduktionsprodukt (2.4 g) lost man in 100 ccm siedendem Ather und laat langsam auskristallisieren. Die zum Teil noch schmierigen Kristaile werden nach einer zweiten Kristallisation aus Aceton rein erhalten. Schmp. '1 14O. Die Molekulargewichtsbestimmung spricht fur eine monomolekulare Substanz, so da8 ein pinakonartiges Reduktionsprodukt nicht in Frage kommt.

0.1281 g Sbst.: 0.2936 g COB, 0.1293 g H,O. - 0.1253 g Sbst.: 9.4 ccm N (260, 545 mm).

CBHl,O,N. Ber.: C 62.38, H 11.06, N 8.09. Gef.: C 62.5, H 11.2, N 8.1.

Mikromolekulargewichtsbestimmung (nach R a s t) in Campher vom Schmp. 167O.

0.0067 g Sbst., 0.0858 g Campher, Depression 170. Mol.rGew. Ber.: 180. Gef. 197.

Der in Ather losliche Hauptanteil des Reduktionsproduktes blieb als dicker Sirup zuruck und kristallisierte trotz monatelangem Stehen nicht weiter.

V e r s u c h e z u m A b b a u d e s J o d m e t h y l a t e s d e r B a s e (11, a5Form).

I. M i t K a l i l a u g e (nach H o f m a n n ) . 15 g Jodmethylat wurden mit 30 ccm 50°/oiger Kalilauge eine halbe Stunde lang auf dem Wasserbade erhitzt, wobei sich bald in reichlicher Menge ein braunes Ul abschied. Eine weitere Aufarbeitung lieD sich nicht ermoglichen, da das U1 aufierordentlich leicht verharzte.

Eine Losung von 5 g Jodmethylat in 100 ccm Wasser wurde unter Durchleiten eines schwachen Dampfs stromes der Destillation unterworfen. Man konnte sofort einen iiuflerst stechenden Geruch (Methylvinylketon) wahrnehmen, der erst nach einstundiger Destillation nachzulassen schien. Das Destillat versetzte man mit einer Losung von 4 g Phenylhydrazin in 3 ccm Eisessig. Es schied sich sofort ein oliges Produkt ab, welches nach mehrtiigigem Stehen kristallinisch wurde. Es lie6 sich aus Ather ums kristallisieren. Schmp. 76O. Ausbeute 1 g.

0.1234 g Sbst.: 18.8 ccrn N (210, 755 mm). - 0.1210 g Sbst.: 0.3325 g COS, 0.0830 g H,O.

11. M i t W a s s e r d a m p f.

CloH,,N,. Ber.: C 74.95, H 7.56, N 17.49. Gef.: C 74.9, H 7.7, N 17.6.

72 C. M a n n i c h und G. B a I f

Die Analysenzahlen stimmen auf das Phenylhydrazon des Methylvinylketons, vielleicht ist die Substanz aber bereits das aus diesem unter RingschluB entstehende Pyrazolinderivat.

Der Destillationsriickstand (trocken 3 g) erwies sich groRtenteils als noch unverandertes Jodmethylat. Durch fraktionierte Kristalli: sation aus Alkohol konnte daneben jodwasserstoffsaures Dimethyl5 amin aufgefunden werden. Schmp. des Pikrats 155O.

&Form des 1,41Dimetliyl~3:aceto~4.oxypiperidins (11). Die Base (Schmp. 85.) kristallisiert aus Ather in schonen

Rhomben. Beim Erhitzen mit starker Kalilauge wird sie weitgehend zersetzt, wobei Methylamin abgespalten wird und harzartige Pro: dukte entstehen. Die Base ist leicht loslich in Alkohol und Chloro: form, etwas schwerer in Aceton, Essigester und Wasser. Die Losliche: keit ist im allgemeinen groOer als die der isomeren asForm, von der sie sich vor allem durch die Loslichkeit in Ather unterscheidet.

