(Aus der Abteflung ffir Krebsforsehung des Staatlichen Instituts far experimentelle Therapie [Direktor: Geh. Med.-Rat Prof. Dr. B. Otto] in Frankfurt a. M.)

iJber die Verteilung radioaktiver Substanzen im K6rper yon Tumormiiusen nach In]ektion

yon Thorium B-haltigen L6sungen. Von

Carl Dittmar.

Mit 4 Textabbfldungen.

(E~ngegangen am 25. Juli 1938.)

In einer friiheren VerSffentliehung berichtete Ehrenberg 1 fiber Ver- suche mit gelSsten radioaktiven Substanzen an Tumorm~usen. Er in- jizierte bei seinen Versuchen Thorium B-haltige L6sungen and be- stimmte dann naeh einiger Zeit den Gehalt der verasehten Gewebe und der Tumoren an radioaktiven Substanzen. Die Versuehe ergaben, da~ in Tumoren im Gegensatz zu den Organen nut sehr wenig radioaktive Substanzen nachgewiesen werden konnten. Es wurde daher versucht durch , ,Lenkung" dieser Substanzen eine gfinstigere Verteilung zu er- zielen, l~aeh der Angabe japanischer Autoren ~ sollten Extrakte spe- zieller Gewebe, in die Blutbahn injiziert, an den Ort ihrer Herkunft gehen. Es lag also im Bereieh der M5gliehkeit, dab auch die radio- aktiven Stoffe naeh Bindung an Tumoreiwefl~ vor der Injektion sparer vorwiegend im Tumor abgelagert wfirden. Ehrenberg konnte diese An- gaben nur zum Teil best~tigen. Leberextrakte, die radioaktive Sub- stanzen gebunden enthielten, lenkten diese vorwiegend in die Leber, dagegen waren bei anderen Organ- und aueh Tumorextrakten nur unwesentliehe Unterschiede gegeniiber den Kontrollen zu beobachten; allerdings konnten aus der Zahl der Versuche keine eindeutigen Schliisse gezogen werden. Es war daher yon Interesse, die Verteflung bzw. Len- kung verh~ltnisms rasch abklingender radioaktiver Substanzen ( = r.S.) im KSrper yon Versuchstieren an einem grSl~eren Material zu wiederholen, um so mehr da es jetzt mSglich ist, kurzlebige radioaktive Isotope auch yon anderen Elementen kfinstlieh darzustellen. So be- richten Hamilton und Stone a tiber therapeutisehe Versuche an leukiimi- schen Patienten mit kiinstlich hergestellten radioaktiven Natrium- priiparaten, die ihnen vom radiologischen Laboratorium der Universit~tt San :Francisco zur Verffigung gestetlt wurden. Der grolte Vorteil der therapeutischen Verwendung soleher Praparate ist der, dab Sps digungen dutch Anh~tufung radioaktiver Substanzen in den Organen und im Kno.chenmark vermieden und doch bei mehrmaliger Injektion

9*

122 C. Dittmar :

eine geniigende Einwirkung auf Tumoren entsprechend einer protra- hierten R6ntgenbestrahlung erzielt werden kann, vorausgesetzt, dab jedesmal ausreiehende Mengen r.S. in den Tumor gelangen.

