Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen Hashimoto ... · MTHFR 677 C/C and COMT A/A and hashimoto-thyreoiditis. In hashimoto-patients the gene-polymorphism MTHFR 1298 C/C

Aus der Medizinischen Klinik 1

der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. med. M. F. Neurath

Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen

Hashimoto-Thyreoiditis, psychischen Störungen

und genetischen Varianten

des Katecholamin-, Serotonin- und Folat-

bzw. Homocystein-Stoffwechsels

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der

Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Angelika Schwab, geb. Novoseltseva,

aus

Belgorod

Gedruckt mit Erlaubnis der

Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler

Referent: Priv. Doz. Dr. med. I. Harsch

Korreferent: Prof. Dr. med. M.F. Neurath

Tag der mündlichen Prüfung: 30. Juni 2010

Für meine Eltern, Großeltern und meinen Onkel

Inhaltsverzeichnis

Zusammenfassung ................................................................................... 1

1. Einleitung............................................................................................... 5

1.1 Ziele der Arbeit ....................................................................................................... 5

1.2 Überblick über die Schilddrüse und ihre Funktion ............................................ 5

1.3 Die Hashimoto-Thyreoiditis................................................................................... 8 1.3.1 Ätiologie .........................................................................................................................8 1.3.2 Genetische Prädisposition ..........................................................................................9 1.3.3 Autoimmune Pathogenese .........................................................................................9 1.3.4 Schilddrüsenantikörper .............................................................................................10 1.3.5 Prävalenz der Hashimoto-Thyreoiditis ....................................................................10 1.3.6 Klinik.............................................................................................................................11 1.3.8 Therapie ......................................................................................................................13

1.4 Schilddrüse im Zusammenhang mit Depression und Angst.......................... 14

1.5 Therapie bei Hypothyreose und Depression.................................................... 15

1.6 Biologische Pathogenese der Depression ....................................................... 16

1.7 Biologischer Zusammenhang zwischen Hypothyreose und Depression..... 17

1.8 Zu untersuchende genetische Polymorphismen ............................................. 18 1.8.1 COMT ..........................................................................................................................18 1.8.2 Serotonin .....................................................................................................................20

1.8.2.1 5-HTR1A .............................................................................................................21 1.8.2.2 5-HTTLPR ...........................................................................................................23

1.8.4 MTHFR ........................................................................................................................24 1.8.4.1. MTHFR C677T ..................................................................................................25 1.8.4.2. MTHFR A1298C................................................................................................26

2. Arbeitshypothese................................................................................ 28

3. Probanden, Material und Methoden .................................................. 29

3.1 Probanden ............................................................................................................. 29 3.1.1 Rekrutierung und Gruppeneinteilung ......................................................................29 3.1.2 Aufklärung und Ethikkommission ............................................................................30 3.1.3 Ein- und Ausschlusskriterien für Probanden..........................................................30 3.1.4 Anamnese, Testung und Untersuchung der Probanden......................................30

3.2 Psychometrische Testverfahren ........................................................................ 32 3.2.1 State-Trait-Angstinventar (STAI) .............................................................................32 3.2.2 Hamilton Anxiety Scale (HAMA) ..............................................................................33 3.2.3 Freiburger Persönlichkeitsinventar (FPI-R)............................................................33 3.2.4 Hamilton Depression Scale (HAMD).......................................................................34 3.2.5 Beck-Depressions-Inventar (BDI) ............................................................................35 3.2.6 Fragebogen zum Körperbild (FKB-20)....................................................................36

3.3. Material und Methoden....................................................................................... 37 3.3.1 Sterilisieren .................................................................................................................37 3.3.2 DNS-Extraktion aus EDTA-Blut ...............................................................................37

3.3.2.1 Verwendete Geräte und Materialien für DNS-Extraktion .............................40 3.3.3 Polymerase – Ketten – Reaktion (PCR) .................................................................40

3.3.3.1 Erstellung des Reaktionsansatzes ..................................................................41

3.3.3.2 PCR-Primer für DNS-Amplifizierung: ..............................................................42 3.3.3.3 PCR-Protokolle...................................................................................................43 3.3.3.4. Primerbedingungen ..........................................................................................44 3.3.3.5 Verwendete Geräte und Materialien für die PCR:.........................................44

3.3.4 Verdau des PCR-Produkts .......................................................................................45 3.3.4.1 Protokolle des PCR-Verdaus ...........................................................................45 3.3.4.2 Reaktionsansatz für den PCR-Verdau............................................................46 3.3.4.3 Restriktionsenzyme und dazugehörige Puffer...............................................46

3.3.5 Agarose-Gelelektrophorese......................................................................................48 3.3.5.1 Erstellung des Agarosegels..............................................................................49 3.3.5.2 Gelelektophorese ...............................................................................................50 3.3.5.3 Standard für die Gelelektrophorese ................................................................50 3.3.5.4 Geräte und Materialien für die Gelelektrophorese ........................................51

3.3.6 Sonstige verwendete Geräte und Materialien........................................................52

3.4. Statistische Auswertung..................................................................................... 52

4. Ergebnisse........................................................................................... 54

4.1 Studienpopulation................................................................................................. 54 4.1.1 Teilnahmequote..........................................................................................................54 4.1.2 Beschreibung und Altersverteilung der Studienpopulation ..................................54 4.1.3 Schilddrüsenfunktion der Studienpopulation..........................................................57

4.2 Auswertung der psychometrischen Testverfahren.......................................... 57 4.2.1 Angst ............................................................................................................................57

4.2.1.1 State-Trait-Angstinventar (STAI) .....................................................................58 4.2.1.2 Hamilton Anxiety Scale (HAMA) ......................................................................58

4.2.2 Depression ..................................................................................................................60 4.2.2.1 Hamilton Depression Scale (HAMD)...............................................................60 4.2.2.2 Beck-Depressions-Inventar (BDI)....................................................................61

4.2.3 Freiburger Persönlichkeitsinventar (FPI-R)............................................................62 4.2.4 Fragebogen zum Körperbild (FKB-20)....................................................................66

4.3 Auswertung der Verteilung der Genotypen ...................................................... 68 4.3.1 MTHFR 677 ................................................................................................................68 4.3.2 COMT ..........................................................................................................................70 4.3.3 5-HTTLPR ...................................................................................................................71 4.3.4 5-HTR1A (SNPR1A) ..................................................................................................73 4.3.5 MTHFR 1298 ..............................................................................................................74

4.4 Zusammenhänge zwischen Ergebnissen der psychologischen Testung und dem Genotyp ............................................................................................................... 76

4.4.1 Nicht signifikante Ergebnisse ...................................................................................76 4.4.2 Signifikanter Zusammenhang: HAMD und MTHFR 1298 ....................................76

5. Diskussion........................................................................................... 78

5.1 Studiendesign ....................................................................................................... 78

5.2 Diskussion des Studienkollektivs ....................................................................... 79 5.2.1 Probandenrekrutierung .............................................................................................79 5.2.2 Zusammensetzung des Studienkollektivs ..............................................................80

5.3 Diskussion der Ergebnisse der psychometrischen Tests .............................. 82 5.3.1 Angst ............................................................................................................................82 5.3.2 Depression ..................................................................................................................83 5.3.1 Freiburger Persönlichkeitsinventar ..........................................................................83 5.3.4 Körperbild ....................................................................................................................84

5.4 Diskussion der Ergebnisse der Genotypisierung und der Zusammenhänge zwischen Genotyp und Psychometrie ..................................................................... 84

5.4.1 COMT ..........................................................................................................................85 5.4.2 5-HTR1A......................................................................................................................85 5.4.3 5-HTTLPR ...................................................................................................................86 5.4.4 MTHFR 677 ................................................................................................................87 5.4.4 MTHFR 1298 ..............................................................................................................87

Literaturverzeichnis................................................................................ 89

Abkürzungsverzeichnis........................................................................ 105

Anhang .................................................................................................. 108

A Auswertung der psychometrischen Testverfahren .......................................... 108

B Auswertung der Verteilung der Genotypen ....................................................... 121

C Genotypen & psychische Skalen........................................................................ 126

Danksagung .......................................................................................... 145

Lebenslauf ............................................................................................. 147

Eidesstattliche Erklärung..................................................................... 151

1

Zusammenfassung

Hintergrund und Ziele:

Bei Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis beobachtet man ein gehäuftes

Auftreten von Depressionen und Angststörungen. Bei der Genese der

affektiven Störungen und Angststörungen spielen der Katecholamin- und

Serotoninhaushalt eine wichtige Rolle. Auch das Folat-/Homocystein-

system wird mittlerweile mit Depression und Angststörung in Verbindung

gebracht. Bei der Erforschung der genetischen Ursache der psychischen

Störungen werden besonders die Genpolymorphismen COMT G/G,

5-HTR1A G/G, s-Allel des 5-HTTLPR, MTHFR 677 T/T und MTHFR 1298

C/C mit Depressionen und Angststörungen assoziiert. Mittels dieser

Studie soll der Zusammenhang zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und

Depression bzw. Angststörung anhand von Genpolymorphismen und

psychometrischer Tests untersucht werden.

Methoden:

In der vorliegenden Studie wurden 67 Hashimoto-Patienten mit 30 Patien-

ten verglichen, die an einer euthyreoten Struma leiden. Bei der psycho-

metrischen Testung wurden Persönlichkeitsausprägungen mittels FPI,

Einstellungen zum Körperbild mittels FKB-20, Depressionen mittels BDI

und HAMD sowie Angststörungen mittels STAI und HAMA untersucht. Die

genetische Untersuchung fand mit DNS aus Patientenvollblut statt. Dabei

wurden mittels PCR die Polymorphismen folgender Gene untersucht:

COMT aus dem Katecholaminhaushalt, 5-HTR1A und 5-HTTLPR aus dem

Serotoninhaushalt sowie MTHFR 677 und MTHFR 1298 aus dem Folat-

/Homocysteinhaushalt. Im Anschluss wurden die Ergebnisse der psycho-

metrischen Testverfahren und der Genotypisierung statistisch korreliert.

2

Ergebnisse und Beobachtungen:

Bei Hashimoto-Patienten konnte im Vergleich zur Kontrollgruppe ein

signifikanter Unterschied im HAMD und BDI (Depressionen) wie auch im

HAMA (Angst) nachgewiesen werden. Außerdem zeigten Hashimoto-

Patienten ein verändertes FPI-Profil bzgl. der Merkmale Lebenszufrieden-

heit, körperliche Beschwerden, Gesundheitssorgen und Emotionalität.

Dabei war auffällig, dass die Testergebnisse bei der Hashimoto-Gruppe

mit länger vorbestehender Diagnose besonders negativ ausfielen. Die

Hashimoto-Patienten weisen im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant

häufiger den Genpolymorphismus MTHFR 677 C/C und COMT A/A auf.

Hashimoto-Patienten mit dem Genpolymorphismus MTHFR 1298 C/C

zeigen gegenüber den anderen Hashimoto-Patienten eine depressivere

Symptomatik. Heterozygote Hashimoto-Patienten mit der Ausprägung

MTHFR 1298 A/C haben die geringste Depressivität.

Praktische Schlussfolgerungen:

In der psychometrischen Testung konnte der Zusammenhang zwischen

Hashimoto-Thyreoiditis und Depression bzw. Angstsymptomatik bestätigt

werden. Bei Patienten mit länger vorbestehender Diagnose scheint die

Symptomatik besonders ausgeprägt zu sein. Die Hashimoto-Thyreoiditis

scheint im Zusammenhang zu den Genpolymorphismen MTHFR 677 C/C

und COMT A/A zu stehen. Diese Polymorphismen konnten jedoch nicht in

einen Zusammenhang mit depressiver Symptomatik bzw. Angststörung

bei Hashimoto-Patienten gebracht werden. Bei Hashimoto-Patienten

könnte der Genpolymorphismus MTHFR 1298 C/C mit der Pathogenese

von Depressionen vergesellschaftet sein. Insgesamt scheinen besonders

die Genpolymorphismen des Folat-/Homocysteinsystems eine Rolle bei

Hashimoto, Depression und Angststörungen zu spielen.

3

Backgrounds and intentions:

Patients with hashimoto-thyreoiditis often suffer from depression and

anxiety disorders. These psychiatric diseases show a strong association

with the activity of Katecholamines and serotonin. The folate/-

homocysteine-system also seems to be involved in the etiology of depres-

sions and anxiety disorders. Especially the gene-polymorphisms COMT

G/G (Katecholamine-system), 5-HTR1A G/G and s-allele of

5-HTTLPR (serotonin-system), MTHFR 677 T/T and MTHFR 1298 C/C

(folate/homocysteine-system) are reported to have an association to

depressions and anxiety disorders. The intention of this study is to corre-

late gene-polymorphisms with psychological findings in patients suffering

from hashimoto-thyreoiditis.

Methodology:

In this study, 67 patients with hashimoto-thyreoiditis were compared with

30 patients with euthyroid goitre. Psychometric tests were used to evalu-

ate personality traits (FPI), body perception (FKB-20), depression (BDI,

HAMD), and anxiety (STAI, HAMA). For genetic analysis, DNA from

patients` blood was screened for the following polymorphisms by PCR:

COMT, 5-HTR1A, 5-HTTLPR, MTHFR 677 and MTHFR 1298. Further-

more, results of the psychometric tests and polymorphisms were statisti-

cally correlated.

Findings:

Hashimoto-patients show an increased predisposition to depression in BDI

and HAMD, an increased predisposition to anxiety in HAMA and differ-

ences in FPI-scales. The results of the psychometric tests of long-term

hashimoto-patients were more distinct. There is an increased incidence of

MTHFR 677 C/C and COMT A/A in hashimoto-patients compared to the

goitre-patients. Hashimoto-patients with the gene-polymorphism MTHFR

1298 C/C are more depressive than the other hashimoto-patients.

4

Conclusions: In the psychometric tests, the association between hashi-

moto-thyreoiditis and depression and anxiety could be verified. Patients

with long-term hashimoto-thyreoiditis have more pronounced symptoms.

There seems to be an association between the gene-polymorphisms

MTHFR 677 C/C and COMT A/A and hashimoto-thyreoiditis. In hashimoto-

patients the gene-polymorphism MTHFR 1298 C/C could be associated

with the etiology of deprssion. In this study, especially the gene-

polymorphisms of the folate/homocysteine system seem to play a role in

hashimoto-thyreoiditis and associated depression and anxiety disorders.

5

1. Einleitung

1.1 Ziele der Arbeit

Seit vielen Jahren ist der enge Zusammenhang zwischen Erkrankungen

der Schilddrüse und affektiven Störungen gut bekannt. In der vorliegenden

Arbeit soll zum einen durch psychometrische Testverfahren der bereits

vorbeschriebene Zusammenhang zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und

affektiven Störungen bzw. Angststörungen bestätigt werden, wobei hier

auch die Dauer der Erkrankung an Hashimoto-Thyreoiditis berücksichtigt

wird, zum anderen soll durch Analyse mehrerer Polymorphismen unter-

sucht werden, ob eine genetische Prädisposition für die Entwicklung von

affektiven Störungen und Angststörungen bei Hashimoto-Patienten

vorhanden ist.

1.2 Überblick über die Schilddrüse und ihre Funktion

Die Schilddrüse befindet sich etwas unterhalb des Kehlkopfes und besteht

aus zwei Lobuli, die neben der Trachea liegen und durch einen schmalen

Isthmus verbunden sind, so dass die Form der Schilddrüse an einen

Schmetterling erinnert. Die funktionelle Einheit ist der Schilddrüsenfollikel,

in dessen Mitte sich das Kolloid, die Speicherform der Schilddrüsenhor-

mone, befindet. Die Follikel sind von einem einschichtigen Epithel ausge-

kleidet, dessen Zellen das jodtyrosinhaltige Thyreoglobulin (TG) syntheti-

sieren, ein Prohormon der Schilddrüsenhormone (s. Abbildung 1). Zwi-

schen den Follikeln liegen vereinzelt parafollikuläre C-Zellen, die das

Peptidhormon Calcitonin produzieren.

Abbildung 1: Normale Schilddrüse; unter-schiedlich große Follikel aus-gekleidet durch ein flaches bis kubisches Epithel. Das Lumen ist gefüllt mit dunkel gefärbtem Kolloid, Färbung HE (Institut für Pathologie Basel)

http://www.patho.unibas.ch/�

6

Das Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsensystem besteht aus dem

Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH), welches im Hypothalamus

ausgeschüttet wird und in der Hypophyse die Biosynthese und Sekretion

von Thyreotropin (TSH) stimuliert. Die Synthese von TSH wird direkt durch

T3 nach Bindung an seinen nukleären Rezeptor blockiert. Durch TSH

werden sämtliche Funktionen der Schilddrüse kontrolliert: Erhöhung der

Blutversorgung, Stimulation der Biosynthese und Sekretion von Schilddrü-

senhormonen, Aufnahme von Jodid und Wachstum sowie Metabolismus

des follikulären Epithels.

Außerdem ist die Schilddrüsenfunktion von der Jodzufuhr abhängig. Im

Durchschnitt werden in Deutschland pro Tag 70-90 µg Jod aufgenommen,

ideal wären jedoch 110 µg. Das Jod wird mithilfe der Thyreoperoxidase

(TPO) an der apikalen Seite der Epithelzelle in Tyrosylreste des Thyre-

oglobulins eingebaut. Aus den daraus entstandenen monojodinierten und

dijodinierten Tyrosylresten entsteht durch intramolekulare Kopplung Tetra-

und Trijodthyronin (T4 = Thyroxin und T3), die aber vorerst noch Bestand-

teil der Peptidkette bleiben. Das Thyreoglobulin wird im Kolloid gespei-

chert und bei Bedarf, vor allem bei Stimulation durch TSH, von den

Follikelzellen wieder aufgenommen. Dort wird das Threoglobulin durch

lysosomale Proteasen abgebaut, wodurch T3 und T4 frei werden und

anschließend im Verhältnis 1:10 ins Blut abgegeben werden. T4 wird zu

über 99% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an thyroxinbinden-

des Globulin (TBG), aber auch an Albumin. Normalerweise liegen nur

etwa 0,03% des T4 und 0,3% des T3 im Plasma in freier Form vor. Die

Trägerproteine dienen als Pufferreservoir, womit eine kontinuierliche

Hormonzufuhr an das Gewebe bei Fluktuationen der Hormonsekretion

erlaubt wird. Die Halbwertszeit von T4 liegt bei sieben Tagen, die von T3

bei einem Tag.

Während T4 ausschließlich in der Schilddrüse produziert wird, entsteht T3,

das eine ca. dreimal höhere biologische Aktivität besitzt, hauptsächlich in

der Peripherie durch Dejodierung von T4. Etwa 80% des im Plasma

zirkulierenden T3 stammen aus der peripheren Umwandlung aus T4,

7

die übrigen 20% stammen direkt aus der Schilddrüse. Neben dem norma-

len, biologisch sehr aktiven T3 wird, fast ausschließlich in der Körperperi-

pherie, noch ein biologisch inaktives, „reverse T3 (rT3) gebildet.

Die biologische Wirkung der Schilddrüsenhormone ist sehr mannigfaltig.

Die Rezeptoren für T3 befinden sich direkt im Zellkern und sind an

Regulatorelemente bestimmter Gene gebunden, wodurch ihre Expression

verändert wird. Die Schilddrüsenhormone spielen eine wichtige Rolle bei

Wachstum und Entwicklung im Allgemeinen sowie bei Reifung und

Entwicklung des Nervensystems. Eine weitere wichtige Funktion ist die

Erhöhung des Grundumsatzes mit Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs

sowie der Körpertemperatur. Außerdem aktivieren Schilddrüsenhormone

die Gluconeogenese, die Glycogenolyse und die Liponeogenese, und

wirken auf den Cholesterinstoffwechsel (Erhöhung des Plasmacholesterin-

spiegels bei Abfall der T3-Konzentration). Weiterhin kommt es T3-

vermittelt zu einer Zunahme der β-Rezeptoren mit konsekutiver Steige-

rung der Katecholaminwirkung besonders am Herzen. Dies äußert sich

durch eine Erhöhung der Kontraktilität des Herzmuskels, durch einen

positiv chronotropen Effekt, aber auch durch Verringerung des peripheren

Gefäßwiderstandes (Klinke & Silbernagel, Löffler & Petrides).

8

1.3 Die Hashimoto-Thyreoiditis

Die Hashimoto-Thyreoiditis ist eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse

(Autoimmunthyreopathie) Sie wird auch als chronisch-lymphozytäre

Thyreoiditis bezeichnet (Auinger et al.), da man histologisch eine Infiltrati-

on der Schilddrüse durch Lymphozyten und Plasmazellen sieht (Curran &

Crocker) (s. Abbildung 2).

Das Krankheitsbild wurde erstmals im Jahre 1912 von dem in Berlin

tätigen japanischen Chirurgen Hakaru Hashimoto beschrieben (Amino et

al., 2002). Die autoimmune Pathogenese der Hashimoto-Thyreoiditis

wurde jedoch erst 1956 erforscht (Campbell et al., 1956).

1.3.1 Ätiologie

Die Ätiologie der Autoimmunthyreoiditis ist in sporadischen Fällen meist

unklar (Auinger et al.). Man geht heute jedoch davon aus, dass es ein

Zusammenspiel zwischen genetischer Disposition und äußeren Einflüssen

gibt (Chistiakov, 2005). Es wurden folgende äußere Trigger einer Autoim-

munthyreoiditis beschrieben: Stress (Auinger et al.), bakterielle und virale

Infektionen (Mine et al., 1996; Tomer & Davies, 1993), Therapie mit

Interferon alpha (Kakizaki et al., 1999; Murakami et al., 1999), Langzeit-

Lithium-Therapie (Bocchetta & Loviselli, 2006; Bocchetta et al., 2001),

Amiodaron-Therapie (Ursella et al., 2006) und wahrscheinlich Schwanger-

schaft (Jurczynska & Zieleniewski, 2004). Der wichtigste Faktor für die

Abbildung 2: chronische lymphozytäre Thy-reoiditis Hashimoto; zahlreiche Lymphozyten und Plasmazel-len infiltrieren das interfolliku-läre Stroma und das Follikel-epithel. Kolloid ist teilweise nur noch spärlich oder gar nicht mehr vorhanden. (Institut für Pathologie Basel)

http://flexicon.doccheck.com/Autoimmunerkrankung?PHPSESSID=1fcd9ef5d7714d1a3...�

http://flexicon.doccheck.com/Schilddr%FCse?PHPSESSID=1fcd9ef5d7714d1a3...�

http://flexicon.doccheck.com/Autoimmunthyreopathie?PHPSESSID=1fcd9ef5d7714d1a3...�


9

Entwicklung einer Autoimmunthyreoiditis scheint jedoch die Jodexposition

zu sein, wie es in zahlreichen Studien beschrieben wird (Allen et al., 1986;

Rasooly et al., 1996; Rose et al., 2002; Rose et al., 1997).

1.3.2 Genetische Prädisposition

Die genetische Prädisposition für Autoimmunthyreoiditis und die Ausbil-

dung von schilddrüsenspezifischen Antikörpern konnte in einigen Zwil-

lingsstudien bestätigt werden. So lag in einer großangelegten Zwillings-

studie in Dänemark die Konkordanzrate für Hashimoto-Thyreoiditis bei

eineiigen Zwillingen bei 38% und bei zweieiigen bei 0%. Auch die Konkor-

danzrate für Schilddrüsenantikörper war mit 80% bei eineiigen Zwillingen

doppelt so hoch wie bei zweieiigen (Brix et al., 2000; Phillips et al., 2002;

Ringold et al., 2002).

In einigen Scans des ganzen Genoms wurden für die Entwicklung einer

Autoimmunthyreoiditis verdächtige Gene lokalisiert. Dabei wurden sowohl

Gene gefunden, die die Immunantwort modifizieren (HLA (human leukocy-

te antigen), CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4)) als auch schild-

drüsenspezifische Gene, wie z.B. das Gen für Threoglobulin. Es ist jedoch

weiterhin unklar, welche Gene speziell in der Pathogenese der Hashimo-

to-Thyreoiditis involviert sind. (Chistiakov, 2005; Tomer, 2002; Tomer &

Davies, 2003)

1.3.3 Autoimmune Pathogenese

Die Autoimmunthyreoiditis ist durch verschiedene zelluläre und humorale

Autoimmunprozesse charakterisiert, die zu einer Zerstörung von Schild-

drüsenzellen führen. Man geht davon aus, dass zunächst antigen-

präsentierende Zellen (APC-Zellen) triggerinduziert (Jod, Infektion,

Schwangerschaft…) die Schilddrüse infiltrieren. Die ebenfalls durch diese

Trigger angegriffenen Thyreozyten setzen schilddrüsenspezifische Prote-

ine frei, die von den APC-Zellen aufgenommen und präsentiert werden.

Anschließend wandern die APC-Zellen in die drainierenden Lymph-

knoten, wo aufgrund gestörter Immuntoleranz (genetische Komponente)

10

B- und T-Zellen aktiviert werden. Als nächstes wird die Schilddrüse durch

antikörperproduzierende B-Zellen, zytotoxische T-Zellen und Makropha-

gen infiltriert. Schließlich kommt es nach einer zeitlich sehr unterschiedli-

chen Phase zu Hypothyreose, hauptsächlich durch zytotoxische, aber

auch durch antikörpervermittelte Zerstörung der Thyreozyten (Chistiakov,

2005).

1.3.4 Schilddrüsenantikörper

Die Autoantikörper richten sich hauptsächlich gegen die Thyreoperoxidase

(Anti-TPO) und gegen Thyreoglobulin (Anti-TG). Diese sind im Routinela-

bor bestimmbar und können somit diagnostisch verwendet werden. TSH

Rezeptor blockierende Antikörper (TRAK) und zytotoxische Antikörper

kommen seltener vor (Auinger et al.). Obwohl die Prävalenz von

Schilddrüsenantikörpern hoch ist, belegt der Nachweis von Autoantikör-

pern noch keine Autoimmunthyreoiditis. TPO-AK sind in 10-15% der

Gesunden, 45-80% bei M. Basedow und 80-99% bei Autoimmunthyreoidi-

tis zu erwarten. TG-AK sind in ca. 3% der Gesunden, 12-30% bei M.

Basedow und 35-60% bei Autoimmunthyreoiditis zu erwarten. TRAK sind

in 1-2% der Gesunden, 70-100% bei M. Basedow und 6-60% bei Autoim-

munthyreoiditis zu erwarten. Mit steigendem Lebensalter steigen auch bei

Gesunden die Serumspiegel der Schilddrüsenautoantikörper (Saravanan

& Dayan, 2001). 10 bis 15% der Patienten mit Autoimmunthyreoiditis

haben keine Antikörper (Institut für Pathologie Basel).

1.3.5 Prävalenz der Hashimoto-Thyreoiditis

Die Hashimoto Thyreoiditis ist in Gegenden mit suffizienter Jodaufnahme

die häufigste Ursache einer Hypothyreose. Die Prävalenz liegt zwischen

1% und 2%, ist höher bei älteren Frauen und 10 Mal höher bei Frauen als

bei Männern. Subklinische Verläufe sind wesentlich häufiger, so dass 8%

der Frauen (10 % der Frauen über 55 Jahre) und 3% der Männer eine

subklinische Hypothyreose aufweisen (Vanderpump & Tunbridge, 2002).

