48 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 26. 1964

Uber die Synthesen in der Theophyllinreihe. X1) Synthese von Xanthinaminosauren

Von JOSEF KLOSA

Inhrslt,siibersicht 7-Acetonyl-8-chlor- bzw. (Brom)-theophyllin setzt sich bei Gegenwart von Alkalien mit

Aminosauren zu 7-Acetonyl-8-aminosauren-theophyllinen urn.

Wahrend eine Anzahl von Purinaminosauren, die sich durch cytostati- sche Eigenschaften auszeichnen, bereits beschrieben worden ~ i n d ~ ) ~ ) ~ ) , finden wir noch keine Aminosauren mit dem Xanthinring, also als Theophyllin-, Coffein- oder Theobromin-aminosauren beschrieben. In einer friiheren Arbeit5) haben wir bereits mitgeteilt, da13 das Halogen in der 8-Stellung des 7-Acetonyltheophyllin leicht durch Aminogruppen austauschbar ist. Wir versuchten nun die Umsetzung zwischen 8-Chlor (bzw. Brom)-7-acetonyl- theophyllin und Aminosauren bei Gegenwart von wa13rigen Alkalien. In iiberraschender Weise erhielten wir durch Kochen von 8-Chlor-7-acetonyl- theophyllin mit verschiedenen Aminosauren die entsprechenden 8-Amino- saure-7-acetonyl-theophylline (I-XIX) :

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I) IX. Mitt.: J. prakt. Chem. 11, 82 (1960). 2, H. L E T T R ~ u. H. BALLWEG. Liebigs Ann. Chem. 633, 1 7 1 (1960).

H. LETTR&, H. BALLWEG, H. EXDO. A. SCHLEICH u. M7. SIEBS, Biochem. Pharmacie 1, 137 (1958).

4) H. L E T T R ~ u. Mitarb., Naturwiss. 44, 634 (1957). Ebenda 45, 364 (1958). 5) J. KLOSA, J. pmkt. Chem. 4, 182 (1958).

J. KLOSA, Synthese von Xanthinaminosiiuren 49

Als Aminosauren verwendeten wir L-Glycin, Sarkosin, L-a- und 6-Alanin a-, y- und 8-Aminobuttersaure, L-Lysin, L-Asparaginsaure, L-Asparagin, L-Glutaminsaure, 2-AminocapronsBure, L-Leucin, a-Phenyl-a-amino-essig- saure, L(-)-Tyrosin, d, 1-Methionin, L-Phenylalanin, L-Valin.

Mit 8-Bromcoffein oder 8-Bromtheophyllin ist uns auch unter Variierung der Versuchsmethoden keine Umsetzung gelungen. Die Acetonylgruppe in der 7-Stellung des Theophyllins fordert also die Reaktionsfahigkeit funk- tioneller Gruppen in der 8-Stellung. Die neu gebildeten Xanthinaminosiiuren (I-IX) bilden in Wasser ausgezeichnet losliche Alkali-Salze, ebenso bilden diese mit zahlreichen Basen, wie z. B. Ephedrin, Aminoalkanolen, Athylen- diaminderivaten schon kristallisierende Salze, die in Wasser gut loslich sind.

Die pharmakologische Priifung der neuen Aminosauren hat ergeben, daB diese praktisch ungiftig sind (DL, uber 3,OO g oral), daB ihnen aber auch keinerlei pharmakologische Eigenwirkungen zukommen. Obwohl 7-Aceto- nyl-theophyllin bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen wie starke coronardilatierende Wirkung besitzt 6), die noch Thephyllin iibertreffen sol1 und deren wasserlosliche Derivate ausgezeichnete pharmakodynamische Eigenschaften besitzen7), ist die Eigenwirkung der Xanthine, Theophyllin, Coffein und Theobromin in den spielend leicht wasserloslichen neuen 7-Ace- tonyltheophyllin-8-amimosauren vollkommen (I-XIX) verlorengegangen.

