ARCHIV DER PHARMAZIE U N D BERICHTE DER DEUTSCHEN PHARMAZEUTISCHEN CESELLSCHAFT

289./61. BAND April 1956 Heft 4

1475. Josef Klosa Uber einige Kondensationen mit Pyridin- und Chinolin-

alde hyden (Eingegangen am 8. November 1955)

Pyridm-aldehyd-(2) zeigt im chemischen Verhalten einige Besonderheiten, so kondensiert es nicht nur bei Gegenwart von Cyanionenl), sondern auch in Eis- essig, am besten unter Zusatz von etwas Jod2), zu a-Pyridoin. Sowohl das a-Pyri- doh3) als auch das a-Chinaldoin4) vermogen dank einer Doppel-Chelatbildung in einer Endiolform aufzutreten. Dieses Verhalten ist Ausgangspunkt zahlreicher Untersuchungenj) gewesen. Bei den p- und r-Pyridinaldehyden fehlt jedoch die Chelatisierungsmoglichkeit, so da13 die bei den a-Aldehyden leicht verlaufende Benzoinkondensation nicht ohne weiteres moglich i d ) , denn durch das Fehlen einer Chelatisierungsmoglichkeit soll die Stabilisierung der zu erwartenden Pyri- doine entfallen').

Wir kondemierten die a-, p- und 7-Pyridin-aldehyde sowie Chinolin-aldehyd-(2) ohne Katalysatoren mit einer Anzahl von Verbindungen, so 4-Oxycumarin*) und seinen Derivatens), Hydrazonenlo) und Pyrazolonen bei Gegenwart von konz. Salz- saure und konz. Schwefelsaure als Katalysatorenll). In all diesen Fallen verliefen die Kondensationen glatt im erwarteten Sinne.

Eine im gewohnlichen Rahmen nicht verlaufende Kondensation muate jedoch bei Gegenwart von Alkalien erwartet werden. E. Profft u. Mitarb.12) beobachteten, da13 bei Kondensationen von Pyridin-2-aldehyd mit Verbindungen, die reaktive Methyl- bzw. Methylengruppierungen enthalten, bei Gegenwart von Alkalien fiir gewohnlich a d der Stufe eines aldolartigen Anlagerungsproduktes zum Stillstand kommen. Wir konnen diese Beobachtungen fur einige Kondensationen bestatigen, jedoch nicht alle.

Vorerst soll erwahnt werden, daB die Kondensation mit Arylaminen, - gewahlt wurden im Interesse bakteriologischer Untersuchungen p-Aminosalizylsiiure und p-Aminobenzoesaure - sich glatt im gewohnlichen Sinne zu Schiffschen Basen abspielte (I-X).

l) C . Hurries und 0. H. Len&, Liebigs Ann. Chem. 410. 95 (1915). 2, H . R. Hensel, Angew. Chemie 95, 491 (1953).

*) C. A. Buhler und J. 0. Harris, J. Amer. chem. SOC. 72, 5015 (1950). 5, B. Eistert und H . Munder, Chem. Ber. 88, 215, 226 (1955). 6, W . M a t h und W . Sauermilch, Chem. Ber. 85, 1008 (1962). Vgl. auch A . P. Phillip,

7 W . Mathes, W . Sauermilch und Th. Klein, Chem. Ber. 87, 1870 (1955). *) J . K h a , Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 288, 545 (1955). 8 , J . Kbsa , Arch. Pharmez. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 289, 147 (1956).

lo) J . Klosa, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 288, 452 (1955), vgl. ebenda 289,

11) Vgl. 0. -E. Schultz und L. Geller, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 288,236 (1955). 12) E. Pro/fi, F. Schneider und H . Beyer, J. pr. chem. 2 (4 ) . 149 (1956).

F. Cramer und W . Krum, Chem. Ber. 86, 1586 (1953).

J . Amer. chem. SOC. 68, 2568 (1946).

65 (1956).

Archlv 259./61. Hefh 4 13

Armiv der 178 Klosa Pharmazie

Da alle Pyridin-aldehyde sowie Chinolin-2-aldehyd Basen darstellen, war einer- seits zu erwarten, daB sich Kondensationen auch ohne Gegenwart von basischen Katalysatoren abzuspielen vermogen oder bei Gegenwart von Alkalien miiBten sie dergestalt energisch verlaufen, da 13 aldolartige Anlagerungsprodukte unter Wasser- abspaltung in die betreffenden ungesattigten Verbindungen ubergehen. Das ist auch der Fall gewesen bei der Kondensation von Pyridin- [bzw. Chinolin-(2)]- aldehyden mit Benzylzyanid. Es wurden Acrylnitrile (XI-XV) erhalten, die charakteristische Pihate einerseits ergaben und andererseits konnten die Doppel- bindungen durch Anlagerung von Brom zu schon kristallisierenden Bromderivaten erwiesen werden.

Bereits bei Kochen der Pyridin- [bzw. Chinolin-(2)]-aldehyde mit Barbitursiiure in Wasser ohne Gegenwart von alkalischen Katalysatoren trat unter Wasseraustritt die Kondensation zu Pyridal- [bzw. Chinolal-(2)]-barbitursauren ein (XVI bis XIX).

Mit Acetessigester gelang lediglich die Eondensation mit Chinolin-2-aldehyd zu a-Acetyl-~-(2-chinolyl)-acrylsaureathylester (XX), die iibrigen Aldehyde ergaben dunkle braunrote Harze, die schwer zu reinigen waren. Das gleiche galt fur die Kondensation mit Cyanessigsiiureathylester, wo sich nur mit Pyridin-3-aldehyd (XXI) und Pyridin-4-aldehyd (XXII) an der Luft bestandige Kristalle ergaben, wiihrend sich die Kondensationsprodukte mit 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd sowie Chinolin-2-aldehyd an der Luft zersetzten.