Am häufigsten sind Frauen im 4./5. Lebensjahrzehnt betroffen (Herold).

11

1.3.6 Klinik

Zu Beginn kann es zu einer Leck-Hyperthyreose kommen mit peripher

erhöhtem Schilddrüsenhormonspiegel und klinischen Symptomen des

Hormonüberschusses, da durch den krankheitsbedingten Zerfall von

Schilddrüsenzellen thyreoidal gespeicherte Schilddrüsenhormone ver-

mehrt freigesetzt werden. Eine thyreostatische Therapie ist in diesem Fall

wirkungslos und nicht sinnvoll.

Die Klinik einer Autoimmunthyreoiditis ist in vielen Fällen uncharakteris-

tisch. (Auinger et al.). Nach einer zeitlich sehr unterschiedlichen Latenz

kann es zu einer Hypothyreose kommen mit den typischen Symptomen

wie Kälteintoleranz, Gewichtszunahme, Obstipation, trockene Haut,

Bradykardie, Heiserkeit und verlangsamte mentale Leistungen (Roberts &

Ladenson, 2004). Eine Hypothyreose kann sich auch atypisch präsentie-

ren mit Hypothermie (Reuler, 1978), Perikardergüssen (Lin et al., 2003;

Quin et al., 1994), Pleuraergüssen (Gottehrer et al., 1990) oder Ileus und

intestinalen Pseudoobstruktionen (Boruchow et al., 1966). Neurologische

und psychische Manifestationen können Depressionen (Jackson, 1998),

Angststörungen (Sait Gonen et al., 2004), Psychosen (Heinrich & Grahm,

2003), Ataxie (Price & Netsky, 1966) oder sogar Koma (Nicoloff &

LoPresti, 1993) beinhalten.

Andere autoimmun bedingte Endokrinopathien und nichtendokrine

Autoimmunerkrankungen (Morbus Addison, Diabetes mellitus, Hypogona-

dismus, Hypoparathyreoidismus, perniziöse Anämie, Morbus Werlhof,

Myasthenia gravis, Vitiligo) treten in Verbindung mit der Hashimoto-

Thyreoiditis gehäuft auf. Auch eine erhöhte Inzidenz primärer Schilddrü-

senlymphome ist zu berücksichtigen (Heufelder & Hofbauer, 1998).

12

1.3.7 Diagnostik

Die Diagnose einer chronisch-lymphozytären Autoimmunthyreoiditis ist

eigentlich eine histologische Diagnose, wobei sich eine ausgeprägte

polyklonale lympho-plasmazelluläre Infiltration des Schilddrüsengewebes

mit Follikeldestruktion, Fibrose und Kolloiddepletion zeigt (Heufelder &

Hofbauer, 1998). In der Praxis beruht die Diagnose auf Klinik, Sonogra-

phie und Labordiagnostik. In Fällen mit erhöhten Auto-Antikörpern, in

denen die Sonographie keinen eindeutigen Befund zeigt, sind Differenzi-

aldiagnosen zu überlegen. Gering erhöhte Serum-Antikörper allein

berechtigen noch keine Diagnosestellung. Andererseits sind auch so-

nographisch typische Fälle einer Autoimmunthyreoiditis bekannt, in denen

die in der klinischen Routine bestimmten Antikörper negativ ausfallen.

Diagnostisch anfangs unklare Differentialdiagnosen lassen sich aber

häufig durch eine Verlaufsbeobachtung klären (Auinger et al.).

Bei der Anamnese sollte auf die familiäre Vorbelastung und auf bereits

vorhandene Autoimmunerkrankungen geachtet werden. Im Rahmen der

körperlichen Untersuchung könnte eine festere, manchmal druckdolente

Schilddrüse getastet werden. Eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrü-

se ist für eine Diagnosestellung unerlässlich. Die diffuse Echoarmut des

Schilddrüsenparenchyms im Ultraschallbild ist in den meisten Fällen

diagnostisch wegweisend und bezüglich Sensitivität dem Antikörpernach-

weis mindestens gleichwertig. Die Schilddrüsenszintigraphie, die bei der

Hashimoto-Thyreoiditis ein fleckiges Speicherungsmuster bei erniedrigtem

Gesamt-Uptake zeigt, hat diagnostisch keine Bedeutung (Heufelder &

Hofbauer, 1998).

Bei der Laboruntersuchung können in ca. 90% TPO-Antikörper und in ca.

60% TG-Antikörper nachgewiesen werden. Die Schilddrüsenhormone und

das TSH können in unterschiedlichen Konstellationen vorliegen: als

subklinische Hypothyreose (nur TSH im Serum erhöht, fT4 und fT3

normal) und damit noch asymptomatisch, oder aber als manifeste Hy-

pothyreose (TSH erhöht, fT4 und/oder fT3 erniedrigt) (Auinger et al.;

Heufelder & Hofbauer, 1998).

13

Eine Feinnadelpunktion mit histologischer Diagnosesicherung ist nur in

sehr seltenen Fällen notwendig.

1.3.8 Therapie

Bei der Therapie einer Hypothyreose empfiehlt die Mehrzahl aller Leitli-

nien die Substitution einer manifesten Hypothyreose bis zu einem TSH-

Wert im unteren Normalbereich. Hinsichtlich der Substitutionsbedürftigkeit

einer (in zwei Messungen bestätigten) subklinischen Hypothyreose gilt,

dass die Substitution um so eher begonnen wird, je mehr zusätzliche

Risikofaktoren (z.B. klinische Zeichen der Hypothyreose, Hypercholeste-

rinämie, Infertilität, …) bestehen (Aksoy et al., 2005; Auinger et al.; Surks

et al., 2004). Die routinemäßige Behandlung einer subklinischen Hypothy-

reose kann nicht empfohlen werden, es sollte immer individuell entschie-

den werden (Surks et al., 2004; Villar et al., 2007).

Trotz unterschiedlicher Meinungen in der Literatur ist mit Ausnahme der

sehr seltenen Konversionsstörungen in der Regel eine Thyroxin-Mono-

therapie und nicht eine Kombinationstherapie mit T3/T4 angezeigt (Sawka

et al., 2003; Walsh et al., 2003).

Bei zu Beginn der Erkrankung möglichen Hyperthyreose können Betablo-

cker (Propranolol, Atenolol und Metoprolol, nicht das Sotalol) indiziert sein,

um die klinische Symptomatik der passageren Hyperthyreose zu beherr-

schen. Diese wirken ursächlich, indem sie die Konversion vom schwach

wirksamen T4 in das stärker wirksame T3 blockieren (Perrild et al., 1983;

Wiersinga, 1991).

Thyreostatika sind bei der Hyperthyreose einer floriden Autoimmunthyre-

oiditis kontraindiziert, da es sich um eine Leck-Hyperthyreose, die nicht

auf konventionelle Thyreostatika anspricht. Sistiert der Zellzerfall, dann

führen Thyreostatika rasch zu einer schweren Unterfunktion (Auinger et

al.).

In den letzten Jahren wurden durch die Arbeitsgruppen von Gärtner und

Duntas gezeigt, dass bei euthyreoten an Hashimoto Thyreoiditis erkrank-

ten Patienten mit hohen TPO-Antikörpertitern eine Selensubstitution zu

14

einer signifikanten Reduktion der Antikörpertiter führte (Duntas et al.,

2003; Gartner et al., 2002). Basierend auf diesen Ergebnissen wird bei

dieser Patientengruppe bei nachgewiesenem Selenmangel eine Selen-

substitution mit 200 μg pro Tag diskutiert. Ergebnisse über positive

Langzeiteffekte dieser Therapie liegen derzeit noch nicht vor. Bei Patien-

ten ohne nachgewiesenen Selenmangel gibt es keine zwingende Indikati-

on für eine Selentherapie der Autoimmunthyreoiditis. Außerdem ist es

kontraindiziert, bei dieser Patientengruppe eine eventuell notwendige

Schilddrüsenhormontherapie durch eine Selensubstitution zu ersetzen

(Österreichische Gesellschaft für Nuklearmedizin).

Auch eine gesicherte Indikation für Immunsuppressiva bei der Autoim-

munthyreoiditis besteht nicht (Auinger et al.).

1.4 Schilddrüse im Zusammenhang mit Depression und Angst

Depressive Erkrankungen und Angststörungen gehören in der Allgemein-

bevölkerung zu den häufigsten psychischen Erkrankungen. Etwa 5-10%

der deutschen Bevölkerung leiden an behandlungsbedürftigen Depressio-

nen (Punktprävalenz). Zwischen 10 und 20% (8-12% der Männer, 10-25%

der Frauen) erkranken im Laufe ihres Lebens an einer Depression

(Lebenszeitprävalenz). Die Lebenszeitprävalenz an einer Angststörung zu

erkranken liegt bei 15 %, die Punktprävalenz beträgt ca. 7% (Möller et al.).

Der Zusammenhang zwischen Schilddrüsenfunktionsstörungen und

Depressionen wurde mehrfach erforscht. Es finden sich jedoch wider-

sprüchliche Aussagen bezüglich eines Zusammenhangs. Die meisten

Patienten, die an einer Depression leiden, haben einen normalen Schild-

drüsenstatus (Fava et al., 1995; Ordas & Labbate, 1995). Obwohl im

Gegensatz dazu eine Hypothyreose häufig mit einer Depression assoziiert

wird (Davis & Tremont, 2007), konnte in zwei großangelegten Studien mit

über 30000 Teilnehmern kein Zusammenhang zwischen Hypothyreose

und Depression oder Angststörung gefunden werden (Engum et al.,

2002). Auch ein Zusammenhang zwischen TPO-Antikörpern und Depres-

sion und Angststörung ließ sich nicht bestätigen (Engum et al., 2005).

15

In einer kleinen Studie ließ sich ebenfalls kein Zusammenhang zwischen

Autoimmunthyreoiditis und Panikstörung feststellen (Stein & Uhde, 1989).

Des Weiteren konnte in einer größeren Studie mit 3790 Probanden kein

Zusammenhang zwischen Hypothyreose und psychiatrischen Störungen

gefunden werden. Lediglich Frauen mit Autoimmunthyreoiditis zeigten

unabhängig von der Schilddrüsenfunktion eine größere Ängstlichkeit

(Grabe et al., 2005).

Wie bereits erwähnt sind die Aussagen in der Literatur widersprüchlich. So

konnte ein Zusammenhang zwischen manifester Hypothyreose und

depressiven Symptomen und Ängstlichkeit in einer kleineren Studie mit

160 Teilnehmern nachgewiesen werden (Gulseren et al., 2006).

Auch in einer italienischen Studie mit 222 zufällig ausgewählten Teilneh-

mern konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorhanden-

sein von TPO-Antikörpern und Depression bzw. Angststörung nachgewie-

sen werden (Carta et al., 2004).

In einer weiteren Studie wurden 19 Patienten mit bekannter Hashimoto-

Thyreoiditis in euthyreotem Schilddrüsenstatus mit 19 Patienten mit

euthyreoter Struma sowie zwei gesunden Kontrollgruppen verglichen. Die

Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis hatten zwar eine höhere Prävalenz

für depressive Episoden und Angststörungen, die psychischen Symptome

konnten aber nicht in Zusammenhang mit der Schilddrüsenfunktion

gebracht werden (Carta et al., 2005).

1.5 Therapie bei Hypothyreose und Depression

Patienten mit manifester Hypothyreose und affektiver Störung sollten

zunächst mittels Schilddrüsenhormonsubstitution behandelt werden und

erst bei Persistenz der psychischen Symptome trotz euthyreotem Schild-

drüsenstatus mittels Antidepressiva (Heinrich & Grahm, 2003). Bei

therapieresistenter Depression wurden gute Ergebnisse bei T3-

Augmentation berichtet (Carvalho et al., 2007).

16

Eine definitive Empfehlung bezüglich einer Substitutionstherapie einer

Depression bei einer subklinischen Hypothyreose kann aktuell nicht

gemacht werden. In einigen Studien wurden subklinisch hypothyreote

Patienten mit depressiven Symptomen mit Levothyroxin behandelt, was

jedoch keinen Effekt auf die depressive Symptomatik zeigte. Diesbezüg-

lich sind noch weitere Untersuchungen erforderlich (Jorde et al., 2006;

Kong et al., 2002; van Harten et al., 2008).

1.6 Biologische Pathogenese der Depression

Bei der Entstehung einer Depression geht man von einem engen Zusam-

menhang biologischer, psychologischer und sozialer Faktoren aus (Arolt

et al.).

Es wird eine komplexe genetische Prädisposition bei affektiven Erkran-

kungen angenommen. Entsprechende genetisch-epidemiologische

Befunde in Zwillingsstudien belegen, dass die Vererbung bei der Depres-

sion eine große Rolle spielt (Bierut et al., 1999; Kendler et al., 2001;

McGuffin et al., 1991; Sullivan et al., 2000; Torgersen, 1986). Dies wird

durch Adoptionsstudien zusätzlich unterstützt (Cadoret, 1978; Mendlewicz

& Rainer, 1977; Wender et al., 1986).

Die Monoaminhypothese wurde vor einigen Jahrzehnten entwickelt und

besagt, dass depressive Erkrankungen mit einer intracerebralen Vermin-

derung der Neurotransmitter Noradrenalin und/oder Serotonin sowie

Dopamin im synaptischen Spalt einhergehen. (Hirschfeld, 2000; Popoli et

al., 2002). Unterstützt wird diese Hypothese durch die Wirkungsweise der

Antidepressiva, die entweder die Wiederaufnahme von Serotonin und/oder

Noradrenalin in das präsynaptische Neuron hemmen (SSRI, trizyklische

Antidepressiva) oder die Monoaminooxidase hemmen (MAO-Hemmer),

wodurch die Konzentration der Monoamine im synaptischen Spalt erhöht

wird.

Es wurde auch eine mögliche Beteiligung des Serotonin-Transporter-Gens

(17q) und des Katecholamin-O-Methyltransferase-Gens (22q) gefunden

(Arolt et al.).

17

1.7 Biologischer Zusammenhang zwischen Hypothyreose und

Depression

Es wurden in letzter Zeit einige Hypothesen über den biologischen

Zusammenhang zwischen einer Schilddrüsendysfunktion und Depression

aufgestellt. Es gibt zum einen das Konzept, dass der zentrale pathologi-

sche Faktor bei der Entwicklung einer Depression Serotoninmangel ist,

der direkt mit der T3-Konzentration korreliert. Dies wurde bei Ratten

gezeigt, bei denen die Serotonin-Synthese im Rahmen einer Hypothyreo-

se reduziert war (Atterwill, 1981; Cleare et al., 1995).

Eine andere Hypothese schlägt vor, dass depressive Symptome einen

relativen zerebralen Hypothyreoidismus repräsentieren. Das aktive

Schilddrüsenhormon im Gehirn ist T3. Der relative Hypothyreoidismus im

Gehirn könnte sekundär durch mangelnde Aktivität der Typ II 5-

Deiodinase entstehen, welche T4 zu T3 konvertiert (Heinrich & Grahm,

2003; Jackson, 1998).

Die Beziehung zwischen Katecholaminmangel, Depression und Schilddrü-

senfunktion kann vermutet werden, nachdem gezeigt wurde, dass im

Gehirn T3 in hohen Konzentrationen in den noradrenergen Nuclei und in

deren Projektionsgebieten gefunden wurde (Heinrich & Grahm, 2003;

Rozanov & Dratman, 1996).

Im Allgemeinen ist auf diesem Gebiet aber noch vieles unklar und bedarf

weiterer Untersuchungen.

18

1.8 Zu untersuchende genetische Polymorphismen

Für die Entwicklung affektiver Störungen und Angststörungen wurden

bereits eine Reihe genetischer Polymorphismen beschrieben, die zu einer

Prädisposition beitragen können. In der vorliegenden Studie werden

mehrere Gene aus dem Katecholamin-, Serotonin- und Folat- bzw.

Homocysteinstoffwechsel, die bereits in der Literatur im Zusammenhang

mit Depressionen und Angststörung beschrieben wurden, auf Polymor-

phismen untersucht. Da bei Hashimoto-Thyreoiditis vermehrt das Auftre-

ten von Depressionen beobachtet wird, soll getestet werden, ob es einen

genetischen Zusammenhang zwischen Hashimoto, Depression und

Angststörung gibt.

Ein Polymorphismus (von griech. πολυμορϕος/polymorphos: vielgestaltig)

bedeutet das Auftreten einer Genvariation in einer Population, wobei die

Häufigkeit der betreffenden Genvariation größer als ein Prozent ist, im

anderen Fall wird von einer Mutation gesprochen. Bei Single Nucleotid

Polymorphismen (SNP) wird ein Nukleotid im DNS-Molekül ausgetauscht.

Wenn dieser SNP im kodierenden Bereich einer Gensequenz liegt, kann

es zu einem Aminosäureaustausch im zu kodierenden Protein kommen.

Bei Insertions- und Deletionspolymorphismen kommt es zum Einbau oder

Verlust mindestens eines Nukleotids.(Löffler & Petrides).

1.8.1 COMT

Das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) trägt neben der

Monoaminooxidase (MAO) zum Abbau der Katecholamine Dopamin,

Noradrenalin und Adrenalin bei. Allerdings spielen diese Enzyme nur eine

geringe Rolle bei der Inaktivierung dieser Neurotransmitter, da ihre

Wirkung hauptsachlich durch Wiederaufnahme in die präsynaptische Zelle

beendet wird (Löffler & Petrides).

Die COMT katalysiert den Transfer einer Methylgruppe von S-Adenosyl-L-

Methionin zu einer Hydroxylgruppe des Katechol-Substrates, wodurch

dieses in eine inaktive Form überführt wird (Guldberg & Marsden, 1975).

19

Für die Catechol-O-Methyltransferase existiert ein Gen, das für beide

Isoformen des Enzyms, die lösliche Form (S-COMT) und die membran-

gebundene Form (MB-COMT), kodiert (Tenhunen et al., 1993). Dieses

Gen konnte auf Chromosom 22 an der Stelle 22q11.21 auf dem langen

Arm lokalisiert werden (National Center for Biotechnology Information).

Mittels Western-Blot-Analysen hat man gezeigt, dass in den meisten

Geweben der Gehalt von S-COMT überwiegt, mit Ausnahme des Gehirns,

wo häufiger die membrangebundene Form (MB-COMT) vorliegt (Pihlavisto

& Reenila, 2002).

Die Enzymaktivität der COMT hat im Rahmen eines genetischen Poly-

morhpismus drei verschieden Aktivitätsniveaus: niedrige, intermediäre und

hohe Aktivität (Lachman et al., 1996). Dieser Polymorphismus wird durch

autosomal-codominante Allele verursacht und führt zu Unterschieden in

der Enzymaktivität um das 3- bis 4-fache. Man hat herausgefunden, dass

die niedrige Enzymaktivität mit einer Thermolabilität des Enzyms assoziiert

ist (Boudikova et al., 1990; Scanlon et al., 1979; Spielman & Weinshil-

boum, 1981). Der molekulare Hintergrund dieses Phänomens wurde Mitte

der 1990er Jahre aufgeklärt: Der Austausch der Aminosäure Valin gegen

Methionin an Position 108 der S-COMT beziehungsweise an Position 158

der MB-COMT wird durch den Austausch von Guanin gegen Adenosin im

Codon 108/158 verursacht. Es liegt hier also ein sogenannter „single

nucleotide polymorphism“ (SNP) vor. Der COMT Val108/158Met Poly-

morphismus ist funktionell relevant, die G/G-Variante mit den Aminosäu-

ren Val/Val führt zu einem COMT-Enzym mit einer hohen Aktivität, so dass

die Katecholamine vermehrt abgebaut werden und eine niedrige Katecho-

laminkonzentration im synaptischen Spalt vorliegt. Umgekehrt führt die auf

etwa ein Viertel reduzierte Enzymaktivität bei der Met/Met-Variante (A/A)

zu einer hohen Katecholaminkonzentration im synaptischen Spalt, wäh-

rend die heterozygote Met/Val-Variante mit einer intermediären Enzymak-

tivität vergesellschaftet ist (Lachman et al., 1996; Lotta et al., 1995).

Dieser Einfluss des COMT Val108/158Met-Polymorphismus auf die

Enzymaktivität konnte auch für aus menschlicher Großhirnrinde isolierte

20

MB-COMT gezeigt werden (Chen et al., 2004) Da bei einer Depression

gemäß der Monoaminhypothese niedrige Noradrenalin-/Dopamin-

konzentrationen vorliegen, liegt der Verdacht nahe, dass es einen Zu-

sammenhang mit dem COMT-Polymorphismus geben könnte. Es wurden

zahlreiche Studien durchgeführt, die den Zusammenhang zwischen dem

COMT Val108/158Met-Polymorphismus und Depression oder Angststö-

rung untersuchen sollten. Doch die Studien sind widersprüchlich sowohl

darüber, ob es überhaupt einen Zusammenhang gibt, als auch bei der

Frage, welche Variante bei einem positiven Ergebnis eine Rolle spielt. Es

ist definitiv noch Forschungsbedarf vorhanden (Baekken et al., 2008;

Funke et al., 2005; Stein et al., 2005). Beispielhaft sei hier eine europä-

ische Studie genannt, bei der ein Zusammenhang zwischen dem Val/Val

(G/G) Genotyp und Depression gefunden wurde (Massat et al., 2005).

Es liegen Berichte über ethnische Unterschiede hinsichtlich der Verteilung

der drei Enzymformen vor. In der mitteleuropäischen Bevölkerung hat man

eine annähernde Gleichverteilung. Die Häufigkeit des Met/Met-Genotyps

ist in der kenianischen Bevölkerung niedriger als in der mitteleuropäischen

oder der südwest-asiatischen Bevölkerung, Afroamerikaner haben eine

höhere COMT-Aktivität als weiße Amerikaner (Palmatier et al., 1999). Dies

könnte ein Grund dafür sein, dass die Ergebnisse der Studien so hetero-

gen ausfallen (Domschke et al., 2007).

1.8.2 Serotonin

Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) ist ein wichtiger Neurotransmitter im

zentralen Nervensystem, hat aber auch periphere Wirkungen wie die

Beeinflussung von Gefäßmuskulatur, Bronchien und Darm (Hick & Hick).

Außerdem werden Funktionen wie zerebrale Durchblutung, Schlaf-Wach-

Rhythmus, Ess- und Sexualverhalten, Körpertemperatur, Schmerzerleben,

komplexe psychische Symptome wie Aggression, Stimmung, Ängste,

Zwangshandlungen, -gedanken und Antrieb moduliert. Entsprechend

besteht eine Relevanz für die Ätiologie von affektiven Störungen, Angst-

21

und Zwangsstörungen, Bulimie, Anorexie, Störungen des Substanzkon-

sums, Schizophrenie, Autismus und Demenz (Lucki, 1998).

In der vorliegenden Studie werden zwei Gene untersucht, die die Seroto-

ninwirkung beeinflussen können. Zum einen der Serotoninrezeptor

5-HTR1A und zum anderen der Serotonintransporter 5-HTTLPR.

1.8.2.1 5-HTR1A

Es gibt 7 Klassen der Serotonin-Rezeptoren (Hoyer et al., 2002).

Der 5-HTR1A-Rezeptor ist im gesamten zentralen Nervensystem weit

verbreitet: präsynaptisch in den serotonergen Neuronen als Autorezeptor,

und postsynaptisch findet man den 5-HTR1A-Rezeptor in besonders

hoher Dichte in den Interneuronen des Cortex, in den Pyramidenzellen, im

Hippocampus, im Septum, im Hypothalamus und in der Amygdala (Aznar

et al., 2003; Varnas et al., 2004). Er ist ein G-Protein-gekoppelter Rezep-

tor. Die Aktivierung des 5-HTR1A-Rezeptors führt zu einer Hyperpolarisa-

tion der Zielzelle, was in einer Inhibierung der Serotonin-Freisetzung

resultiert. Bei hohem Serotoninspiegel inhibiert der 5-HTR1A-Rezeptor

eine weitere Serotoninfreisetzung und ist somit ein wichtiger Faktor bei der

negativen Autoregulation (Le Francois et al., 2008).

Das kodierende Gen für den 5-HTR1A-Rezeptor liegt auf dem langen Arm

des Chromosoms 5 an der Stelle 5q11.2-q13 (National Center for Bio-

technology Information).

Der C(1019)G-Promotorpolymorphismus ist funktionell, d.h. er bewirkt eine

quantitative Veränderung der 5-HTR1A-Rezeptorexpression, im Gegen-

satz zu den Strukturpolymorphismen jedoch keine Veränderung der

Proteinzusammensetzung des Rezeptors (Albert et al., 1996).

Der Polymorphismus ist Teil eines inkompletten 26-Basenpaar-

Palindroms, also einer Sequenzregion des Genoms, die von beiden 5`-

Enden des DNS-Doppelstrangbereichs betrachtet die gleiche Basenpaar-

abfolge zeigt (5´-AACGAAGACACACTCGGTCTTCTT-3´) (Lemonde et al.,

2003). Dieses unvollständige Palindrom bindet die Transkriptionsfaktoren

NUDR [nuclear deformed epidermal autoregulatory factor (Deaf-1)] und

22

Hes5 (Hairy/Enhancer-of-split-5), wobei aber nur das C-Allel diese beiden

Proteine bindet, und nicht das G-Allel (Le Francois et al., 2008). Deaf-1

spielt eine Rolle in der Regulation sowohl der prä- als auch der postsynap-

tischen 5-HTR1A-Rezeptoren. In den serotonergen Raphe-Kernen und in

den Nicht-Nervenzellen kommt es zu einer Repression der Transkription.

Im Gegensatz dazu findet in den nicht serotonergen Nervenzellen eine

Verstärkung der Transkription statt. Der genaue Mechanismus, der die

Deaf-1-Aktivität in den Zellen bestimmt, ist noch unklar, aber beide

Aktivitäten werden durch das G-Allel aufgehoben.

Das Hes5 inhibiert die 5-HTR1A-Transkription in allen Zellen, wobei auch

hier die Repression durch das G-Allel aufgehoben wird (Le Francois et al.,

2008; Lemonde et al., 2003). Das G-Allel sorgt also dafür, dass vermehrt

der 5-HTR1A-Rezeptor entsteht, was wiederum in einer erhöhten Inhibie-

rung der Serotoninfreisetzung resultiert, mit dem Effekt, dass die Seroto-

ninkonzentration im synaptischen Spalt sinkt.

Beim Auftreten des 5-HTR1A-Polymorphismus sind ethnische Unterschie-

de vorhanden. So liegt z.B. bei Kaukasiern die Häufigkeit des G/G-

Genotyps bei 25 % und ist in der chinesischen Population viel geringer (Le

Francois et al., 2008). Dies kann zu falsch positiven oder fasch negativen

Ergebnissen innerhalb verschiedener Studien führen und eventuell so die

vorhandene Diskrepanz zwischen den bisher vorliegenden Ergebnissen

erklären.