Unsere Versuehe wurden in Verfo]g der Arbeiten yon Ehrenberg* gemaeht. Die Methode war die yon Ehrenberg in seinen friiheren Ver- suehen beschriebene. Da uns keine grSBere Menge der r.S. zur u f~gung stand, dienten die Untersuchungen nur zur Orientierung, wie sieh die r.S. besonders unter dem EinfluB kolloidMer Substanzen, naeh vorheriger Adsorption an diese, im K6rper der Versuchstiere verteilen, nieht zu therapeutisehen Zweeken. Durch Adsorption von Thorium- emanation an Kohle, Abl6sung ihrer ZerfMlsprodukte durch Aufkochen mit verdiinnter Salzs/~ure und Eindampfen der L6sung erhielten wir geringe Mengen readioaktiver Substanzen, vorwiegend Thorium B, die an die entspreehenden kolloidalen Substanzen gebunden, bzw. bei den Kontrollen mit physiol0giseher KoehsalzlSsung aufgenommen warden. Die L6sungen wurden Tumorm~usen intraperitoneal, intraven6s und intratumoral injiziert, die Tiere nach bestimmten Zeiten get6tet, Blur, Organe und Gewebe veraseht und ihr relativer Gehalt an r.S. in der Ionisationskammer eines Quadrantenelektrometers naeh der Abfalls- ' zeit bestimmt. Gleiehzeitig wurden zur Kontrolle aliquote Mengen der radioaktiven L6sungen, die zur Injektion verwendet wurden, ein- gedampft und ebenfalls naeh bestimmten Zeiten mit dem Elektrometer untersueht. Zur Adsorption der r.S. verwandten wir folgende kolloidale L6sungen: Tumorextrakte, Serum, Plasma und Ascites yon Tumor- m/~usen, Serum yon normalen Kaninehen and solchen, die mehrmals mit Tumoraufsehwemmungen vorbehandelt waren, kolloidale Metalle, Metalloide, Metallhydroxyde und Farbstoffe.

Obwohl nach unseren Versuehen die r.S. vorwiegend an die Kolloide gebunden wurde, so war ihre Verteilung im K6rper der Versuchstiere innerhalb der normalen Sehwankungsbreite nicht anders als bei den KontroUtieren, denen die r.S. ohne vorherige Bindung an Kolloide ein-' gespritzt wurde. Wir verziehten daher auf Wiedergabe unserer zahl- reichen Versuehsprotokolle und bringen nur einige daraus ermittelte T~bellen (Tab. 1--3), aus denen dies hervorgeht, ferner Tabellen yon Versuchen, bei denen die Tiere verschiedene Zeiten naeh intraven6ser Injektion (6--68 Stunden) getStet wurden (Tab. 4--6), da eine ~nde- rung der Verteilung w~hrend dieser Zeit Rficksehliisse auf die Bindung tier r.S. an bestimmte Gewebe zul~Bt. Eine l~ngere Beobachtung war bei dem raschen Abfall der Pr~parate und der nieht genfigenden Feinheit unserer MeBmethode nicht mSglieh.

* Herrn l~rof. Ehrenbe~'g danke ich bei dieser Gelegenheit bestens ffir seine Ratschl/~ge and fiir die T~oerlassung yon Thorium X-Pripar~ten und der zu den Versuchen benutzten Apparatur.

Ver t e i l ung r ad ioak t ive r S u b s t ' m z e n . 1 2 3

Tabel le 1. R e l a t i v e K o n z e n t r a t ~ o n d e r r .S. 20 S t u n d e n n a c h I n j e k t i o n i n d e n v e r s e h i e d e n e n G e w e b e n u n d i m T u m o r ( E h r l i c h - C a . ) ; B l u r = 1.

B i n d u n g der r .S. vor der I n j e k t i o n

a n T u m o r e x t r a k t Inj.: subcutan intr~tumor.

B l u r . . : 1 1 T u m o r . . 0,2 21 Lebe r . . 3 9 R e s t . . 0,5 5

a n T u m o r e x t r . bei PH 7 T u m o r e x t r . bei p~ 8 Inj. : intraperiton, intraperiton.

B l u r . . . 1 1 ] 1 T u m o r . . 0,5 0,6 0,5 0,3 Lebe r . . 5 6 5 6 R e s t . . 0,8 0,7 0,8 1

a n T u m o r e x t r . yon E i g e n t u m o r T u m o r e x t r a k t

B l u r . . . 1 1 1 1 1 1 T u m o r . . 0,3 0,5 0,4 0,5 0,5 0,3 Leber . . 1,5 3 3 5 7 2 R e s t . . 0,4 0,8 0,5 1 ] ,4 ] ,4

a n T u m o r e x t r . bei p~ 8 B l u t p l a s m a y o n T . -Maus

B l u r . . . 1 l 1 1 T u m o r . . 0,3 0,4 0,3 0,3 Lebe r . . 5 4 5 4 R e s t . . 0,5 0,7 0,5 0,3

a n Asei tes y o n T u m o r m a u s Inj. : intraperi~on, intra~umor.