Mit Aceton wurden je nach den Molverhaltnissen desselben entweder Pyridal- (bzw. Chinolal]aceton (XXIII, XXIV, XXV, XXVII) oder Dipyridalaceton [XXVI) erhalten. Die letzteren neigten iiberwiegend zur Verharzung.

C J - C - C N \-

CH I I R

H a T (XII, XXI, XXIII, xxv111)

O H I R

N c c C O O C & I I I ,

bH I R

R --CB=CH--C--CHa It

= - - F N (XIII, XXII, SXIV, XXIX) \=/

(XIV, xxv, XXVI, XXX)

289.161. Bd. 1956, Nr. 4 Uber einige Kondensationen niit Pyridin- und Chinolinaldehyden 179

Die Kondensation der Pyridin- [bzw. Chinolin-(2)]-aldehyde mit Acetophenon erfolgte unter Wasseraustritt zu den Pyridal- (bzw. Chinola1)-acetophenonen (XXVIII, XXIX, XXX, XXXI); bei Verwendung von 2 Mol Acetophenon wurde lediglich nur das von E. Profft und Mitarb.12) beschriebene Picolalacetophenon erhalten, deren Bildungstendenz selbst bei Verwendung von 1 Mol Acetophenon bei gewohnlicher Temperatur am groBten war.

Auch die Darstellung von Aminonitden nach der Streckerschen Synthese13) war moglich. Die Pyridin-aldehyde gaben mit Basen bei Gegenwat von Kalicyanid glatt die a-Amino-a-pyridyl-essigsaurenitrile (XXXII). Nur Pyridin-2-aldehyd, auch 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd, sowie Chinolin-2-aldehyd neigten zur Benzoin- kondensation; es bildeten sich die a-Pyridoine bzw. a-Chinaldoin :

R,

I R , - b N R, == C,H,N(B, v ) (xxxII-xxxvIII)

R, = -Amhe H Zusammenfassend kann gesagt werden, daB der r-Pyridinsldehyd am reaktions-

fahigsten unter den Pyridinaldehyden ist, deren Reaktionsfahigkeit ist mit dem a-Pyridinaldehyd vergleichbar ; jedoch durch die besondere Nachbarschaft der Aldehydgruppe des letzteren zum Ringstickstoff des Pyridins ergeben sich auch besondere Abliiufe von Kondensationen bei Gegenwart von Alkalien. Durch Rmg- substitutionen, wie z. B. im 6-Mekhyl-pyridin-2-aldehyd, werden jedoch Elek- tronenverhiiltnisse geschaffen, welche die Sonderstellung des a-Pyridinaldehyds aufheben. Das ist andererseits auch bei Angliederung ekes Ringes zu beobachten, wie z. B. bei Chinolin-2-aldehyd. Pyridin-3-aldehyd dagegen reagiert ganz ahnlich wie Aldehyde der aromatischen Reihe.

Bei y-Pyridin-aldehyd sind keine dem a-Pyridinaldehyd vergleichbare Konden- sationen beobachtet worden, wie z. B. Bildung von r-Pyridoin, mit Ausnahme, dalj es der reaktionsfahigste Aldehyd der Reihe ist.

Urn kann aber die besondere Stellung des a-Pyridinaldehyds einleuchtender erscheinen, wenn wir jene Tautomerieverhiiltnisse der Pyridinreihe in Betracht ziehen, welche A. E. Ts&itschib~bin1~) fiir die Picoline a, y-Amino- und Oxypyri- dine erortert hatte. Danach erscheint es durchaus wahrscheinlich, daS auch die a- und 7-Pyridinaldehyde in zwei tautomeren Formen aufmtreten bzw. zu rea- gieren vermogen.

J0 C

lo C

~Pyridinaldehyd y -Pyridinnldehyd ~-

Is) A. Strecker, Liebigs Ann. Chem. 75, 27 (1850), 91, 349 (1834). 14) Ber. dtsoh. chem. Ges. 60, 1607 (1927).

13*

180 Kloea Ardhiv der Pharmazie

Eine iihnliche Formulierung ware fur den P-Pyridinaldehyd einerseits nicht moglich; der Eintritt eines Substituenten in den a- bzw. r-Pyridinaldehyd bewirkt eine Bindung, also Verfestigung von Elektronen, so daB diese Aldehyde ahnliche bzw. gleiche Reaktionen ergeben wie gewohnliche aromatische Aldehyde. Die tauto- mere Formulierung ftir den a-Pyridinaldehyd aber gibt auch eine Erkliirung fur die Tendenz der Bildung aldolartiger Anlagerungsprodukte und von isomeren Ver- schiebungen innerhalb des Molekiils bei der Bildung von a-Pyridoin.

GewiB durfte die obige Formulierung eines Ketens (Formeln B) fur die a- und r-Pyridinaldehyde gewagt sein, wenn man die Ketene der aliphatischen Reihe in Betracht zieht, welche einerseits sehr reaktionsfahig sind, andererseits aber auch sehr zersetzlich. Nun diirfte aber die Ketenkonstitution der Pyridin-aldehyde nur unter besonderen Voraussetzungen, eben durch Katalysatoren, zustande kommen und dann einen solchen Verlauf nehmen, daB sich z. B. bei der Bildung des a-Pyri- doins die in geringen Betragen gebildete Ketenform mit der normalen Aldehydform verbindet bzw. anlagert. Es ware also mit Hilfe von Katalysatoren eine Start- reaktion zu unterscheiden, welche sich dann ununterbrochen fortsetzt. Es ist an sich bekannt, daB eine solche Anlagerung zwischen einem Aldehyd und einem Keten experimentell tatsachlich beobachtet wurde15) ; so bilden sich aus gewohn- lichen aliphatischen Ketenen und Aldehyden ,&Lactame. Da jedoch bei a-Pyridin- aldehyd das eine C-Atom des Ketens ein Ringkohlenstoffatom in Nachbarschaft zum Ringstickstoff darstellt, durften die Besonderheiten dieses Aldehyds und seine -vermutlichen tautomeren Formen gegeben sein. Fiir die Aldehyd-Keten-Tauto- merie der a- und r-Pyridin-aldehyde durfte aber auch die experimentelle Tatsache sprechen, daB W . Mathes und W . i3auerwdch16) beim Versuch, das r-Pyridoin dar- zustellen, neben Bis-[r-pyridyll-glykol erhebliche Mengen an Isonikotinsiiure er- hielten. Beide Produkte lassen sehr gut die mogliche Aldehyd-Ketentautomerie erkliiren, einmal die Anlagerung zu dem Glykol (welches offenbar auch bei der a-Pyridoinbildung zuerst entstehen wird bzw. a h Zwischenstufe), ein andermal die Bildung der Karbonsaure, zumal Ketene durch Wasseraufnahme sehr rasch Karbonsaure zu bilden vermogen.