In einigen Studien wurde das G-Allel bzw. der G/G-Genotyp mit Depressi-

onen und Suizid assoziiert (Anttila et al., 2007; Kraus et al., 2007; Le-

monde et al., 2003; Neff et al., 2009). In anderen Studien konnte jedoch

kein klarer Zusammenhang zwischen dem G-Allel und Depressionen bzw.

Suizid nachgewiesen werden (Arias et al., 2002; Huang et al., 2004). Eine

Assoziation zwischen dem 5-HTR1A-Polymorphismus und Angststörun-

gen muss noch untersucht werden (Le Francois et al., 2008).

23

1.8.2.2 5-HTTLPR

Das 5-HTTLPR-Gen kodiert für den Serotonintransporter, der Serotonin

aus dem synaptischen Spalt resorbiert und dadurch die postsynaptische

Serotoninwirkung beendet (Reif & Lesch, 2003). Das Gen liegt auf dem

langen Arm des Chromosoms 17 an der Stelle 17q11.1-q12 (National

Center for Biotechnology Information). Die genetische Transkription des 5-

HT-Transporters wird durch einen Polymorphismus des 5-HTTLPR-Gens

beeinflusst. Die kurze Variante des Gens, die sich von der langen Variante

durch eine Deletion von 44 Basenpaaren unterscheidet, reduziert die

Transkriptionseffizienz des 5-HTT-Promotors, wodurch die Expression des

5-HTT-Transporters vermindert wird (s. Abbildung 3). Dies resultiert in

einer verminderten Wiederaufnahme von Serotonin mit konsekutiver

Steigerung der Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt (Lesch et

al., 1996).

Abb. 3: Insertions-/Deletionspolymorphismus des 5-HTTLPR (Lesch, 2001).

In zahlreichen Studien konnte ein Zusammenhang zwischen dem häufige-

ren Auftreten des kurzen s-Allels bei Depressionen (Caspi et al., 2003;

Hoefgen et al., 2005; Levinson, 2005) und Angststörungen (Gallinat et al.,

2005; Lesch et al., 1996) bestätigt werden. Doch auch hier wurden in

weiteren Studien widersprüchliche Ergebnisse gefunden. Eine große

europäische Studie konnte keinen Zusammenhang zwischen dem 5-

HTTLPR-Polymorphismus und Depression feststellen (Mendlewicz et al.,

24

2004), ebenso wie Lang et al keine Assoziation zu Angst finden konnten

(Lang et al., 2004).

Da es auch beim Auftreten des 5-HTTLPR-Polymorphismus ethnische

Unterschiede zu geben scheint, kann dies zu falsch positiven oder fasch

negativen Ergebnissen innerhalb verschiedener Studien führen und

eventuell so die vorhandene Diskrepanz zwischen den bisher vorliegen-

den Ergebnissen erklären (Noskova et al., 2008).

1.8.4 MTHFR

Das Gen MTHFR auf dem kurzen Arm des Chromosoms 1 an der Stelle

1p36.3 kodiert für das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase. Das

Enzym ist ein Schlüsselenzym des Folatmetabolismus und katalysiert die

Reduktion von 5,10-Methylentetrahydrofolat (5,10-Methylen-THF) zu

5-Methyltetrahydrofolat (5-Methyl-THF), welches der wichtigste Koh-

lenstoffdonator in der Remethylierung von Homocystein zu Methionin ist

(National Center for Biotechnology Information; Bonsch et al., 2006).

Im weiteren Verlauf entsteht aus Methionin das S-Adenosyl-Methionin

(SAM), das der wichtigste Methylgruppendonator für zahlreiche intrazellu-

läre Methylierungsreaktionen darstellt, wie z.B. die DNS-Methylierung.

Dabei entsteht aus S-Adenosyl-Methionin das S-Adenosylhomocystein,

das nach Abspaltung von Adenosin in Homocystein überführt wird. Dieses

kann wiederum zu Methionin remethyliert werden (Löffler). Bei Verminde-

rung der MTHFR-Enzymaktivität kommt es zu einem erhöhten intrazellulä-

ren 5,10-Methylen-THF-Spiegel, einem verringerten 5-Methyl-THF-Spiegel

und zur Abnahme der Methylierungskapazität, darunter auch zur DNS-

Hypomethylierung sowie zu einem erhöhten Homozystein-Plasmaspiegel

(Ashfield-Watt et al., 2002; Castro et al., 2004). Auch die Synthese der

Neurotransmitter wie Serotonin, Noradrenalin und Dopamin wird beein-

trächtigt, was wiederum einen biologisch plausiblen Zusammenhang zu

Depressionen herstellen würde (Almeida et al., 2008). Es gibt eine seltene

autosomal rezessive Form der MTHFR-Defizienz, die eine ausgeprägte

Aktivitätsverminderung des Enzyms mit schweren neurologischen und

25

kardiovaskulären Störungen bzw. Gerinnungsstörungen zur Folge hat (Al

Tawari et al., 2002). Leichte Aktivitätsverringerung kann infolge eines

genetischen Polymorphismus entstehen (Gilbody et al., 2007).

Das Gen der MTHFR beinhaltet 11 Exons (Goyette et al., 1998), und es

sind bereits mehrere Polymorphismen im MTHFR-Gen bekannt. 2006

führten Martin et al. eine komplette Sequenzierung des humanen MTHFR-

Gens bei 240 Personen aus vier ethnischen Gruppen durch. Dabei

wurden insgesamt 65 Polymorphismen beschrieben, wobei 11 davon

nicht-synonyme SNPs in der kodierenden Region darstellten. Diese nicht-

synonymen SNPs verursachen einen Aminosäurenaustausch in der

kodierten Proteinsequenz. Die Alloenzyme zeigten deutliche Schwankun-

gen in ihrer Aktivität, die zwischen 13% und 149% der Aktivität des

normalen Enzyms lag. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die

MTHFR-SNPs die Genfunktion hauptsächlich durch eine quantitative

Veränderung der Protein-Expression beeinflussen. Besonders häufig

treten die Polymorphismen C677T und A1298C auf (Martin et al., 2006).

1.8.4.1. MTHFR C677T

Der häufigste SNP im MTHFR-Gen befindet sich an Position 677 im Exon

4 und beinhaltet den Nukleotidaustausch Cytosin gegen Thymin (C→T).

Dies bewirkt an der Position 222 der Proteinsequenz einen Austausch von

Alanin durch Valin. Das dadurch entstandene thermolabile Enzym weist

bei Temperaturen ≥ 37°C eine reduzierte Enzymaktivität auf. Dabei haben

bei 37°C Heterozygote für das 677T-Allel eine um 50% verminderte

Enzymaktivität und Homozygote eine um 70% verminderte Enzymaktivität

(Frosst et al., 1995). Der homozygote T/T-Genotyp kommt bei ca. 10-17%

der Bevölkerung vor und resultiert in einer milden Hyperhomozysteinämie,

vor allem bei gleichzeitigem Folsäuremangel; (Ashfield-Watt et al., 2002;

Gueant-Rodriguez et al., 2006; Guinotte et al., 2003; Guttormsen et al.,

1996). Die Folsäure scheint das thermolabile Enzym in optimalen Kon-

zentrationen zu stabilisieren (Jacques et al., 1996). Eine Supplementie-

rung mit Folsäure in allgemein empfohlener Tagesdosis führte bei

26

Personen mit dem T/T-Genotyp zur deutlichen Verringerung bzw. Norma-

lisierung des Homozystein-Plasmaspiegels (Ashfield-Watt et al., 2002;

Guinotte et al., 2003; Guttormsen et al., 1996).

Der MTHFR-677-Polymorphismus zeigt einen Unterschied in der ethni-

schen Verteilung (Botto & Yang, 2000), worauf bei Studiendesigns

geachtet werden sollte.

In mehreren Studien wurden Assoziationen des C677T-Polymorphismus

mit diversen Erkrankungen gefunden, z.B. mit einem erhöhten Risiko für eine

koronare Herzerkrankung einschließlich Herzinfarkt (Klerk et al., 2002), mit

Schlaganfällen (Casas et al., 2004; Kelly et al., 2002), arteriellen und venösen

Thrombosen (Casas et al., 2004), angeborenen Anomalien wie Neuralrohrde-

fekte oder Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (Botto & Yang, 2000), mit

Schwangerschaftskomplikationen bzw. spontanen

Schwangerschaftsabbrüchen (Zetterberg et al., 2002), mit Morbus Down

(Hobbs et al., 2000), Malignomen (Boccia et al., 2008), Migräne mit Aura

(Kowa et al., 2000) und psychiatrischen Erkrankungen (Gilbody et al., 2007)

wie Depressionen, pathologische Angstzustände bzw. Schizophrenie. Diese

Zusammenhänge konnten jedoch nicht in allen Studien bestätigt werden

(Akar et al., 2001; Ananth et al., 2007; Barber et al., 2000; Goddard et al.,

2007; Meisel et al., 2001).

1.8.4.2. MTHFR A1298C

Der zweithäufigste Polymorphismus des MTHFR-Gens befindet sich an

der Position 1298 in Exon 7 und beinhaltet den Nukleotidaustausch

Adenosin gegen Cytosin (AC) (Gilbody et al., 2007). Dies bewirkt an der

Position 429 der kodierten Proteinsequenz einen Austausch der Amino-

säure Glutamin durch Alanin. Auch durch diesen SNP kommt es zu einer

verminderten Enzymaktivität, so dass homozygote Individuen mit dem

C/C-Genotyp etwa 60% der Enzymaktivität von Personen mit dem geläufi-

gen A/A-Genotyp aufweisen (Lievers et al., 2001).

27

Auch dieser Polymorphismus zeigt einen Unterschied in der ethnischen

Verteilung. Die Häufigkeit des homozygoten C/C-Genotyps beträgt bei

Kaukasiern in Europa und Nordamerika 7-12%, in hispanischen Populati-

onen 4-5% und bei Asiaten 1-4% (Gilbody et al., 2007).

Der MTHFR-1298-Polymorphismus wurde noch nicht so ausführlich wie

der MTHFR-677-Polymorphismus untersucht. Es wurde jedoch bereits ein

Zusammenhang zwischen der homozygoten C/C-Variante und Depressio-

nen beschrieben (Reif et al., 2005). Obwohl die Vermutung nahe liegt,

dass auch dieser Polymorphismus einen Einfluss auf Depressionen oder

Angststörungen haben könnte, sind weitere Untersuchungen nötig, um

hier von einem definitiven Zusammenhang sprechen zu können.

28

2. Arbeitshypothese

Das Ziel dieser Arbeit ist es, Hashimoto-Thyreoiditis-Patienten mit Struma-

Patienten hinsichtlich der Genotypen COMT, 5-HTR1A, 5-HTTLPR,

MTHFR 677 und MTHFR 1298 zu vergleichen und die Patientengruppen

anhand verschiedener psychometrischer Testverfahren zu differenzieren.

Aufgrund der erfolgten Literaturrecherche, angewandter psychometrischer

Tests und molekularbiologischer Untersuchungen entstanden folgende

Fragestellungen:

1. Weisen Hashimoto-Patienten deutlich häufiger depressive Erkran-

kungen auf als Struma-Patienten?

2. Weisen Hashimoto-Patienten deutlich häufiger Angsterkrankungen

auf als Struma-Patienten?

3. Unterscheiden sich die Hashimoto-Patienten von der Kontrollgrup-

pe bzgl. bestimmter Persönlichkeitsmerkmale?

4. Spielt die Dauer der Hashimoto-Erkrankung bei der Entstehung von

Depression und Angststörung eine Rolle?

5. Unterscheiden sich Hashimoto-Patienten in den Genotypen von

COMT, 5-HTR1A, 5-HTTLPR, MTHFR 677 und MTHFR 1298 von

Struma-Patienten?

6. Sind die genetischen Polymorphismen, die Hashimoto-Patienten

aufweisen, mit einem vermehrten Auftreten von Depressionen und

Angsterkrankungen vergesellschaftet?

29

3. Probanden, Material und Methoden

In diesem Kapitel werden das Auswahlverfahren für geeignete Probanden

sowie die durchgeführten Untersuchungen und psychometrischen Testver-

fahren beschrieben. Im Weiteren werden die Labortechniken und die dazu

verwendeten Materialien erläutert.

3.1 Probanden

3.1.1 Rekrutierung und Gruppeneinteilung

Die Probanden wurden aus mehreren unterschiedlichen medizinischen

Fachbereichen rekrutiert: aus der Nuklearmedizinischen Klinik, der

Psychiatrischen Klinik und der Medizinischen Klinik 1 der Friedrich-

Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg. Des Weiteren wurden Proban-

den bei Vorträgen über Hashimoto-Thyreoiditis, über Selbsthilfegruppen

und dazu gehörige Internet-Foren angeworben. Die Patienten mit Hashi-

moto-Thyreoiditis wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Die erste Gruppe

bestand aus 47 Probanden, deren Diagnosestellung der Hashimoto-

Thyreoiditis nicht länger als zwei Jahre zurücklag. Die zweite Gruppe

enthielt 20 Probanden mit einer länger als zwei Jahre bekannten Hashi-

moto-Thyreoiditis. Die 2-Jahres-Grenze für die Unterteilung der Hashimo-

to-Patienten in zwei Gruppen wurde gewählt, um zu vergleichen, inwiefern

die Dauer der Erkrankung eine Rolle bei dem Auftreten von Depression

und Angststörung spielt. Dabei geht man davon aus, dass nach zwei

Jahren die Symptomatik der Hashimoto-Thyreoiditis zum größten Teil

ausgeprägt ist.

Die Kontrollgruppe bestand aus 30 Patienten mit euthyreot eingestellter

Struma, die hauptsächlich über die Medizinische Klinik 1 und über Haus-

ärzte angeworben wurden. Diese bildeten die dritte Gruppe.

Insgesamt wurden also 97 Probanden in die Studie eingeschlossen, die in

drei Gruppen aufgeteilt wurden.

30

3.1.2 Aufklärung und Ethikkommission

Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war eine schriftliche

Einverständniserklärung der Probanden nach einer ausführlichen Aufklä-

rung, Aushändigung von Informationsmaterial und Einhaltung einer

angemessenen Bedenkzeit.

Da die Studie den Vorgaben der Deklaration von Helsinki entspricht,

wurde sie von der Ethikkommission der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg nach eingehender Prüfung genehmigt.

3.1.3 Ein- und Ausschlusskriterien für Probanden

Um ein einheitliches Probandenkollektiv zu erstellen wurden Ein- und

Ausschlusskriterien für die Teilnahme an der Studie definiert.

Einschlusskriterien:

- Alter zwischen 18 und 80 Jahren

- Diagnose einer Hashimoto-Thyreoiditis bzw. einer euthyreot einge-

stellten Struma bei den Kontrollpatienten

- Höchstens 6-monatige Vorbehandlung mit Schilddrüsenhormonen bei

den Patienten der ersten Gruppe.

Ausschlusskriterien:

- Andere schwerwiegende psychiatrische Erkrankungen außer Depres-

sionen, Angst- und Panikstörungen wie Schizophrenie, Demenz und

Abhängigkeitserkrankungen

- Schwerwiegende internistische Erkrankungen wie Herzinsuffizienz,

schwere arterielle Hypertonie, andere endokrinologische Erkrankun-

gen, die nicht die Schilddrüse betreffen, sowie Tumorerkrankungen in

der Vorgeschichte

3.1.4 Anamnese, Testung und Untersuchung der Probanden

Jedem Probanden wurden Fragebögen ausgehändigt, durch die folgende

Parameter abgefragt wurden: Größe, Gewicht, Alter, Alkohol- und Nikotin-

konsum, Medikamenteneinnahme, Bestehen zerebraler, zerebrovaskulä-

rer, kardiovaskulärer oder anderer internistischer Erkrankungen, Bestehen

31

psychiatrischer Vorerkrankungen wie Depression, Angststörung, Abhän-

gigkeit oder anderer, familiäre Belastung, Angaben zur Ausbildung, zur

derzeitigen Berufstätigkeit und zum Familienstand.

Außerdem enthielten die Fragebögen psychometrische Tests zu Angst

(State-Trait-Angstinventar (STAI) und Hamilton Anxiety Scale (HAMA)), zu

Persönlichkeitsausprägung (Freiburger Persönlichkeitsinventar (FPI-R)),

zu Depression (Hamilton Depression Scale (HAMD) und Beck-

Depressions-Inventar (BDI)) und zum Körpererleben (Fragebogen zum

Körperbild (FKB-20)). Zusätzlich wurden anhand einer visuellen Analog-

skala Müdigkeit, Stimmung, Leistungsfähigkeit und Ängstlichkeit zum

aktuellen Zeitpunkt abgefragt.

Es erfolgte jeweils eine Blutentnahme für weitere laborexperimentelle

Tests sowie für die Bestimmung von Routinelabor (Blutbild, Elektrolyte,

Leber-, Nierenwerte, Entzündungsparameter), von Schilddrüsenwerten

(TSH, fT3, fT4), Schilddrüsen-Autoantikörpern (anti-TPO-AK, Tg-AK) und

von anderen endokrinologischen Blutwerten zum Ausschluss schwerwie-

gender anderer endokrinologischer Erkrankungen (Cortisol, adrenocorti-

cotropes Hormon, Parathormon, HbA1c, follikelstimulierendes Hormon

und luteinisierendes Hormon).

Zusätzlich wurde mit jedem Patient entweder durch den Endokrinologen

PD Dr. med. Igor Harsch oder durch den Psychiater PD Dr. med. Domini-

kus Bönsch ein Anamnesegespräch geführt. Außerdem erhielten die

Patienten eine Schilddrüsensonographie. Wenn sich die Probanden nicht

in der Klinik vorstellen konnten, wurde den Studienteilnehmern auch die

Möglichkeit gegeben, die Schildrüsenwerte und die anderen geforderten

Laborwerte sowie den Befund des Schilddrüsensonogramms durch den

Hausarzt durchführen zu lassen und nachzureichen.

32

3.2 Psychometrische Testverfahren

3.2.1 State-Trait-Angstinventar (STAI)

Beim State-Trait-Angstinventar (STAI) handelt es sich um die deutsche

Adaptation des von Spielberger, Gorsuch und Lushene (1970) entwickel-

ten „State-Trait Anxiety inventory“. Das STAI besteht aus zwei voneinan-

der unabhängigen Selbstbeschreibungsskalen mit jeweils 20 Aussagen.

Die eine Skala wird zur Erfassung der Zustandsangst (State-Angst)

verwendet, die andere zur Erfassung von Angst als Eigenschaft (Trait-

Angst). Zustandsangst wurde von Spielberger (1972) definiert als ein

emotionaler Zustand, der gekennzeichnet ist durch Anspannung, Besorgt-

heit, Nervosität, innere Unruhe und Furcht vor zukünftigen Ereignissen

sowie durch eine erhöhte Aktivität des autonomen Nervensystems. Im

Gegensatz dazu bezieht sich Angst als Eigenschaft oder Ängstlichkeit auf

die Neigung, Situationen als bedrohlich zu bewerten und hierauf mit einem

Anstieg der Zustandsangst zu reagieren.

Bei uns wurde nur die Skala zur Zustandsangst verwendet. Die Proban-

den wurden gebeten zu beschreiben, wie sie sich im aktuellen Moment

fühlten. Sie hatten die Auswahl zwischen vier Antworten auf einer Intensi-

tätsskala: „überhaupt nicht“ (1), „ein wenig“ (2), „ziemlich“ (3) und „sehr“

(4). Die Zustandsangst wird erfasst durch 10 Feststellungen, die in

Richtung Angst formuliert sind („ich bin aufgeregt“, „ich bin beunruhigt“)

und durch 10 Aussagen, die Angstfreiheit ausdrücken („ich bin entspannt“,

„ich fühle mich ausgeruht“).

Vor der Auswertung muss eine Inversion derjenigen Feststellungen

vorgenommen werden, die in Richtung Angstfreiheit formuliert sind (Items

1, 2, 5, 8, 10, 11, 15, 16, 19, 20). Diese Inversion wird auf einem für den

Probanden nicht einsehbaren Durchschlagspapier vorgenommen. Zur

Auswertung wird dann der Summenwert des Durchschlags berechnet.

Dabei entspricht ein Wert von 20 dem Nichtvorhandensein und ein Wert

von 80 der maximalen Intensität der Zustandsangst (Laux et al.).

33

3.2.2 Hamilton Anxiety Scale (HAMA)

Die Hamilton Anxiety Scale (HAMA) wird vor allem bei Patienten ange-

wandt, bei denen bereits eine Diagnose aus dem Bereich der Angststö-

rungen gestellt wurde, aber auch bei Patienten mit anderen psychischen

Störungen, bei denen das Phänomen Angst begleitend auftritt (z.B.

Depressionen, Abhängigkeit). Die HAMA dient der Beurteilung des

Schweregrades der Angst unabhängig von der Ätiologie der Angst. Sie

wird zur Verlaufsbeschreibung und zur Überprüfung der Wirksamkeit von

anxiolytisch wirkenden Psychopharmaka eingesetzt. Der Test ist kein

Diagnoseinstrument und differenziert nicht zwischen verschiedenen

Angststörungen. Die 14 Items beziehen sich auf 7 psychische (z.B.

ängstliche Stimmung, Spannung, Furcht) und 7 somatische (z.B. muskulä-

re, sensorische, kardio-vaskuläre) Angstsymptome. Während der Testung

hat man die Auswahl zwischen 5 Antworten auf einer Schweregradskala,

wobei 0 „nicht vorhanden“, 1 „gering“, 2 „mäßig“, 3 „stark“ und 4 „sehr

stark“ bedeutet. Die Ausprägung der somatischen und der psychischen

Angstsymptomatik kann jeweils getrennt berechnet werden. Die Summe

der Items 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 bildet den Wert für somatische Angst, die

Summe der Items 1, 2, 3, 4, 5, 6, 14 den Wert für psychische Angst. Der

Gesamtwert aller Items kann als globales Maß des Schweregrades der

Angst interpretiert werden (Spannweite von 0 Punkte (keine Angst) bis 56

Punkte (größte Angst)). Für die englische Originalskala gelten Werte

größer als 13 als Hinweis auf klinisch bedeutsame Angst (Collegium

Internationale Psychiatriae Scalarum).

3.2.3 Freiburger Persönlichkeitsinventar (FPI-R)

Das Freiburger Persönlichkeitsinventar (FPI-R) ermöglicht eine mehrdi-

mensionale Erfassung von relativ überdauernden Persönlichkeitsmerkma-

len. Es ermöglicht eine interindividuell vergleichende Beschreibung von

Individuen hinsichtlich der Ausprägung wichtiger Persönlichkeitsdimensio-

nen. Der Test besteht aus 138 Items, die mit „stimmt“ oder „stimmt nicht“

beantwortet werden können. Die Items werden 12 Skalen zugeordnet:

34

Lebenszufriedenheit, soziale Orientierung, Leistungsorientierung, Ge-

hemmtheit, Erregbarkeit, Aggressivität, Beanspruchung, Körperliche

Beschwerden, Gesundheitssorgen und Offenheit mit jeweils 12 Items und

Extraversion und Emotionalität mit jeweils 14 Items. Dabei kann eine

Aussage manchmal zwei verschiedenen Skalen zugeordnet werden. Zur

Auswertung wird eine Schablone benutzt, mit deren Hilfe zunächst ein

Rohwert für die verschiedenen Skalen erstellt wird. Aus praktischen

Gründen, d.h. um den Vergleich zwischen Skalen und zwischen Proban-

den zu erleichtern, und wegen der Geschlechts- und Altersabhängigkeiten

einiger Skalen werden die FPI-Rohwerte in normalisierte FPI-

Standardwerte, sog. Stanine (Abkürzung von standard nine) umgewan-

delt. Dazu werden Normentabellen benutzt, welche nach dem Geschlecht

und nach Altersgruppen gegliedert sind. Es gibt 9 Stanine, wobei 5 den

Mittelwert der Normalstichprobe darstellt. Die vorliegende 7. Auflage

wurde an 3740 Personen neu normiert (Fahrenberg et al.).

3.2.4 Hamilton Depression Scale (HAMD)

Die Hamilton Depression Scale (HAMD) ist das international am weitesten

verbreitete Fremdbeurteilungsverfahren zur Einschätzung des Schwere-

grades einer Depression. Der Test sollte bei Patienten mit bereits vorlie-

gender Diagnose einer depressiven Störung angewandt werden. Die

HAMD ist kein Diagnoseinstrument und ist nicht geeignet zwischen

Patienten mit unterschiedlichen psychiatrischen Diagnosen zu differenzie-

ren. Patienten können dadurch jedoch von Gesunden getrennt werden.

Es gibt eine Version mit 17 und eine mit 21 Items. Die von uns verwendete

HAMD-Scale besteht aus einer Liste von 21 Symptomen oder Sympto-

menkomplexen. Der Skalenwert der ersten 17 Items repräsentiert den

Schweregrad der Depression. Dabei werden psychische Symptome (z.B.

Schuldgefühle, Erregung, Angst) wie auch somatische (z.B. gastrointesti-

nale oder allgemein körperliche) abgefragt. Die vier anderen Items

charakterisieren den Typ der Depression (z.B. Tagesschwankungen,

Depersonalisation, paranoide Symptome). Elf Symptome werden bzgl.

35

ihres Vorhandenseins 3-stufig beurteilt, wobei 0 „fehlt“, 1 „leicht oder

zweifelhaft“ und 2 „deutlich vorhanden“ bedeutet. Bei den übrigen 10

Symptomen wird zusätzlich auf einer 5-stufigen Skala nach der Schwere

differenziert: 0 „fehlt“, 1 „gering“, 2 „mäßig“, 3 „stark“ und 4 „extrem“. Die

Auswertung besteht aus der Summation der Itemwerte zu einem Gesamt-

wert. Bei Item 18 geht nur Teil b in die Summenbildung ein. Bei der 21-

Item-Version kann ein Wert zwischen 0 und 64 erreicht werden (Collegium

Internationale Psychiatriae Scalarum).

3.2.5 Beck-Depressions-Inventar (BDI)

Beim BDI handelt es sich um ein Selbstbeurteilungsinstrument zur

Erfassung der Schwere depressiver Symptomatik. Damit kann zwar keine

Depression diagnostiziert werden, es kann jedoch als „Screeninginstru-

ment“ zur Auswahl depressiv auffälliger Personen eingesetzt werden. Das

Inventar enthält 21Gruppen von Aussagen, die typische depressive

Symptome beschreiben: traurige Stimmung, Pessimismus, Versagen,

Unzufriedenheit, Schuldgefühle, Strafbedürfnis, Selbsthass, Selbstklagen,

Selbstmordimpulse, Weinen, Reizbarkeit, sozialer Rückzug und Isolierung,

Entschlussunfähigkeit, negatives Körperbild, Arbeitsunfähigkeit, Schlafstö-

rungen, Ermüdbarkeit, Appetitverlust, Gewichtsverlust, Hypochondrie und

Libidoverlust. Jede der 21 Gruppen enthält vier Aussagen, die die depres-

siven Symptome in aufsteigender Schwere und zunehmender Beeinträch-

tigung von 0 „nicht vorhanden“ über 1 „leichte Ausprägung“, 2 „mäßige

Ausprägung“ bis 3 „starke Ausprägung“ beschreiben.

