Nathan und Sack: Uber entztindullgserreget/de Wirkung yon Extraktexi usw. 391

41. Herren Nathan und Sack-Frankfurt a. M.: 0ber entztindungs- erregende Wirkung yon Extrakten aus normaler und pathologiseh ver- ~inderter ttaut beim lYleerschweinehen.

Eine Anzahl neuerer Untersuehungen, die sich insbesondere an die Namen yon Bloeh , L e w a n d o w s k y , P e t e r , E. H o f f m a n n kniipfen, hat ergeben, dab der Haut im Geschehen des Organismus weitgehende biologische Funktionen versehiedener Art zukommen. H o f f m a n n hat den gesamten Komplex dieser in versehiedenster Weise zur Oeltung kommenden Funktionen in dem Begriff der ,Esophylaxie", einer nach innen gerichteten Schutzfunktion der Haut, zusammengefaBt. Dabei wurde yon Hoffmann auch die Frage einer inneren Sekretion der

Hau~ einer erneuten Diskussion unterzogen. In eigenen Untersuehungen tiber das Verhalten des Blu~bildes bei IIauterkrankungen konnte der

eine yon uns (N at h a n) dann zeigen, daI3 es bei toxischen Dermatitiden in der Haut selbst zur Bildung eosinotaktiseh wirkender Subst~nzen kommt, deren Entstehung wahrscheinlich mit einer quantitafiv gestei- gerten oder quahtativ abnormen Sekretion der getezellen der Epidermis bzw. mit dem Auftreten bestimmter eosino~aktiseh wirkender Abbau- produkte in der Haut in Beziehung zu bringen ist. Damit ergab sich als weitere, einer experimentellen Bearbeitung zug~tngige Problemstellung die weitergefaBte Frage einer Bildung yon toxisehen Produkten in der Hau~ unter bestimmfen pathologischen Umst~nden, eine Frage, die ftir die Kl~rung gewisser Hautkrankheiten oder krankhafter Reaktionen und Zust~nden der Haut yon grol3er Bedeutung ist. Zwar ist der experi- men~elle Naehweis yon toxisehen Substanzen in der Haut versehieden- faeh bearbeitet worden, doeh seheint das Problem yon prinzipiellen Vor- aussetzungen allgemeinbiologiseher Art ausgehend auf breiter experi- menteller Basis noeh nieht in Angriff genommen worden zu sein. Einen ersten Beitrag aus dem grSl3eren Fragenkomplex, mit dessen experimen- teller Bearbeitung wir begonnen haben, stellen die Versuehe dar, fiber die wir uns im folgenden zu berichten erlauben.

MaBgebend fiir unsere Untersuchungen muBten zun~ehst vor allem die experimentell-biologisehen Arbeiten sein, die sieh mit den sog. Organextraktgiften befal3ten und als wesenthehstes Resultat ergeben haben, dai3 es unter bestimmten Umst~nden gelingt, aus den versehie- densten normalen Organen dutch einfaehe Extraktion mit physiologi- seher NaCl-L6sung toxiseh wirkende Extrakte zu gewinnen. Dabei geschah die Priifung der Toxizit~t dieser Extrakte fast aussehliel3hch mittels intravenSser Injektion im Tierversueh.

Wir haben nun zun~ehst begonnen, das Verhalten yon Extrakten aus normaler nnd pathologiseh ver~Lnderter Haut im Tierversueh zu be- arbeiten, wobei wir -- und das scheint uns yon dermatologisehen Ge-

392 Nathan und Sack: [Jber entztindungserregende Wirkung yon Extrakten

sichtspunkten aus prinzipiell wesentlieh -- die Prfifung der Toxizit~it der Hautextrakte mittels intracutaner Injektion bei Tieren der gleiehen Art vornahmen.

Dabei veffuhren wir derart, dab wit yon der rasierten Bauehhaut yon Meersehweinchen 10--20proz. Extrakte in physiologiseher Koch- salzl6sung mit 1/2proz. Karbolzusatz herste!lten. Die Digestion gesehah verschieden lang, im allgemeinen 24 Stunden im Eisschrank. Diese Extrakte aus normaler Meerschweinchenhaut wurden auf ihre Toxizit~t derart gepriift, daft wir sie Meersehweinchen in die 24 Stunden vorher rasierte Bauchhaut entweder intracutan oder subdermal in Menge yon 0,1--0,2 cem in]izierten. Als Kontrollen wurden gleiehzeitig Injektionen yon steriler KarbolkochsalzlSsung vorgenommen.