B l u r . . . 1 1 1 1 T u m o r . . 0,8 0,6 2,8 2 Lebe r . . 5 6 2,8 3

Kon t ro l l en (]phys. Kdchsalz l6s . ) subcutan intratumor.

1 1 0,4 4 5 2,5 0,9 1

K o n t r o l l e n ( phys . Kochs . ) in~raperiton.

1 1 0,6 0,6 6 5 1,3 1

X o n t r o l l e n (phys . Xochs . )

1 1 1 0,3 0 , 2 0,7 3 3 4 0,4 0 , 4 0,7

Kon t ro l l en (phys . Kochs . )

1 1 0,6 0,2 3 5 0,5 0,7

Kon t ro l l en phys . Koehsa lz l6s . intraperiton.

1 0,3 1,7

Tabel le 2. R e l a t i v e K o n z e n t r a t i o n d e r r .S. 20 S t u n d e n n a c h I n j e k t i o n i n d e n v e r s e h i e d e n e n G e w e b e n u n d i m T u m o r ; B l u r = 1.

B i n d u n g der r .S. vor de r I n j e k t i o n a n S e r u m y o n K a n i n c h e n , die m i t T u m o r -

Susp. v o r b e h a n d e l t waren . Inj. : intraperiton.

B l u r . . . 1 1 1 T u m o r . . 0,8 0,6 0,3 Lebe r . . 8 7 5 ~.est . . 2,4 1 1

Inj. : intratumor. B l u r . . . 1 1 T u m o r . . 1,5 12 Lebe r . . 8 6 R e s t . . 2,2 1,4

S e r u m y o n n o r m a l e n K a n i n e h e n K o n - t ro l len (phys . Kochsa lz l6s . )

intraperiton, intraperiton. 1 1 1 1 1 1 0,6 0,3 0,6 0,2 9 6 3 8 2 3 1 1 1 0,9

intratumor, intratumor. ] 1 1 1 1 5 11 2 3 6 8 r 1 5 3 2 2,3 1,5 1,2 0,5

124 C. Dittmar :

Tabelle3. R e l a t i v e K o n z e n t r a t i o n der r.S. 2 0 S t u n d e n nach I n j e k t i o n in den v e r s c h i e d e n e n Geweben und im Tumor ; B lu r ~ 1.

an koll. Sflber ]31ut . . i 1 Tumor . 0,5 0,7 Leber . 4 3 R e s t . . 0,5 0,6

Bindung der r.S. vor der Injektion (intravenSse Inj.) KontroHen (phys. KochsalzlOs.)

1 1 1 1 0,2 0,4 0,3 0,5 1,2 5 3 3 0,3 0,6 0/6 0,7

an kolh Selen koll. Silber i .v . i .p . i .v . i .p .

B l u r . . 1 1 1 1 1 1 1 Tumor. 0,3 0,3 0,3 0,5 0,4 0,3 0,5 Leber . 4 4 3 4 5 3 3 I~iere . 9 11 6 8 16 7 8 M f l z . . 4: 4 0,8 1,6 3 1 2 Rest 0,7 0,8 0,5 0,8- 0,5 0,3 0,4 0,5 0,3

Kontrollen Wismuthydroxyd kolh an koll. Arsen (phys. Koehs.)

Blur . . 1 l 1 1 1 1 Tumor . 0,6 0,5 0,3 0,3 0,1 0 , 1 Leber . 4 4 2 2 0,7 2 Niere . . 8 8 5 6 3 5 Rest . . 0,9 1,4 0,3 2 0,7 0,7

Kontrotlen (phys. Kochsalz) i .v . i .p .

1 1 I i 0,3 0,2 0,2 0,3 3 3 2,5 2,4 8 7 3 5

0,8 0,9 0,3 0,4

Kontrollen (phys. Koehs.)