Bei der Auswertung werden die angekreuzten Aussagen addiert, wobei je

Gruppe die am höchsten zählende Aussage in den Summenwert eingeht.

Wird bei Item 19 (Gewichtsverlust) die Zusatzaussage „ich esse absicht-

lich weniger um abzunehmen“ mit „ja“ beantwortet, wird dieses Item mit 0

gewertet. Die Summenwerte können zwischen 0 und 63 Punkten schwan-

ken. Eine Punktzahl ≤ 10 wird als unauffällig gewertet, Werte von 11 - 17

Punkten weisen auf eine milde bis mäßige Ausprägung depressiver

Symptomatik hin, als klinisch relevant gilt der Punktwert ≥ 18 (Beck et al.).

36

3.2.6 Fragebogen zum Körperbild (FKB-20)

Der Fragebogen zum Körperbild (FKB-20) ist ein kurzer Fragebogen zur

Diagnose von Körperbildstörungen und zur Erfassung subjektiver Aspekte

des Körpererlebens. Er wird primär im klinischen Bereich zur Diagnose

von Körperbildstörungen eingesetzt, eignet sich aber auch für nichtklini-

sche Fragestellungen, die die subjektiven Aspekte des Körpererlebens

untersuchen. Gestörtes Körpererleben spielt bei depressiven Störungen

und Angststörungen eine große Rolle. Der Fragebogen enthält 20 fünfstu-

fige Items, die sich auf körperliches Empfinden und die Einstellung zum

eigenen Körper beziehen, wobei vor allem Aspekte von Bewegung,

Vitalität, Attraktivität und subjektiver Stimmigkeit thematisiert werden.

Inhaltlich werden zwei Dimensionen in unabhängigen Skalen mit jeweils

10 Items erfasst: „Ablehnende Körperbewertung“ (AKB) und „Vitale

Körperdynamik“ (VKD). Auf der Skala der AKB wird die äußere Körperer-

scheinung beurteilt sowie das Gefühl der Stimmigkeit und das Wohlbefin-

den im eigenen Körper wertend beschrieben. Acht Items sind im Sinne

einer negativen Körperbewertung formuliert, zwei Items sind positiv gepolt.

Die Skala der VKD thematisiert den energetischen und bewegungsbezo-

genen Aspekt des Körperbildes. Sie beschreibt, wieviel Kraft, Fitness und

Gesundheit empfunden werden, und behandelt körperintensive Aktivitäten

wie Sexualität oder Tanzen. Alle 10 Items sind inhaltlich positiv gepolt.

Beim Beantworten der Items hat man die Wahl zwischen 1 „trifft nicht zu“,

2 „trifft kaum zu“, 3 „trifft teilweise zu“, 4 „trifft weitgehend zu“ und 5 „trifft

völlig zu“.

Die Auswertung erfolgt durch Addition der 10 Items für die jeweilige Skala.

Die beiden positiv gepolten Items 5 und 19 der Skala AKB müssen beim

Auswerten umgepolt werden, indem die Zahlenfolge der numerischen

Bewertung umgedreht wird (trifft nicht zu = 5; trifft kaum zu =4…). An-

schließend werden die Testpersonen je nach Summenwert in den jeweili-

gen Skalen anhand von Vergleichsgruppen geschlechtsspezifisch in

Prozentränge eingeteilt. Ein hoher Punktwert bzw. Prozentrang auf der

Skala AKB entspricht einer starken Abwertung des eigenen Körpers und

37

damit einem negativen Körperbild. Dagegen bedeutet ein hoher Punktwert

bzw. Prozentrang auf der Skala VKD ein Erleben des eigenen Körpers als

sehr dynamisch, d. h. ein positives Körperbild (Clement & Löwe).

3.3. Material und Methoden

Die laborexperimentellen Arbeiten wurden in den Laborräumen der

Molekularen Neurobiologie der Psychiatrischen Universitätsklinik Erlangen

durchgeführt. Dort wurden die gerätetechnische Ausstattung und die

benötigten Chemikalien zur Verfügung gestellt.

3.3.1 Sterilisieren

Um ein sauberes und kontaminationsfreies Arbeiten sicherzustellen ist ein

vorheriges sterilisieren aller verwendeten Gefäße, Pipettenspitzen und

Eppendorf-Cups erforderlich. Dafür werden die Materialien für 30 Minuten

bei 125°C autoklaviert und danach im Heißluftschrank bei ca. 70°C

getrocknet

Geräte Hersteller

Autoklav H1clave HV-85 Wolf

Brutschrank Kendro Laboratory Products GmbH (Her-

aeus), Osterode

3.3.2 DNS-Extraktion aus EDTA-Blut

Jedem Probanden wurden zwei 10 ml EDTA – Röhrchen mit Vollblut

entnommen und bis zur endgültigen Aufbereitung bei – 20°C eingefroren.

Zur DNS-Extraktion aus dem aufgetauten Blut wurde das QIAamp® DNS

Blood Mini Kit und das zugehörige Protokoll nach Qiagen verwendet.

QIAamp® DNS Blood Mini Kit ermöglicht eine schnelle und einfache

Isolierung von etwa 6 µg Gesamt-DNS aus 200 µl menschlichem Vollblut.

In ca. 20 Minuten erhält man reine DNS zur direkten PCR-Amplifikation.

38

Das QIAamp®-Verfahren kann auf frisches oder gefrorenes Vollblut

angewendet werden, dem Citrat, Heparin oder EDTA als Antikoagulans

zugesetzt wurde. Eine vorhergehende Abtrennung von Leukozyten ist

nicht notwendig.

Es sind vier Schritte zur DNS-Aufbereitung nötig. Zunächst werden die

Zellen lysiert. Dabei wird die Proteinase K verwendet, die die Eigenschaft

hat, spezifische Peptidbindungen zu spalten und somit den Ausgangs-

punkt für die Extraktion zu schaffen.

Im nächsten Schritt kommt es zur Adsorption der DNS an die Silica-Gel-

Membran der Säule. Salz- und pH-Bedingungen im vorher hergestellten

Lysat stellen sicher, dass Proteine und andere Verunreinigungen, die eine

PCR behindern können, nicht zurückgehalten und anschließend verworfen

werden, während es dagegen zu einer optimalen DNS-Bindung an die

Silica-Gel-Membran kommt.

Der dritte Schritt besteht im Auswaschen der noch auf der Membran

befindlichen Verunreinigungen (z.B. Proteine, Lipide etc.) durch zwei

Waschpuffer. Schließlich wird im letzten Schritt die an der Membran der

Filtriersäule gebundene DNS eluiert. Die gereinigte DNS ist rein von

Proteinen, Nukleasen und anderen Kontaminationen. Die mit QIAamp®

Kits gereinigte DNS ist bis zu 50 kb groß, wobei Fragmente von 20-30 kb

überwiegen. DNS dieser Größe denaturiert vollständig während eines

PCR-Zyklus und weist eine hohe Amplifikationseffizienz auf. Die gereinigte

und in 200 μl gelöste DNS-Menge kann bei – 20°C aufbewahrt werden.

(Quiagen)

39

Zelllyse:

20 µl Proteinase K in ein 1,5 ml Eppendorf Cup geben

200 µl EDTA-Blut hinzufügen

200 µl Puffer AL hinzuzugeben

15 sec vortexen (mischen)

Inkubation für 10 min bei 56°C im Thermomixer

kurz abzentrifugieren

200 µl Ethanol (96-100 %) zugeben

15 sec vortexen

anschließend kurz abzentrifugieren

Binden der DNS an der Silica-Gel Membran der QIAamp Zentrifuga-

tionssäule:

620 µl Lysat auf die Säule geben

1 min bei 8000 rpm abzentrifugieren

Waschen:

Zentrifugationssäule in ein neues 2 ml QIAamp Sammelröhrchen

setzen

500 µl Puffer AW1 zugeben (muss mit 96-100 % Ethanol versetzt

sein)



setzen

500 µl Puffer AW2 zugeben (muss mit 96-100 % Ethanol versetzt

sein)



setzen


40

Eluation der DNS:

Zentrifugationssäule in ein neues 1,5 ml Eppendorf Cup setzen

200 µl Puffer AE zugeben

1 min bei Raumtemperatur inkubieren

1 min bei 8000 rpm zentrifugieren

3.3.2.1 Verwendete Geräte und Materialien für DNS-Extraktion

Bezeichnung Hersteller

QIAamp 96 DNS Blood Kit (4) Qiagen, Hilden

Safe-Lock Tubes 1,5 ml Eppendorf AG, Hamburg

Vortex-2 Genie

Model G-560 E

Scientific Industries, INC, Bohemia

NY, (USA)

Inkubator Thermomixer comfort Eppendorf, Hamburg

Zentrifuge Biofuge pico Kendro Laboratory Products GmbH

(Heraeus), Osterode

3.3.3 Polymerase – Ketten – Reaktion (PCR)

Die Polymerase-Ketten-Reaktion ist eine Methode zur in vitro Amplifizie-

rung von Nukleinsäure-Fragmenten, die 1983 von Kary B. Mullis entwi-

ckelt wurde.

Dafür wird der DNS – Doppelstrang zunächst durch Erhitzen denaturiert

und dadurch in zwei komplementäre Einzelstränge aufgeteilt. Danach

werden zwei Oligonucleotide zugesetzt, die sich an die beiden 5`-Enden

der denaturierten komplementären DNS-Stränge anlagern (Annealing).

Die beiden Einzelstränge werden nun durch Zusatz von Desoxyribonucle-

otiden und einer Polymerase zu Doppelsträngen komplementiert. Da

dieser aus drei Schritten bestehende Zyklus mehrfach wiederholt wird,

41

ergibt sich so eine exponentielle Zunahme der amplifizierten DNS –

Moleküle. Die Polymerase wird aus Bakterien isoliert, die auch bei Tempe-

raturen bis zu 95°C noch stabil sind. Die von uns verwendete Taq-

Polymerase stammt aus dem Organismus namens Thermus aquaticus.

Die PCR ist eine sehr empfindliche Methode und birgt aufgrund der enorm

hohen Amplifikationsfähigkeit eine große Fehlerquelle durch Kontaminati-

on des PCR-Ansatzes mit fremder DNS, weswegen ein besonders

sauberes Arbeiten mit vorher sterilisierten Pipettenspitzen und Gefäßen

unbedingt erforderlich ist. (Löffler & Petrides)

Die Länge der synthetisierten DNS-Fragmente kann durch Gel-

Elektrophorese bestimmt werden.

3.3.3.1 Erstellung des Reaktionsansatzes

Vor der Durchführung der PCR muss ein Reaktionsansatz bestehend aus

zwei einzelsträngigen Oligonukleotidprimern (F = forward und R = rever-

se), Wasser, Puffer mit MgCl2 und Desoxyribonukleotiden erstellt werden.

Dieser Master-Mix muss auf Eis gehalten werden. Erst wenn dieser fertig

ist, wird kurz vor dem Auftragen auf die PCR-Platte die Polymerase

hinzugefügt, wodurch ein vorzeitiger Start der Reaktion verhindert wird.

Der Mix mit der Polymerase wird nun gevortext. Zur PCR wird zunächst

jeweils 1 µl extrahierter Probanden-DNS auf eine 96-well-Platte aufgetra-

gen und dann jeweils 24 µl Master-Mix hinzugefügt. Nachdem man die 96-

well-Platte mit Folie abgedeckt hat, wird die PCR in einem Thermocycler

nach Eingabe des entsprechenden Programms für den jeweiligen Poly-

morphismus durchgeführt.

42

Reaktionsansatz

Komponenten Volumen (µl) Endkonzentration

H2O 18,5

Puffer mit MgCl2 2,5

dNTP 1 10 mM

Primer-Forward 1 20 pM

Primer-Reverse 1 20 pM

Taq-Polymerase 0,3 5 U/µl

DNS 1

Gesamtvolumen 25

3.3.3.2 PCR-Primer für DNS-Amplifizierung:

Die Stammlösungen der Oligonukleotide wurden nach Herstellerangaben

5 min lang bei 1000 rpm zentrifugiert und anschließend im Verhältnis von

1:5 (40µl Primer und 160 µl H2O (doppelt destilliert und autoklaviert))

gelöst. Für diesen Arbeitsschritt wurden sterile Pipettenspitzen benutzt.

Die Aufbewahrung erfolgte bei -20°C.

Bezeichnung Sequenz 5’-3’

MTHFR 677neu-F TGA AGG AGA AGG TGT CTG CGG GA

MTHFR 677neu-R AGG ACG GTG CGG TGA GTC TGG G

COMT-F CTC ATC ACC ATC GAG ATC AA

COMT-R CCA GGT CTG ACA ACG GGT CA

HTTLPR-F GGC GTT GCC GCT CTG AAT GC

HTTLPR-R GAG GGA CTG AGC TGG ACA ACC AC

SNPR1A-F GGC TGG ACT GTT AGA TGA TAA CG

SNPR1A-mod-R GGA AGA AGA CCG AGT GTG TCA T

43

MTHFR 1298-F CTT TGG GGA GCT GAA GGA CTA CTA C

MTHFR 1298-R CAC TTT GTG ACC ATT CCG GTT TG

3.3.3.3 PCR-Protokolle

Denaturierung 40 PCR - Zyklen 1 PCR - Zyklus

Lage-

rung

Denaturierung Primer-Annealing Elongation Elongation

Temp Dauer Temp Dauer Temp Dauer Temp Dauer Temp Dauer Temp

SNPR1A 95°C 3 min 95°C 30 s 57,5°C 30 s 72°C 30 s 72°C 7 min 16°C

COMT 95°C 3 min 95°C 30 s 61,5°C 30 s 72°C 30 s 72°C 7 min 4°C

HTTLPR 95°C 3 min 95°C 30 s 63°C 30 s 72°C 45 s 72°C 7 min 4°C

MTHFR

1298

95°C

3 min

95°C

30 s

51°C

30 s

72°C

30 s

72°C

7 min

4°C

PCR-Protokoll für MTHFR 677

Denaturierung 2 PCR - Zyklen 30 PCR - Zyklen Lagerung

95°C 10 min 94°C 40 s 58°C 40 s 72°C 70 s 94°C 40 s 62°C 40 s 72°C 70 s 16°C

44

3.3.3.4. Primerbedingungen

Primer

Annealing-

temp.

Verdauungsen-

zym/ Inkubati-

onstemp.

Puffer

Agaro-

segel

Lauf-

zeit

des

Gels

MTHFR 677 60°C Hinf I / 37°C NEBuffer 2 2% 1,5 h

COMT 61°C Nla III / 37°C NEBuffer 4 /

BSA 6-8% 1,5 h

HTTLPR 63°C - - 3% 1,5 h

SNPR1A 58°C BseGI / 55°C Buffer Tango 2% 1,5 h

MTHFR 1298 51°C MboII / 37°C NEBuffer 2 4% 1,5 h

3.3.3.5 Verwendete Geräte und Materialien für die PCR:


Buffer Bio Therm mit 15 mM

MgCl2

GeneCraft, Germany, Lüdinghausen

DNTP-Mix aus dTTP, dCTP,

dGTP, dATP (jeweils 100 mM)

(Mix aus jeweils 100 µl mit 600 µl

H2O)

GeneCraft, Germany, Lüdinghausen

Oligonukleotide: PCR-Primer

(DNS)

MTHFR 677neu-F /

MTHFR 677neu-R

COMT-F / COMT-R

HTTLPR-F

Primer von 5-HTR1A:

SNPR1A-F / SNPR1A-mod-R

Operon Biotechnologies GmbH, Köln

45

HTTLPR-R

MTHFR 1298-F / MTHFR 1298-R

Biomers Ulm

Polymerase Supra Therm 5U/µl GeneCraft, Germany, Lüdinghausen

PP-PCR-Platte, 96 Well Greiner bio-one, Frickenhausen

PCR Sealers Microseal “B” Film BIO-RAD, München

iCycler IQ Bio Rad, München

3.3.4 Verdau des PCR-Produkts

Die PCR-Produkte der jeweiligen Polymorphismen werden mit den

zugehörigen Restriktionsenzymen und Puffern verdaut, bevor sie auf ein

Agarosegel aufgetragen werden.

3.3.4.1 Protokolle des PCR-Verdaus

Primer

Verdauungs

Enzym

Konzen-

tration

Puffer

Temperatur

für den

Verdau

Mindestdauer des

Verdaus

MTHFR 677 Hinf I 10 U/µl NEBuffer 2 37°C 4 h

COMT Nla III

10 U/µl NEBuffer 4 /

BSA

37°C

4 h

HTTLPR - - - -

SNPR1A BseGI 10 U/µl Buffer Tango 55°C 4 h

MTHFR 1298 MboII 5 U/µl NEBuffer 2 37°C 4 h

46

3.3.4.2 Reaktionsansatz für den PCR-Verdau

Es wird ein Reaktionsansatz von 30 µl erstellt. Die Pippetierreihenfolge

von Puffer und Restriktionsenzym sollte beachtet werden.

Komponenten Volumen

PCR-Produkt 25 µl

Puffer für Restriktionsen-

zym

3 µl

Restriktionsenzym 1 µl

Doppelt destilliertes H2O 1 µl

Gesamtvolumen 30 µl

3.3.4.3 Restriktionsenzyme und dazugehörige Puffer

Bezeichnung,

Konzentration,

Lagerungs-

temperatur

(Hersteller)

Schnittstelle Bereitgestellt

in:

Puffer

Zusammensetzung

Hinf I,

10,000 U/ml,

-20°C

(BioLabs,

Ipswich USA)

5’..G▼ANTC..3’ 50 mM KCL,

10 mM Tris-

HCL (pH 7,4),

0,1 mM

EDTA,

1 mM DTT,

200 μg/ml

BSA

50% Glycerol

1x NEBuffer 2

50 mM NaCl

10 mM Tris-HCl

10 mM MgCl2

1mM DTT

pH 7,9 bei 25°C

47

Nla III,

10,000 U/ml,

-70°C

(BioLabs,

Ipswich USA)

5’..CATG▼..3’ 200 mM KCL,

10 mM Tris-

HCL (pH 7,5),

0,1 mM

EDTA,

1 mM DTT,

500 µg/ml

BSA

50% Glycerol

1x NEBuffer 4 /

BSA

50 mM potassium

acetate

20 mM Tris-

acetate

10 mM magnesium

acetate

1 mM DTT

pH 7,9 bei 25°C

BseGI

10 U/µl,

-20°C

(Fermentas,

St. Leon-Rot)

5’..GGATGNN▼..3’ 1ml 10x

Buffer

TangoTM

1x Buffer

TangoTM

33 mM Tris-

acetate (pH 7,9),

10 mM magnesium

acetate,

66 mM potassium

acetate,

01 mg/ml BSA

Mbo II

5,000 U/ml

-20°C

(BioLabs,

Ipswich USA)

5’..GAAGA

(N)8▼..3’

50 mM KCl,

10 mM Tris-

HCL (pH 7,4),

0,1 mM

EDTA, 1mM

DTT,

200 μg/ml

BSA

50% Glycerol

1x NEBuffer 2

50 mM NaCl

10 mM Tris-HCl

10 mM MgCl2

1mM DTT,

pH 7,9 bei 25°C

48

3.3.5 Agarose-Gelelektrophorese

Die Länge und Reinheit der PCR-Produkte werden durch die Agarose-

Gelelektrophorese sichtbar gemacht. Die Produkte wandern im Gel durch

das Anlegen elektrischen Stroms von der Kathode zur Anode. Verschie-

dene Faktoren beeinflussen die Wanderungsgeschwindigkeit des PCR-

Produkts: Länge und Konformation der DNS, pH-Wert und Zusammenset-

zung des Gelpuffers, Höhe der elektrischen Spannung und Konzentration

der Agarose im Gel.

Bei den meisten PCR-Produkten wird ein 2%iges Agarosegel verwendet.

Bei HTTLPR, MTHFR 1298 und COMT wird jedoch zur besseren Unter-

scheidung der einzelnen Banden ein höher-prozentiges Gel verwendet.

Primer

Verdauungsenzym/

Inkubationstemp.

Agarosegel Laufzeit

des Gels

MTHFR 677 Hinf I / 37°C 2% 1,5 h

COMT Nla III / 37°C 6-8% 1,5 h

HTTLPR - 3% 1,5 h

SNPR1A BseGI / 55°C 2% 1,5 h

MTHFR 1298 MboII / 37°C 4% 1,5 h

Die DNS wird durch das dem Gel zugesetzte Ethidiumbromid sichtbar

gemacht. Durch Bestrahlung des Gels mit UV-Licht wird das Ethidiumbro-

mid, das an die DNS gebunden ist, angeregt, so dass das Ergebnis

sichtbar wird und zur Dokumentation fotographiert werden kann.

49

3.3.5.1 Erstellung des Agarosegels

Das Agarosegel wird nach folgendem Protokoll erstellt:

1. je nach gewünschter Konzentration des Agarosegels, die entspre-

chende Menge Agarose in 200 ml 1x TBE lösen (siehe folgende

Tabelle)

2. das Gemisch wird mehrfach in der Mikrowelle aufgekocht, bis eine

homogene Suspension frei von Flocken oder Blasen entsteht

3. kurz abkühlen lassen und mit 10 µl Ethidiumbromid versetzen

4. die Masse wird in einen horizontalen Gelschlitten, der in eine Gel-

gießkammer eingespannt ist, gegossen

5. Einsetzen von 2 Kunststoffkämme mit je 30 Zähnen für die Gelt-

aschen

6. Entfernen der Kämme, sobald das Gel getrocknet und gehärtet ist

7. Gel im Gelschlitten in die Elektrophoresewanne legen

Konzentration Agarosegel Agarose 1x TBE

2% 4 g 200 ml

3% 6 g 200 ml

4% 8 g 200 ml

6% 12 g 200 ml

8% 16 g 200 ml

50

3.3.5.2 Gelelektophorese

Zur Gelelektrophorese werden nun 5μl des PCR-Produktes mit 2µl

Probenpuffer versetzt und dann in die Taschen gefüllt.

Zur Auftrennung der einzelnen DNS-Fragmente entsprechend ihrer Länge

wird an die geschlossene Elektrophoresewanne eine konstante elektrische

Spannungsquelle von 120 Volt für 1,5 h angelegt.

Die durch das Ethidiumbromid eingefärbten Banden können nun unter

einer UV-Lampe in einer Geldokumentationsanlage sichtbar gemacht und

abfotographiert werden.

3.3.5.3 Standard für die Gelelektrophorese

Um die Bilder der Gelelektrophorese auswerten zu können wird zur

Vergleichbarkeit und Einschätzung der Bruchstückgröße ein 100bp –

Standard verwendet (s. Abbildung 4).

Abbildung 4: Abbildung von Gene Craft, Lüdinghausen: Standard 100 bp DNSLadder

51

3.3.5.4 Geräte und Materialien für die Gelelektrophorese


Gel-Fotodokumentationsanlage: Gel

Doc 2000

Gel Imager P91

Bio Rad, München

Mitsubishi, Cambridge (USA)

Spannungsquelle für Gel: EPS

2A200

Hoefer, Loddekopinge (Schwe-

den)

Gelgießkammer Gel caster, full size Bio-Rad, München

Gelkamm 30-Loch Bio-Rad, München

Gelkammer Sub-Cell GT Bio-Rad, München

Gelschlitten Sub-Cell GT UV-

transparent gel tray 15x15 cm mit 12

Comb slots

Bio-Rad, München

Laborwage Model 470 Kern

Ethidiumbromid aus Stammlösung 1% (10 mg/ml)

Roth, Karlsruhe

Standard 100 bp DNS Ladder 50 µg (1 µg/10 µl)

GeneCraft, Lüdinghausen

Peg GOLD Universal Agarose peQLab, Erlangen

Bezeichnung Zusammensetzung

10x TBE Tris (0,89 M)

Borat (0,89 M)

0,5 M EDTA (pH 8,0) (20mM)

1x TBE 1 Teil 10x TBE zu 9 Teile doppelt

destilliertem H2O

6x BPB-Agarosegel-Probenpuffer 0,25 % Bromphenol Blau

40 % (w/v) Saccharose in H2O

Lagerung bei 4°C

52

3.3.6 Sonstige verwendete Geräte und Materialien

Geräte / Materialien Hersteller

Reinstwassersystem Typ HP 6 UV/UF TKA-LAB

Eppendorf Cups:

Safe-Lock Tubs 2,0 ml, 1,5 ml, 0,5 ml

Eppendorf AG, Ham-

burg

Pipetten Eppendorf Research (2,5μl, 10μl, 100μl, 1000μl)

Eppendorf AG, Ham-

burg

Pipetten Eppendorf Research Pro (5-100 µl) Eppendorf AG, Ham-

burg

Pipettenspitzen (Volumen 0,1 – 10 µl, 20 –100

µl, 100 µl – 1 ml)

Eppendorf AG, Ham-

burg

3.4. Statistische Auswertung

Bei der statistischen Auswertung der Verteilung der Genotypen auf die

verschiedenen Patientengruppen wurde mit Hilfe von Kreuztabellen der

Chi-Quadrat-Test angewandt. Eine Kreuztabelle ist eine tabellarische

Darstellung der gemeinsamen (bivariaten) Häufigkeitsverteilung zweier

Variablen. Kreuztabellen eignen sich besonders für die Analyse kategoria-

ler (nominal- und ordinalskalierter) Variablen. Die Kreuztabellen wurden

mittels Chi-Quadrat-Unabhängigkeitstest ausgewertet, wobei untersucht

wurde, ob ein signifikanter Unterschied zwischen beobachteter Wertever-

teilung und erwarteter Werteverteilung besteht.

Beim Vergleich der drei Probandengruppen bezüglich der Testergebnisse

in den Fragebögen FPI-R, FKB-20, BDI, HAMD, STAI, und HAMA wurden

die Varianzanalyse ANOVA (analysis of variance) und Post-Hoc-Tests

angewandt.

53

Mittels ANOVA kann die Varianz (Streuungsmaß) der Werte der einzelnen

Skalen der Fragebögen innerhalb und zwischen den Patientengruppen

ermittelt werden. Da bei einem signifikanten Ergebnis jedoch noch nicht

klar ist, zwischen wie vielen und welchen Gruppen ein Unterschied

besteht, wird mit den Post-Hoc-Tests untersucht, welche Gruppen sich

bezüglich der Testergebnisse signifikant unterscheiden.