Beschreibung der Versuche Schiffsche Basen

0,Ol Mol der Arylamino-Verbindung wurden in Alkohol geliist und die alkoholjschen Lhungen wurden mit 0,Ol Mol der Pyridinaldehyde bzw. Chinolin-aldehyd-(2) versetzt. Es trat fur gewohnlich sofort unter Kristallausscheidung h k t i o n ein, andererseits wurde auf dem Wasserbade kurz auf 50-60" C erhitzt.

Die Umsetzungen erfolgten mit p-Aminosalizylslure und p-Aminobenmasiiure. COOH

I A. p-Aminosalizylsiiure : f),-oH

16) E. F. Kzing, USA. Pat. 2 356 469. 16) Chem. Ber. 85, 1008 (1952).

289./61. Bd. 1956, Nr. 4 Uber einige Kondenaationen mit Yyridin- und Chinolinaldehyden 181

Ber. N Gef. N Bemer- i n % kungen : Nr. Aldehyd R: Smp.: Summenformel:

I. Pyridin-2-aldehyd 247/49 C,,H,,0,N2 (242)

11. Pyridin-3-aldehyd 307/09 C13H,,03N, (242)

111. Pyridin-4-aldehyd 270/72 C,,H,,03N2 (242)

IV. 6-Methyl-pyridin- 235/37 C,,H,,O,N, (256)

V. Chinolin-2-aldehyd 184/86 C,,H,,O,N, (292) 2-aldehyd

COOH I

B. p-Amino-benzoesaure:

N=CH-R

Nr . Aldehyd R: Smp.: Summenformel:

11,57 11,60 griingelbe

11,57 11,45 dunkelgriine

11,57 11,59 gelbe

10,93 10,81 graugriine

9,58 9,51 ockergelbe

Nadeln

Nadeln

Nadeln

Nadeln

Nadeln

Ber. N Gef.N Bemer- in% kungen :

VI. Pyridin-2-aldehyd 261/63 C,,H,,O,N, (226) 12,38 12,05 gelbe Nadeln VII. Pyridin-3-aldehyd 254/56 C,,H,,O,N, (226) 12,38 12,41 gelbe Nadeln

VIII. Pyridin-4-aldehyd 316/18 Cl,H,oO,N, (226) 12,38 12,45 gelbe Nadeln IX. 6-Methyl-pyridin- 208/10 C,,H,,O,N, (240) 11,66 11,60 braune

2-aldehyd Nadeln X. Chinolin-2-aldehyd 220/22 C,,H1202N, (276) 10,14 10,19 braune

Nadeln a-Phenyl-p-(2-~yridyl)-acrylnitril (XI)

0,s g Benzylyanid wurden in 4 cm3 Alkohol gelost. Daraufhin wurden 0,98 g Pyridin- 2-aldehyd eingetragen und bei gewohnlicher Temperatur unter Riihren und Schiitteln 0,6 cm3 lO%ige Natronlauge eingetropft. Nach einigen Minuten begann sich das Reaktions- gut zu triiben und ein braun gefkbtes 61 auszuscheiden. Nach Stehen iiber Nacht er- starrte es zu farblosen, zarten Kristallen, die sich au8 Alkohol umkristallisieren lieben. Schmp. : 61-63' C.

C,,H,,N, (206) Ber.: N 13,60% Gef.: N 13,41% Die nach gleicher Arbeitsweise von E. Profft und Mitarb.12) beschriebene Verbindung

konnte nicht erhalten werden. Andernfalls wurde ohne Kondensationsmittel Benzylyrtnid und Pyridin-2-aldehyd in Alkohol mehrere Tage stehengelassen. Nach 3 Tagen trat Trii- bung ein, ohne dab eine Kristallisation eintrat, auf Zusatz von lO%iger whl3riger Natron- lauge trat sofort Triibung und Ausscheidung eines braunen 61es auf, welches in farblose Kristalle erstarrte. Es zeigt sich als XI.

Pikrat : 0,3 g XI wurden in wenig heil3em Alkohol geliist und mit einer kalten, geslttigten alkoholischen Pikrinshurelosung versetzt, sofortiger Ausfall gelber winziger Nadeln.

Schmp.: 130" C Sinterung bei 158/160" C mit griiner Farbe geschmolzen. Dibromid: 0,4 g XI wurden in wenig Eieessig gelost und dazu wurde eine Lijsung von

Brom in Eisessig bis zur Erhaltung einer rotbraunen Farbe, zugesetzt nach kurzer Zeit kristallisierten rotbraune Bllttchen Bus, die aus Eiseasig umkristallisiert wurden.

Schmp.: 110-118° C. C,,H,,N,Br, (326) Ber.: Br 49,07y0 Gef.: Br 48,91y0

Arcbiv der 182 Klosa Pharmazie

a-Phcnyl-,3-(3-pyridyl)-acrvlnitril (XII) Aus Benzylcyanid und Pyridin-3-aldehyd analog wie XI. Each etwa 15 Minutcn begann

sich das Reaktionsgut zu truben i.md erstarrte nach 30 Minuten vollkommen. Roh- Schmp.: 78-80" C, durch U s e n in Alkohol und Fallen mit Wasser Schmp.: 82-84" C.