0.1257 g Sbst.: 0.2906 g COz, 0.1148 g H,O. - 0.1246 g Sbst.: 8.9 ccm N (180, 756 mm).

C,H,,O,N. Ber.: C 63.11, H 10.01, N 8.18. Gef.: C 63.1, H 10.2, N 8.2.

Das salzsaure Salz kristallisiert aus absolutem Alkohol in Prismen vom Schmp. 92O. Es enthalt 1 Mol Kristallwasser, das erst nach langem Trocknen im Vakuum bei looo uber Phosphorpentoxyd entiernt werden konnte. Schmelzpunkt wasserfrei 149O. Das Salz lost sich sehr leicht in Wasser, leicht in Alkohol.

0.1053 g H,O. 0.1417 g Sbst.: 0.0896 g AgCI. - 0.1283 g Sbst.: 0,2253 g Cop,

C,H,,02NCI. H,O. Ber.: C 47.88, H 8.93, C1 15.71. Gef.: C 47.9, H 9.2, C1 15.6.

0.4410 g Sbst. verIoren beim Trocknen 0.0356 g H20. Ber.: H 2 0 8.07. Gef.: HzO 8.0.

O x i m . Man lost 1.7 g Base in 3 ccm Wasser und gibt eine gesattigte Losung von 2 g salzsaurem Hydroxylamin hinzu. Nach 12stundigem Stehen fallt man das Oxim mit Kaliumcarbonat aus und erhalt es durch Reiben kristallinisch. Ausbeute 1.6 g. Es kristalIis siert aus Alkohol unter Zusatz von Ather in Stabchen vom Schmp. 182O, lost sich leicht in Wasser und Alkohol, etwas schwerer in Aceton.

0.1228 g Sbst.: 16.4 ccm N (210, 756 mm). C,H1802N,. Ber.: N 15.05.

Gef.: N 15.1. J o d m e t h y l a t. Aus 1.7 g Base und 1.5 g Jodmethyl in

20 ccm 90%igem Alkohol beim Stehen uber Nacht in fast quantital tiver Ausbeute. Rhomben vom Schmp. 205* (unter Zersetzung).

0.1900 g Sbst.: 0.1414 g AgJ. C,oH2002NJ. Ber.: J 40.53.

Gef.: J 40.2.

- 7 Uber die Synthese von Piperidinderivatcn

Es ist aus dem Jodmethylat durch UmS setzen mit Silberchlorid leicht zu erhalten. Rhomben vom Schmp. 68O (aus Alkohol).

Eine Losung von 0.85 g Base in 3 ccm Chloroform wir1 tropfenweisc mit 1 g Benzoylchlorid - gelost in 2 ccm Chloroform - versetzt und bleibt verschlossen uber Nacht stehen. Man entfernt das Chloroform im Vakuum und extrahiert den Ruckstand zur Entfernung uberschussigen Benzoylchlorids ofter mit Ather. Die zuruckbleibende klebrige Masse wird beim Ver: setzen mit einigen Tropfen Wasser kristallinisch. Ausbeute 1.5 g. Der Korper ist das salzsaure Salz des Benzoesaureesters. Es 1aDt sich durch Losen in Aceton und Zugeben von Ather bis zur Triibung gut umkristallisieren. Die bei looo getrocknete Substnnz hat den Schmp. 140O. Sie nimmt an der Luft sofort an Gewicht zu, ohne jedoch zu zerfliefien. Das Salz ist loslich in Wasser, Alkohol, Aceton und Essigester. Es hat nur schwach anasthesierende Eigenschaften. Zur Analyse wurde bei loOo im Vakuum getrocknet.

I 3

C h l o r m e t h y l a t .

B e n z o e s a u r e e s t e r.

0.1224 g Sbst.: 0.2760 g CO,, 0.0808 g H,O. - 0.1150 g Sbst.:

C,,H,,O,NCl. Ber.: C 61.62, H 7.12, C1 11.38. 0.0524 g AgC1.