Die Zusammenhänge zwischen den Genotypen der Hashimoto-Patienten

und den Ergebnissen der psychometrischen Testverfahren wurden mit

dem multivariaten allgemeinen linearen Verfahren untersucht. Damit wird

das Zusammenwirken mehrerer Variablen bzw. ihre Abhängigkeitsstruktur

betrachtet. Dadurch wird aber nur angegeben, ob und nicht welche

signifikanten Zusammenhänge zwischen einem bestimmten Gen und

Angst, Depression, Körperbild oder Persönlichkeitsstruktur bestehen. Mit

den anschließenden Tests der Zwischensubjekteffekte erhält man Auf-

schluss darüber, welche psychometrische Skala signifikant mit einem Gen

zusammenhängt. Anschließend wurden signifikante Ergebnisse in den

Zwischensubjekteffekten anhand ANOVA untersucht, wobei die Varianz

der einzelnen Skalenwerte der Fragebögen zwischen den verschiedenen

Genotypen ermittelt wurde.

Mit Hilfe des Kolmogorov-Smirnov Anpassungstests wurde überprüft, ob

das Alter der Studienpopulation insgesamt und das Alter der einzelnen

Patientengruppen normalverteilt ist. Die Daten wurden mittels des statisti-

schen Verfahrens SPSSTM für Windows 15 (SPSS Inc., Chicago, IL)

analysiert.

54

4. Ergebnisse

4.1 Studienpopulation

4.1.1 Teilnahmequote

Insgesamt haben 97 Probanden an der Studie teilgenommen. Davon

waren 67 Hashimoto-Patienten und 30 Probanden gehörten zur Kontroll-

gruppe mit euthyreot eingestellter Struma. Die Patienten mit Hashimoto-

Thyreoiditis wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Die erste Gruppe bestand

aus 47 Probanden, deren Diagnosestellung der Hashimoto-Thyreoiditis

nicht länger als zwei Jahre zurücklag. Die zweite Gruppe enthielt 20

Probanden mit einer länger als zwei Jahre bekannten Hashimoto-

Thyreoiditis. Bis auf wenige Ausnahmen haben alle die Fragebögen zur

psychometrischen Testung ausgefüllt zurückgegeben und gleichzeitig eine

Blutprobe für die Genotypisierung bereitgestellt. Die Ausfälle in den

einzelnen Gruppen sind in folgender Tabelle dargestellt.

Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 gesamt

Beschreibung Diagnose Hashimoto seit höchs-

tens 2 Jahren

Diagnose Hashimoto seit mehr

als 2 Jahren

Kontrollgruppe mit Struma

Teilnehmerzahl 47 20 30 97

Abgegebene

Fragebögen

44 20 29 93

Blutentnahmen 46 20 30 96

4.1.2 Beschreibung und Altersverteilung der Studienpopulation

In der folgenden Tabelle sieht man, dass die Studienpopulation sich

in allen drei Gruppen hauptsächlich aus Frauen zusammensetzte.

Die Angaben bezüglich „Depression“ und „Angststörung“ beziehen

sich auf bereits zu einem früheren Zeitpunkt gestellte Diagnosen.

55

Die Prozentangaben wurden anhand der Fallzahlen der jeweiligen Stu-

diengruppe berechnet. Die Tabelle wurde anhand von Patientendaten

erstellt.


Männer 5 (10,64%) 2 (10%) 5 (16,67%) 12 (12,37%)

Frauen 42 (89,36%) 18 (90%) 25 (83,33%) 85 (87,63%)

Depression 15 (31,91%) 6 (30%) 5 (16,67%) 26 (26,80%)

Angststörung 10 (21,28%) 3 (15%) 2 (6,67%) 15 (15,46%)

Zum Zeitpunkt der Befragung wurde von den Probanden der beiden

Hashimoto-Gruppen viel häufiger eine bereits vorhandene Depression

angegeben als von den Probanden der Kontrollgruppe (Struma). Die

Verteilung der Depression zeigt eine signifikante Abweichung von der zu

erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung (s. obige Tabelle und Abbildung 5)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3

ja

nein

nicht bekannt

Abbildung 5: Depressionserkrankungen in den drei Gruppen. Das Balkendiagramm zeigt den prozentualen Anteil der Patienten in den drei Gruppen in Bezug auf eine bereits bekannte Depressionserkrankung (Chi-Quadrat-Wert (2) = 9,93, Freiheitsfaktor (df) = 4, p = 0,04)

Depression

56

Bei der Verteilung einer bereits vordiagnostizierten Angststörung konnte

anhand des Chi-Quadrat-Tests kein signifikanter Unterschied zwischen

den Gruppen festgestellt werden (2 = 4,47, df = 4, p = 0,35).

Mittels des Kolmogorov-Smirnov-Anpassungstests wurde das Alter der

Studienpopulation auf Normalverteilung überprüft mit dem Ergebnis, dass

eine Normalverteilteilung (Signifikanz p = 0,2) für das gesamte Studienkol-

lektiv nicht abgelehnt werden kann (s. Abbildung 6). Damit ist die Alters-

verteilung der untersuchten Population symmetrisch. Zusätzlich wurde das

Alter der einzelnen Studiengruppen auf Normalverteilung untersucht:

normalverteilt sind Gruppe 1 (p = 0,2) und Gruppe 3 (p = 0,2), keine

Altersnormalverteilung findet man in Gruppe 2 (p = 0,03).


Alter - Minimum 17 32 25 17

Alter – Maximum 66 68 75 75

Alter – Mittelwert 40,47 45,90 50,41 44,60

Alter – Standard-

abweichung

10,85

9,65

13,81

12,29

20 30 40 50 60 70

Alter am Untersuchungstag

0

5

10

15

20

An

zah

l de

r P

rob

and

en

Abbildung 6: Das Histogramm zeigt die Altersver-teilung der Patienten am Untersu-chungstag. (Mittelwert 44,60 Std.-Abw. 12,29 N 96 (von einem Probanden fehlt die Altersangabe). Eingezeichnet ist die Normalvertei-lungskurve

57

4.1.3 Schilddrüsenfunktion der Studienpopulation

Die Hashimoto-Patienten sowohl aus Gruppe 1 als auch aus Gruppe 2

waren zum Untersuchungszeitpunkt euthyreot eingestellt.

TSH (µE/ml) fT3 (pmol/l) fT4 (pmol/l)

Normwerte 0,35-5,5 3,5-8,1 10-25

Mittelwerte für Gruppe 1 2,38 5,09 17,24

Mittelwerte für Gruppe 2 0,44 5,46 18,65

Bei der Kontrollgruppe war die Voraussetzung für die Teilnahme eine

euthyreot eingestellte Struma.

Es waren keine Zusammenhänge zwischen dem Auftreten von anti-TPO-

AK und Depressionen bzw. Angststörungen erkennbar (Daten nicht

gezeigt).

4.2 Auswertung der psychometrischen Testverfahren

4.2.1 Angst

Es konnte bereits nachgewiesen werden, dass es einen Zusammenhang

zwischen Hashimoto-Erkrankung und dem Auftreten von Angststörungen

gibt (Carta et al., 2005). In unserer Studie wurden zur Untersuchung der

Angst eines Probanden das State-Trait-Angstinventar und die Hamilton

Anxiety Scale angewendet. Je höher der Summenwert des jeweiligen

Tests ist, desto stärker ausgeprägt ist das Vorhandensein von Angst.

58

4.2.1.1 State-Trait-Angstinventar (STAI)

Im STAI konnte mittels ANOVA kein signifikanter Unterschied bezüglich

„Angst als Zustand“ zwischen den Hashimoto-Gruppen und der Kontroll-

Gruppe nachgewiesen werden (s. Abbildung 7).

GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1

ST

AI_

stat

e_S

um

men

wer

t

80

60

40

20

0

36

Abbildung 7: Schwere der Angsterkrankung, erstellt anhand der Summenwerte im STAI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, Varianz (F) = 2,18, p = 0,12).

Die Boxplots sind durch den Median unterteilt und zeigen darüber und darunter den Bereich in dem jeweils 25% der Werte liegen. Ein Boxplot erstreckt sich also über die Länge von 50% der Messwerte. Der nach oben verlaufende Whisker zeigt das 97,5% Quantil und der nach unten verlaufende das 2,5% Quantil. Ausreißer sind durch Kreise (milde Ausreißer) oder Sterne (extreme Ausreißer) gekennzeichnet.

4.2.1.2 Hamilton Anxiety Scale (HAMA)

Im HAMA konnte mittels ANOVA sowohl für die somatische Angst (s.

Abbildung 8a) als auch psychische Angst (s. Abbildung 8b) ein signifikan-

ter Unterschied zwischen den Hashimoto-Gruppen und der Kontroll-

Gruppe nachgewiesen werden.

59

In den Post-Hoc-Tests zeigte sich, dass die Summenwerte der somati-

schen Angst bei den Struma-Patienten signifikant geringer waren als die

Summenwerte bei der Gruppe 1. (Mittlere Differenz = -4,12, p = 0,02) und

hoch signifikant geringer als die Summenwerte bei der Gruppe 2 (Mittlere

Differenz = -7,85, p < 0,01).

Bei den Hashimoto-Patienten war also die somatische Angst insgesamt

signifikant höher und besonders deutlich ausgeprägt bei den Hashimoto-

Patienten mit bereits länger vorbestehender Diagnose.


HA

MA

_Su

mm

enw

ert_

som

atis

che

An

gst

25

20

15

10

5

0

92

67

Abbildung 8a: Schwere der somatischen Angst. Erstellt anhand der Summenwerte im HAMA_somatische Angst. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 9,39, p < 0,01).

Für die Summenwerte der psychischen Angst zeigten sich in den Post-

Hoc-Tests bei den Struma-Patienten hoch signifikant geringere Ergebnis-

se als bei der Gruppe 1 (Mittlere Differenz = -4,53, p < 0,01) und hoch

signifikant geringere Ergebnisse als bei der Gruppe 2 (Mittlere Differenz =

-7,00, p < 0,01).

60

Bei den Hashimoto-Patienten war also die psychische Angst insgesamt

hoch signifikant höher.


HA

MA

_Su

mm

enw

ert_

psy

chis

che

An

gst

25

20

15

10

5

0

70

Abbildung 8b: Schwere der psychischen Angst, erstellt anhand der Summenwerte im HAMA psychische Angst. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 9,86, p < 0,01).

4.2.2 Depression

Es konnte ebenfalls bereits nachgewiesen werden, dass es einen Zu-

sammenhang zwischen Hashimoto-Erkrankung und dem Auftreten von

depressiven Störungen gibt (Carta et al., 2005). In unserer Studie wurden

zur Untersuchung der Ausprägung einer Depression eines Probanden die

Hamilton Depression Scale und das Beck-Depressions-Inventar ange-

wendet. Je höher der Summenwert des jeweiligen Tests ist, desto stärker

ausgeprägter ist das Vorhandensein einer Depression.

4.2.2.1 Hamilton Depression Scale (HAMD)

Im HAMD konnte mittels ANOVA ein signifikanter Unterschied zwischen

den Hashimoto-Gruppen und der Kontroll-Gruppe nachgewiesen werden

(s. Abbildung 9).

61

In den Post-Hoc-Tests zeigte sich, dass die Summenwerte bei den

Struma-Patienten signifikant geringer waren als die Summenwerte

bei der Gruppe 1 (Mittlere Differenz = -4,89, p = 0,02) und

hoch signifikant geringer als die Summenwerte bei der Gruppe 2

(Mittlere Differenz = -8,69, p < 0,01).

Bei den Hashimoto-Patienten war also die depressive Ausprägung

insgesamt signifikant höher und besonders deutlich ausgeprägt bei den

Hashimoto-Patienten mit bereits länger vorbestehender Diagnose.


HA

MD

_Su

mm

enw

ert

40

30

20

10

0

9

5

Abbildung 9: Schwere der Depressivität, erstellt anhand der Summenwerte im HAMD. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 8,90, p < 0,01).

4.2.2.2 Beck-Depressions-Inventar (BDI)

Im BDI konnte mittels ANOVA ein signifikanter Unterschied zwischen den

Hashimoto-Gruppen und der Kontroll-Gruppe nachgewiesen werden (s.

Abbildung 10).

In den Post-Hoc-Tests zeigte sich, dass die Summenwerte bei den

Struma-Patienten signifikant geringer waren als die Summenwerte bei der

Gruppe 1 (Mittlere Differenz = -5,23, p = 0,02) und hoch signifikant

geringer als die Summenwerte bei der Gruppe 2 (Mittlere Differenz =

-9,182, p < 0,01).

62

Bei den Hashimoto-Patienten war also auch in diesem Test die depressive

Ausprägung insgesamt signifikant höher und besonders deutlich ausge-

prägt bei den Hashimoto-Patienten mit bereits länger vorbestehender

Diagnose.


BD

I_S

um

men

wer

t

40

30

20

10

0

94

66

Abbildung 10: Schwere der Depressivität, erstellt anhand der Summenwerte im BDI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 10,0, p < 0,01).

4.2.3 Freiburger Persönlichkeitsinventar (FPI-R)

Ein möglicher Zusammenhang zwischen Persönlichkeitseigenschaften

und der Hashimoto-Thyreoiditis wurde bisher noch nicht untersucht. Da

aber bei Hashimoto-Patienten Depressionen und Angststörungen nach-

weislich gehäuft auftreten, stellten wir uns die Frage, ob sich diese

Patienten in ihren Persönlichkeitseigenschaften auffallend von der Kon-

trollgruppe unterscheiden. Für diese Fragestellung verwendeten wir in der

vorliegenden Studie das Freiburger Persönlichkeitsinventar und unter-

suchten die Patienten damit auf 12 Persönlichkeitsmerkmale. In der

ANOVA sah man in den Skalen für Lebenszufriedenheit, Aggressivität,

körperliche Beschwerden, Gesundheitssorgen und Emotionalität einen

signifikanten Unterschied zwischen den drei Gruppen.

63

In den Post-Hoc-Tests zeigte sich, dass die Lebenszufriedenheit in der

Struma-Gruppe signifikant höher bewertet wurde als bei Gruppe 1 (Mittle-

re Differenz = 1,16, p = 0,03) und hoch signifikant höher als bei Gruppe 2

(Mittlere Differenz = 1,6, p = 0,01) (s. Abbildung 11a).


FP

I_1_

Leb

ensz

ufr

ied

enh

eit_

Sta

nin

e

10

8

6

4

2

0

54

44

30

Abbilung 11a: Lebenszufriedenheit, erstellt anhand der Verteilung der Summenwerte bzgl. „Lebenszufriedenheit“ des FPI (eingeteilt nach Statinen) in den drei Gruppen (df = 2, F = 5,38, p = 0,01).

64

Obwohl mittels ANOVA in der Kategorie „Aggressivität“ ein signifikanter

Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt wurde, konnte dieser in

den Post-Hoc-Tests nicht verifiziert werden (Mittlere Differenz = +/-0,3; +/-

0.14; +/-0,17, p = 1,00) (s. Abbildung 11b).


FP

I_6_

Ag

gre

ssiv

ität

_Sta

nin

e

10

8

6

4

2

0

58

45

Abbildung 11b: Aggressivität, erstellt anhand der Summenwerte in der Kategorie „Aggressivität“ des FPI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte bzgl. Aggres-sivität (eingeteilt in Statine) in den drei Gruppen (df = 2, F = 0,06, p = 0,95).

In den Post-Hoc-Tests zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen

den Gruppen in der Bewertung des Parameters „körperliche Beschwer-

den“. Patienten der Struma-Gruppe gaben signifikant weniger körperliche

Beschwerden an als Patienten der Gruppe 1 (Mittlere Differenz = -1,22,

p = 0,02) und der Gruppe 2 (Mittlere Differenz = -1,39, p = 0,04) (s.

Abbildung 11c).

65


FP

I_8_

körp

erlic

he_

Bes

chw

erd

en_S

tan

ine

10

8

6

4

2

0

Abbildung 11c: Körperliche Beschwerden, erstellt anhand der Summenwerte in der Kategorie „körperliche Beschwerden“ des FPI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der körperlichen Beschwerden (eingeteilt in Statine) in den drei Gruppen (df = 2, F = 4,68, p = 0,01).

In den Post-Hoc-Tests zeigte sich ebenfalls ein signifikanter Unterschied

zwischen den Gruppen in der Bewertung des Parameters „Gesundheits-

sorgen“. Patienten der Struma-Gruppe gaben signifikant mehr Sorgen

bzgl. ihrer Gesundheit an als Patienten der Gruppe 2 (Mittlere Differenz =

-1,35, p = 0,05) (s. Abbildung 11d).


FP

I_9_

Ges

un

dh

eits

sorg

en_S

tan

ine

10

8

6

4

2

0

Abbildung 11d: Gesundheitssorgen, erstellt anhand der Summenwerte in der Kategorie „Gesundheitssorgen“ des FPI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte bzgl. Gesundheitssorgen (eingeteilt in Statine) in den drei Gruppen (df = 2, F = 3,14, p = 0,05).

66

Auch in den Post-Hoc-Tests bzgl. des Parameters „Emotionalität“ zeigte

sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Patienten der

Struma-Gruppe beurteilten sich als signifikant weniger emotional, als

Patienten der Gruppe 2 (Mittlere Differenz = -1,58, p = 0,03) (s. Abbildung

11e).


FP

I_N

_Em

oti

on

alit

ät_S

tan

ine

10

8

6

4

2

0

Abbildung 11e: Emotionalität, erstellt anhand der Summenwerte in der Kategorie „Emotionalität“ des FPI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte bzgl. Emotionalität (eingeteilt in Statine) in den drei Gruppen (df = 2, F = 3,91, p = 0,02).

4.2.4 Fragebogen zum Körperbild (FKB-20)

Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Bewertung des eigenen

Körperbilds und der Hashimoto-Thyreoiditis wurde bisher noch nicht

untersucht. Für diese Fragestellung verwendeten wir in der vorliegenden

Studie den FKB-20 mit den Skalen „Ablehnendes Körperbildes“ und

„Vitale Körperdynamik “. Bereits in der ANOVA gibt es zwischen den drei

Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Auch die Post-Hoc-Tests

zeigen keine signifikanten Ergebnisse (s. Abbildung 12a und 12b).

67


FK

B_A

KB

_Ska

len

sum

men

wer

t

50

40

30

20

10

0

46

Abbildung 12a: Ausmaß der ablehnenden Körperbewegung (AKB), erstellt anhand der Summenwerte im FKB. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 1,95, p = 0,15).


FK

B_V

KD

_Ska

len

sum

men

wer

t

50

40

30

20

10

0

85

75

69

Abbildung 12b: Ausmaß der vitalen Körperdynamik (VKD), erstellt anhand der Sum-menwerte im FKB. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 1,83, p = 0,17).

68

4.3 Auswertung der Verteilung der Genotypen

Für die Auswertung der Verteilung der Genotypen wurden die Hashimoto-

Patienten zu einer Gruppe zusammengefasst und die Studienpopulation

dadurch in zwei Gruppen aufgeteilt: Hashimoto-Patienten (Gruppe 1 + 2)

und Stuma-Patienten (Gruppe 3).

4.3.1 MTHFR 677

MTHFR 677 kann in drei Allelausprägungen auftreten: als homozygote

Polymorphismen C/C und T/T sowie als heterozygoter Polymorphismus

C/T. Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit dem

Forward-Primer MTHFR 677 neu durchgeführt und anschließend mit dem

Enzym Hinf I verdaut. Danach werden die verdauten Produkte auf ein

Agarosegel aufgetragen. Die längeren Fragmente laufen langsamer und

erscheinen auf dem Agarosegel weiter oben.

Durch den Austausch CT an der Position 677 des MTHFR-Gens entsteht

eine Hinf I spezifische Erkennungssequenz. Das Restriktionsenzym Hinf I

spaltet den DNS-Abschnitt mit dem Thymin (T) in zwei Fragmente mit 175 bp

und 23 bp. Das DNS-Fragment mit dem Cytosin (C) enthält keine Hinf I-

Schnittstelle und wird nicht gespalten. Somit resultiert der Restriktionsverdau

mit Hinf I beim T/T-Genotyp in DNS-Fragmenten mit 175 bp und 23 bp, wobei

aber das 23 bp-Fragment auf dem Gel nicht dargestellt wird. Beim C/T-

Genotyp entstehen Fragmente mit 198 bp, 175 bp und 23 bp, beim unverdau-

ten C/C-Genotyp Fragmente mit 198 bp (s. Abbildung 13).

Abbildung 13: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus MTHFR 677 der Patienten 1 – 12. Die Banden mit der Länge von 198 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein C trägt. Die Banden mit der Länge von ca. 175 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein T trägt.

69

Verwertbare Ergebnisse wurden bei 94 von 96 vorhandenen Blutproben

gefunden. In Tabelle 1 findet man die genaue Verteilung der Polymor-

phismen in den beiden Gruppen.

DNS – MTHFR 677

C/C T/T C/T gesamt

Gruppen 1 +2

38 (57,58%) 4 (6,06%) 24 (36,36%) 66

Gruppe 3 10 (35,71%) 5 (17,86%) 13 (46,43%) 28

gesamt 48 (51,06%) 9 (9,57%) 37 (39,36%) 94

Tabelle 1: Verteilung des Polymorphismus MTHFR 677 in den Gruppen 1+2 (Hashimoto-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.

Die beobachtete Allelverteilung bei MTHFR 677 weicht bei den beiden

Gruppen signifikant von der zu erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung ab.

Die Hashimoto-Patienten weisen signifikant häufiger die Allelverteilung

C/C auf (s. Abbildung 14).

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Gruppen 1 + 2 Gruppe 3

C/C

T/T

C/T

Abbildung 14: Verteilung des Genpolymorphismus MTHFR 677 in den beiden Gruppen (2 = 5,203, df = 2, p = 0,07).

70

4.3.2 COMT

COMT kann in drei Allelausprägungen auftreten: als homozygote Poly-

morphismen G/G und A/A sowie als heterozygoter Polymorphismus A/G.

Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit dem Forward-

Primer COMT durchgeführt und anschließend mit dem Enzym Nla III

verdaut, das spezifisch bei 86 bp (Guanin (G): kodiert für Valin) bzw. 68

bp (Adenin (A): kodiert für Methionin) schneidet.

Danach werden die verdauten Produkte auf ein Agarosegel aufgetragen.

Fragmente mit 86 Basenpaaren zeigen das Guanin-Allel an, Fragmente

mit 68 Basenpaaren das Adenin-Allel (s. Abbildung 15).




DNS - COMT

G/G A/A A/G gesamt

Gruppen 1 +2

11 (16,67%) 27 (40,91%) 28 (42,42%) 66

Gruppe 3 8 (27,59%) 4 (13,79%) 17 (58,62%) 29

gesamt 19 (20,00%) 31 (32,63%) 45 (47,37%) 95

Tabelle 2: Verteilung des Polymorphismus COMT in den Gruppen 1+2 (Hashimoto-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.

Abbildung 15: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus COMT der Patienten 1 – 14. Die Banden mit der Länge von ca. 86 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein G trägt. Die Banden mit der Länge von ca. 68 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein A trägt.

71

Die beobachtete Allelverteilung bei COMT weicht bei den beiden Gruppen

signifikant von der zu erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung ab. Die Hashi-

moto-Patienten weisen häufiger die Allelverteilung A/A auf (s. Abbildung

16).

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Gruppen 1+ 2 Gruppe 3

G/G

A/A

A/G

Abbildung 16: Verteilung des Genpolymorphismus COMT in den beiden Gruppen (2 = 6,86, df = 2, p = 0,03).

4.3.3 5-HTTLPR

5-HTTLPR kann in drei Allelausprägungen auftreten. Das kurze Allel des

5-HTTLPR unterscheidet sich vom langen Allel durch eine Deletion von 44

Basenpaaren. Somit gibt es die homozygoten Polymorphismen L/L (für

long) und S/S (für short) sowie den heterozygoten Polymorphismus L/S

(für long/short). Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit

dem Forward-Primer HTTLPR durchgeführt. Ein anschließender Verdau

des PCR-Produkts ist zur Bestimmung der Länge auf dem Agarosegel

nicht notwendig. Auf dem Gel werden die Banden mit der Länge von 528

bp (L/L), 484 bp (S/S) und 528/484 (L/S) sichtbar gemacht (s. Abbildung

17).

72


gefunden. In Tabelle 3 findet man die genaue Verteilung der Poly-

morphismen in den beiden Gruppen.

DNS - HTTLPR

L/L S/S L/S gesamt

Gruppen 1 +2

20 (30,30%) 12 (18,18%) 34 (51,52%) 66

Gruppe 3 11 (37,93%) 7 (24,14%) 11 (37,93%) 29

gesamt 31 (32,63%) 19 (20,00%) 45 (47,37%) 95

Tabelle 3: Verteilung des Polymorphismus HTTLPR in den Gruppen 1+2 (Hashimoto-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.

Die beobachtete Allelverteilung bei HTTLPR weicht bei den beiden

Gruppen nicht signifikant von der zu erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung

ab (2 = 1,50, df = 2, p = 0,47).

Abbildung 17: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus HTTLPR der Patienten 1 – 12. Es sind die langen Banden mit der Länge von 528 bp und die kurzen Banden mit der Länge von 484 bp sichtbar.

73

4.3.4 5-HTR1A (SNPR1A)

5-HTR1A kann in drei Allelausprägungen auftreten: als homozygote

Polymorphismen C/C und G/G sowie als heterozygoter Polymorphismus

C/G. Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit dem

Forward-Primer SNPR1A durchgeführt und anschließend mit dem Enzym

BseGI verdaut.

Durch den Austausch CG entsteht eine BseGI spezifische Erkennungs-

sequenz. Das Restriktionsenzym BseGI spaltet den DNS-Abschnitt mit

dem Guanin (G) in zwei Fragmente mit 146 bp und 17 bp. Das DNS-

Fragment mit dem Cytosin (C) enthält keine BseGI-Schnittstelle und wird

nicht gespalten. Somit resultiert der Restriktionsverdau mit BseGI beim

G/G-Genotyp in DNS-Fragmenten mit 146 bp und 17 bp, wobei aber das

17 bp-Fragment auf dem Gel nicht dargestellt wird. Beim C/G-Genotyp

entstehen Fragmente mit 163 bp, 146 bp und 17 bp, beim unverdauten

C/C-Genotyp Fragmente mit 163 bp (s. Abbildung 18).




Abbildung 18: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus 5-HTR1Aeiner Auswahl von Patienten. Die Banden mit der Länge von 163 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein C trägt. Die Banden mit der Länge von 146 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein G trägt.

74

DNS – 5-HTR1A

C/C G/G C/G gesamt

Gruppen 1 +2

2 (6,67%) 1 (3,33%) 27 (90,00%) 30

Gruppe 3 0 (0,00%) 0 (0,00%) 11 (100,00%) 11

gesamt 2 (4,88%) 1 (2,44%) 38 (92,68%) 41

Tabelle 4: Verteilung des Polymorphismus 5-HTR1A in den Gruppen 1+2 (Hashimoto-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.

Die beobachtete Allelverteilung bei 5-HTR1A weicht bei den beiden


ab (2 = 1,19, df = 2, p = 0,55).

4.3.5 MTHFR 1298

MTHFR 1298 kann in drei Allelausprägungen auftreten: als homozygote

Polymorphismen C/C und A/A sowie als heterozygoter Polymorphismus

A/C. Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit dem

Forward-Primer MTHFR 1298 durchgeführt und anschließend mit dem

Enzym Mbo II verdaut.