Cl,HI,Pi, (206) Ber.: N 13,60y0 Gef.: N 13,57y0 Pikrat: gelbe Nadeln. Sclimp.: a b 185" C Braunfiirbung, bei 196" C unter Schwarz-

farbung zersetzt. Dibromid: Durch Zusatz von Brom in Eisessig in eine Losung von XI1 in Eisessig.

Nach wenigen Minuten der Bromentfarbung kristallisierten schiine, gelbrot gefiirbte, gliteernde Blitttchen aus.

Schmp.: 166/168" C (aus Eisessig). C,,H,,N,Br, (326) Ber.: N 8,58% Gef.: N 8,71%

a-Phenyl-~-(4-pyridyl)-acyylnitril (XIII) Aus Benzylzyanid und Pyridin-4-aldehyd analog wie XI. Die Reaktion setzte sofort

ein. Die Kristalle wurden abgesaugt nnd aus Alkohol-Wasser umkristallisiert; farblose Nadel n .

Sclimp.: 126/128" C.

Pikrat: Fallt sofort in gelben Kristallen bei Versetzcn der alkoholisclien Losung von XI11 und Pikrinsaure aus. Schmp.: 228/30" C.

Dibromid: In Eisessig auf Zusatz von Bromlosung nach kurzer Zeit sc hone glitzernde Eiristalle, die sich im Schwefelsiturebad a b 175" C zu verandern begannen und bei 260" C unter Zersetzung schmolzen, jedoch irn Paraffinolbad bereits bei 203-205" C.

C,,H,,N,Br, (326) Ber.: N 8,58% Gef.: N 8,6l%

a-Phenyl-[6-Methyl-pyridyl-(2)]~acrylnitril (XIV) Aus Benzylzyanicl und 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd analog wie XI. Es schied sich xu-

nachst ein 61 ab, welches nicht fest wurde. Daa Reaktionsgut wurde mit Wasser versetzt und ausgeathert. Nach Trocknen des Athers und Abdampfen desselben fmbloses 61, das selbst nach wochenlangem Stehen nicht kristallisiert. Hydrochlorid durch Loscn in wenig Alkohol und Versetzen mit Stherischer Salzsaure.

C1,Hl,,", (206) Ber.: 13,60y0 Gef.: 13,51?(,

Schmp.: 118-120" C. Auf eine Destillation des ales mul3te wegen der geringen Ansatze verzichtet werden.

Das 61 wurde durch wiederholte Aufnahmen in verdiinnter Salzsaure, Fallen mit, Lauge und Aufnahme mit h h e r gereinigt.

C,,H,,N, (220) Ber.: N l2,73% Gef.: N 13,01Y0 Pikrat : Nach Versetzen der beiden Reaktionslosungen zunachst Ausscheidung eines

Schmp.: 1 3 6 1 3 8 " C. Dibromid: In Eisessig auf Zusatz von Bromlosung, ziegelrote Nadeln. Schmp. : ab 145" Farbanderung, 168-170" C geschmolzen.

C,,H,,N,Br, (380) Ber.: Br 42,11% Gef.: Br 42,059,;

a-Phenyl-8-(a-chinoly1)-acrylnitril (XV) Aus Benzylzyanid und Chinolin-2-aldehyd. Es trat untcr 6lausscheidung eine momen-

tane Reaktion ein. Das 61 erstarrt nach kurzem Anreiben zu kugeligen Kristallen, aus Alkohol schwach gelbe, derbe Kristalle.

ales, dann Erstarrung zu griingelben Kristallen.

Schmp.: 117-119" C.

Pikrat: Sofortiger Ausfall gelber Nadeln. Schmp.: 1 5 6 1 5 8 " C unter Gelbfarbung.

Cl,H,,N, (267) Ber.: N 10,48y0 Gef.: N 10,41%)

183 289.161. Bd. 1956, N ~ , 4 ober einige Kondenautionen mit Pyridin- und Chimlinaldehyden

Dibromid: I n Eisessig auf Zusatz einer Bromlosung; kristallisierte langsam nach mehr- stiindigem Stehen in schonen ziegolroten Nadeln. Schmp.: ab 180' C Farbiinderung, bei 236238 ' C unter Zersetzung geschmolzen.

C,,H,,N,Br, (437) Ber.: Br 36,6% Gef.: Br 36,24%

Die Verbindungen XI-XV waren in den gebriiuchlichen organischen Losungsmitteln loslich, unloslich in Wasser. Sie lieBen sich &us Alkohol umkristallisieren, waren in ver- diinnter Mineralsaure loslich, in konzentriertm Salzsiiure gaben sie schone kristallisierte Additionsverbindungen, durch Lauge wurden XI-XV aus den mineralsawen Losungen gefiillt.

Pyridal-barbitursiiuren

R ~ HC=C \ CO R = -f) (XVI) /CO-NH

UN/ \CO-NH/

- R-x (XVII) \=/

0,03 Mol Barbitursiiure wurden in der hinreichenden Menge heil3en Wassers gelost. In diese Losung wurden 0,03 Mol des Aldehyds eingetragen und kurz erhitzt. Die Reaktion trat vielfach unter sofortiger Kristallausscheidung ein.

Ber. N Gef. N Nr. Name des Aldehyds: Smp.: Summenformel: i n %

XVI. Pyridin-3-aldehyd 294/96 C,,H,O,N, (217) 19,35 19,51 XVII. Pyridin-4-aldehyd 328/30 CloH,0,N3 (217) 19,35 19,34

XVIII. 6-Methyl-pyridin- 274/76 C,,H,O,N, (231) 18,17 18,Ol

XIX. Chinolin-2-aldehyd 225/27 C,,H,03N3 (267) 15,73 15,44 XVI bildete farblose, XVII gelbe, XVIII orangefarbene und XIX braungelbe Kristallc.