Gef.: C 61.5, H 7.4, C1 11.2.

E i n w i r k u n g v o n a l k o h o l i s c h e r S a l z s a u r e . Nach der gleichen Arbeitsweise, wie bei der a:Form ange'geben, erhalt man in quantitativer Ausbeute ein 1,4:Dimethyls3:acetotetrahydropyridin, das mit dem aus der a:Form erhaltenen identisch ist (IV oder V).

R e d u k t i o n. 1 ,4: D i m e t h y 1 P 3 (a: o x y a t h y l a ) 4 5 O X y 5

p i p e r i d i n , ,!?: u n d y : F o r m (111). Bei Reduktionsversuchen mit Palladium und Wasserstoff sowie

mit aktiviertem Aluminium in Ather blieb die Ketoalkoholbase (11, PForm) unverandert. Mit Natriumamalgam dagegen konnten zwei Reduktionsprodukte erhalten werden.

10 g Base werden in 100 ccm Wasser gelost und mit 11.4 g Natrium in Form von 5%igem Amalgam allmahlich versetzt, wobei die Losung durch Zugabe von Eisessig stets sauer gehalten wird. Die vom Quecksilber getrennte Flussigkeit dampft man bis zur be$ ginnenden Kristallisation des Natriumacetats ein, und macht sie unter Kuhlung mit konz. Kalilauge alkalisch. Die freien Basen lassen sich mit Chloroform ausschutteln und bIeiben nach dem Verr dunsten des Losungsmittels als Sirup zuruck, der nach mehrtagigem Stehen im Vakuum zu einem Kristallbrei erstarrt. Ausbeute 8.5 g. Aus diesem Kristallbrei konnten mit trockenem Ather zwei stereo: isomere Reduktionsprodukte herausgearbeitet werden, eine Base vom Schmp. 140° - PForm -, die in Ather sehr schwer loslich ist, und eine Base vom Schmp. 80-83O - yaForm -, die sich in Ather leicht lost.

,!?:Form. Beim Anreiben mit 50 ccm kaltem Ather bleiben 3.5 g eines kristallinischen Produktes zuruck. Dieser unlosliche Teil


kristallisiert aus Essigester in Tafeln vom Schmp. 140°, beginnt aber schon bei 133O zu sintern. Ein weiteres Umkristallisieren aus Aceton gibt den Schmelzpunkt nicht scharfer. Der Korper hat stark basische Eigenschaften und ist leicht loslich in Wasser, Athyle alkohol, Methylalkohol, schwerer in Aceton.

0.1332 g Sbst.: 0.3042 g COZ, 0.1337 g HzO. CgH1,OzN. Ber.: C 62.38, H 11.06.

Gef.: C 62.3, H 11.2. Das J o d m e t h y l a t erhalt man, wenn man zu einer Losung

von 1 g Substanz in 2 ccm Methylalkohol unter Kuhlung 1 g Jodr methyl zutropfen lafit. Ausbeute quantitativ. Es kristallisiert aus absolutem Alkohol in derben Kristallen vom Schmp. 173O

0.1356 g Sbst.: 0.1012 g AgJ. CloHz20,NJ. Ber.: J 40.28,

Gef . : J 40.3. y I F o r m. Die atherische Losung, welche man beim Ausziehen

des Reduktionsproduktes mit kaltem Ather erhalt, 1ai3t eine schmierige Masse zuruck. Sie wird auf Ton gepreDt und zerfallt nach langerem Stehen im Vakuum zu Pulver. Der Korper kann aus Aceton umkristallisiert werden und schmilzt trotz mehrmaliger Kristallisation unscharf zwischen 80-83".

0.1373 g Sbst.: 0.3138 g COP, 0.1378 g HzO. C,HlgOzN. Ber.: C 62.38, H 11.06.