Der Austausch A→C an der Position 1298 des MTHFR-Gens resultiert in

der Elimination der Mbo II-spezifischen Erkennungssequenz in diesem

Bereich. Das Enzym Mbo II spaltet den DNS-Abschnitt mit dem Adenin (A)

in 5 Fragmente mit 56 bp, 31 bp, 30 bp, 28 bp und 18 bp, sowie den DNS-

Abschnitt mit dem Cytosin (C) in 4 Fragmente mit 84 bp, 31 bp, 30 bp und

18 bp. Somit entstehen nach dem Restriktionsverdau mit Mbo II beim A/A-

Genotyp die DNS-Fragmente mit 56 bp, 31 bp, 30 bp, 28 bp und 18 bp,

beim A/C-Genotyp die Fragmente mit 84 bp, 56, 31 bp, 30 bp, 28 bp und

18 bp, beim C/C-Genotyp die Fragmente mit 84 bp, 31 bp, 30 bp und 18

bp. Auf dem Gel sieht man die Banden mit 84 bp Länge (entspricht dem

75

Vorhandensein von C) und Banden mit 56 bp Länge (entspricht dem

Vorhandensein von A) (s. Abbildung 19)


gefunden. In Tabelle 5 findet man die genaue Verteilung der Poly-

morphismen in den beiden Gruppen.

DNS – MTHFR 1298

C/C A/A A/C gesamt

Gruppen 1 +2

9 (13,85%) 21 (32,31%) 35 (53,85%) 65

Gruppe 3 1 (3,85%) 13 (50,00%) 12 (46,15%) 26

gesamt 10 (10,99%) 34 (37,36%) 47 (51,65%) 91

Tabelle 5: Verteilung des Polymorphismus MTHFR 1298 in den Gruppen 1+2 (Hashimo-to-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.

Die beobachtete Allelverteilung bei MTHFR 1298 weicht bei den beiden


ab (2 = 3,46, df = 2, p = 0,18).

Abbildung 19: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus MTHFR 1298 der Patienten 1 – 14. Die Banden mit der Länge von 84 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein C trägt. Die Banden mit der Länge von 56. bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein A trägt.

76

4.4 Zusammenhänge zwischen Ergebnissen der psychologischen

Testung und dem Genotyp

Im Folgenden wird nach Zusammenhängen zwischen den verschiedenen

Genotypen der Hashimoto-Patienten (Gruppen 1 + 2 (die beiden Gruppen

wurden auch für diese Auswertung zusammengefasst) und deren Ausprä-

gungen in den psychologischen Testverfahren gesucht. Die Struma-

Patienten wurden dabei nicht mit in die Untersuchung aufgenommen.

4.4.1 Nicht signifikante Ergebnisse

Es konnten keine Zusammenhänge zwischen den Genpolymorphismen

und dem FKB-20, dem BDI, dem STAI und HAMA im multivariaten

allgemein linearen Modell und in den Subskalen nachgewiesen werden (s.

Anhang).

Man fand zwar einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem FPI und

MTHFR 677 im multivariaten allgemein linearen Modell, in den Tests der

Zwischensubjekteffekte konnte aber kein signifikanter Zusammenhang

mehr zwischen einem Gen und einer der 12 Skalen nachgewiesen

werden.

4.4.2 Signifikanter Zusammenhang: HAMD und MTHFR 1298

Die Ausprägung des Genpolymorphismus MTHFR 1298 zeigt im multivari-

aten allgemein linearen Model einen signifikanten Zusammenhang zur

Depression. In den Tests der Zwischensubjekteffekte ließ sich allerdings

nur zu HAMD ein signifikanter Zusammenhang nachweisen, jedoch nicht

zum BDI. Mittels ANOVA konnte schließlich festgestellt werden, dass es

bei der Beantwortung des HAMD einen signifikanten Unterschied zwi-

schen den drei Polymorphismus-Gruppen der Hashimoto-Patienten gab

(s. Tabelle 6 und Abbildung 20). Hashimoto-Patienten mit der Variante

C/C weisen gegenüber den anderen Hashimoto-Patienten eine depressi-

vere Symptomatik auf. Patienten mit der Ausprägung A/C zeigen die

geringste Depressivität.

77

C/C A/A A/C

Mittelwert des HAMD-Summenwerts der Gruppen 1+2

15,88

13,40

8,30

Tabelle 6: Mittelwerte der HAMD-Summenwerte in den einzelnen Polymorphismus-Gruppen der Hashimoto-Patienten.

Mittelwert Summe HAMD Gruppen 1+2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

C/C A/A A/C

Abbildung 20: Im Balkendiagramm dargestellt ist der Mittelwert der HAMD Summenwer-te der einzelnen Polymorphismus-Gruppen von MTHFR 1298 der Hashimoto-Patienten (Gruppen 1+2) (ANOVA: p = 0,05).

78

5. Diskussion

5.1 Studiendesign

Seit vielen Jahren ist der enge Zusammenhang zwischen Erkrankungen

der Schilddrüse und affektiven Störungen gut bekannt. In der vorliegenden

Arbeit soll zum einen durch psychometrische Testverfahren der bereits

vorbeschriebene Zusammenhang zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und

affektiven Störungen und Angststörungen bestätigt werden, zum anderen

soll durch Analyse von fünf Genpolymorphismen untersucht werden, ob

eine genetische Prädisposition für die Entwicklung von Hashimoto-

Thyreoiditis existiert, und ob eine genetische Prädisposition für die

Entwicklung von affektiven Störungen und Angststörungen bei Hashimoto-

Patienten vorhanden ist.

Die Hashimoto-Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt. Zu Gruppe 1

gehörten Hashimoto-Patienten, die am Untersuchungstag seit höchstens

zwei Jahren an der Hashimoto-Thyreoiditis erkrankt waren. Gruppe 2

bestand aus Hashimoto-Patienten, deren Diagnose am Untersuchungstag

bereits länger als zwei Jahre vorlag. Die Kontrollgruppe (Gruppe 3) wurde

aus Struma-Patienten mit euthyreoter Stoffwechsellage zusammenge-

setzt. Die drei Gruppen wurden mittels psychometrischer Testverfahren

bzgl. des Auftretens von Depressionen und Angststörungen, bzgl. der

Ausprägung verschiedener Persönlichkeitsmerkmale und bzgl. des

Körperbildes untersucht. Im experimentellen Teil wurden die drei Gruppen

auf fünf unterschiedliche Genpolymorphismen getestet. Dabei wurden

bereits etablierte Labormethoden wie DNS-Extraktion, PCR und Gel-

elektrophorese verwendet.

Bei der statistischen Auswertung wurden zum einen psychometrische

Zusammenhänge zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und Depression,

Angststörung sowie der anderen genannten psychologischen Merkmale

gesucht, zum anderen die Prävalenz bestimmter Genpolymorphismen bei

den drei Gruppen untersucht. Anschließend wurden die Hashimoto-

Patienten auf Zusammenhänge zwischen Psychometrie und Genotyp

überprüft.

79

Aufgrund der kleinen Gruppengrößen wurden für die Genotypisierung und

deren Korrelation mit den ermittelten psychometrischen Testergebnissen

die Hashimoto-Patienten aus Gruppen 1 und 2 zu einer Hashimoto-

Gruppe zusammengefasst.

5.2 Diskussion des Studienkollektivs

5.2.1 Probandenrekrutierung

Bei der Rekrutierung der Hashimoto-Patienten waren drei Fachabteilun-

gen des Universitätsklinikum Erlangen beteiligt: die Psychiatrie, die

Endokrinologie und die Nuklearmedizin.

Dennoch stammten ca. 80% der Hashimoto-Patienten aus Selbsthilfe-

gruppen der Umgebung Erlangen. Diese wurden bei Informationsveran-

staltungen und Gruppentreffen angeworben. Es besteht der Verdacht,

dass Mitglieder von Selbsthilfegruppen einem deutlich höheren Leidens-

druck unterliegen als Patienten, die keiner Selbsthilfegruppe angehören.

Es kann angenommen werden, dass sie sich stärker mit ihrer Erkrankung

auseinandersetzen, was den Beitritt zu einer Selbsthilfegruppe erklärt. Aus

diesem Grund wird vermutet, dass diese Patienten bereits einen höheren

Anteil an Ängstlichkeit und evtl. depressive Symptome mit sich bringen.

Außerdem könnten bestimmte Persönlichkeitsmerkmale bei solchen

Patienten besonders stark ausgeprägt sein. Somit kann angenommen

werden, dass die beiden Hashimoto-Gruppen durch den hohen Anteil an

Selbsthilfegruppen- Mitglieder nicht den allgemeinen Durchschnitt der

Hashimoto-Patienten repräsentieren.

Dagegen waren die Patienten der Kontrollgruppe zu 90% wegen ihrer

Struma durch Allgemeinmediziner betreut und zum Zeitpunkt der Untersu-

chung nicht in intensiver medizinischer oder psychiatrischer Behandlung.

Diese Patienten zeigten also keinen besonderen Leidensdruck bzgl. ihrer

Strumaerkrankung. Somit kann angenommen werden, dass diese Gruppe

einen repräsentativen Durchschnitt der Struma-Patienten darstellt.

80

Insgesamt konnten 97 Patienten für die Studie gewonnen werden. Diese

Gruppengröße ist zwar zu klein, um allgemein gültige Aussagen ausarbei-

ten zu können, aber dennoch ausreichend, um Richtungen und Tenden-

zen bzgl. etwaiger Zusammenhänge aufzuzeigen.

5.2.2 Zusammensetzung des Studienkollektivs

Von den 97 Probanden waren 67 Hashimoto-Patienten, und 30 Proban-

den gehörten zur Kontrollgruppe mit euthyreot eingestellter Struma. Von

den Hashimoto-Patienten gehörten 47 zur Gruppe 1 und 20 zur Gruppe 2.

Da die drei Gruppen nicht die gleiche Anzahl an Probanden enthalten,

könnte dies bei den kleineren Gruppen zu einer Verzerrung deren Mittel-

werte im Vergleich zu Gruppe 1 führen.

Das Alter der gesamten Studienpopulation entspricht der zu erwartenden

Normalverteilung. Es besteht jedoch ein Unterschied bzgl. des Altersmit-

telwertes der drei Gruppen. Dies könnte durch das unterschiedliche

Manifestationsalter der Erkrankungen erklärt werden. In Deutschland als

Jodmangelgebiet kommt Struma mit oder ohne Knoten in 33,1% vor

(32,0% bei Männern und 34,2% bei Frauen). Mit zunehmendem Alter

steigt auch die Prävalenz der Strumaerkrankung (Reiners et al., 2004).

Dies könnte den höheren Altersmittelwert der Struma-Gruppe gegenüber

den beiden Hashimoto-Gruppen erklären.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass die unterschiedliche Altersvertei-

lung zwischen den drei Gruppen die Ausprägung bestimmter Persönlich-

keitsparameter des FPI wie z. B. der Kategorie „Gesundheitssorgen“

beeinflussen könnten, da sich mit zunehmendem Alter die Komorbiditäten

häufen und sich die Sensibilität bzgl. der eigenen Gesundheit steigert.

Auch die Geschlechterverteilung ist in den drei Gruppen nicht ausgegli-

chen. Männer kommen in allen drei Gruppen nur zu einem geringen

Prozentsatz vor, was jedoch die Geschlechterverteilung der Hashimoto

Patienten in der Bevölkerung repräsentiert (weiblich : männlich = 10 : 1)

(Vanderpump & Tunbridge, 2002). Die euthyreote Struma kommt bei

Frauen zwar nur zu einem geringen Prozentsatz häufiger vor als bei

81

Männern (32,0% bei Männern und 34,2% bei Frauen), es wurde aber der

Versuch unternommen, die Geschlechterverteilung zwischen den Gruppen

gleichmäßig zu gestalten, um somit geschlechterspezifische Verfälschun-

gen möglichst gering zu halten.

Bei der Befragung über zurückliegende oder noch andauernde Depressi-

onserkrankungen gaben Hashimoto-Patienten im Vergleich zu der Kon-

trollgruppe signifikant häufiger an, bereits einmal unter einer Depression

gelitten zu haben. Dabei gab es auch kaum einen Unterschied zwischen

Patienten mit alter oder frischer Hashimoto. Der Zusammenhang zwischen

Depressionen und Hashimoto-Thyreoiditis wurde bereits in vorangegan-

genen Studien beschrieben (Carta et al., 2005; Gulseren et al., 2006) und

auch in der vorliegenden Studie deutet vieles auf diesen Zusammenhang

hin. Um die Korrelation zu verifizieren, wurden die Probanden im Rahmen

dieser Studie am Aufnahmetag mittels BDI und HAMD untersucht.

Kein signifikanter Effekt konnte in den drei Gruppen hinsichtlich einer

zurückliegenden Angststörung festgestellt werden. Somit kann dieser in

der Literatur beschriebene Zusammenhang hier zunächst nicht bestätigt

werden (Carta et al., 2005; Gulseren et al., 2006). Zur weiteren Testung

etwaiger Angststörungen wurden hier die STAI- und HAMA-Fragebögen

verwendet.

In dieser Studie konnte auch keine Assoziation zwischen dem Auftreten

von TPO-AK und Depression bzw. Angststörung festgestellt werden. Dies

bestätigt die Ergebnisse einer großen Studie von Engum et. al von 2005.

Auch ein Zusammenhang zwischen einem Hypothyreoidismus (Diagnose

erstellt anhand von Schilddrüsenwerten) und vorhandenen Depressionen

bzw. Angststörungen konnte, ebenso wie bei Egnum et. al. 2002, nicht

gefunden werden.

82

5.3 Diskussion der Ergebnisse der psychometrischen Tests

Zur Erhebung eines möglichst ausführlichen und genauen psychologi-

schen Profils der Probanden wurden sechs verschiedene psychometri-

sche Tests verwendet: STAI und HAMA zur Untersuchung der Angst, BDI

und HAMD zur Untersuchung der Depression, FPI zur Untersuchung von

Persönlichkeitsmerkmalen und FKB zur Untersuchung des Körperbildes.

5.3.1 Angst

Ein sehr auffälliges signifikantes Ergebnis zeigte sich bei der Auswertung

des HAMA. Hier waren sowohl die psychische als auch somatische Angst

bei den Hashimoto-Patienten signifikant bis hoch signifikant höher als bei

der Kontrollgruppe. Besonders ausgeprägt war die Angst für beide

Parameter bei den Patienten mit länger bestehender Hashimoto-

Thyreoiditis (Gruppe 2), was daran liegen könnte, dass diese Patienten

sich bereits länger mit ihrer Erkrankung beschäftigen und mehr Zeit

hatten, ängstliche Symptome zu entwickeln. Allerdings ist der HAMA kein

Instrument zur Diagnostik einer Angststörung, sondern dient zur Verlaufs-

beurteilung der Angst bei bereits gestellter Diagnose. Trotzdem ist das

Ergebnis auffällig und lässt darauf schließen, dass Hashimoto-Patienten

ängstlichere Tendenzen aufweisen als die Normalbevölkerung. Das

Ergebnis erscheint auch plausibler, wenn man sich die Überlegungen aus

5.2.1 veranschaulicht, dass die Hashimoto-Patienten hauptsächlich aus

Selbsthilfegruppen stammen und evtl. schon im Vorfeld ängstlicher sind.

Im Gegensatz zum HAMA konnte im STAI-State kein Unterschied zwi-

schen Hashimoto- und Struma-Patienten festgestellt werden. Wir verwen-

deten die Skala zur Erfassung der Zustandsangst. Das heißt, wenn sich

die Patienten im gegebenen Augenblick wohl fühlten, würden sie trotz

etwaiger vorhandener Angststörung ein unauffälliges Ergebnis erzielen.

Der zweite Teil des Fragebogens, der die Angst als Eigenschaft (STAI-

Trait) bewertet, ist nicht Teil der Patientenbefragung gewesen. Wichtiger

zur Diagnosestellung einer Angststörung ist jedoch die Angst als Eigen-

schaft und weniger die Angst als Zustand.

83

Zusammenfassend gibt es bei Hashimoto-Patienten eine Tendenz zu

Angst, die besonders deutlich bei Patienten mit länger bestehedner

Diagnose vorhanden ist. Dies müsste aber durch weitere Studien verifi-

ziert werden.

5.3.2 Depression

In den beiden Tests zur Untersuchung einer Depression BDI und HAMD

konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den Hashimoto-Patienten

und der Kontrollgruppe festgestellt werden. Die Hashimoto-Patienten

waren dabei signifikant depressiver, wobei auch hier die Ergebnisse bei

Patienten mit länger fortbestehender Diagnose besonders ausgeprägt

waren. Dies bestätigt den in der Literatur beschriebenen Zusammenhang

zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und Depression (Carta et al., 2004;

Engum et al., 2005; Gulseren et al., 2006).

Der HAMD ist ebenso wie HAMA lediglich zur Verlaufsbeurteilung einer

bereits bekannten Depression geeignet. Die Ergebnisse des HAMD sind

zwar nicht ohne Einschränkungen zu verwerten, deuten aber dennoch

darauf hin, dass die Hashimoto-Patienten depressiver als die Kontroll-

gruppe sind.

Zusammenfassend konnte hier ein Zusammenhang zwischen Hashimoto-

Patienten und Depression gezeigt werden, wobei auch hier die Patienten

mit länger bestehedner Diagnose besonders deutliche Ergebnisse zeigten.

5.3.1 Freiburger Persönlichkeitsinventar

Im Freiburger Persönlichkeitsinventar konnten signifikante Unterschiede in

den Skalen für Lebenszufriedenheit, körperliche Beschwerden, Gesund-

heitssorgen und Emotionalität festgestellt werden.

Die Patienten der Kontrollgruppe stuften ihre Lebenszufriedenheit höher

ein als die Hashimoto-Patienten. Patienten mit länger fortbestehender

Hashimoto-Thyreoiditis (Gruppe 2) gaben die geringste Lebenszufrieden-

heit an. Passend dazu gaben die Hashimoto-Patienten insgesamt mehr

„körperliche Beschwerden“ als die Struma-Patienten an, und besonders

84

Patienten der Gruppe 2 beurteilten sich als besonders „emotional“. Diese

Ergebnisse sind in diesem Fall plausibel, da unsere Hashimoto-Patienten,

anders als Struma-Patienten, während der Interviews eine starke Krank-

heitssymptomatik und einen viel stärkeren Leidensdruck angaben. Auch

hier ist es wichtig zu beachten, dass die Hashimoto-Patienten hauptsäch-

lich aus Selbsthilfegruppen stammen und von vorneherein einen höheren

Leidensdruck mitbringen. Erstaunlicherweise gaben aber die Patienten der

Gruppe 2 an, sich weniger Sorgen um ihre Gesundheit zu machen als die

Kontrollgruppe. Dies könnte mit einem gewissen „Coping“-Prozess

zusammenhängen. Die Patienten mit längerem Krankheitsverlauf konnten

Bewältigungsstrategien für ihre Erkrankung entwickeln. Da die Struma-

Patienten im Mittel 5 Jahre älter als die Patienten der Gruppe 2 waren,

könnte dies deren vermehrte Sorgen bzgl. ihrer Gesundheit rechtfertigen.

Da es sich hier bei den beiden Gruppen (Gruppe 2 und 3) um relativ kleine

Gruppen handelt, könnte hier ein Messfehler vorliegen.

5.3.4 Körperbild

Keine signifikanten Unterschiede konnten bezüglich der beiden Skalen

„ablehnendes Körperbild“ und „vitale Körperdynamik“ des FKB-20 zwi-

schen den drei Gruppen festgestellt werden. Aber auch hier könnte es

sein, dass aufgrund des relativ kleinen Studienkollektivs die Gruppen nicht

adäquat repräsentiert werden.

5.4 Diskussion der Ergebnisse der Genotypisierung und der

Zusammenhänge zwischen Genotyp und Psychometrie

Die genetische Untersuchung fand mit DNS aus Patientenvollblut statt.

Dabei wurden mittels PCR die Polymorphismen folgender Gene unter-

sucht: COMT aus dem Katecholaminhaushalt, 5-HTR1A und 5-HTTLPR

aus dem Serotoninhaushalt sowie MTHFR 677 und MTHFR 1298 aus

dem Folat-/Homocysteinhaushalt. Bei der statistischen Auswertung wurde

die Prävalenz bestimmter Genpolymorphismen bei den drei Gruppen

untersucht. Anschließend wurden die Hashimoto-Patienten auf

85

Zusammenhänge zwischen Psychometrie und Genotyp statistisch getes-

tet. Aufgrund der kleinen Gruppengrößen wurden für die Genotypisierung

und deren Korrelation mit den ermittelten psychometrischen Testergebnis-

sen die Hashimoto-Patienten aus den Gruppen 1 und 2 zu einer einzigen

Hashimoto-Gruppe zusammengefasst.

5.4.1 COMT

Die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) trägt zum Abbau der Katecho-

lamine Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin bei und sorgt somit für eine

Verminderung dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt. Das Fehlen

eben dieser Neurotransmitter wird bei der Entstehung von Depressionen

vermutet. Somit liegt der Verdacht nahe, dass der Polymorphismus COMT

G/G, der die Aktivität dieses Enzyms um das 3- bis 4-fache steigert, mit

Depressionen assoziiert sein könnte. Doch die aktuelle Studienlage ist

widersprüchlich sowohl darüber, ob es überhaupt einen Zusammenhang

zu Depression/Angststörung gibt, als auch darüber, welcher Poly-

morphismus dabei die ausschlaggebende Rolle spielt (s. 1.8.1).

In dieser Studie weisen die Hashimoto-Patienten signifikant häufiger den

Genotyp C/C auf als die Kontrollgruppe. Dieser Polymorphismus konnte

jedoch in der weiteren statistischen Testung nicht mit Depression, Angst

oder mit einem anderen psychischen Merkmal in Verbindung gebracht

werden. Man könnte ihn anhand dieser Untersuchung also nur mit Hashi-

moto-Thyreoiditis, nicht jedoch mit Depression oder Angststörung, assozi-

ieren. Weitere Testungen sind hier noch erforderlich.

5.4.2 5-HTR1A

Bei der Transkription des 5-HTR1A-Polymorphismus sorgt das G-Allel

dafür, dass die Repression der Transkription aufgehoben wird. Es entsteht

also vermehrt der inhibitorische Autorezeptor 5-HTR1A. Dadurch wird die

Serotonin-Freisetzung inhibiert, was in einem verminderten synaptischen

Serotonin-Spiegel resultiert. Ein niedriger intrazerebraler Serotonin-

Spiegel wird wiederum mit der Genese der Depression assoziiert.

86

Auch hier ist die bisherige Datenlage widersprüchlich, es wurde jedoch

bereits der G/G-Polymorphismus mit Depressionen assoziiert (s. 1.8.2.1).

In der vorliegenden Studie gab es im experimentellen Teil Schwierigkeiten

in der Labor-Ausführung. So konnten von 96 vorhandenen Blutproben nur

bei 41 PCR-Ergebnisse erzielt werden. Trotz vieler Wiederholungen,

Austausch der Primer und des Verdauungsenzyms konnte der Fehler

nicht gefunden werden. Dass die Blutproben beschädigt sein könnten,

kann ausgeschlossen werden, da alle anderen genetischen Untersuchun-

gen mit den gleichen Blutproben durchgeführt wurden und es dabei

höchstens 5 Ausfälle gab. Bei den erfolgreich ausgewerteten Proben gab

es keinen signifikanten Unterschied zwischen Allelverteilung innerhalb der

beiden Gruppen und auch keine Assoziation zu Depressionen, Angststö-

rungen oder anderen psychischen Merkmalen.

5.4.3 5-HTTLPR

Das 5-HTTLPR-Gen kodiert für den Serotonin-Transporter, der Serotonin

aus dem synaptischen Spalt resorbiert und dadurch die postsynaptische

Serotonin-Wirkung beendet. Der Polymorphismus mit der kurzen Variante

des Gens reduziert die Transkriptionseffizienz und dadurch die Expression

des 5-HTT-Transporters. Dies resultiert in einer verminderten Wiederauf-

nahme von Serotonin mit konsekutiver Steigerung der Serotonin-

Konzentration im synaptischen Spalt. Trotz dieser eigentlich kontra-

depressiven Wirkung des kurzen s-Allels, wird dieses mit Depressionen

und Angststörungen assoziiert (s. 1.8.2.2)

In dieser Studie konnte kein Unterschied bezüglich der Allelverteilung

zwischen Hashimoto-Patienten und der Kontrollgruppe festgestellt wer-

den. Es wurde auch keine Assoziation zu Depression bzw. Angststörung

festgestellt. Dies unterstützt die Studien von Mendelwicz et. al. von 2004

und von Lang et. al. von 2004.

87

5.4.4 MTHFR 677

Bei Abnahme der Funktion des Enzyms MTHFR kommt es zu einer

Abnahme der Methylierungskapazität, darunter auch DNS-, Serotonin-

und Katecholamin-Hypomethylierung, und zu einem erhöhten Homo-

cystein-Plasmaspiegel. Dies kann mannigfaltige Folgen, darunter auch

psychische Erkrankungen, mit sich führen. Der T/T Genotyp des MTHFR

677-Polymorphismus führt zu einer verminderten Enzymaktivität. Dieser

Polymorphismus wurde zwar bereits mit Depressionen und Angststörun-

gen assoziiert, dies konnte aber nicht durch alle Studien belegt werden (s.

1.8.4.1).

In dieser Studie wurde festgestellt, dass die Hashimoto-Patienten signifi-

kant häufiger den Genotyp C/C aufweisen als die Kontrollgruppe, was eine

adäquate Enzymfunktion bedeutet. Dieser Polymorphismus konnte jedoch

in der weiteren statistischen Testung nicht mit Depression oder Angst in

Verbindung gebracht werden. Man fand zwar einen signifikanten Zusam-

menhang zwischen dem Freiburger Persönlichkeitsinventar und MTHFR

677 im multivariaten allgemein linearen Modell, in den Tests der Zwi-

schensubjekteffekte konnte aber kein signifikanter Zusammenhang mehr

zwischen einem Polymorphismus und einer der 12 Skalen nachgewiesen

werden.

5.4.4 MTHFR 1298

MTHFR 1298 ist der zweithäufigste Polymorphismus des MTHFR-Gens.

Der C/C-Genotyp führt zu einer verminderten Enzymaktivität. Dieser

Polymorphismus ist auf psychische Erkrankungen noch wenig untersucht,

es wurde aber bereits ein Zusammenhang zwischen dem C/C-Genotyp

und Depressionen beschrieben (s. 1.8.4.2).

In dieser Studie konnte kein Unterschied bezüglich der Allelverteilung

zwischen Hashimoto-Patienten und der Kontrollgruppe festgestellt wer-

den. Dieser Polymorphismus konnte jedoch in der weiteren statistischen

Testung mit Depression in Verbindung gebracht werden. Patienten mit der

C/C-Variante zeigten im HAMD ein signifikantes Ergebnis und wiesen eine

88

depressivere Symptomatik auf. Wie unter 5.3.2 bereits besprochen ist der

HAMD jedoch kein Diagnosekriterium, und dieses Ergebnis ist mit Vorsicht

zu behandeln. Es wird hier aber eine Tendenz gezeigt. Weitere Untersu-

chungen sind noch notwendig, um das Ergebnis zu verifizieren.