Die Verbindungen zeigten sich in den iiblichen organischen Losungsmitteln fast un- loslich und lieBen sich nur aus he&m Eisessig umkristallisieren. Die Eisessiglosung der- selben wurde durch Brom momentan entfarbt.

2-aldehyd

a-Acetyl-~-(2-chinolyl)-acryLsiiureiithylester (XX) 1,3 g Chinolin-2-aldehyd wurden mit 1,4 g Acetessigester verriihrt, so &B eine Losung

eintrat. Das Reaktionsgemisch wurde mit einigen Tropfen Diiithylamin versetzt. Es schieden sich sofort griinliche Nadeln aus, die in Alkohol sehr schwer loslich waren und sich aus Eisessig in kurzen zeisiggriinen Nadeln umkristallisieren lieBen.

Schmp.: 206-208" C.

Der Versuch, Pyridin-3-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd, P-Methyl-pyridin-2-aldehyd auf gleiche Weise zu kondensieren, fiihrte zu harzartigen Erzeugnieaen, die sich nicht reinigen lieBen. Die Harze entfiirbten in Eisessig Brom unter Ausfall gelber Produkte.

C,,H,,O,N '(269) Ber.: N 5,20% Gef.: N 5,34%

Archiv der 184 Rlosa Pharmazie

a-Cyano-P-(/3-pyridyl)-acrylsiiure&thyleater (XXI) 1,l g Pyridin-3-aldehyd wurden rnit 1,2 g Cyanessigsiiureiithylester in 6-8 cm3 Alkohol

gelost. Bei gewohnlicher Temperatur wurde die Losung rnit einigen Tropfen Diiithylamin versetzt. Das Reaktionsgut farbte sich rotbraun und nach einigen Stunden kristallisierten schone farblose Nadeln Bus. Schmp.: 78-80' C.

C,,H,,O,N, (202) Ber.: N 13,92% Gef.: N 14,01%, a-Cyano-P-(y-pyridy1)-acrylsiiureathylester (XXII)

Die Umsetzung mit Pyridin-4-aldehyd und Cyanessigsaureiithylester erfolgte analog wie bei XXI, nur fkrbte sich das Reaktionsgut gelb und die Ausscheidung von XXII begann in schonen Kristallen schon nach einigen Minuten. Es zeigte sich ills ZweckmaBig, das Kondensationsprodukt schon nach 5 Stunden abzusaugen, da die Kristalle allmiihlich zu verschwinden und sich zu veriindern begannen.

Schmp.: 103-105° C aus Alkohol in farblosen Nadeln. C,,H,,O,N, (202) Ber.: N 13,92y0 Gef.: N 13,840/;,

Mit 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd sowie Chinolin-2-aldehyd spielte sich die Kondensation ebenso ab. Nach Versetzen des Reaktionsproduktes mit Ather schieden sich zwar Kristalle in schonen Formen ab ; sie verharzten jedoch an der Luft iiberraschend schnell und waren nicht zum Umkristallisieren zu bringen.

Pyridal-(3)-aceton (XXIII) 2,2 g Pyridin-3-aldehyd wurden rnit einer Losung von 2.4 cm3 Aceton in 5 cm3 Wasser

versetzt. I n diese Lkung wurden bei gewohnlicher Temperatur einige Tropfen 10yoige Kalilauge eingetragen. Das Reaktionsgut wurde einige Stunden unter hiiufigem Schiitteln stehengelassen. Nach 24 Stunden wurde mit Wasser verdiinnt, wobei sich schone, zeisig- griine Nadeln ausschieden, die aus Alkohol umkristallisiert werden konnten. Schmp.: a b 90" C Veriinderung, bei 102-104" C unter Zersetzung geschmolzen.

C,H,ON (147) Ber.: N 9,52y0 Gef.: N 9,6l% Pikrat: Durch Versetzen der alkoholischen Lijsung von XXIII mit gesiittigter Pikrin-

Schmp.: 210" C unter Zersetzung und Schwarzfarbung. Eine Losung von XXIII in Eisessig entfiirbte Brom, nach Verdiinnen mit Wasser fie1

ein gelbes Kristallpulver aus, welches an der Luft zu einem rotbraunen 01 zersetzt wurde. Wurde die Kondensation des Pyridin-3-aldehyd mit 2 Mol Aceton unter gleichen Be-

dingungen wie bei XXIII durchgefiihrt, so resultierte ein gelartiges Produkt, welches zwar in heiBem Alkohol und Eisessig loslich war, aber nach Erkalten wieder gelartig ausfiel. Das braunschwarze Pulver nahm in Eisessig vie1 Brom auf. Das bromierte Erzeugnk zeigte eine bessere Kristallisationsfiihigkeit, jedocli lie0 es sich schwer reinigen.

Pyridal-(4)-aceton (XXIV) Aus Pyridin-4-aldehyd und Aceton analog wie XXIII. Es resultierte ein graues Pulver.

Schmp.: bei 100" C Blasenbildung, wurde nicht fest und schmolz bei 150" C aus Alkohol, intensive Schwarzfarbung. Analysen waren nicht befriedigend.

C,H,ON (147) Ber.: C 73,47% H 6,12y0 N 9,52% Gef. D 73,83y0 )) 5,94y0 n 9,12y0

sanrelosung, gelbe Nadeln.

Brom wurde in Eisessig von XXIV entfarbt, nach Verdiinnen mit Wasser Ausfall eines

Pikrat: Durch Versetzen der alkoholischen Lijsung von XXIV mit gesattigter Pikrin-

Schmp.: 83" C unter Zersetzung. Die Kondensation von Pyridin-4-aldehyd mit 2 Mol Aceton fuhrte zu einem braunroten

mikrokristallinen Pulver, das Bromlijsung entfiirbte und init Pikrinsiiure einen schonen ockergelben Niederschlag gab.

gelben Niederschlages, der an der Luft zu einem rotbraunen Harz zersetzt wurde.

siiurelosung sofortiger Ausfall gelber Kristalle.