Dagegen ist bemerkenswert, daB die Toxizitat des 7-acetonyltheophyl- lin-8-glycinsauren Ephedrin nicht allein gesteigert ist, sondern daB auch die blutdrucksteigernde Wirkung des Ephedrins einerseits um 30 % gesteigert und erheblich verlangert worden ist. Daraus geht hervor, daB den neuen Aminosauren sicherlich im Stoffwechsel eine Bedeutung zukommen kann.

Besehreibung der Versuche c( - pu' - [ 7 - Ace t o n y 1 - t h e o p h y l l ino ~ ( 8 ) 1- a m i n o - ess ig s Lur e ( I ). 27 g 7-Acetonyl-

8-chlortheophyllin wurden in .GO ml Wasser suspendiert. Daraufhin wurden 10 g Glycin (= a-Amino-essigsaure) eingeriihrt und mit 2n-Natronlauge pH auf 8-9 gestellt. Unter Ruhren wurde das Gemisch zum Sieden erhitzt und dnrch tropfenweises ZuflieSen von 2n-Natronlauge pH so reguliert, dal3 die Werte zwischen 7,5--8,5 lagen. I m Laufe des Er- hitzens ging die Suspension vollkommen in Losung. Nach Beendigung der Zugabe der Natronlauge, als also der pH-Wert konstant bei 7-7,6 war, wurde noch 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dauer der gesamten Kochzeit 2-3 Stunden; es wurde erkalten gelassen, filtriert und das klare Filtrat mit 4n-Salzsaure auf p H 1-2 gestellt. Die neue Aminosaure fie1 als ein dicker farbloser Niederschlag aus, der sich allerdings schwer absaugen lieD (was jedoch bei anderen Aminosiiuren in der Tab. 1 nicht der Fall ist). Es wurde scharf abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen und bei 60 bis 80 "C im Trockenschrank getrocknet. Roh-Ausbeute

6) F. HOPFMANN-LA ROCHE, Osterr. Pat. 186249 (1953). 7, H. PRIEWE u. A. POLJAK, DBP. 1001991 (1957).

J. prakt. Chemnie. 4. Reihe, Bd. 26. 4

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J. KLOSA, Synthese von XanthinaminosLuren 53

32 g. Schmp. ab 260 "C BraunfLrbung, bei 294-296 "C schlagartig unter Zersetzung ge- schmolzen.

C,,H,,N50, (309,l) ber. : C 46,60; H 4,85; N 22,60; gef.: C 46,42; H 4,83; N 22,48.

Reinigung durch Losen in verdiinnter Natronlauge oder Ammoniak und FIllen mit Salzslure. Natriumsalz: Durch Losen der berechneten Mengen von I in der berechneten Menge boproz. Natronlauge und FLllen mit Alkohol, schone farblose Nadeln.

Schmp. : Uber 330 "C und Zersetzung, sehr leicht loslich in Wasser. Ephedrin-Salz : G,2 g I wurden mit 4 g L-Ephedrin bis zur Auflosung in Methanol unter RuckfluB gekocht. Nach Auflosen heiB filtriert und Filtrat erkalten lassen und Ather zugesetzt : farblose Kri- stalle, gut loslich in Wasser.

Schmp. : 218-220 "C, Ausbeute 9 g. Unter Verwendung verschiedener Aminosluren wurden die in Tab. 1 angegebenen

a-N-[7-Acetonyl-theophyllino-(8)]-aminosauren erhalten, sowie unter Verwendung von 8arkosin analog: a-N-Methyl-a-N[7-Acetonyl-theophy~no-(8)]-amino-essigslure (XIX) in farblosen Nadeln vom Schmp. : 236-238 "C, sintert jedoch bei 204-206 "C, umkristallisiert aus hei5em Wasser, Natriumsalz, sehr leicht loslich in Wasser.

C,,H,,NSO, (3253) ber.: C 48,28; H 5,26; N 21,64; gef.: C 48,25; H 5,34; N 21,79.

Die in der Tabelle angegebenen Aminosluren (11-XVIII) lieSen sich auch gut aus heiBen verdunnten Alkoholen umkristallisieren.

Berlin - Z e hlend or f , Janickestr. 13, Privatlabor.

Bei der Redaktion eingegangen am 7. November 1963.