Ausbeute 4 g.

Gef.: C 62.3, H 11.2. Das J o d m e t h y l a t fallt sofort aus, wenn man eine Losung

von 0.4 g Substanz in 1 ccm Methylalkohol tropfenweise mit 0.5 g Jodmethyl versetzt. Es lafit sich aus 60%igem Alkohol umkristallis sieren und hat den Schmp. 240".

0.1332 g Sbst.: 0.0986 g AgJ. C,,H,,O,NJ. Ber.: J 40.28.

Gef.: J 40.0.

V e r s u c h e z u m A b b a u d e s J o d m e t h y l a t s d e r B a s e (11, ,!I s F o r m).

I. M i t W a s s e r d a m p f . Wurde eine Losung von 5 g Jodr methylat in 100 ccm Wasser unter Durchleiten eines schwachen Dampfstromes der Destillation unterworfen, so war selbst nach 3 Std. der sofort bei Beginn der Destillation auftretende stechende Geruch (Methylvinylketon) noch nicht verschwunden. Das Destillat wurde mit einer Losung von 4 g Phenylhydrazin in 3 ccm Eisessig versetzt. Es schied sich sofort ein Ul aus, das nach einigen Tagen kristallisierte. Die Substanz liei3 sich aus Ather umkristallir sieren, wonach sie den Schmp. 76O zeigte. Ausbeute 1.5 g. Der Korper war identisch mit dem Phenylhydrazinderivat, das beim Abbau des Jodmethylates der stereoisomeren arForm erhalten worden war. - Im Destillationsruckstand (trocken 2.3 g) befand sich noch unverandertes Jodmethylat, daneben jodwasserstoffsaures Dimethylr amin.

11. M i t r S o d a l o s u n g . Eine Losung von 5 g Jodmethylat in 100 ccm Wasser wurde nach Zusatz von 5 ccm 2/nsNatriumcarbo~


natksung der Destillation mit Wasserdampf unterworfen. Dabei verschwand alsbald die alkalische Reaktion. Durch weitere Zugabe von Sodalosung wurde stets alkalisch gehalten. Im Destillat fand sich aufier basischen Betandteilen wieder Methylvinylketon. Zur Neutralisation des Destillats wurden 13 ccm nrsalzsaure benotigt. Nach dem Eindampfen blieb ein sehr hygroskopisches Salz zuriick, das mit Pikrinsaure ein Pikrat von Schmp. 108O gab. Es erwies sich als identisch rnit dem Pikrat des l~Dimethylaminobutanonr(3). Der Destillationsriickstand - trocken 3 g - war fast reines Natriums jodid.

E i n w i r k u n g v o n a l k o h o l i s c h e r S a l z s a u r c auf d a s G e m i s c h d e r as u n d D s F o r m d e s 1 , 4 ~ D i m e t h y l a m i n o s

3 $ a c e t o 5 4 $ 0 x y p i p e r i d i n s (11). Wie oben gezeigt wurde, konnten bei der Einmrkung von alkos

holischer Salzsaure sowohl auf die asForm als auch auf die PForm des 1,4~Dimethylaminor3~acetos4:oxypiperidins identische Basen erhalten werden. Es wurde daher der Versuch unternommen, die Basen der wasserentziehenden Einwirkung der alkoholischen Salzsaure zu unterwerfen, ohne sie vorher zu trennen. Man erhielt dabei nach der bereits mitgeteilten Arbeitsweise das oben schon beschriebene 1,4sDimethylS~acetotetrahydropyridin (IV oder V). Neutralisiert man diese Base mit Salzsaure, so hinterbleibt beim Eintrocknen ein Sirup. Wird dieser in vollig trocknem Zustande mit Aceton anges rieben, so zerfallt er pulvrig. Das salzsaure Salz kann aus Aceton umkristallisiert werden und hat den Schmp. 118O.