289.161. Bd. 1956, Nr. 4 Ober einige Kondensationen init Pyridin- und Chinolinaldehyden 185

6-Methyl-pyridal-(2)-aceton (XXV) Aus 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd und Aceton analog wie XXIII. Es resultierte eine

Fbh-Schmp.: 103-105" C, durch Losen in Akohol und Fiillen in Wasser, fast farb-

C,,H,,ON (161) Ber.: N 8,69% Gef.: N 8,72% Pikrat: gelbe Krishlle, die sich ab 128-130" C unter Schwarzfiirbung zersetzten. Dibromid: Dnrch Lijsen von XXV in Eisessig und Zusatz von Brom bis zur bleibenden

schwachroten Farbe, nach Versetzen mit Wasser Ausfall eines griingelben Pulvers, wel- chea sich aus wenig Eisessig umkristallisieren lie&

Schmp.: bei 160" C Braunfiirbung, 255" C Schwarzflirbung und Verkohlung bei 340" C.

Aus 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd mit 2 Mol Aceton analog wie XXV. Nach Verdiinnen

Schmp.: 187-189" C, die sich aus Alkohol umkristallisieren lieBen.

Pikrat: gelbe Nadeln, Schmp.: 202" C. Bromderivat : Durch Lijsen von XXVI in Eiseasig und Zusatz von Brom bis zur blei-

benden schwachen Rotfiirbung, Ausscheidung eines Oles, das in gelben Kristallen erstarrt. Schmp.: 76-78' C unter Zersetzung.

Chinolal-(2)-aceton (XXVII) Aus Chinolal-2-aldehyd mit 1 Mol Aceton amlog XXIII. Nach Verdiinnen mit Wasser

Ausscheidung ekes schwerfliissigen gelben ales, welches nach langem Stehen im Eis- schrank e r s t a d .

rotbraune olige Ausscheidung aus dem Reaktionsgut, welche allmahlich e r s t a h .

lose Nadeln. Schmp.: 153-165" C. Ausbeute: 70%.

Di-[6-methyl-pyrida1-(2)]-aceton (XXVI)

mit W w e r briiunliche Krishlle.

C,,H,,ON, (264) Ber.: N l0,60% Gef.: N 10,54%

Schmp.: 108-110" C, aus Alkohol und W w e r Schmp.: 118-120" C Das Produkt entfiirbte in Eisessig Brom, ohne daB sich Kristalle dieaes Derivates fassen

lieBen. C,,H,,ON (197) Ber.: N 7,10% Gef.: N 7,21y0

Pikrat: Beim Versetzen der beiden alkoholischen Losungen von XXVII und Pikrin- siiure erst olige Ausscheidung, dann gelbe Kristalle. Schmp.: 140-142' C Sinterung, bei 165-167' C unter Rotbraunfiirbung geschmolzen.

Die Kondensation von Chinolin-2-aldehyd mit 2 Mol Aceton ergab ein schmutzig- braunea Harz, welches ebenso Brom entfiirbte und nach Verdiinnen mit W w e r ein gelbes, hellbraunes Produkt ergab, welchea unter 100" C schwarz wurde, sich fortan bei 250" C unter Verkohlung zersetzte und ein Pikrat mit jedoch wenig charakteristischem Schmelz- punkt ergab:

Pyridal-(3)-acet~phenon (XXVIII) [ 1-( P-Pyridyl)-3-phenyl-propenon-( 3)]

1,1 g Pyridin-3-aldehyd wurden mit 1,2 g Acetophenon vermischt. Innerhalb 10 bis 15 Minuten wurden in dieaes Gemisch unter Riihren 8-10 cm3 10yoige Natronlauge eingetragen. Das Reaktionsgemisch fiirbte sich hellbraun und nach einigen Stunden schieden sich schone. harte, gelbe Kristalle ab, die nach 10 Stunden langem Stehen abgesaugt wurden. Schmp.: 232-234" C aus Alkohol, Ausbeute etwa, 1 g .

C,,H,,ON (209) Ber.: N 6.70% Gef.: N 6,54Y0 Pikrat: Zuerst busscheidung, die nach einiger Zeit kristallin wurde. Schmp.: 236" C. Bromderivat: Durch Losen von XXVIII in wenig Eisessig und Zusatz einer Losung

von Brom in Eiseeaig bis zur bestehenden schwach roten Farbe. Nach einiger Zeit rotlich gefarbte Kristallnadeln. Roh-Schmp.: 164" C, a m Eisessig Nadeln, Schmp.: 228" C.

Wurde die Umsetzung von Pyridin-3-aldehyd mit 2 Mol Acetophenon unter gleichen Bedingungen wie bei XXVIII durchgefiihrt, so resultierte nach Verdiinnen rnit Wa&er

Armiv der Klosa Pharrnazie 186

ein rotbraunes Harz, wclches nach Verreiben mit Alkohol und Ather Kristalle vom Schmp.: 19s--200" C ergab, welche nach weiterer Reinigung sich jedoch als XXVIII emviesen.

6-Methyl-pyridal-(2)-acet~phenon (XXIX) [ 1 -( 6)-Methyl-a-pyridyl)-3-phenyl-propenon-( 3)]

Aus 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd und Acetophenon analog wie bei XXVII. Es resultierte als Umsetzungsprodukt eine rotliche C)laussoheidung, welche allmiihlich erstarrte, aus Alkohol farblosc derbe Kristalle, Schmp.: 112-114" C.

