Jg. 39, Heft 22 I-I, BtgEUEI~ et al. : l~ber die Wirkung eines Blutextraktes auf die Atmung menschlicher Leberschnitte ]189 15. November 1961

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[~ber die Wirkung eines Blutextraktes auf die Atmung menschlicher Leberschnitte und die Aktivitiit der Serumcholinesterase bei Leberkrankheiten

Volt H. B~EuE~, M. SCHO~FELDEI¢ und H. W. SCHl~EIBER

Aus der Chirurgischen Vniversiti~tsklinik und Poliklinik Bonn (Direktor: Prof. Dr. A. GiJTGlt3~ANR ")

Vor einigen Jahren maehten JAEGV,~ u. MITTEN- ZWEI 9 die Beobachtung, dat3 eine provozierte H/~mo- Iyse bei jungen K&Ibern sowohl eine Splenomegalie als aueh eine histologisch naehweisbare Stimutierung des retikulo-endothelialen Systems hervorruft. Ein ei- weigfreier Ex t r ak t* aus dem Blut dieser Tiere steigert naeh STAVDISG~ ~ die endogene Atmung yon Homo- genaten nnd Mitochondrien der Rat ten- und Meer- sehweinchenleber; dabei bleibt der F /0-Quot ien t konstant. Da die ~rirkung des Extraktes aueh bei Substrats&ttignng der an der Atmungsket te beteiligten Enzyme nachzuweisen ist 1~, kann ein Substrateffekt weitgehend ausgesehlossen werden; die Versuehe spreehen ffir das Vorhandensein eines spezifischen Wir- kungsprinzips, das sieh durch die bisher geprfiften Substrate nieht ersetzen l&Bt. Die atmungssteigernde Wirkung des Extraktes kann aueh an der Retina 5, der Here 1~, sowie an menschliehen a und tierisehen 1° Tu- moren naehgewiesen werden.

Diese Ergebnisse veranlagten uns, die ~Virkung des Extraktes auf die Sauerstoffaufnahme der mensch- lichen Leber in vitro zu untersuchen. Naehdem sieh aueh hier eine Steigerung der Atmung gezeigt hatte, erweiterten wit die Fragestellung auf das Verhalten der Leber in vivo. Da die Atmungsenergie hlsbesondere ffir synthetisehe Leistungen nntzbar gemaebt wird, studierten wir die Wirkung des Extraktes auf das Ver- halten der Serumcholinesterase, deren Aktivit&t gfick- sehlfisse auf die EiweiB-Synthese in der Leber erlaubt. Die Untersuchungen wurden an Patienten mit chir- urgisehen Lebererkrankungen durehgeffihrt, bei denen die AktL4ta t der Serumcholinesterase mehr oder weniger deutlieh vermindert war.

Methodik Lebergewebe. Das Gewebe wurde unmittelbar nach

Entnahme zum Laboratorinm gebracht. Die Herstel- lung dcr Schnitte (0,3--0,4 m m dick) erfolgte mit ttilfe einer l~asierklinge nach der Methode yon DEVTSCg s.

Bestimmung der Atmung. Der Sauerstoffverbraueh der Leberschnitte wurde manometriseh nach der Methode yon W ~ u ~ e la in Krebs-Ringer-Phosphat- losung 11 gemessen, die als Substrat 20 mM/Liter Glucose enthielt. In den Gef~Ben befanden sieh 3,0 ml Satz- 16sung bzw. 2,7 ml SMzl6sung und 0,3 ml Ex t rak t sowie im seitlichen Ansatz 0,3 ml einer 15%igen Kalilauge und etwa 3 em ~' Filtrierp~pier. Naeh 20miniitigem Austemperieren wurde alle 20 min fiir die Dauer yon 120 min abgelesen.

Bestimmung der A~tivitiit der Cholinesterase im Serum. Serum wurde aus Nat ivblnt dureh Abzentri-

* Actihaemyl der ~a. Hormon-Chemie, l~{iinchen. (Ira Ausland: Solcoseryl.)

fugieren gewonnen und bis zur Bestimmung der Enzymaktivi t / i ten im K/ihlsehrank bei + 2 bis + 4°C aufbewahrt. Die Messung der Enzymaktivit&ten er- folgte manometrisch bei 37 o nach der Methode yon

• AMs~o?¢ 1 ; dabei ist die gebildete Menge CO 2 der gespaI- tenen Menge Substrat gquivMent. Die Enzymaktivi- tgten werden in ~I C0~/20 min/0,1 ml Serum ange- geben. Als Substrat wurde Aeetyleholinehlorid (Deut- sche Hoffmann La-Roehe, Grenzach) in einer End- konzentration 2 × 10 2 M verwendet.