1 0,4 1 6 0,5

Was die Ausscheidung der r.S. betr i f f t , so k o n n t e n wi t 6 S tunden nach in t raven6ser I n j e k t i o n noeh 50%, nach 20 S tunden 25%, naeh 68 S tunden 20% im K6rpe r der Tiere nachweisen; die Anssehe idung schein t sich also du tch tei lweise Bindung der r .S. im KSrpe r mi t der Zei t zu ver langsamen. Die gr6i~te Anre icherung der r .S. t r i f f t m a n nach d e r I n j e k t i o n in den I~ieren, ve rmut l i ch im Zusammenhang m i t der rasehen Aussche idung; da wohl nur ein Teil der r .S. im Nierengewebe gebunden wird, fi~llt die K o n z e n t r a t i o n s p i t e r wieder ab. Dagegen s te ig t in Leber , Milz und vor a]lem im Knochensys t e m die K o n z e n t r a t i o n wghrend der Beobach tungsze i t (Abb. 1 und 2), e in Hinweis daranf , dab die r .S. durch ihre besondere A~finitgt zu i rgendwelchen Stoffen in diesen Geweben dem Blu t en tzogen wird. Thor ium B verhg l t sieh also ghnlich wie die langlebigen Fo lgep roduk t e yon R a d i u m e m a n a t i o n , die naeh Einff ihrung in den Organismus vorwiegend in Knochen, Knoohenmark , Leber und Milz abge lager t werden 4. I n den i ibr igen Organen und Ge- weben regel t sich die Ver te i lung wohl naeh der Bln tversorgung, ohne dab eine festere Bindung an die Gewebe s t a t t f inde t . Denn die Kon- zen t r a t ion dieser Gewebe an r .S. er re ieht n ich t die des Blutes und fgl l t nach kurzem Anst ieg rasch wieder ab. Nut sehr geringe Mengen der r.S. gelangen in die Tumoren, was seine Ursache in ihrer ungenfigenden Blut - versorgung h a b e n kann. Denn wir m a c h t e n die Beobaeh tung , dab in

Verteilung radioakgver Substanzen. 125

Tabelle 4. l~e la t ive K o n z e n t r a t i o n der r a d i o a k t i v e n S u b s t ~ n z in den O r g a n e n und Geweben y o n M/~usen; B l u t = 1.

6 Std. nach i .v.-Injektion [ 20 Std. nach i .v.-Injektion

I Nieren . . [5 7 Leber " " 11'22 Knoehen . [0,4 / 0,61 Milz . . . [0,3'0,51 Eingeweide [ 0,210,3 I m u ~ . . . IO,11o,ll Tumor . . I - - [0 '2 i

10 9 17 I10 [5 17 3 4 ,44 ,66 4,33,3/6 (5,514,216,6 3 1.~4[1,3 / 2,5[1,711,2 1 (0,9 1,7 1,112,6 3,813,6 3,1 3,512,7 0,6[0,610,4 0,511,1 0,810,7 1,110,6 0,9[0,8 0,810,8 1 0,4 1

/ 1 ~ I : 1 ,8 2,6[ 1 ,4 1 ,210 ,6 0,5 0,31 0,3 0,3[ 1,4 1, , - - 0,7 0,7i 0,5 1,4 o,3 0,2 0,3 0,310,4 0,3 0,3 0,4[0,5 0,610,9 0,91,,21,,31 11,5 0,1 0,110,1 / 0,110,110,2i0,110,1/0,1 0,2i0,2 0,2 0,2 0,3 0.3]0,3 0,3 0,2 0,1 0,31-- I --10,210,510,1 0,4/0,2 0,2 0,5 0,2 01310,8

Nieren ........

Leber . . . . . . . . Knochen . . . . . . . Eingeweide . . . . . . Hau~ . . . . . . . . . Tumor . . . . . . . .

44 SSd. nach i.v.-InL 68 Std, nach i. v.-In~ekMon

5 6 4,3 2,8 1 ,4 1,4 i,1 0,7 1,2 1,6 1,1 1 0,5 0,3 0,4 0,3 0,1 0,1 0,1 0,1 - - - - 0,4 0,3

3 1,8 1,8 0,4 0,1

3,3 3,4 1,5 1,5 1,8 0,3 r O,8 0 ,1 J 0 , 2

- - I 0 , 5

1,1 1,9 / 3 2

2,2 0,9 i 3,6 2,5

0,4 0,4 0,4 0,2 0,2 0,4 0,3 0,3

Tabelle 5. M i t t l e r e K o n z e n t r a t i o n der r.S. in den O r g a n e n u n d G e w e b e n y o n T u m o r m ~ u s e n .