C,,H,,ON (223) Ber.: N 6,27y0 Gef.: N 6,31y0 Pikrat : Zuerst nach Versetzen der alkoholischen Llisung der beiden Komponenten Aus-

fall eines gelben ales, welches bald zu hellen Kristallen ershrrte. Schmp.: 158" C Veriinderung, bei 173-175" C geschmolzen. Bromderivat : Langsame Entfiirbung und Ausscheidung eines rotbraunen C)les, welches

nicht niiher untersucht wurdo.

Pyridal-(4)-acetophenon (XXX) [ 1 -( y-Pyridyl) -3-phenyl-propenon-( 3)]

Aus Pyridin-4-aldehyd und Acetophenon analog wie bei XXVIII. Es reaultierte jedorli hier ein dunkelrotes Harz, welches mit einem Gemisch von Chloroform und Ather (1 : I ) ausgezogen wurde. Nach Verdampfen des Losungsmittels hinterblieb ein schwach gelb gefiirbtes, clickflussiges 61, welches allmahlich glasig erstarrte, aus Petrolather kugeligc farblose Kristalle. Schmp. : 67-68' C.

C,,H,,ON (209) Ber.: N 6,70% Gef.: N 6,24% Pikrat : Zuerst nach Versetzen der beiden alkoholischen Losnngen olige Ausscheidung ,

die in gelben. in Akohol schwer loslichen Kristallen erstarrte. Schmp.: sintern ab 70" C und schmelzen bei 95-97' C.

Bromderivat: Brom wurde rasch in Eisessig entfarbt, nach Verdiinnen des Reaktions- gutes rnit Wasser, Ausscheidung eines gelben Kristallmehles. Schmp. : !)8-100" C unter Zersetzung .

Wurde die Umsetzung des Pyridin-4-aldehyds mit 2 Mol Acetophenon durchgefiihrt, analog wie XXX, so resultierte ein Harz, welches mit Ather verrieben Kristalle voni Schmp.: 212-214" C ergab.

Das Pikrat dieser Verbindung kristallisierte in oranger Farbe vom Schmp.: 102" C. Einr Losung dieser Verbindung in Eisessig ergab auf Zusatz einer Bromlosung einen schlag- artigen Ausfall eines gelbroten Pulvers.

Chinolal-(2)-acet~phenon (XXXI) [ 1-( a-Chinolyl)-3-phenyl-propenon-(3)]

A u Chinolin-2-aldehyd und Acetophenon analog wie XXVIII. Es schied sich sofort bei Zugabe der Natronlauge ein 61 am, welches in braunroten Kristallen erstarrte; aus Alkohol farblose Blattchen; Schmp.: 153-155" C, aus Eisessig derbe Balken.

C,,H,,ON (261) Ber.: N 5,36y0 Gef.: N 5,34% Pikrat: kristallisiert in schonen gelben Nadeln. Schmp.: 133-135" C. Dibromderivat: Durch Losen von XXXI in Eisessig unter Zusatz von Brom in Eis-

essig bis zur bleibenden schwachen Rotfarbung, nach einigen Minuten Ausfall schoner gelber Nadeln.

Schmp.: 172-174" C unter Schwarzfarbung. C,,Hl,0NBr2 (426) Ber.: Br 38,00% Gef.: Br 37,43%

Die Umsetzung von Chinolin-2-aldehyd mit 2 Mol Acetophenon be1 Gegenwart von AIkalien oder Alkalialkoholaten fuhrt ebenso zu XXXI.

269.161. Bd. 1956, Nr. 4 uber einige Kondenaationon nait Pyridin- und Chinolinaldehyden 187

a-Piperidino-a-(p-pyridy1)-acetonitril (XXXII) 4 g Cyankalium und 5 g Piperidinhydrochlorid wurden in moglichst wenig Wasser

gelost. In diese Losung wurden unter Schiitteln 6 g Pyridin-3-aldehyd eingetragen. Es schied sich sofort ein gelbes 61 ab. Nach 2 Stunden wurde alles mit Wasser verdunnt und ausgeathert. Die iitherische Liisung wurde mit 2 n-Salzsiiure ausgezogen, hierauf wurde die salzsaure Msung alkalisch gemacht und daa ausgefallene 61 erneut mit Ather aus- geschiittelt. Nach Trocknen des Athers und Verdampfen deaselben farbloses charakte- ristisch riechendes 61, Kp.,, = 180-183" C, Ausbeute ca. 60%.

Hydrochlorid: Durch Losen der Base in Ather und Zusatz von Salzsiiuregaa farblose hygroskopische Kristallbliittchen; Schmp.: ab 150" C Braunfkrbung, bei 186-188" C geschmolzen.

C,,H,,N, (201) Ber.: N 20,88% Gef.: N 20,61y0

a-Piperidino-a-(4-pyridyl)-acet~nitril (XXXIII) Ansatz und Arbeitsweise wie bei XXXII. Es fiel zuniichst ein gelbes 61 aus, das nach

Roh-Schmp.: 92-94' C; durch Losen in Alkohol und Fallen mit Wasser Schmp.: 95

Hydrochlorid: farblose Nadeln, Schmp.: ab 130" C Rotfiirbung, bei 173-175" C unter

kurzer Zeit zu gelben Bliittchen erstarrte.

bis 96" C.

Zersetzung und intensiver Rotviolettfilrbung geschmolzen . C,,H,,N, (201) Ber.: N 20,88y0 Gef.: N 20,68y0

Unter gleichen Bedingungen wurden aus Pyridin-2-aldehyd das a-Pyridoin, aus 6-Me- thyl-pyridin-2-aldehyd das entgprechende Methyl-a-pyridoin und schliellich aus Chinolin- 2-aldehyd das a-Chjnaldoin erhalten.

a-Amino-a-(4-pyridyl)-acetonitril (XXXIV) 3 g Cyankalium und 2,5 g Ammoniumchlorid wurden in moglichst wenig Wasser gelost.