Ergebnisse Wirkung des Extraktes au/ die Atmung menschlicher

Leberschnitte in vitro. In Tabelle ] sind die Ergebnisse der Versuehe mit normMem sowie pathologiseh ver- gndertem Lebergewebe** zusammengefagt. Der mit t- lere Qo~ war ffir normales Gewebe - -3 ,2 (vier F~lle) und ffir pathologisehes Gewebe ---3,4 (fiinf F/~lle). Naeh Zusatz des Extraktes (Verdiinnung I : 10) betrng die mittlere prozentuate ~nderung der Atmung in der ersten Gruppe + 5 7 % und in der zweiten Gruppe ~-26%. Daraus geht hervor, daft der Ex t rak t in der hier verwendeten Konzentrat ion die Sauerstoffauf- nahme mensehlieher Lebersehnitte zu steigern vermag.

Wirkung des Extraktes au/ die Aktivitiit der Serum- cholinesterase bei Leberkrankheiten. Wir untersuchten zungchst das Verhalten der Serumcholinesterase bei 13 Patienten mit chronischen Leberkrankheiten vor Durehfiihrung eines operativen Eingri~fes (Tabelle 2). Alle Patienten erhielten tgglieh 4 ml Ex t rak t fiber versehieden lunge Zeitr/~ume. :Die Aktivit~tt der Cholinesterase wurde alle 3 - -4 Tage kontrolliert. Bei sechs Patienten wurde unter der Behandlung mit dem Ex t rak t ein Anstieg der Enzymaktivit&t beobaebtet; dam.it einher ging eine klinische Besserung der Be- sehwerden. Bei den fibrigen sieben Patienten konnte keine ~nderung der Cholinesteraseaktivit£t festgestellt werden. Es f&llt auf, dag eine Wirkung des Extraktes nur bei niedrigen Ausgangswerten der Cholinesterase- aktivit&ten eintrat. So betrug die Steigerung der Enzymaktivit&t bei Ansgangswerten zwischen 15 und 53 t~l C02/20 min/0,l ml Serum im Mittel 43% (seehs F£lle), w&hrend bei Werten zwiscben 69 und 112 ~1 C02/20 rain/0,1 ml Serum keine Aktivit&ts//nderungen festgestellt wurden.

Aus friiheren Untersuehungen ist bekannt, dal3 ummittelbar naeh jeder Operation eine Abnahme der Cholinesteraseaktivit//t im Serum erfolgt, die bei opera- riven Eingriffen im Pfortadergebiet und an der Leber selbst besonders deutlieh ausgepr&gt ist a. Der AbfaI1

** Die histologisehen Diagnosen wurden im Pathologischen Institu~ der Universit~t Bonn (Direktor: Professor Dr. tI. HA~Pn~L) gestellt.

1190 H. BR~vE~ e~ al. : Ober die Wirkung eines Blutextrak%es auf die Atmung menschlicher Leberschnitte Klinische Wochenschrift

Tabelle t. Wi@ung eines eiweifi/reien Extraktes aus Kiilberblut au/ die Sauersto//au/nahme ~venschlicher Lebersch~nitte

Die Versuehe wurden in Krebs-Ringer-PhosphatlSsung, die 20 mM/1 Glucose als Substrat enthielt, bei 370 durchgeffihrt. ])as Volnmen der Versuchsans~tze betrug 3,0 In].

lich 4 mI intramuskular) einen EinfluB auf das postoperat ive Verhalten der Sernmeholinesterase