Dabei ergab sich, daft es bei streng intracutaner Iniektion bei einem Teil der Versuche zur Entwicklung eines rundlichen, deutlich promi- nenten, palpatoriseh ziemlieh derben, oft, jedoch nicht framer, leieht ge- r6teten Infiltrats kam, das sich ziemlich deutlieh yon der umgebenden Haut absetzte, naeh etwa 48 Stunden seinen HShepunkt erreichte mid dann in weiteren 24 Stunden unter feiner, kleienfSrmiger, lokal begrenz- ter Sehuppung, die oft noch mehrere Tage anhielt, wieder abk]ang. Da- bei entwickelte sich gelegentlich an der abk]ingenden Papel eine leieht gl~nzende Oberfl~che, die sieh yon der umgebenden Haut ziemlich deut- lieh diiferenzieren lieB. Gelegentlieh kam es nicht zur Entwicklung eines kliniseh naehweisbaren Infiltrats oder einer Papel, sondern es t ra t naeh 24--48 Stunden an der Injektionsstelle lediglieh eine feine, kleien- f6rmige Absehuppung auf. An der Kontrollstelle mit Kochsalzl6sung zeigten sieh diese Ver~nderungen nieht.

Die versehiedenen geprtiften Extrakte aus der normMen Meer- schweinehenhaut waren in ihrer Einwirkung auf die n0rmMe Haut eines Meersehweinehens reeht ungleiehwertig, und die Intensit~t des erzielten Impfeffektes sehwankte reeht betr~ehtlieh bei den versehie- denen Extrakten.

Jederffalls ergibt sieh aus diesen Versuehen, daft es oft, wenn aueh nieht immer, gelingt, au s de r n o r m a l e n H a u t b e i m M e e r s e h w e i n - e h e n E x t r a k t e zu g e w i n n e n , die a n de r n o r m a l e n H a u t bei i n t r a e u t a n e r I n j e k t i o n im S i n n e e i n e r E n t z i i n d u n g s - e r r e g u n g w i r k e n .

Damit war nun eine Basis gesehaffen, um aueh die Verh~ltnisse in e n t z t i n d e t e r t I a u t einer experimentellen Untersuchung zu unter- ziehen. Als einfaehsten Eingriff, eine Entztindung der Bauehhaut des Meerschweinehens hervorzurufen, benutzten wir die Bestrahlung der g a u t mit der Quarzlampe. Dabei gentigte eine Bestrahlung Yon 3--5 Mi- nuten Dauer, um eine sehaff umsehriebene Entziindung der Han t mit R.6tung, Infiltration und Sehwellung zu erzielen.

aus normaler und pathologisch veranderter ttaut beim Meerschweinchem 393

Aus der derart entziindeten Haut wurden nun auf dem HShepunkt der Entziindung, d. h. im a]lgemeinen 24 Stunden naeh der Bestrahlung, in der vorher beschriebenen Weise Ex~rakte mit Karbolkochsalzl6sung hergestellt. Gleichzeitig wurde aus einem gleichgrol~en Stfick des nicht bestrahlten und nicht entziindeten Tells der Bauchhaut ein Kontroll- extrakt bereitet. Beide Extrakte, der aus der entziindeten sowie der aus der nichtentziindeten Haut, wurden nun auf ihre entzfindungs- erregende Wirkung dutch intraeutane Injektionen an der Bauehhaut eines normalen Meersehweinehens geprfift. Dabei ergab sieh, dab

1. die E x t r a k t e aus der e n t z i i n d e t e n H a u t f a s t k o n s t a n t zu E n t z i i n d u n g s e r s e h e i n u n g e n f i i h r t e n , w a h r e n d dies die E x t r a k t e a u s der n o r m a l e n H a u t n u r z u m Tei l t a t e n ; und dab

2. die E x t r a k t e au s de r e n t z i i n d e t e n H a u t s c h n e l l e r u n d zu i n t e n s i v e r e n E n t z i i n d u n g s e r s e h e i n u n g e n f i i h r t e n als die E x t r a k t e au s der n i e h t e n t z i i n d e t e n t t a u t . Diese starkeren Entziindungserseheinungen d o k u m e n t i e r t e n s i e h a u g e r d e r B il - d u n g der e n t z i i n d l i e h e n P a p e l d u r e h das A u f t r e t e n e ines r o t e n H o f e s b z w , v o n s t r a h l e n f S r m i g v o n d e r P a p e l a u s g e h e n - d e n r o t e n S t r e i f e n und in s t ~ r k e r e r , ] a m e l l S s e r A b s c h u p - p u ng. Gerade das Auftreten dieser verstarkten Sehuppung als Reaktion auf die Injektion yon Extrakten aus entzfindeter Haut scheint mir der- matologiseh nicht ohne Interesse zu sein. Uber die ngheren histologi- schen Befunde werden wit an anderer Stelle beriehten.