1 g Base wird in 2 ccm Wasser gelost und mit einer gesattigten Losung von 0.6 g salzsaurem Hydroxylamin versetzt. Nach zweitagigem Stehen gibt man zu dem entstandencn Sirup eine gesattigte Kaliumcarbonatlosung, wobei ein oliges Produkt ausfallt, das beim Reiben fest wird. Es wird mit Eiswasser gewaschen und aus einer Mischung von Ather und Petrolather umkristallisiert. Schmp. 120O.

0 x i m.

0.1224 g Sbst.: 18 ccm N (200, 750 mm). C,H,,ON,. Ber.: N 16.66.

Gef.: N 16.9.

1,4 s D i m e t h y l s 3 s a c e t o p i p e r i d i n (VI). 10 g 1,4~Dimethyls3~ac~totetrahydropyridin (V oder VI) werden

mit verdunnter Salzsaure neutralisiert und mit palladinierter Tierkohle und Wasserstoff hydriert. Im Laufe von einigen Tagen nimmt die Losung 1430 ccm Wasserstoff auf, weitere Aufnahme findet trotz neuer Zugabe von Palladium nicht statt. Man filtriert von der Kohle ab und dampft die Fliissigkeit ein. Es bleibt ein Sirup zuruck, der bei langerem Reiben zu einer brockeligen Masse erhartet. Das Salz lafit sich aus trocknem Aceton umkristallisieren und besitzt den Schmp. 161O. Es ist hygroskopisch und lost sich in Alkohol leicht.

76

0.0948 g AgCl.

Uber die Synthese von Piperidinderivaten

0.1172 g Sbst.: 0.2430 g COZ, 0.1003 g HZO. 0.1259 g Sbst.:

CgHI,ONC1. Ber.: C 56.37, H 9.47, C1 18.50.

Die freie Base 1aBt sich durch konz. ' Kaliumcarbonatlosung abr scheiden. Bei der Destillation geht sie bei 91° und 15 mm als leichtr flussiges, farbloses Ul uber.

0 x i m. Man laBt eine Losung von 1,3 g salzsaurem Salz, 0.7 g salzsaurem Hydroxylamin und 0.9 g Kaliumcarbonat in 5 ccm Wasser 12 Stunden stehen. Das Oxim wird dann mit einer konz. Kaliumr carbonatlosung olig ausgefallt, bei langerem Reiben erhalt man es fest. Es laBt sich aus Aceton umkristallisieren und schmilzt bei 12i0.

Gef.: C 56.5, H 9.6, C1 18.6.

0.1067 g Sbat.: 15.1 ccm N (190, 764 mm). CgHl,0N2. Ber.: N 16.46.

Gef.: N 16.6. J o d m e t h y 1 a t. Es entsteht leicht in methylalkoholischer

0.1310 g Sbst.: 0.1036 g AgJ. Losung und kristallisiert aus Alkohol rnit dem Schmp. 217O.

CIoH2,,0NJ. Ber.: J 42.71. Gef.: J 42.8.

1,4 r D i m e t h y l a 36 (ar o x y a t h y 1) r p i p e r i d i n .

/CHz-CH -CH(OH) . CH3 CHs . N 'CH . CH3

Man gibt zu einer Losung von 3 g salzsaurem 1,4~DimethyL 3~acetopiperidin in 20 ccm Wasser allmahlich 75 g 5%iges Natriumz amalgam und halt wahrend des Reduktionsprozesses durch Zugabe von Eisessig sauer. Die bis zur beginnenden Kristallisation des Natriumacetats eingeengte Flussigkeit wird mit 50%iger Kalilauge stark alkalisch gemacht und ausgeathert. Der Ather laat einen Sirup zuruck, der beim Stehen im Vakuum teilweise kristallisiert, Man trennt durch langeres Abtropfenlassen die fliissigen Bestands teile von den Kristallen und trocknet letztere auf Ton. Die Aus: beute lai3t sehr zu wunschen iibrig, sie betrug nur 0.4 g. Die Haupt: menge der Reduktionsprodukte blieb flussig und kristallisierte auch bei langerem Stehen nicht weiter. Wahrscheinlich entstehen bei der Reduktion (wegen der Bildung eines neuen asymmetrischen Kohlens stoffatoms) zwei stereoisomere Alkoholbasen nebeneinander. Die erhaltenen Kristalle lassen sich aus Petrolather umkristallisieren und zeigen den Schmp. 87O.