Abschließend ist zu sagen, dass die untersuchten Gene zwar schon

häufiger mit Depressionen und Angststörungen in Verbindung gebracht

wurden, aber entsprechende Untersuchungen bzgl. eines Zusammen-

hangs zu Hashimoto-Tyreoiditis fehlen. Wir konnten hier kein Gen finden,

das sowohl mit Hashimoto-Thyreoiditis als auch mit damit vergesellschaf-

teter Depression bzw. Angststörung zusammenhängt.

Die genetischen Ergebnisse dieser Studie sehen folgendermaßen aus: die

Hashimoto-Threoiditis konnte mit MTHFR 677 C/C und COMT A/A

assoziiert werden und Hashimoto-Patienten mit dem Polymorphismus

MTHFR 1298 C/C zeigten gegenüber den anderen Hashimoto-Patienten

eine depressivere Symptomatik.

Der bekannte Zusammenhang zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und

Depression bzw. Angstsymptomatik konnte in der psychometrischen

Testung bestätigt werden Dabei scheinen die Symptome bei Patienten mit

länger bestehender Diagnose besonders ausgeprägt zu sein.

89

Literaturverzeichnis

[1] Arbeitsgruppe Schilddrüse und Endokrinum der Österreichischen Gesellschaft für Nuklearmedizin: Stellungnahme zur Selensubstitu-tion bei Patienten mit Hashimoto Thyreoiditis.

[2] Akar, N., Akar, E., Ozel, D., Deda, G. & Sipahi, T. (2001). Common

mutations at the homocysteine metabolism pathway and pediatric stroke. Thromb Res, 102(2), 115-20.

[3] Aksoy, D. Y., Kerimoglu, U., Okur, H., Canpinar, H., Karaagaoglu, E.,

Yetgin, S., Kansu, E. & Gedik, O. (2005). Effects of prophylactic thyroid hormone replacement in euthyroid Hashimoto's thyroiditis. Endocr J, 52(3), 337-43.

[4] Al Tawari, A. A., Ramadan, D. G., Neubauer, D., Heberle, L. C. & Al

Awadi, F. (2002). An early onset form of methylenetetrahydrofolate reductase deficiency: a report of a family from Kuwait. Brain Dev, 24(5), 304-9.

[5] Albert, P. R., Lembo, P., Storring, J. M., Charest, A. & Saucier, C.

(1996). The 5-HT1A receptor: signaling, desensitization, and gene transcription. Neuropsychopharmacology, 14(1), 19-25.

[6] Allen, E. M., Appel, M. C. & Braverman, L. E. (1986). The effect of

iodide ingestion on the development of spontaneous lymphocytic thyroiditis in the diabetes-prone BB/W rat. Endocrinology, 118(5), 1977-81.

[7] Almeida, O. P., McCaul, K., Hankey, G. J., Norman, P., Jamrozik, K. &

Flicker, L. (2008). Homocysteine and depression in later life. Arch Gen Psychiatry, 65(11), 1286-94.

[8] Amino, N., Tada, H., Hidaka, Y. & Hashimoto, K. (2002). Hashimoto's

disease and Dr. Hakaru Hashimoto. Endocr J, 49(4), 393-7. [9] Ananth, C. V., Peltier, M. R., De Marco, C., Elsasser, D. A., Getahun,

D., Rozen, R. & Smulian, J. C. (2007). Associations between 2 polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and placental abruption. Am J Obstet Gynecol, 197(4), 385 e1-7.

[10] Anttila, S., Huuhka, K., Huuhka, M., Rontu, R., Hurme, M., Leinonen,

E. & Lehtimaki, T. (2007). Interaction between 5-HT1A and BDNF genotypes increases the risk of treatment-resistant depression. J Neural Transm, 114(8), 1065-8.

90

[11] Arias, B., Arranz, M. J., Gasto, C., Catalan, R., Pintor, L., Gutierrez, B., Kerwin, R. W. & Fananas, L. (2002). Analysis of structural poly-morphisms and C-1018G promoter variant of the 5-HT(1A) receptor gene as putative risk factors in major depression. Mol Psychiatry, 7(9), 930-2.

[12] Arolt, V., Reimer, C. & Dilling, H. Basiswissen Psychiatrie und Psy-

chotherapie, 6., aktualisierte Auflage, Springer-Verlag, Heidelberg, 2007,. 140.

[13] Ashfield-Watt, P. A., Pullin, C. H., Whiting, J. M., Clark, Z. E., Moat, S.

J., Newcombe, R. G., Burr, M. L., Lewis, M. J., Powers, H. J. & McDowell, I. F. (2002). Methylenetetrahydrofolate reductase 677C-->T genotype modulates homocysteine responses to a folate-rich diet or a low-dose folic acid supplement: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr, 76(1), 180-6.

[14] Atterwill, C. K. (1981). Effect of acute and chronic tri-iodothyronine

(T3) administration to rats on central 5-HT and dopamine-mediated behavioural responses and related brain biochemistry. Neurophar-macology, 20(2), 131-44.

[15] Auinger, Bauer, Baumgartner, Brustbauer, Dam, Dümpelfeld-

Liebentritt, Dworak-Gammauf, Greifeneder, Grossegger, Hurtl, Koriska, Krotla, Leitha, Lengauer, Lzicar, Meghdadi, Mirzaei, Pfleger, Prasch, Rettensteiner, Rudolph, Rodrigues-Radischat, Schmidl, Schreier, Sadik, Stangl, Staudenherz, Weiss, Wogritsch, Zehetner & Zettinig. AUTOIMMUNTHYREOIDITIS (chronisch-lymphozytäre Thyreoiditis, Hashimoto Thyreoiditis). SCHILDDRÜ-SEN KONSENS WIEN-NIEDERÖSTERREICH, organisiert von der Fachgruppe Nuklearmedizin, Wien und NÖ.

[16] Aznar, S., Qian, Z., Shah, R., Rahbek, B. & Knudsen, G. M. (2003).

The 5-HT1A serotonin receptor is located on calbindin- and parval-bumin-containing neurons in the rat brain. Brain Res, 959(1), 58-67.

[17] Baekken, P. M., Skorpen, F., Stordal, E., Zwart, J. A. & Hagen, K.

(2008). Depression and anxiety in relation to Catechol-O-Methyltransferase Val158Met genotype in the general population: the Nord-Trondelag Health Study (HUNT). BMC Psychiatry, 8, 48.

[18] Barber, R., Shalat, S., Hendricks, K., Joggerst, B., Larsen, R., Suarez,

L. & Finnell, R. (2000). Investigation of folate pathway gene poly-morphisms and the incidence of neural tube defects in a Texas his-panic population. Mol Genet Metab, 70(1), 45-52.

91

[19] Beck, A. T., Bearbeitung der deutschen Ausgabe durch Hautzinger, M., Bailer, M., Worall, H. & Keller, F. Beck-Depressions-Inventar (BDI). Testhandbuch, 2., überarbeitete Auflage, Hans Huber Ver-lag, Bern, 1995, 7-15.

[20] Bierut, L. J., Heath, A. C., Bucholz, K. K., Dinwiddie, S. H., Madden,

P. A., Statham, D. J., Dunne, M. P. & Martin, N. G. (1999). Major depressive disorder in a community-based twin sample: are there different genetic and environmental contributions for men and women? Arch Gen Psychiatry, 56(6), 557-63.

[21] Bocchetta, A. & Loviselli, A. (2006). Lithium treatment and thyroid

abnormalities. Clin Pract Epidemol Ment Health, 2, 23. [22] Bocchetta, A., Mossa, P., Velluzzi, F., Mariotti, S., Zompo, M. D. &

Loviselli, A. (2001). Ten-year follow-up of thyroid function in lithium patients. J Clin Psychopharmacol, 21(6), 594-8.

[23] Boccia, S., Hung, R., Ricciardi, G., Gianfagna, F., Ebert, M. P., Fang,

J. Y., Gao, C. M., Gotze, T., Graziano, F., Lacasana-Navarro, M., Lin, D., Lopez-Carrillo, L., Qiao, Y. L., Shen, H., Stolzenberg-Solomon, R., Takezaki, T., Weng, Y. R., Zhang, F. F., van Duijn, C. M., Boffetta, P. & Taioli, E. (2008). Meta- and pooled analyses of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C poly-morphisms and gastric cancer risk: a huge-GSEC review. Am J E-pidemiol, 167(5), 505-16.

[24] Bonsch, D., Bayerlein, K., Reulbach, U., Fiszer, R., Hillemacher, T.,

Sperling, W., Kornhuber, J. & Bleich, S. (2006). Different allele-distribution of mthfr 677 C -> T and mthfr -393 C -> a in patients classified according to subtypes of Lesch's typology. Alcohol Alco-hol, 41(4), 364-7.

[25] Boruchow, I. B., Miller, L. D. & Fitts, W. T., Jr. (1966). Paralytic ileus in

myxedema. Arch Surg, 92(6), 960-3. [26] Botto, L. D. & Yang, Q. (2000). 5,10-Methylenetetrahydrofolate

reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol, 151(9), 862-77.

[27] Boudikova, B., Szumlanski, C., Maidak, B. & Weinshilboum, R.

(1990). Human liver Catechol-O-Methyltransferase pharmacogenet-ics. Clin Pharmacol Ther, 48(4), 381-9.

[28] Brix, T. H., Kyvik, K. O. & Hegedus, L. (2000). A population-based

study of chronic autoimmune hypothyroidism in Danish twins. J Clin Endocrinol Metab, 85(2), 536-9.

92

[29] Cadoret, R. J. (1978). Evidence for genetic inheritance of primary affective disorder in adoptees. Am J Psychiatry, 135(4), 463-6.

[30] Campbell, P. N., Doniach, D., Hudson, R. V. & Roitt, I. M. (1956).

Auto-antibodies in Hashimoto's disease (lymphadenoid goitre). Lancet, 271(6947), 820-1.

[31] Carta, M. G., Hardoy, M. C., Carpiniello, B., Murru, A., Marci, A. R.,

Carbone, F., Deiana, L., Cadeddu, M. & Mariotti, S. (2005). A case control study on psychiatric disorders in Hashimoto disease and Euthyroid Goitre: not only depressive but also anxiety disorders are associated with thyroid autoimmunity. Clin Pract Epidemol Ment Health, 1, 23.

[32] Carta, M. G., Loviselli, A., Hardoy, M. C., Massa, S., Cadeddu, M.,

Sardu, C., Carpiniello, B., Dell'Osso, L. & Mariotti, S. (2004). The link between thyroid autoimmunity (antithyroid peroxidase autoanti-bodies) with anxiety and mood disorders in the community: a field of interest for public health in the future. BMC Psychiatry, 4, 25.

[33] Carvalho, A. F., Cavalcante, J. L., Castelo, M. S. & Lima, M. C.

(2007). Augmentation strategies for treatment-resistant depression: a literature review. J Clin Pharm Ther, 32(5), 415-28.

[34] Casas, J. P., Hingorani, A. D., Bautista, L. E. & Sharma, P. (2004).

Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls. Arch Neurol, 61(11), 1652-61.

[35] Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T. E., Taylor, A., Craig, I. W., Harring-

ton, H., McClay, J., Mill, J., Martin, J., Braithwaite, A. & Poulton, R. (2003). Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 301(5631), 386-9.

[36] Castro, R., Rivera, I., Ravasco, P., Camilo, M. E., Jakobs, C., Blom,

H. J. & de Almeida, I. T. (2004). 5,10-methylenetetrahydrofolate re-ductase (MTHFR) 677C-->T and 1298A-->C mutations are associ-ated with DNA hypomethylation. J Med Genet, 41(6), 454-8.

[37] Chen, J., Lipska, B. K., Halim, N., Ma, Q. D., Matsumoto, M., Melhem,

S., Kolachana, B. S., Hyde, T. M., Herman, M. M., Apud, J., Egan, M. F., Kleinman, J. E. & Weinberger, D. R. (2004). Functional analysis of genetic variation in Catechol-O-Methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmor-tem human brain. Am J Hum Genet, 75(5), 807-21.

93

[38] Chistiakov, D. A. (2005). Immunogenetics of Hashimoto's thyroiditis. Journal of Autoimmune Diseases 2:1.

[39] Cleare, A. J., McGregor, A. & O'Keane, V. (1995). Neuroendocrine

evidence for an association between hypothyroidism, reduced cen-tral 5-HT activity and depression. Clin Endocrinol (Oxf), 43(6), 713-9.

[40] Clement, U. & Löwe, B. Fragebogen zum Körperbild (FKB-20).

Handanweisung, Hogrefe Verlag, Göttingen, 1996, 5-50. [41] Collegium Internationale Psychiatriae Scalarum. Hamilton Anxiety

Scale (HAMA). Internationale Skalen für Psychiatrie, 5., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage, Hogrefe Verlag, Göttingen, 2005, 281-284.

[42] Collegium Internationale Psychiatriae Scalarum. Hamilton Depression

Scale (HAMD). Internationale Skalen für Psychiatrie, 5., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage, Hogrefe Verlag, Göttingen, 2005, 261-266.

[43] Curran, R. C. & Crocker, J. Atlas der Histopathologie, 5. Auflage,

Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2001. 110. [44] Davis, J. D. & Tremont, G. (2007). Neuropsychiatric aspects of

hypothyroidism and treatment reversibility. Minerva Endocrinol, 32(1), 49-65.

[45] Domschke, K., Deckert, J., O'Donovan M, C. & Glatt, S. J. (2007).

Meta-analysis of COMT val158met in panic disorder: ethnic hetero-geneity and gender specificity. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 144B(5), 667-73.

[46] Duntas, L. H., Mantzou, E. & Koutras, D. A. (2003). Effects of a six

month treatment with selenomethionine in patients with autoim-mune thyroiditis. Eur J Endocrinol, 148(4), 389-93.

[47] Engum, A., Bjoro, T., Mykletun, A. & Dahl, A. A. (2002). An associa-

tion between depression, anxiety and thyroid function--a clinical fact or an artefact? Acta Psychiatr Scand, 106(1), 27-34.

[48] Engum, A., Bjoro, T., Mykletun, A. & Dahl, A. A. (2005). Thyroid

autoimmunity, depression and anxiety; are there any connections? An epidemiological study of a large population. J Psychosom Res, 59(5), 263-8.

94

[49] Fahrenberg, J., Hampel, R. & Selg, H. Das Freiburger Persönlichkeits-inventar (FPI-R). Manual, 7., überarbeitete und neu normierte Auf-lage, Hogrefe, Göttingen, 2001, 7-142.

[50] Fava, M., Labbate, L. A., Abraham, M. E. & Rosenbaum, J. F. (1995).

Hypothyroidism and hyperthyroidism in major depression revisited. J Clin Psychiatry, 56(5), 186-92.

[51] Frosst, P., Blom, H. J., Milos, R., Goyette, P., Sheppard, C. A.,

Matthews, R. G., Boers, G. J., den Heijer, M., Kluijtmans, L. A., van den Heuvel, L. P. & et al. (1995). A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet, 10(1), 111-3.

[52] Funke, B., Malhotra, A. K., Finn, C. T., Plocik, A. M., Lake, S. L.,

Lencz, T., DeRosse, P., Kane, J. M. & Kucherlapati, R. (2005). COMT genetic variation confers risk for psychotic and affective dis-orders: a case control study. Behav Brain Funct, 1, 19.

[53] Gallinat, J., Strohle, A., Lang, U. E., Bajbouj, M., Kalus, P., Montag,

C., Seifert, F., Wernicke, C., Rommelspacher, H., Rinneberg, H. & Schubert, F. (2005). Association of human hippocampal neuro-chemistry, serotonin transporter genetic variation, and anxiety. Neu-roimage, 26(1), 123-31.

[54] Gartner, R., Gasnier, B. C., Dietrich, J. W., Krebs, B. & Angstwurm, M.

W. (2002). Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis decreases thyroid peroxidase antibodies concentrations. J Clin Endocrinol Metab, 87(4), 1687-91.

[55] Gilbody, S., Lewis, S. & Lightfoot, T. (2007). Methylenetetrahydro-

folate reductase (MTHFR) genetic polymorphisms and psychiatric disorders: a HuGE review. Am J Epidemiol, 165(1), 1-13.

[56] Goddard, K. A., Tromp, G., Romero, R., Olson, J. M., Lu, Q., Xu, Z.,

Parimi, N., Nien, J. K., Gomez, R., Behnke, E., Solari, M., Espinoza, J., Santolaya, J., Chaiworapongsa, T., Lenk, G. M., Volkenant, K., Anant, M. K., Salisbury, B. A., Carr, J., Lee, M. S., Vovis, G. F. & Kuivaniemi, H. (2007). Candidate-gene association study of moth-ers with pre-eclampsia, and their infants, analyzing 775 SNPs in 190 genes. Hum Hered, 63(1), 1-16.

[57] Gottehrer, A., Roa, J., Stanford, G. G., Chernow, B. & Sahn, S. A.

(1990). Hypothyroidism and pleural effusions. Chest, 98(5), 1130-2.

95

[58] Goyette, P., Pai, A., Milos, R., Frosst, P., Tran, P., Chen, Z., Chan, M. & Rozen, R. (1998). Gene structure of human and mouse methyl-enetetrahydrofolate reductase (MTHFR). Mamm Genome, 9(8), 652-6.

[59] Grabe, H. J., Volzke, H., Ludemann, J., Wolff, B., Schwahn, C., John,

U., Meng, W. & Freyberger, H. J. (2005). Mental and physical com-plaints in thyroid disorders in the general population. Acta Psychiatr Scand, 112(4), 286-93.

[60] Gueant-Rodriguez, R. M., Gueant, J. L., Debard, R., Thirion, S., Hong,

L. X., Bronowicki, J. P., Namour, F., Chabi, N. W., Sanni, A., Anello, G., Bosco, P., Romano, C., Amouzou, E., Arrieta, H. R., Sanchez, B. E., Romano, A., Herbeth, B., Guilland, J. C. & Mutchinick, O. M. (2006). Prevalence of methylenetetrahydrofolate reductase 677T and 1298C alleles and folate status: a comparative study in Mexi-can, West African, and European populations. Am J Clin Nutr, 83(3), 701-7.

[61] Guinotte, C. L., Burns, M. G., Axume, J. A., Hata, H., Urrutia, T. F.,

Alamilla, A., McCabe, D., Singgih, A., Cogger, E. A. & Caudill, M. A. (2003). Methylenetetrahydrofolate reductase 677C-->T variant modulates folate status response to controlled folate intakes in young women. J Nutr, 133(5), 1272-80.

[62] Guldberg, H. C. & Marsden, C. A. (1975). Katechol-O-methyl trans-

ferase: pharmacological aspects and physiological role. Pharmacol Rev, 27(2), 135-206.

[63] Gulseren, S., Gulseren, L., Hekimsoy, Z., Cetinay, P., Ozen, C. &

Tokatlioglu, B. (2006). Depression, anxiety, health-related quality of life, and disability in patients with overt and subclinical thyroid dys-function. Arch Med Res, 37(1), 133-9.

[64] Guttormsen, A. B., Ueland, P. M., Nesthus, I., Nygard, O., Schneede,

J., Vollset, S. E. & Refsum, H. (1996). Determinants and vitamin re-sponsiveness of intermediate hyperhomocysteinemia (> or = 40 mi-cromol/liter). The Hordaland Homocysteine Study. J Clin Invest, 98(9), 2174-83.

[65] Heinrich, T. W. & Grahm, G. (2003). Hypothyroidism Presenting as

Psychosis: Myxedema Madness Revisited. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 5(6), 260-266.

[66] Herold, G. Innere Medizin, Köln, 2005. 644.

96

[67] Heufelder, A. E. & Hofbauer, L. C. (1998). Die Thyreoiditiden: Aktuel-ler Stand der Pathogenese, Diagnostik und Therapie. Deutsches Ärzteblatt 95, A 466-476.

[68] Hick, C. & Hick, A. Kurzlehrbuch Physiologie, 4. Auflage, Urban &

Fischer Verlag, München, 2002,. 241-242. [69] Hirschfeld, R. M. (2000). History and evolution of the monoamine

hypothesis of depression. J Clin Psychiatry, 61 Suppl 6, 4-6. [70] Hobbs, C. A., Sherman, S. L., Yi, P., Hopkins, S. E., Torfs, C. P.,

Hine, R. J., Pogribna, M., Rozen, R. & James, S. J. (2000). Poly-morphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome. Am J Hum Genet, 67(3), 623-30.

[71] Hoefgen, B., Schulze, T. G., Ohlraun, S., von Widdern, O., Hofels, S.,

Gross, M., Heidmann, V., Kovalenko, S., Eckermann, A., Kolsch, H., Metten, M., Zobel, A., Becker, T., Nothen, M. M., Propping, P., Heun, R., Maier, W. & Rietschel, M. (2005). The power of sample size and homogenous sampling: association between the 5-HTTLPR serotonin transporter polymorphism and major depressive disorder. Biol Psychiatry, 57(3), 247-51.

[72] Hoyer, D., Hannon, J. P. & Martin, G. R. (2002). Molecular, pharma-

cological and functional diversity of 5-HT receptors. Pharmacol Bio-chem Behav, 71(4), 533-54.

[73] Huang, Y. Y., Battistuzzi, C., Oquendo, M. A., Harkavy-Friedman, J.,

Greenhill, L., Zalsman, G., Brodsky, B., Arango, V., Brent, D. A. & Mann, J. J. (2004). Human 5-HT1A receptor C(-1019)G polymor-phism and psychopathology. Int J Neuropsychopharmacol, 7(4), 441-51.

[74] Jackson, I. M. (1998). The thyroid axis and depression. Thyroid,

8(10), 951-6. [75] Jacques, P. F., Bostom, A. G., Williams, R. R., Ellison, R. C., Eckfeldt,

J. H., Rosenberg, I. H., Selhub, J. & Rozen, R. (1996). Relation be-tween folate status, a common mutation in methylenetetrahydro-folate reductase, and plasma homocysteine concentrations. Circu-lation, 93(1), 7-9.

[76] Jorde, R., Waterloo, K., Storhaug, H., Nyrnes, A., Sundsfjord, J. &

Jenssen, T. G. (2006). Neuropsychological function and symptoms in subjects with subclinical hypothyroidism and the effect of thyrox-ine treatment. J Clin Endocrinol Metab, 91(1), 145-53.

97

[77] Jurczynska, J. & Zieleniewski, W. (2004). [Clinical implications of occurrence of antithyroid antibodies in pregnant women and in the postpartum period]. Przegl Lek, 61(8), 864-7.

[78] Kakizaki, S., Takagi, H., Murakami, M., Takayama, H. & Mori, M.

(1999). HLA antigens in patients with interferon-alpha-induced auto-immune thyroid disorders in chronic hepatitis C. J Hepatol, 30(5), 794-800.

[79] Kelly, P. J., Rosand, J., Kistler, J. P., Shih, V. E., Silveira, S., Plomari-

toglou, A. & Furie, K. L. (2002). Homocysteine, MTHFR 677C-->T polymorphism, and risk of ischemic stroke: results of a meta-analysis. Neurology, 59(4), 529-36.

[80] Kendler, K. S., Gardner, C. O., Neale, M. C. & Prescott, C. A. (2001).

Genetic risk factors for major depression in men and women: simi-lar or different heritabilities and same or partly distinct genes? Psy-chol Med, 31(4), 605-16.

[81] Klerk, M., Verhoef, P., Clarke, R., Blom, H. J., Kok, F. J. & Schouten,

E. G. (2002). MTHFR 677C-->T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Jama, 288(16), 2023-31.

[82] Klinke, R. & Silbernagel, S. Lehrbuch der Physiologie, 4., korrigierte

Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart, 2003. 478-485. [83] Kong, W. M., Sheikh, M. H., Lumb, P. J., Naoumova, R. P., Freed-

man, D. B., Crook, M., Dore, C. J. & Finer, N. (2002). A 6-month randomized trial of thyroxine treatment in women with mild subclini-cal hypothyroidism. Am J Med, 112(5), 348-54.

[84] Kowa, H., Yasui, K., Takeshima, T., Urakami, K., Sakai, F. & Naka-

shima, K. (2000). The homozygous C677T mutation in the methyl-enetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for mi-graine. Am J Med Genet, 96(6), 762-4.

[85] Kraus, M. R., Al-Taie, O., Schafer, A., Pfersdorff, M., Lesch, K. P. &

Scheurlen, M. (2007). Serotonin-1A receptor gene HTR1A variation predicts interferon-induced depression in chronic hepatitis C. Gas-troenterology, 132(4), 1279-86.

[86] Lachman, H. M., Papolos, D. F., Saito, T., Yu, Y. M., Szumlanski, C.

L. & Weinshilboum, R. M. (1996). Human Catechol-O-Methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric dis-orders. Pharmacogenetics, 6(3), 243-50.

98

[87] Lang, U. E., Bajbouj, M., Wernicke, C., Rommelspacher, H., Danker-Hopfe, H. & Gallinat, J. (2004). No association of a functional poly-morphism in the serotonin transporter gene promoter and anxiety-related personality traits. Neuropsychobiology, 49(4), 182-4.

[88] Laux, L., Glanzmann, P., Schaffner, P. & Spielberger, C. D. Das

State-Trait-Angstinventar (STAI). Manual, Beltz Testgesellschaft, Weinheim, 1981, 7-75.

[89] Le Francois, B., Czesak, M., Steubl, D. & Albert, P. R. (2008). Tran-

scriptional regulation at a HTR1A polymorphism associated with mental illness. Neuropharmacology, 55(6), 977-85.

[90] Lemonde, S., Turecki, G., Bakish, D., Du, L., Hrdina, P. D., Bown, C.

D., Sequeira, A., Kushwaha, N., Morris, S. J., Basak, A., Ou, X. M. & Albert, P. R. (2003). Impaired repression at a 5-hydroxytryptamine 1A receptor gene polymorphism associated with major depression and suicide. J Neurosci, 23(25), 8788-99.

[91] Lesch, K. P. (2001). Serotonergic gene expression and depression:

implications for developing novel antidepressants. J Affect Disord, 62(1-2), 57-76.

[92] Lesch, K. P., Bengel, D., Heils, A., Sabol, S. Z., Greenberg, B. D.,

Petri, S., Benjamin, J., Muller, C. R., Hamer, D. H. & Murphy, D. L. (1996). Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science, 274(5292), 1527-31.

[93] Levinson, D. F. (2005). Meta-analysis in psychiatric genetics. Curr

Psychiatry Rep, 7(2), 143-51. [94] Lievers, K. J., Boers, G. H., Verhoef, P., den Heijer, M., Kluijtmans, L.

A., van der Put, N. M., Trijbels, F. J. & Blom, H. J. (2001). A second common variant in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene and its relationship to MTHFR enzyme activity, ho-mocysteine, and cardiovascular disease risk. J Mol Med, 79(9), 522-8.