Patie~

Name

a) Klinische Diagnose b) ttistologische Diagnose

Maria F. a) Cholelithiasis, Stauungsikterus b) unveri~ndert

Anny M. a) Cholelithiasis b) unveri~ndert

Hermann P. ~) Cholelithiasis b) unver&ndert

I-Iermann D. a) metastasierendesMagenearcinom b) unver~ndert

Siegfried B. a) portale Hypertension b) postnekrotische Cirrhose

Hertha F. a) portale Hypertension b) posthepatitisehe Cirrhose

Jakob B. a) port~le Hypertension b) posthepatitisehe Cirrhose

Josef K. a) portale Hypertension b) posthepatitische Cirrhose

Rudolf K. a) portale Hypertension b) postnekrotische Cirrhose

/ #I O~ t Qo, ~ ]

ohne Zusatz

- - 2 , 3

- - 3 , 0

- - 3,7

--3,8

- - 2,0

- - 3 , 3

- - 3,7

--3,7

- - 4,2

nach Zusatz

yon 0,3 ml Extr~kt

- - 4 , 0

--5,0

- - 5,8

--4,9

- - 2,4

- - 3 , 9

- - 5,3

--4,5

- - 5,3

hat. Wie aus Abb. 1 Prozentnale hervorgeht , war tier pro- Xnderung zentuale Abfall der En-

nach Z~sat~ des zymakt iv i t£ t bei der ~xt~aktes behandetten Patienten-

gruppe weniger s tark + 74 als bei den unbehandel- + 67 ten Pat ienten; aueh

verlief tier XViederanstieg + 57 der Cholinesteraseakti-

vit/~t naeh Verabrei- q- 29 chung des Ext rak tes + 20 wesentlieh sehneller. Die

durchschnit t l iche Ak- + ]S t ivi t£t der Cholineste- + 43 rase betrug 32 TaRe naeh

tier Operat ion bei den + 22 unbehandel ten Patien-

ten 65% und bei den + 26 beh&ndelten Pat ienten

Tabelle 2. Wirkung eines siweifi/reien Extraktes aus K4tberblut an~ die Aktivit4t der Serumcholine, sterase (Substrat Acetytcholin) bei Patienten mit Lebe@rankheiten

Die Patienten erhielten w~ihrend der Behandlungsdauer tgglich 4 ml Extrakt intramuskulgr. Die Aktivit/U~ der Cholin- esterase wurde alle 3--4 Tage bestimmt.

I

Patient [ Alter Diagnose

I Jahre

Friedrich L.

Kurt F.

Lorenz B.

Margarete S.

Josefine S.

Auguste P.

Max g. Friedrich F.

LuiseB.

Sophie F.

Maria W.

Alfons S.

Karl A.

Progrediente Lebereirrhose

Lebercirrhose

Postnekrotisehe Leberein'hose

Lebercirrhose

Chronisehe Hepatitis

Posthepatitisehe Lebereirrhose

Lebereirrhose

Progrediente postnekrotisehe Lebercirrhose

Posthepa,titisehe Lebereirrhose

Posthepatitische Lebercirrhose Lebercirrhose

Postnekrotisehe Lebercirrhose Lebercirrhose

use (Chilli) nin/0,1 ml llll)

naeh Be- handlung

]Bemerkungen

Leichter Anstieg der ChE

Stetiger Anstieg der ChE

Wghrend der :Behandlung Koma; im Korea ver- storben. Stetiger An- stieg der ChE

W~hrend der Behandlung Varieenblutung und Korea; Anstieg der ChE

Keine Anderung der ChE

S~etiger Anstieg der ChE

SteLiger Anstieg der ChE

Keine finderung der ChE

W~hrend der Behandhmg 2 Varicenblutungen; keine Anderung der ChE

Keine Xnderung der ChE

Zwisehenzeitlieh starker Anstieg der ChE auf 113 #l

Keine Anderung der ChE

Keine Anderung der ChE

der Enzymak t iv i t~ t naeh Anlegung einer porto- eavalen Anastomose ist w/ihrend der postoperat iven Phase n m so starker, je schleehter das Kompen- sationsvermSgen der Leber ist; ein verz6gerter Wieder- anstieg der Cholinesteraseaktivit~t ist prognostiseh ungfinstiger als ein raseher. Wir haben in der vor- liegenden Arbei t die Frage untersucht , ob die Behand- lung operierter Leberkranker mi t dem E x t r a k t (tag-

90% vom Ausgangswert. 0bgleich der Verlauf der beiden Kurven ffir eine gfinstige Wirkung des Ex- t raktes auf bes t immte Leberpar t ia l funkt ionen w~h- rend der postoperat iven Phase sprieht, kSnnen ver- bindliehe SehluSfolgerungen nicht gezogen werden. Bei den Pat ienten der beiden Gruppen handel t es sich n~.mtich nicht um ein einheitliches Krankengu t ; das geht besonders aus dera unterschiedlichen Ansfall der

ag. a9, Heft 22 I~. B~Etr~:~ et al. : Uber die Wirkung eines Blutextraktes auf die Atmung menschlicher Leberschnitte 1191 15. November 1961

Leberfunktionsproben bei den einzelnen Patienten hervor. Itinzu kommt, dab bei einer vergMehenden summarisehen Betraehtung die Wirkung des Extraktes im Einzelfall nieht objektiviert werden kann.