\CH,--C/H,

0.1204 g Sbst.: 0.3028 g COZ, 0.1304 g H,O. CsHi,ON. Ber.: C 68.72, H 12.18.

Gef.: C 68.6, H 12.1. B e n z o e s a u r e e s t e r. Eine Losung von 0.15 g Alkoholbase

in 5 ccm Chloroform wurde mit 0.2 g Benzoylchlorid versetzt und

Uber die diastereomeren 1,4~Dimethyls4soxyspiperidins3scarbonsauren 77

blieb dann verschlossen iiber Nacht stehen. Nach dem Abdestilljeren des Losungsmittels in Vakuum blieb ein Sirup zuruck, der mit Ather alsbald kristallinisch zerfiel. Ausbeute 0.22 g. Der Korper stellt das salzsaure Salz des Benzoesaureesters dar und laat sich aus Aceton umkristallisieren. Schmp. 194O unster Zersetzung. Die Substanz hat stark anasthesierende Wirkung.

4.690 mg Sbst.: 0.204 ccm N (230, 762 mm). C,,H,,O,NCl. Ber.: N 4.71.

Gef.: N 5.0.

112. C. Mannich und Leonhard Stein: Uber die beiden diastereomeren 1,4sDimethyls4soxy~piperidins

Sscarbonsauren. (Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Frankfurt a. M.)

Eingegangen am 23. Oktober 1925.

In der vorstehenden Abhandlung ist gezeigt worden, da8 die beiden durch Kondensation von Methylamin, Formaldehyd und Aceton entstehenden Basen zwei d i a s t e r e o m e r e F o r m e n (ar und bForm) d e s 1,45 D i m e t h y 1 s 3s a c e t o 5 4 s o x y p I p e* r i d i n s sind (Formel I).

CHZ-CH. CO . CH3 I CH3N( *>C(CH3). OH

CH,-CH, Ein Blick auf die Formel zeigt, da8 durch Oxydation der in

3&tellung befindlichen Acetylgruppe zu einer Carboxylgruppe Aminooxysauren entstehen sollten (Formel II), die der einen Halfte des E k g o n i n m o 1 e k ii 1 s weitgehend entsprechen wiirden.

CHZ-CH-CH.COOH ICHy-CH * COOH I C H ~ N / \ \C (C H3) .O H /

CH*OH I1 CH3N CH2 PCH-CH2 \ / \CH,-CH,

Ecgonin Durch Veresterung mit Methyl und Benzoyl wurden aus

diesen Aminooxysauren Verbindungen (Formel 111) entstehen, welche eine ganz ahnliche Struktur besitzen wiirden, wie die eine Halfte des Cocainmolekiilsi).

CH,-- CH.COO.CH3 ‘C(CH3). 0 *co . C & , , yf;;NCH-CH. \ COO. CH3 111 CH3N /

CH .O. CO . CsHj / / / \CH,-CH,

CHZ-CH-- CH2 Cocain

1) AuBer dem naturlichen LCocain sind 5 stereoi4somere Cocaine moglich (3 optisch aktive und 2 Racemformen) und - hauptsachlich durch die Arbeiten W i 11 s t a t t e r s - auch bekannt. Von diesen wird das drPseudos cocain seit einiger Zeit praktisch verwendet (Psicain).

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Über die Synthese von Piperidinderivaten aus Methylamin, Formaldehyd und Aceton