In diese Losung wurden 4 g Pyridin-4-aldehyd in einige ml Methanol eingetragen. Es trat ein sofortiger Ausfall eines roten, dickfliissigen 6les ein, das nach 24stiindigem Stehen in gelben Kristallen erstarrte. Schmp.: ab 100" C intensive' Rotfiirbung. bei 148-150" C geschmolzen.

C,H,N, (133) Ber.: N 31,57y0 Gef.: N 31,34y0

a -Amino -a - (3-pyridyl) metonitril (XXXV) Aus Pyridin-3-aldehyd wie unter XXXIV. Es resultierte ein braunliches 61, welches

ein Hydrochlorid in farblosen, etwas hygroskopischen Nadeln VOG Schmp.: 160-162" C ergab.

C,H,N,. HCl (169,5) Ber.: N 24,77% Gef.: N 24,41%

a-Amino-a-(2-chinolyl)-acet~nitril (XXXVI) Aus Chinolin-2-aldehyd wie XXXIV. Chinoh-2-aldehyd wurde in Alkohol gelost. Es

trat sofort ein Ausfall von gelben Gistallen ein. Schmp.: 132-134" C, Zersetzung und Aufbrausen.

CllH9N3 (183) Ber.: N 22,95y0 Gef.: N 22,74% Mit Pyridin-2-aldehyd wurde a-Pyridoin erhalten, auch der 6-Methylpyridin-2 aldehyd

fiihrte zum entsprechenden a-Pyridoin-Derivat. a-Dimethylamino-(3-pyridyl)-acetonitril (XXXVII!.

Bus Pyridin-3-aldehyd und Dimethylamino-hydrochlorid analog wie XXXIV. Es fiel nach 24 Stunden ein 61 am, welches ausgeiithert und wie gewohnlich aufgearbeitet wurde, wobei ein farbloses 01 mit charakteristischem Geruch resultierte. Hydrochlorid, farblose Blilttchen, die bei 135" C gelb wurden und sich bis zum Schmp.: 165-167" C dauernd dunkler fkrbten.

C,H,,N, - HC1 (197,5) Ber.: N 21,26y0 Gef.: N 21,00'70

Ar&iv der 188 G s t i r n e r , B o p p c~nd H o p m a n n Pharmazie

a -Dimethylamino - a - (4-pyrid yl) - acetonitril (XXXVIII ) Aus Pyridin-4aldehyd wie bei XXXIV. Es fie1 sofort eine olig-kristalline Substanz

aus, welche nach einigen Stunden Stehen auf Ton abgeprel3t wurde; &us Alkohol orange gefiirbte Nadeln; Schmp.: 153-155" C, jedoch schon bei 75" C farbten sich die Kristalle rotbraun.

C,H,,N,- HCl (197,5) Ber.: N 21,26% Gef.: N 21,350/;, Hydrochlorid: Schmp.: 195" C Sinterung, bei 203-205" C unter .Zersetzung. Das als Nebenprodukt anfallende nicht kristallisierbare 61 wurde in Ather aufgenommen

und ins Hydrochlorid uberfuhrt. Schmp.: 145-147" C unter Blasenbildung. Diem Sub- stanz wurde nicht nriher untemucht.

1476. F. Gst i rner , A. Bopp und H. H o p m a n n

Uber eine kolorimetrische Agglutinationsmethode zur Bestimmung von Gerbstoffen

Aus dem Pharrnazeutischen Institut der Universitat Bonn (Eingegangen am 10. November 1955)

Von den zahlreichen vorgeschlagenen Methoden zur Bestimmung der Gerbstoffe haben fur pharmazeutische Drogen nur einige Anwendung gefunden, deren Brauch- barkeit auch heute noch umstritten ist. Es ist dies z. B. die fur die Gerbereitechnik ausgearbeitete und international anerkannte halbbiologische Hautpulvermethode, nach der die Gerbstoffe indirekt gravimetrisch ermittelt werden. Das Prinzip be- steht darin, daB einer wasserigen Gerbstofflosung die Gerbstoffe nut chromiertem Hautpulver entzogen und vorher und nachher der Extraktgehalt ermittelt wird. Die Differenz des Extraktgehaltes wird als Gerbstoffe berechnet. Durch dieses Verfahren werden aber nicht nur Gerbstoffe, sondern auch Phlobaphene, Farb- stoffe und Polyoxycarbonsauren an Hautpulver adsorbiert und als Gerbstoffe bestimmt. Die Spezifitat fiir die Beurteilung pharmazeutischer Gerbstoffdrogen wird deshalb als nicht geniigend angesehen.

In den letzten Jahren wurden einige rein chemische Methoden ausgearbeitet, die darauf beruhen, daB die Gerbstoffe als Polyphenole mit Phosphorwolframreagens nach Fohn in alkalischer Losung oder mit arsenhaltigem Natrium-wolframat- Reagens nach Menaul unter Blaufarbung reagieren. Diese Reaktion ist aber nicht fur Gerbstoffe spezifisch, da alle Polyphenole gleichfalls unter Blaufarbung rea- gieren. Um die Spezifitat zu erhohen, fallt z. B. G. Kriegerl) die Gerbstoffe rnit Gelatine und Bleiessig und nimmt den Niederschlag mit verdunnter Phosphor- saure wieder auf. W. Lung2) fallt die Gerbstoffe mit basischer Zinkazetatlosung und bringt sie mit verdiinnter Schwefelsaure wieder in Losung. duf diese Weise sollen vor alleni die Phlobaphene von der kolorimetrischen Bcstimmung aus- geschlossen werden. Nach E. Xick3) lassen sich aher zumindest die Catechin- Gerbstoffe aus den Niederschlagen mit Bleiazetat und Zinkazetat nicht mehr quan-

I ) Dtsch. Apothekrr-Ztg. 92, 849 (1952). *) Pharmazie 7, 137 (1951). 3, Pharmw. Ind. 15, 382 (1963).