%Vir haben versueht, diese Sehwierigkeit bei der Beurteilung dureh eine intermittierende Behandlung wghrend der postoperativen Phase zu nmgehen. Die Patienten erhielten naeh Anlegung der porto-eavalen Anastomose in dreitggigen Abstgnden an drei aufein- anderfolgenden Tagen tgglieh 4 ml Ext rakt ; die Be- handlung dauerte mindestens ~ Woehen. Bei vier yon aeht Patienten wurde dutch die intermittierende Be- handlung der typisehe postoperative Verlauf der Cholinesteraseaktivitgt (vgl. Abb. 1, Kontrollgruppe) nieht beeinflugt. Bei den fibrigen vier Patienten be- wirkte die Jntermittierende Verabreiehung des Ex- traktes regelm~tgig kurzfristige Anstiege der Enzym- aktivitgt (Abb. 2). Daraus darf gesehlossen werden, dag der Ext rak t nnter bestimmten Voraussetzungen eine reprodnzierbare Wirkung auf die Chotinesterase- aktivitgt im Serum zeigt.

Von Interesse ist die Feststellung, dab der Ext rak t aueh eine eiweil3anabole Wirkung ausfiben kann. Bei drei Patienten mit einer kompensierten Lebereh'rhose wurde eine Stiekstoffretention beobaehtet. In Abb. 3 ist die S~iekstoffbilanz einer Patientin naeh radikaler Ausseh~lung dreier Eehinoeoeeus-Cysten dargeste]lt; die Verabreiehung des Extraktes bewirkte bei einer konstanten Eiweigzufuhr yon 70 g /Tug eine dureh- sehnittliehe Retention yon tgglieh etwa 2 g Stiekstoff.

Diskuss ion

Der in der vorliegenden Arbeit verwendete Ext rak t ist bereits yon zahlreichen Autoren hinsichtlich seiner klinischen Wirksamkeit geprtift worden. So kann nach GAlgI~1~L und PAUL s die Heilungstendenz yon RSntgenulcera dureh den Ex~rak~ g/instig beeinflul~t werden, wghrend Fmmzsc]~ ~ iiberraschend gute Wir- kungen bei exulcerierenden Careinomen sah. Regene- rationsversuehe yon W~C~:IXG]~ ~a haben gezeigt, dag Stanzwunden bei Schweinen naeh Verabrei- ehung des Extraktes signifikant schneller abheilen. Aueh der sons~ relativ sehwer beeinfluBbare Knochen- stoffwechsel wird dureh den Ext rak t dahingehend ge- steigert, dag die Synthese der Glykoproteidmatrix verstgrkt und zeitlieh verlgngert wird ~. Die gemein- same Erklgrung f/Jr diese verschiedenartigen Wirkun- gen des Extraktes kSnnte in seiner atmungssteigernden Fghigkeit zu suehen sein.

Die bier besehriebenen Versuehe zeigen, dal3 die Sauerstoffaufnahme mensehlieher Leberschnitte durch den Extrak~ in vitro gesteigert wird. Wghrend die Atmungsquotienten des normaten und des patho- logiseh vergnderten Lebergewebes keine wesentlichen Untersehiede aufwiesen, war die durehschnittliehe Zunahme der Sanerstoffaufnahme naeh Zusatz des Extraktes bei dem pathologiseh vergnderten Gewebe um etwa die Hglfte geringer als bei den Schnitten des unvergnderten Lebergewebes. Die Frage, ob dieser Unterschied Ausdruck einer ebenso unterschied]ichen Reaktion des gesunden und des kranken Lebergewebes gegeniiber dem Ext rak t ist, kann auf Grund der in v i t ro-Versuehe nieht beantwortet werden. Die yon uns beobaehtete 20--70%ige Zunahme der Atmung war wesentlieh geringer als die yon Smau])~cG~ ~ an Leberhomogenaten und Lebermitoehondrien der Rat te