Die Versuche zeigen also, dab aus der entziindeten Haut konstanter und intensiver wirkende Extrakte gewonnen werden kSnnen als aus der normalen Haut des Meerschweinchens ; es scheint also in der entziindeten Haut fast konstant zur Bildung yon Entztindungsprodukten zu kommen, die extrahierbar sind, und die bei einem unvorbehandelten Tier im Sinne einer Entziindungserregung wirken, und die sich dureh die grSBere Kon- stanz und Intensitat ihrer Wirkung yon den aus der norma]en t taut extra- hierbaren entziindungserregenden Substanzen deutlieh unterseheiden.

Diese experimente]len Befunde sind nicht ohne Interesse ftir die Er- kenntnis des Wesens biologischer und p~tho]ogischer Vorgange bei versehiedenen kranhaften Zustanden der Haut. Verwiesen sei under anderem nur auf die Bedeutung dieser Befunde ftir verschiedene Fragen aus der Pa~hologie des E k z e m s u n d der D e r m a t i t i s sowie fiir die T h e o r i e tier S c h u p p u n g ~ Doch m6chten wit uns an dieser Stelle mit der Mitteilung der Ergebnisse unserer bisherigen Untersnchungen, die in verschiedener Riehtung fortgesetzt werden, bescheiden und auf eine eingehende theoretfsehe Diskussion unserer Versuche verzichten. Nur auf eine sieh aus unseren Untersuehungen ergebende Konsequenz sei -noeh kurz hingewiesen. Vor einiger Zeit ersehienene Untersuchungen yon F e l l n e r haben ergeben, dag der Gewebssaft yon Pirquetsehen

394 Diskussion.

Tube rku l inpape ln bei seinem Zusatz zu an sich unwi rksamen Tuber- ku l inmengen eine Tuberku l in reak t ion an der H a u l hervorrufen, bei Zusatz zu wi rksamen Tuberku l inmengen die Tube rku l in r eak t ion an der H a u l versti~rken kann. I n der Pape l subs tanz der P i rque t schen Reak- t ion sollen also, wie F e l l n e r ann immt , die Haut reakLion vers t i i rkende oder sogar auslSsende Subs tanzen, sogenannte Proku t ine , en tha l t en sein. Ob diese Subs tanzen al lerdings, wie F e l l n e r ann immt , spezifiseh und yon AmbozeptorcharakLer sind, scheint uns noch n ich t erwiesen. Vielmehr k6nn ten sie aueh ident i sch sein ra i l den yon uns nachgewie- senen entzf indungser regenden Subs tanzen, eine Frage , die abe t noch wei terer exper imente l le r Kli~rung bed~rf. Dabe i mfii~te m a n natf i r l ich annehmen, dab die ex t r ah i e rba ren und bei ihrer U b e r t r a g u n g im Sinne einer Entzf indungser regung wi rkenden toxisehen F u n k t i o n e n der H a u t sowohl bei spezifischen, dureh AnLigen-Ant ikSrper reak t ionen beding- ten, als auch dureh unspezifische Momente ve ru r sach ten Hau ten tz i in - dungen (Lichtentzf indung) en t s tehen kSnnLen, oder ra i l anderen Wor t en , dai3 die bei den versch iedenar t igen En tz f indungen der H a u t enLstehen- den f ibe r t ragbaren entzf indungserregenden Subs tanzen an sich einer Spezif i t i i t en tbehren, also im Sinne der Immuni t i~ts lehre unspezif ischer N a t u r sind, dal~ aber der Meehanismus, der bei entzf indl iehen Prozessen in der H a u l zu ihrer EnLstehung fi ihrt , sowohl be i einer spezifischen R e a k t i o n der H a u t (Ant igen-Ant ik6rper reak t ion) als auch bei unspezi- fischer R e a k t i o n der H a u l (Lichten~ziindung) gegeben sein diirfte. Expe r imen te l l e Un te r suchungen darf iber s ind im Gange.