(Mittelwerte berechnet aus Tab. 4.)

Zeit I~RG~ Nierr Leber [ Knochen Eingew.* Tumor ]:[aut u. Muskel ]n jekt ion I

6 Std. 20 ,, 68 ,,

8,0 5,0 2,4

~,9 t o,5 2 , 1 ! o,8 2,1 I 2,0

Milz Blu~

0,3 1 1,1 1 - - 1

0,2 0,8 0,4

0,2 0,3 0,3

0,1 0 , 2

0,1

* Lunge, Herz, Magen, ])arm.

Tabelle 6. A u s s c h e i d u n g der r.S. u n d V e r t e i l u n g im K 6 r p e r y o n T u m o r m ~ u s e n .

~estmenge im K6rper . . . . . . Davon in:

Knochen . . . . . . . . . . . Leber . . . . . . . . . . . . . Nieren . . . . . . . . . . . . Eingeweide . . . . . . . . . . . Itaulb und Muskeln . . . . . . . Blur . . . . . . . . . . . . . . Tumor . . . . . . . . . . . . . Milz . . . . . . . . . . . . . .

6 Std. nach 20 Std. nach 68 Std. nach Injektion Inj ektio n Inj ektion

% % %

50,0

26,3 24,4 23,4

7,7 7,8 5,8 3,5 1,1

25,0

31,3 16,9 10,0 20,8

9,5 4,3 6,2 1,0

20,0

67,4 11,9 4,1 6,8 3,3 2,4 4,1

126 C. Dittmar:

jfingeren gut durchbluteten Tumoren im allgemeinen mehr r.S. nach- weisbar war als in/ilteren, nekrotischen, Auch die Art der Impfung wgr yon Einflul~, d~ die Tumoren n~ch ]ntrgmuskul/~rer Impfung reicher an

[ ] [ : l 0

20 Stunden nach Injektion.

ii [] [ ] -

68 Stunden nach Injektion.

Abb. 1. Mittlere Konzelltr~tion tier r.S. lm Gewebe (Blur = 1).

~o

30

2O

r

0

P~ ~ dei' im k'okper vorhandenen radio- ak/iwn 8abstanz

[ ~ % des lC6ppep#ew/~k/~

ea

N i 20 Stunden nach Iniektion.

Abb. 2. ~[ittlere Verteilung

50

I-I % dee im l(orper vo:handenen :adioaklivsn Sub~l#nz

75 P.] % de~ t(D2"pepgewiekls

g~

3b I

i " " l ~ I i ~ I

" I i , ~ I I ~ . I I I i I I,.-i i ! I I

68 Stuaden nach %njektiou.

der r.S. im Gewebe.

r.S. w~ren ~ls nach subcut~ner. Die Unterschiede waren jedoch ~uch zwischen verschiedenen Tumoren (C~rcinome, S~rkome, Chondrome) nicht sehr gro~, so d~l~ aul]er der Durchblutung des Gewebes noch undere Faktoren m~l~gebend sein mfissen. Aus dem Mil~lingen der

Verteilung radioaktiver Substanzen~ 127

Lenkungsversuehe mit Hilfe yon komplexbildenden Verbindungen ~, Tumoreiweigstoffen, Seren usw. daft man sehlieflen, dab nur in be- s t immten 0rganen und Geweben, in denen sich die r.S. vorwiegend an- reichert (Leber, Niere, Milz und Knoehen), d~gegen night in Tumoren und anderen Geweben Stoffe vorhanden sind, die dureh ihre Affiniti~t zu den r.S. diese dem Blur entziehen, so dag nur geringe Mengen in die Tumoren gelangen k6nnen. Die Affinits ist vermutlieh so grog, dab eine Abl6sung der r.S. yon den vor der Injektion zugesetzten Kolloiden erfolgt.