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Abb. 1. Wirkung eines e[weigfreien ]~xtraktes aus K/~Iberblut auf die mitt- lere prozentuale Jinderung der Aktivitgt der 8erumcholinesterase (Substrat Acetylcholin) bei Patienten nach Anlegung einer porto-cavalen Anastorrtose. Die Enzyma,ktivitgt ve t der Operation wurde gleich 100 geset, zt. Alle Kurvenpunkte sind ~litteIwerte aus vier Einzelbestimraungen an jeweils vier Patienten. Die :Patienten der behandelten Grnppen erhielten t/~glich

4 ml Extrakt i n t r a m u s k u I ~ r . . - - , Kontrollgruppe; o--o mit Extrakt behandeite Gruppe

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® ADD. 2. Wirkung eineseiweiBffeien Extraktesaus X~tlberblu{atff dieAktivi- t~t der Serumeholinesterase (Substrat AeetylcSolJn) bei ,¢ier I 'atienten naeh An]egung einer porto-cavalen Anastomose. Der :D~xtrakt wurde intermit- tierend verabreicht. Die Patienten erhielten bei dreitfigigem freien Intervall jeweils an drei aufeinanderfolgenden Tagen je 4 ml :gxtrakt. ~ Injektion

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i i r i i I i ~ i i I I I I I I I

z 3 s e a z /3 ,er=ge Abb, 8. Wirkung eine~ eiweiBfreien Extraktes (Mle 2 Tage 8 ml) aus X/tlber- blut atff die Stickstoffbilanz einer Patientin n~ch radik~ler Ausseh~th~ng dreier ]~ehinococeus-Cysten, Die tggliehe ]~iweil3zufuhr betrug 70 g. Die Bilanz wurde auf Grund der Stiekstoffausscheidung im lJrin aufgestellt.

Injektion

1t92 H. B~svEr~ e t M.: O b e r die Wirkung eines Blu tex t rak tes auf die A t m u n g raenschlieher Leberschn i t t e Klinisehe Wochenschrif~

festgestellte Steigerung um das Zwei- bis Dreifache gegenfiber den Kontrolhverten. Diese Differenz er- klart sieh mSglicherweise aus den unterschiedliehen Permeabilitatsverh~ltnissen der Lebersehnitte gegen- fiber dem Homogenat und den isolierten Mitoehondrien.

Wie wir an anderer Stelle gezeigt haben, erlaubt die preoperative Bestimmung der Cholinesteraseaktivitgt ira Serum weitgehende prognostische Sehltisse a. Liegen die Werte niecMger als 65 sI COs/20 rain/ 0,1 ml Serum, so verbietet sieh die Anlegung einer porto-cavalen Anastomose, da die Patienten im Ver- lauf der postoperativen Phase wegen der eingeschr~nk- ten Kompensationsfahigkei~ der Leber ad exitum kommen. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, bei Vorliegen der chirurgischen Indikation zur Anlegung einer porto-cavalen Anastomose die Aktivitgt der Cholinesterase auf Werte yon mindestens 65 sl CO~/ 20 rain/0,1 ml Serum zu steigern. Im Rahmen dieser Fragestellung wurde auch tier Extrakt geprtift. In bestimmten Fallen konnte mit tIilfe des Extraktes tats~ehlieh eine Zunahme der Enzymaktivit~t und da- mit eine Besserung cter Lebe~unktion erreieht werden. AlIerdings abte der Extrakt nur bei relativ sehlechter Leberfunktion (Ausgangswer~e der Cholinesterase un- ter 69 sl C0~/20 rain/0,1 ml Serum) eine Wirkung aus. Die gewiinschte Steigerung der Enzymaktivit~t auf Werte yon mindestens 65 sl C0~/20 rain/0,1 ml Serum wurde bei sieben Patienten, die positiv reagierten, nur zweimal beobaehtet. MSglieherweise war bei den iib- rigen ifinf Patienten die Leber bereits so stark gescM- digt, dug der Extrakt nieht mehr wirksam werden konnte; die Ergebnisse unserer in vitro-Versuehe, die eine bessere Ansprechbarkeit des normalen, vergtichen mit dem pathologisehen Lebergewebe erkennen liegen, geben dieser Erkli~rung eine gewisse Wahrseheinlieh- keit. Ob andererseits bei hSherer Dosiertmg des Ex- trakts deu~lichere Wirkungen aufgetreten wiiren, l~gt sieh auf Grund der vorliegenden Untersuehungen night entscheiden.