Diskussion. Herren Bloch-Zfirich, lgeirowsky-Ksln, Lewandowsky ~-Basel. Herr Buschke-Berlin. Beziiglieh der Frage der Entstehung des Herpes

und ~hnlicher Affektionen, die auf invisible Kontagien zurfickgeffihrt werden, m6ehte ich darauf hinweisen, da es scheinbar auch nichtorganisierte Stoffe gibt, die Infektionskrankheiten vermitteln k6nnen. Solche werden yon E r w i n Baer fiir die WeiBfloekenkrankheit der Pflanze angenommen, bei d e r n u r Pffopfung die Ubertragung der Krankbeit vermittelt, w~hrend sie durch den Samen nicht fibertragen wird. Vielleieht gehSrt auch die Mosaikkrankheit des Tabaks hierher.

Herr Lil~schiitz-Wien. Meine Ausffihrungen beziehen sich nut auf die Bemer- kungen B l a s c h k o s , und da m5chte ieh anftihren, da~ vor wenigen Tagen in der Gesellsehaft der Arzte in Wien Mitteilung fiber F i l t r i e r b a r k e i t des Impf- materiales des Herpes febrilis yon L uger und L a u d a beriehtet worden ist. Naeh allen unseren Kenntnissen fiber das Wesen filtrierbarer Stoffe, die im Tier- experiment charakteristische klinisehe Affekte erzeugen und in Passagen immer dasselbe Bild auftreten lassen, dfiffte es sieh hier mit grSl~ter Wahrseheinlichkeit um belebte In~ektionserreger handeln und nicht etwa um Toxine u. dgl. Aueh die Experimente B eij e r i n k s fiber die Tabakmosaikkrankheit diirfen nicht im Sinne eines Vi r u s a ni m a t u m f 1 u i d u m gedeutet werden und noch weniger im Sinne eines vielleicht fermentartigen Stoffes, was ieh mit Rticksicht auf die Bemerkung B u s e h k e s fiber die Pflanzenversuehe (Baers) anffihren will. ~eines Er- achtens dfirfen die Versuchsergebnisse ~ a t h ans mit meinen Untersuchungsergeb- nissen fiber die Krankheiten der Herpesgruppe nieht in Parallele gezogen werden,

Nathall : Schluliwort. 395

Herr 5Tathan-Frankfurt a. M. : Sehlui3wort.

Die lebhafte Diskussion, die sich im Anschlul3 an die yon mir mit- geteilten Versuche entsponnen haL, zeigt, welch groftem Interesse heute der Versuch einer experimentell-biologischen Analyse von krankhaften Vorggngen und Zusti~nden der Haut begegnet. Dabei muft man -- und damit stimme ich Herrn Professor B 1 o c h vSllig bei -- in der Verwertung derartiger Untersuchungsresultate, wit ich sie vorgetragen habe, sehr kritisch sein nnd sich vor zu schnellen Verallgemeinerungen h/iten. Die mitgeteilten Untersuchungen stellten ja auch nur den ersten prinzipiellen Versueh dar, auf neuartige Weise in den biologischen Mechanismus yon sioh in der Hau t abspielenden Prozessen einzudringen, und werden nach verschiedenen Richtungen (Extraktion mit verschiedenen Extraktions- mittetn usw.) bin fortgesetzt. So waren anch yon uns, um eine yon einem der Herren Diskussionsredner gestellte Frage gleich zu erledigen, auch Versuche fiber den Entziindungsablauf beim aleucocytgren Tier geplant, konnten aber noch nicht zur Ausfiihrung kommen, t ter rn Professor M e i r o w s k y danke ich ftir den Hinweis auf seine interessanten Ver- suehe; doch gehen sic wohl yon anderen Gesichtspunkten aus als meine Versuehe, wenn auch daran zu denken ist, dab die wirksame Komponente der Ext rak te in den M e i ro w s k y sehen Versuchen und die entziindnngs- erregende Komponente meiner Versuche in naher Beziehung zueinander stehen k6nnten. Dem Einwand gegeniiber, daft die Einwirkung der Kochsalzl6snng bzw. des Karbolznsatzes nicht geniigend beriieksichtigt worden sei, weise ich darauf hin, daft wir selbstverstgndlich bei jeder Extrakt injekt ion gleichzeitig Kontrollinjektionen mit Kochsalzl/~sung bzw. Karbolkochsalzl/Ssung mitgefiihrt haben. Aus diesen Kontrollen ergab rich, dab es bei den entziindlichen Reaktionen nach der Extrakt- injektion sich nicht um tranmatische l~eaktionen gehandelt hat. Ebenso wurde natitrlich die Sterilititt der Ext rakte bakteriologiseh gepriift. Waren die Ext rakte nicht steril, sondern bakteriell verunreinigt, so war/ ibrigens das klinischc Bild der Impfstelle ein ganz anderes; kS kam rasch zur Bildung einer Pustel, die yon der langsam verlaufenden In- filtration und Schuppung ja mit Leichtigkeit zu nnterscheiden war. Was die Bemerkungen yon Herrn Professor L e w a n d o w s k y betrifft, so seheint mir ans scinen Worten keine tatsgchliche Meimmgsverschie- denheit mit der yon mir vorgetragenen Anschauung hervorzugchen. Ich wollte ledigHch zunichst rein theoretisch betonen, dab ganz ver- sehiedene Mechanismen, die an der t{aut zu entziindliohen geakt ionen fiihren, in ihrem Verlauf zum Auftreten yon gleichartig wirkenden entz/indlichen Produkten in der Haut Anlaft geben k/Snnten, wie wir sie mit der intraeutanen Injektion nachgewiesen haben, daft diese Pro- dukte aber an sich nicht charakterisiert sind dureh den Modus ihrer Entstehungsweise. Ich m/Schte das kurz an einem Beispiel aus der Ana-