Da sich Thorium B als Blei-Isotop in demselben Verhaltnis wie BM im K5rper ablagert~ gewinnt man aus diesen Versuchen auch einen Einblick in die Verteilung yon Blei im Organismus und in den Tumoren. Die therapeutischen Erfotge, die Blair JBell u. a. 6 naeh Injektion yon kolloidalem Blei und yon BMverbindungen erzielt haben, kSnnen d~rum nicht, wie Blair Bell ursprfinglieh ~nnahm, auf eine besondere Affinit~t yon Blei zur Tumorzelle zurtickgefiihrt werden, sondern nur auf eine indirekte Wirkung dureh einen Reiz des Abwehrsystems dutch die Blei- verbindungen, in dem sich diese vorwiegend abl~gern. Ein solcher Reiz setzt ffir den therapeutischen Erfolg eine riehtige Dosierung und die noch bestehende Anspreehbarkeit des Systems vor~us. Es ist daher verst~ndlich, dM] nut yon einem ldeinen Teil der behandelten F~lle yon Erfolgen beriehtet wurde.

Nach unseren Versuehen ist Thorium B als radioaktive Substanz bei seiner geringen Affinit~t zur Tumorzelle bei Krebs zu Injektionen thera- peutiseh nieht verwendbar, es sei denn, dag dureh seine vorwiegende Ablagerung im Reticuloendothel durch die Strahlung ein Reiz auf dieses ausgeiibt wird, der die Resistenz des KSrpers gegen das Tumor- waehstum steiger~. Diese Einsehr~nkung gilt jedoch nur fiir das Isotop des kSrperfremden Bleies. Andere radioaktive Isotope yon Elementen, die im K6rper vorkommen, wie Natrium, Kalium und Calcium kSnnten therapeutisch auf Krebsgebiet Bedeutung gewinnen, da fiir diese Ele- mente unter best immten Bedingungen eine erhShte Affiniti~t zur Tumor- zelle angenommen wird. Beim Wachstum der Tumoren soll sieh in ihnen besonders Kalium anreichern 7, w~hrend n~eh RSntgenbestrahlung eine Vermehrung des Calciums in den Tumoren naehgewiesen wurde s. Auch werden die im KSrper vorkommenden Elemente nieht so raseh wie die kSrperfremden ausgeschieden, wodurch eine Wirkungssteigerung der~rtiger radioaktiver Substanzen erreicht wird, ohne dab beim raschen Abldingen der I~adioaktivits 0rganseh~digungen die Folge sind. In den yon H a m i l t o n und S t o n e 3 beschriebenen Fi~Ilen wurden yon dem radio~ktiven Natrinmchlorid w~hrend seiner Wirkungsdauer (Ha!b- wertszei~ 14,8 Stunden) weniger als 10% ausgeschieden. Aueh vom radioaktiven Zink, falls es geling~ solches kfinstlich herzustellen, ist naeh neueren Un~ersuehungen fiber den Zinkgehalt yon K5rpergeweben und Tumoren 9 zu erwarten, daI] es sich vorwiegend in den Tumoren ablagert.

128 C. Di~tmar: Verteilung rudioaktiver Substanzen.

Zusammen/assung .

Es wurden Versuche mi t Thor ium B bei M~usen mi t I m p f t u m o r e n gemacht . Eine Anreicherung der rad ioakt iven Substanz in den Tu-

moren durch , ,Lenkung" mit te ls Tumorex t rak ten , Seren, kolloidalen Metal len usw. war n icht mSglich. Die r.S. wurde vorwiegend in den ~qieren, in dcr Leber, Milz u n d in den Knoch e n abgelagert. Es ist an- zunehmen, dal~ in den betre~fenden Geweben Stoffe en tha l t en sind, zu denen Thor ium B besondere Affinit~t hat . Eine thcrapeut ische An- vcendung du tch In j ek t ion yon Thor ium B-Pri~para~en k o m m t daher bei Krebs n icht in Frage. Dagegen kSnn ten die r~dio~ktiven Iso topen yon im K6rpcr vo rkommenden E lemea ten fiir die Krebs therapie Bedeu tung gewinnen, sobald es gelingt, sie in der nStigen Menge kfinstlich her- zustellen.

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