Der postoperative Abfall der Cholinesteraseaktivi- t/~t, der als MaB ffir die transitorische Verschlechterung der Leberfunktion naeh Anlegung einer porto-eavalen Anastomose angesehen werden kann, war in der mit dem Extrakt behandelten Gruppe weniger stark aus- gepr/igt als bei den unbehandelten Patienten. Dug diese Wh°kung des Ex~raktes nicht dureh Zufgllig- keiten bei der Auswahi der Patienten vorget/iuscht wurde, zeigen die Versuehe, in denen der Extrakt an denselben Patienten intermittierend verabreieht wurde; bier wurde ebenfalls eine deutliche Wirkung auf die Aktivit/~t der Cholinesterase beobaehtet. Demnach erseheint der Sehlug gerechtfertigt, dab der Extrakt die EiweiB-Syn~hese in der Leber anregen und somit zur Uberwindung der operationsbedingten vorfiber- gehenden Beeintr/~ehtigung der Leberfunktion beitra- gen kann. Diese Wirkung ist bei Patienten mit Shunt-Operation besonders erwanseht, da hier die Leberfunktion ohnehin dutch das Grundleiden sehon

stark beeintr/~ehtigt and gegenfiber Vergnderungen der h~modynamischen Verh~Itnisse besonders emp- findlich ist.

Die yon uns beobachteten positiven Stickstoff- bilanzen sprechen f ~ eine eiweil3anabole Wirkung des Extraktes. Die Frage, in welchen Organen die EiweiB- Synthese durch den Extrakt gefSrdert wird, kann auf Grund der Bilanzuntersuehungen nieht beantwortet werden. Die iibrigen Befunde legen jedoch nahe ~nzu- nehmen, dug die Leber am Zustandekommen des anabolen Effekts beteiligt ist.

Zusammenfassur~j. Es wurde die Wirkuug eines eiwei~freien Extraktes aus dem Blut yon Kalbern auf die Atmung normaler und pathologisch vergnderter Leberschnitte des Mensehen sowie auf das Verhalten der Cholinesteraseaktivit~t ira Serum yon Leber- kranken unter versehiedenen Bedingungen untersucht.

Die Sauerstoffaufnahme der normalen Leber- schnitte wurde um ~7%, die des pathologisch ver- gnderten Lebergewebes um 22% gesteigert. Die Wirkung des Extraktes (t~glich 4 ml) auf die Serum- cholinesteraseaktivitat bei 13 Patienten mit ehroni- schen Leberkrankheiten vor Durehfiihrung eines ope- rativen Eingriffes war yon der H6he der Ausgangs- werte abhiingig; bei Werten zwisehen 15 nnd 53 sl COs/20 rain/0,1 ml Serum betrug die Aktivitatszunah- me des Enzyms im MitteI 43 %, w£hrend bei Werten zwischen 69 und 112/A C02/20 rain/0,1 ml Serum keine ~4nderungen beobaehtet wurden. Der naeh Anlegung einer porto-cavalen Anastomose einsetzende Abfall der Cholinesteraseaktiviti~t war nach Verabreiehung des Extraktes weniger stark ausgepr~gt; aueh der Wiederanstieg der Enzymaktivitat verlief sehneller als bei den unbehandelten Patienten. Bei vier yon acht Patienten bewirkte die intermittierende Behand- hmg w~hrend der post~)perativen Phase regelmgBige kurzfristige Anstiege der Cholinesteraseaktivit£t. Der Extrakt verminderte bei vier eiweigkonstant ernghrten Patienten die Stiekstoffausscheidung im Urin.

Wir danken Fraule in U~svnA PeAse a n d F r a u InsE PEC~ttOLD fiir ihre Mitarbei t bei der Durchf i ihrung der Ver- suehe. H e r r n Dr. K. H. JAES~R, ~ ' e ibu rg . i. Br., s ind wir fiir wer tvol le Hinweise zu D a n k verpf l ichte t .

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