396 Erebs: ~Stapha#~ eine Maststaphylokokkeneinheitsvaccine nach Prof. Strubell.

phylaxielehre erliutern. Bei der Anaphylaxie sehen Mr, dag die zum anaphylaktisehen Sehock fiihrende Noxe einmal bei den verschiedensten spezifisehen Antigen-AntikSrperreaktionen als kliniseh gleiehartig wir- kendes Produkt entstehen kann, dab abet andererseits diese gleiche Noxe auch ohne Intervention eines Antik6rpers, also unspezifiseh, dutch die versehiedensten Einfliisse (Bakterien, Stirke, Inulin usw.) ira Serum sieh bilden kann. Ieh glaube, mit dem Hinweis auf dieses Beispiel die yon mir vorgetragene Auffassung geniigend erliutert zu haben, so dab zwisehen Herrn Professor L e w a n d o w s k y und mir in diesen Fragen wohl keine prinzipielle Meinungsverschiedenheit mehr bestehen dtirfte. Was endlich die Bemerkung yon Herrn Professor B u s ch k e betrifft, sO hat Herr L ipseh i i t z ja selbst sehon d~rauf geantwortet, Ich m6ehte aber nochmals betonen, dal~ die Lipsehi i tzsehen Untersuehungen zur Xtiologie der Herpesgruppe mit meinen Arbeiten in keiner Beziehung stehen. Denn in den Lipschi i tzsehen Versuchen handelt es sich prin- zipiell um die exl0erimentelle Erzeugung einer kliniseh definierten und eharakteristisehen Hauterkrankung, in meinen Untersuchungen um die Erzeugung einer uneharakteristisehen infiltration und Entztindung.

42. Herr Krebs-Leipzig: ,Staphar", eine Maststaphylokokkeneinheits- vaccine nach Prof. Strubell.

Naeh kurzen einleitenden Worten fiber die Deyeke-lYiuehsche Theorie der Partialantigene bei der AufsehlieBung des Tuberkelbacillus und deren sirmgemil~e Anwendung S t rube l i s bei der Aufschliel3ung der Staphylokokken und einer erldgrenden Erliuterung des Vorganges zur Gewinnung der Maststaphylokokkeneinheitsvaceine, des Staphars, geht Redner dazu fiber seine Erfahrungen mit den therapeutischen Er- folgen, die sich auf einen Zeitraum von li/z Jahren erstrecken, mit- zuteilen. Er hat in diesem Zeitraum ann~hernd 150 Patienten mit allen Formen yon Staphylomykosen: Furunkeln, Karbunkeln, tiefen Triehophytien, Tonsillarabscessen, Aehsel-und Leistendriisenvereite- rungen, Panaritien usw. behandelt und hat geradezu z a u b e r h a f t e therapeutische Erfolge erzielt, Erfolge, die andere Behandlungsmal~- nahmen, besonders auch mit den nicht aufgeschlossenen Vaccinen (Opsonogen, Staphylogen usw.) welt in den Sehatten stellen. Die oft unertriglichen Schmerzen bei grSl3eren Furunkeln und Karbunkeln lassen bereits einige Stunden nach der ersten Injektion naeh und sind nach der zweiten fast verschwunden. Eben beginnende Furunkel pp. kommen iiberhaupt nicht zur Einsehmelzung, solehe mit einem bereits vorhandenen Einschmelzungskern sind meist nach 2, sp~testens naeh 3 real 24 Stunden vSllig erweicht.