[95] Lin, C. T., Liu, C. J., Lin, T. K., Chen, C. W., Chen, B. C. & Lin, C. L.

(2003). Myxedema associated with cardiac tamponade. Jpn Heart J, 44(3), 447-50.

[96] Löffler, G. Basiswissen Biochemie mit Pathobiochemie, 5. Auflage,

Springer-Verlag, 2003. 248-249.

99

[97] Löffler, G. & Petrides, P. E. Biochemie und Pathobiochemie, 7. Auflage, Springer Verlag, Berlin, 2003 235-236, 872-876, 1069-1073.

[98] Lotta, T., Vidgren, J., Tilgmann, C., Ulmanen, I., Melen, K., Julkunen,

I. & Taskinen, J. (1995). Kinetics of human soluble and membrane-bound Katechol O-methyltransferase: a revised mechanism and description of the thermolabile variant of the enzyme. Biochemistry, 34(13), 4202-10.

[99] Lucki, I. (1998). The spectrum of behaviors influenced by serotonin.

Biol Psychiatry, 44(3), 151-62. [100] Martin, Y. N., Salavaggione, O. E., Eckloff, B. W., Wieben, E. D.,

Schaid, D. J. & Weinshilboum, R. M. (2006). Human methylenetet-rahydrofolate reductase pharmacogenomics: gene resequencing and functional genomics. Pharmacogenet Genomics, 16(4), 265-77.

[101] Massat, I., Souery, D., Del-Favero, J., Nothen, M., Blackwood, D.,

Muir, W., Kaneva, R., Serretti, A., Lorenzi, C., Rietschel, M., Mila-nova, V., Papadimitriou, G. N., Dikeos, D., Van Broekhoven, C. & Mendlewicz, J. (2005). Association between COMT (Val158Met) functional polymorphism and early onset in patients with major de-pressive disorder in a European multicenter genetic association study. Mol Psychiatry, 10(6), 598-605.

[102] McGuffin, P., Katz, R. & Rutherford, J. (1991). Nature, nurture and

depression: a twin study. Psychol Med, 21(2), 329-35. [103] Meisel, C., Cascorbi, I., Gerloff, T., Stangl, V., Laule, M., Muller, J.

M., Wernecke, K. D., Baumann, G., Roots, I. & Stangl, K. (2001). Identification of six methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genotypes resulting from common polymorphisms: impact on plasma homocysteine levels and development of coronary artery disease. Atherosclerosis, 154(3), 651-8.

[104] Mendlewicz, J., Massat, I., Souery, D., Del-Favero, J., Oruc, L.,

Nothen, M. M., Blackwood, D., Muir, W., Battersby, S., Lerer, B., Segman, R. H., Kaneva, R., Serretti, A., Lilli, R., Lorenzi, C., Jakovljevic, M., Ivezic, S., Rietschel, M., Milanova, V. & Van Broeckhoven, C. (2004). Serotonin transporter 5HTTLPR polymor-phism and affective disorders: no evidence of association in a large European multicenter study. Eur J Hum Genet, 12(5), 377-82.

[105] Mendlewicz, J. & Rainer, J. D. (1977). Adoption study supporting

genetic transmission in manic--depressive illness. Nature, 268(5618), 327-9.

100

[106] Mine, H., Kawai, H., Yokoi, K., Akaike, M. & Saito, S. (1996). High frequencies of human T-lymphotropic virus type I (HTLV-I) infection and presence of HTLV-II proviral DNA in blood donors with anti-thyroid antibodies. J Mol Med, 74(8), 471-7.

[107] Möller, H.-J., Laux, G. & Deister, A. Psychiatrie und Psychotherapie,

3., überarbeitete Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart, 2005,. 77, 107. [108] Murakami, M., Kakizaki, S., Takayama, H., Takagi, H. & Mori, M.

(1999). [Autoimmune thyroid disease induced by interferon thera-py]. Nippon Rinsho, 57(8), 1779-83.

[109] Neff, C. D., Abkevich, V., Packer, J. C., Chen, Y., Potter, J., Riley,

R., Davenport, C., DeGrado Warren, J., Jammulapati, S., Bhathena, A., Choi, W. S., Kroeger, P. E., Metzger, R. E., Gutin, A., Skolnick, M. H., Shattuck, D. & Katz, D. A. (2009). Evidence for HTR1A and LHPP as interacting genetic risk factors in major depression. Mol Psychiatry, 14(6), 621-30.

[110] Nicoloff, J. T. & LoPresti, J. S. (1993). Myxedema coma. A form of

decompensated hypothyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am, 22(2), 279-90.

[111] Noskova, T., Pivac, N., Nedic, G., Kazantseva, A., Gaysina, D.,

Faskhutdinova, G., Gareeva, A., Khalilova, Z., Khusnutdinova, E., Kovacic, D. K., Kovacic, Z., Jokic, M. & Seler, D. M. (2008). Ethnic differences in the serotonin transporter polymorphism (5-HTTLPR) in several European populations. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 32(7), 1735-9.

[112] Ordas, D. M. & Labbate, L. A. (1995). Routine screening of thyroid

function in patients hospitalized for major depression or dysthymia? Ann Clin Psychiatry, 7(4), 161-5.

[113] Palmatier, M. A., Kang, A. M. & Kidd, K. K. (1999). Global variation in

the frequencies of functionally different Catechol-O-Methyltransferase alleles. Biol Psychiatry, 46(4), 557-67.

[114] Perrild, H., Hansen, J. M., Skovsted, L. & Christensen, L. K. (1983).

Different effects of propranolol, alprenolol, sotalol, atenolol and metoprolol on serum T3 and serum rT3 in hyperthyroidism. Clin En-docrinol (Oxf), 18(2), 139-42.

[115] Phillips, D. I., Osmond, C., Baird, J., Huckle, A. & Rees-Smith, B.

(2002). Is birthweight associated with thyroid autoimmunity? A study in twins. Thyroid, 12(5), 377-80.

101

[116] Pihlavisto, P. & Reenila, I. (2002). Separation methods for Katechol O-methyltransferase activity assay: physiological and pathophysi-ological relevance. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 781(1-2), 359-72.

[117] Popoli, M., Gennarelli, M. & Racagni, G. (2002). Modulation of

synaptic plasticity by stress and antidepressants. Bipolar Disord, 4(3), 166-82.

[118] Price, T. R. & Netsky, M. G. (1966). Myxedema and ataxia. Cerebel-

lar alterations and "neural myxedema bodies". Neurology, 16(10), 957-62.

[119] Quiagen. QIAamp® DNA Blood Mini Kit Handbook, 02/2003. 5-29. [120] Quin, J. D., McDonald, A., Russell, R. & Thomson, J. A. (1994).

Hypothyroidism presenting with cardiac tamponade. Scott Med J, 39(3), 82.

[121] Rasooly, L., Burek, C. L. & Rose, N. R. (1996). Iodine-induced

autoimmune thyroiditis in NOD-H-2h4 mice. Clin Immunol Im-munopathol, 81(3), 287-92.

[122] Reif, A. & Lesch, K. P. (2003). Toward a molecular architecture of

personality. Behav Brain Res, 139(1-2), 1-20. [123] Reif, A., Pfuhlmann, B. & Lesch, K. P. (2005). Homocysteinemia as

well as methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism are as-sociated with affective psychoses. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 29(7), 1162-8.

[124] Reiners, C., Wegscheider, K., Schicha, H., Theissen, P., Vaupel, R.,

Wrbitzky, R. & Schumm-Draeger, P. M. (2004). Prevalence of thy-roid disorders in the working population of Germany: ultrasonogra-phy screening in 96,278 unselected employees. Thyroid, 14(11), 926-32.

[125] Reuler, J. B. (1978). Hypothermia: pathophysiology, clinical settings,

and management. Ann Intern Med, 89(4), 519-27. [126] Ringold, D. A., Nicoloff, J. T., Kesler, M., Davis, H., Hamilton, A. &

Mack, T. (2002). Further evidence for a strong genetic influence on the development of autoimmune thyroid disease: the California twin study. Thyroid, 12(8), 647-53.

[127] Roberts, C. G. & Ladenson, P. W. (2004). Hypothyroidism. Lancet,

363(9411), 793-803.

102

[128] Rose, N. R., Bonita, R. & Burek, C. L. (2002). Iodine: an environ-mental trigger of thyroiditis. Autoimmun Rev, 1(1-2), 97-103.

[129] Rose, N. R., Saboori, A. M., Rasooly, L. & Burek, C. L. (1997). The

role of iodine in autoimmune thyroiditis. Crit Rev Immunol, 17(5-6), 511-7.

[130] Rozanov, C. B. & Dratman, M. B. (1996). Immunohistochemical

mapping of brain triiodothyronine reveals prominent localization in central noradrenergic systems. Neuroscience, 74(3), 897-915.

[131] Sait Gonen, M., Kisakol, G., Savas Cilli, A., Dikbas, O., Gungor, K.,

Inal, A. & Kaya, A. (2004). Assessment of anxiety in subclinical thy-roid disorders. Endocr J, 51(3), 311-5.

[132] Saravanan, P. & Dayan, C. M. (2001). Thyroid autoantibodies.

Endocrinol Metab Clin North Am, 30(2), 315-37, viii. [133] Sawka, A. M., Gerstein, H. C., Marriott, M. J., MacQueen, G. M. &

Joffe, R. T. (2003). Does a combination regimen of thyroxine (T4) and 3,5,3'-triiodothyronine improve depressive symptoms better than T4 alone in patients with hypothyroidism? Results of a double-blind, randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 88(10), 4551-5.

[134] Scanlon, P. D., Raymond, F. A. & Weinshilboum, R. M. (1979).

Catechol-O-Methyltransferase: thermolabile enzyme in erythrocytes of subjects homozygous for allele for low activity. Science, 203(4375), 63-5.

[135] Spielman, R. S. & Weinshilboum, R. M. (1981). Genetics of red cell

COMT activity: analysis of thermal stability and family data. Am J Med Genet, 10(3), 279-90.

[136] Stein, M. B., Fallin, M. D., Schork, N. J. & Gelernter, J. (2005).

COMT polymorphisms and anxiety-related personality traits. Neu-ropsychopharmacology, 30(11), 2092-102.

[137] Stein, M. B. & Uhde, T. W. (1989). Autoimmune thyroiditis and panic

disorder. Am J Psychiatry, 146(2), 259-60. [138] Sullivan, P. F., Neale, M. C. & Kendler, K. S. (2000). Genetic

epidemiology of major depression: review and meta-analysis. Am J Psychiatry, 157(10), 1552-62.

103

[139] Surks, M. I., Ortiz, E., Daniels, G. H., Sawin, C. T., Col, N. F., Cobin, R. H., Franklyn, J. A., Hershman, J. M., Burman, K. D., Denke, M. A., Gorman, C., Cooper, R. S. & Weissman, N. J. (2004). Subclini-cal thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. Jama, 291(2), 228-38.

[140] Tenhunen, J., Salminen, M., Jalanko, A., Ukkonen, S. & Ulmanen, I.

(1993). Structure of the rat Catechol-O-Methyltransferase gene: separate promoters are used to produce mRNAs for soluble and membrane-bound forms of the enzyme. DNA Cell Biol, 12(3), 253-63.

[141] Tomer, Y. (2002). Genetic dissection of familial autoimmune thyroid

diseases using whole genome screening. Autoimmun Rev, 1(4), 198-204.

[142] Tomer, Y. & Davies, T. F. (1993). Infection, thyroid disease, and

autoimmunity. Endocr Rev, 14(1), 107-20. [143] Tomer, Y. & Davies, T. F. (2003). Searching for the autoimmune

thyroid disease susceptibility genes: from gene mapping to gene function. Endocr Rev, 24(5), 694-717.

[144] Torgersen, S. (1986). Genetic factors in moderately severe and mild

affective disorders. Arch Gen Psychiatry, 43(3), 222-6. [145] Ursella, S., Testa, A., Mazzone, M. & Gentiloni Silveri, N. (2006).

Amiodarone-induced thyroid dysfunction in clinical practice. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 10(5), 269-78.

[146] van Harten, A. C., Leue, C. & Verhey, F. R. (2008). [Should depres-

sive symptoms in patients with subclinical hypothyroidism be treated with thyroid hormone?]. Tijdschr Psychiatr, 50(8), 539-43.

[147] Vanderpump, M. P. & Tunbridge, W. M. (2002). Epidemiology and

prevention of clinical and subclinical hypothyroidism. Thyroid, 12(10), 839-47.

[148] Varnas, K., Halldin, C. & Hall, H. (2004). Autoradiographic distribu-

tion of serotonin transporters and receptor subtypes in human brain. Hum Brain Mapp, 22(3), 246-60.

[149] Villar, H. C., Saconato, H., Valente, O. & Atallah, A. N. (2007).

Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Coch-rane Database Syst Rev(3), CD003419.

104

[150] Walsh, J. P., Shiels, L., Lim, E. M., Bhagat, C. I., Ward, L. C., Stuckey, B. G., Dhaliwal, S. S., Chew, G. T., Bhagat, M. C. & Cus-sons, A. J. (2003). Combined thyroxine/liothyronine treatment does not improve well-being, quality of life, or cognitive function com-pared to thyroxine alone: a randomized controlled trial in patients with primary hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab, 88(10), 4543-50.

[151] Wender, P. H., Kety, S. S., Rosenthal, D., Schulsinger, F., Ortmann,

J. & Lunde, I. (1986). Psychiatric disorders in the biological and adoptive families of adopted individuals with affective disorders. Arch Gen Psychiatry, 43(10), 923-9.

[152] Wiersinga, W. M. (1991). Propranolol and thyroid hormone metabo-

lism. Thyroid, 1(3), 273-7. [153] Zetterberg, H., Regland, B., Palmer, M., Ricksten, A., Palmqvist, L.,

Rymo, L., Arvanitis, D. A., Spandidos, D. A. & Blennow, K. (2002). Increased frequency of combined methylenetetrahydrofolate reduc-tase C677T and A1298C mutated alleles in spontaneously aborted embryos. Eur J Hum Genet, 10(2), 113-8.

Internetlinks Institut für Pathologie Basel / Dr. med. Katharina Glatz-Krieger:

http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic-fra.cfm?id=4124 (Abb. 1) http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic-fra.cfm?id=4580 (Abb. 2)

Österreichische Gesellschaft für Nuklearmedizin und nukleare Bildgebung: Stellungnahme zur Selensubstitution bei Patienten mit Hashimoto Thyre-oiditis

http://www.ogn.at/downloads/selenundschilddruese.pdf National Center for Biotechnology Information (NCBI)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?term=comt http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?term=htr1a http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?term=httlpr http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?term=MTHFR


http://kathrin.unibas.ch/kathrin/�

http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic-fra.cfm?id=4124�

http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic-fra.cfm?id=4580�

http://www.ogn.at/downloads/selenundschilddruese.pdf�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?term=comt�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?term=httlpr�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?term=MTHFR�

105

Abkürzungsverzeichnis

5-HT 5-Hydroxytryptamin

5-HTR1A 5-Hydroxytryptamin-Rezeptor 1A

5-HTTLPR 5-hydroxytryptamine-transporter-linked promoter region

A Adenin

AKB Ablehnendes Körperbild

ANOVA analysis of variance (Varianzanalyse)

anti-TPO-AK Anti-Thyreoperoxidase-Antikörper

APC antigen presenting cell

BDI Beck-Depressions-Inventar

bp base pair (Basenpaar)

BPB Bromphenolblau

BSA bovine serum albumin (Rinderserumalbumin)

bzgl. bezüglich

bzw. beziehungsweise

C Cytosin

ca. circa

Chi-Quadrat-Wert

COMT Catechol-O-Methyltransferase

CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4

dATP Desoxyadenosin-5’-triphosphat

dCTP Desoxycytidin-5’-triphosphat

Deaf-1 deformed epidermal autoregulatory factor-1

df degrees of freedom (Freiheitsgrade)

dGTP Desoxyguanosin-5´-triphosphat

DNA deoxyribonucleic acid (Desoxyribonukleinsäure)

DNS Desoxyribonukleinsäure

dNTP Desoxynukleotid-triphosphat

DTT Dithiothreitol

dTTP Desoxythymidin-5´-triphosphat

EDTA Ethylendiamin-tetraacetat

et al. Et altera

F Varianz

106

FKB-20 Fragebogen zum Körperbild

FPI Freiburger Persönlichkeits-Inventar

fT3 freies Trijodthyronin

fT4 freies Tetrajodthyronin

G Guanin

G-Protein Guaninnucleotid-bindendes Protein

h hour (Stunde)

HAMA Hamilton Anxiety Scale

HAMD Hamilton Depression Scale

HCl Salzsäure

Hes5 Hairy/Enhancer-of-split-5

HLA human leukocyte antigen

H2O Wasser

KCl Kaliumchlorid

l Liter

M Molar

m milli-

M. Basedow Morbus Basedow

MAO Monoaminooxidase

MB-COMT membrane-bound COMT

MgCl2 Magnesiumchlorid

min Minute

MTHFR Methylentetrahydrofolatreduktase

MW Mittelwert

µ mikro-

n nano-

NaCl Natriumchlorid

NUDR nuclear deformed epidermal autoregulatory factor

p probability (Wahrscheinlichkeit)

p piko-

pH pondus Hydrogenii

PCR Polymerase-Chain-Reaktion (Polymerase Kettenreaktion)

rpm revolutions per minute (Umdrehungen pro Minute)

107

rT3 reverses Trijodthyronin

s-Allel short-Allel (kurzes Allel)

S-COMT soluble form of COMT

SAM S-Adenosyl-Methionin

sec Sekunde

STAI State-Trait-Angst-Inventar

Std.-Abw. Standard-Abweichung

SNP Single Nucleotide Polymorphism

T Thymin

T3 Trijodthyronin

T4 Tetrajodthyronin

TBE Tris-Borsäure-EDTA

TBG Thyroxin bindendes Globulin

TG Thyreoglobulin

TG-AK Thyreoglobulin-Antikörper

THF Tetrahydrofolat

TPO Thyreoperoxidase

TRH Thyreotropin-Releasing-Hormon

TRAK Thyreotropin-Rezeptor-Antikörper

TSH Thyroidea-Stimulating-Hormon

U Unit (Einheit)

UV Ultraviolett

VKD Vitale Körperdynamik

x2 Quadratsumme

z. B. zum Beispiel

108

Anhang

A Auswertung der psychometrischen Testverfahren

ONEWAY deskriptive Statistiken

95%-

Konfidenzintervall

für den Mittelwert

N

Mittel-

wert

Standard-

abweichung

Standard-

fehler

Unter-

grenze

Ober-

grenze Minimum Maximum

Gruppe

1 44 23,20 7,996 1,205 20,77 25,64 10 43

Gruppe

2 20 24,90 9,403 2,103 20,50 29,30 12 49

Struma 29 20,69 5,176 ,961 18,72 22,66 12 34

FKB-AKB

Gesamt 93 22,78 7,664 ,795 21,21 24,36 10 49

Gruppe

1 44 30,32 8,123 1,225 27,85 32,79 11 47

Gruppe

2 20 27,15 6,998 1,565 23,87 30,43 15 38

Struma 29 31,24 7,110 1,320 28,54 33,95 15 48

FKB-VKD

Gesamt 93 29,92 7,657 ,794 28,35 31,50 11 48

Gruppe

1 44 11,36 7,671 1,156 9,03 13,70 0 34

Gruppe

2 20 15,95 10,164 2,273 11,19 20,71 3 37

Struma 29 6,14 5,310 ,986 4,12 8,16 0 25

BDI

Gesamt 93 10,72 8,377 ,869 9,00 12,45 0 37

109

Gruppe 1 44 39,64 12,453 1,877 35,85 43,42 22 72

Gruppe 2 20 44,25 10,930 2,444 39,13 49,37 26 70

Struma 29 37,45 9,553 1,774 33,81 41,08 23 60

STAI

Gesamt 93 39,95 11,444 1,187 37,59 42,30 22 72

Gruppe 1 45 9,76 7,592 1,132 7,47 12,04 0 31

Gruppe 2 20 13,55 8,918 1,994 9,38 17,72 0 30

Struma 29 4,86 5,132 ,953 2,91 6,81 0 17

HAMD

Summe

ohne 18 a

Gesamt 94 9,05 7,843 ,809 7,45 10,66 0 31

Gruppe 1 44 6,77 7,008 1,056 4,64 8,90 0 23

Gruppe 2 20 10,50 7,770 1,737 6,86 14,14 0 25

Struma 29 2,66 3,415 ,634 1,36 3,95 0 12

HAMA

Somatische

Angst

Items 7-13

Gesamt 93 6,29 6,863 ,712 4,88 7,70 0 25

Gruppe 1 44 7,98 6,219 ,938 6,09 9,87 0 21

Gruppe 2 20 10,45 6,855 1,533 7,24 13,66 0 23

Struma 29 3,45 3,719 ,691 2,03 4,86 0 15

HAMA

psychische

Angst Items

1-6; 14

Gesamt 93 7,10 6,245 ,648 5,81 8,38 0 23

ONEWAY ANOVA

Quadratsumme df

Mittel der

Quadrate F Signifikanz

Zwischen den

Gruppen 224,533 2 112,266 1,951 ,148

Innerhalb der

Gruppen 5179,166 90 57,546

FKB-AKB

Gesamt 5403,699 92

Zwischen den

Gruppen 211,067 2 105,534 1,832 ,166

Innerhalb der

Gruppen 5183,406 90 57,593

FKB-VKD

Gesamt 5394,473 92

110

Zwischen den

Gruppen 1174,151 2 587,076 10,002 ,000

Innerhalb der

Gruppen 5282,580 90 58,695

BDI

Gesamt 6456,731 92

Zwischen den

Gruppen 555,627 2 277,813 2,175 ,119

Innerhalb der

Gruppen 11493,104 90 127,701

STAI

Gesamt 12048,731 92

Zwischen den

Gruppen 936,025 2 468,012 8,901 ,000

Innerhalb der

Gruppen 4784,709 91 52,579

HAMD

Summe ohne

Item 18 a

Gesamt 5720,734 93

Zwischen den

Gruppen 747,882 2 373,941 9,387 ,000

Innerhalb der

Gruppen 3585,279 90 39,836

HAMA

Somatische Angst

Items 7-13

Gesamt 4333,161 92

Zwischen den

Gruppen 645,029 2 322,515 9,862 ,000

Innerhalb der

Gruppen 2943,100 90 32,701

HAMA

psychische Angst

Items 1-6; 14

Gesamt 3588,129 92

111

Post-Hoc-Tests

Mehrfachvergleiche

95%-Konfidenz-intervall Ab-

hän-

gige

Vari-

able

(I)

Gruppen-

zuge-

hörigkeit

(J)

Gruppen-

zugehörig-

keit

Mittlere

Differenz (I-

J)

Stan-

dard-

fehler

Signifi-

kanz Unter-

grenze Obergrenze

Gruppe 2 -1,695 2,046 1,000 -6,69 3,30 Gruppe 1

Struma 2,515 1,814 ,507 -1,91 6,94

Gruppe 1 1,695 2,046 1,000 -3,30 6,69 Gruppe 2

Struma 4,210 2,205 ,178 -1,17 9,59

Gruppe 1 -2,515 1,814 ,507 -6,94 1,91

FKB-

AKB

Struma

Gruppe 2 -4,210 2,205 ,178 -9,59 1,17

Gruppe 2 3,168 2,047 ,375 -1,82 8,16 Gruppe 1

Struma -,923 1,815 1,000 -5,35 3,51

Gruppe 1 -3,168 2,047 ,375 -8,16 1,82 Gruppe 2

Struma -4,091 2,206 ,201 -9,47 1,29

Gruppe 1 ,923 1,815 1,000 -3,51 5,35

FKB-

VKD

Struma

Gruppe 2 4,091 2,206 ,201 -1,29 9,47

Gruppe 2 -4,586 2,066 ,087 -9,63 ,45 Gruppe 1

Struma 5,226* 1,832 ,016 ,76 9,70

Gruppe 1 4,586 2,066 ,087 -,45 9,63 Gruppe 2

Struma 9,812* 2,227 ,000 4,38 15,24

Gruppe 1 -5,226* 1,832 ,016 -9,70 -,76

BDI

Struma

Gruppe 2 -9,812* 2,227 ,000 -15,24 -4,38

112

Gruppe 2 -4,614 3,048 ,401 -12,05 2,82 Gruppe 1

Struma 2,188 2,703 1,000 -4,41 8,78

Gruppe 1 4,614 3,048 ,401 -2,82 12,05 Gruppe 2

Struma 6,802 3,285 ,124 -1,21 14,81

Gruppe 1 -2,188 2,703 1,000 -8,78 4,41

STAI

Struma

Gruppe 2 -6,802 3,285 ,124 -14,81 1,21

Gruppe 2 -3,794 1,949 ,164 -8,55 ,96 Gruppe 1

Struma 4,893* 1,727 ,017 ,68 9,10

Gruppe 1 3,794 1,949 ,164 -,96 8,55 Gruppe 2

Struma 8,688* 2,108 ,000 3,55 13,83

Gruppe 1 -4,893* 1,727 ,017 -9,10 -,68

HAMD

Sum-

me

ohne

Item

18 a Struma

Gruppe 2 -8,688* 2,108 ,000 -13,83 -3,55

Gruppe 2 -3,727 1,702 ,093 -7,88 ,43 Gruppe 1

Struma 4,118* 1,510 ,023 ,43 7,80

Gruppe 1 3,727 1,702 ,093 -,43 7,88 Gruppe 2

Struma 7,845* 1,835 ,000 3,37 12,32

Gruppe 1 -4,118* 1,510 ,023 -7,80 -,43

HAMA

Soma-

tische

Angst

Items

7-13 Struma

Gruppe 2 -7,845* 1,835 ,000 -12,32 -3,37

Gruppe 2 -2,473 1,542 ,337 -6,23 1,29 Gruppe 1

Struma 4,529* 1,368 ,004 1,19 7,87

Gruppe 1 2,473 1,542 ,337 -1,29 6,23 Gruppe 2

Struma 7,002* 1,662 ,000 2,95 11,06

Gruppe 1 -4,529* 1,368 ,004 -7,87 -1,19

HAMA

psy-

chi-

sche

Angst

Items

1-6; 14 Struma

Gruppe 2 -7,002* 1,662 ,000 -11,06 -2,95

*. Die Differenz der Mittelwerte ist auf dem Niveau 0.05 signifikant.

113

Auswertung FPI

ONEWAY deskriptive Statistiken

95%-

Konfidenzintervall

für den Mittelwert

Stanine N

Mittel-

wert

Standard-

abweichung

Standard-

fehler

Unter-

grenze

Ober-

grenze Minimum Maximum

Gruppe

1 44 4,18 1,932 ,291 3,59 4,77 1 9

Gruppe

2 20 3,75 1,682 ,376 2,96 4,54 1 9

Struma 29 5,34 1,778 ,330 4,67 6,02 2 9

FPI 1

Lebens-

zufriedenheit

Gesamt 93 4,45 1,920 ,199 4,06 4,85 1 9

Gruppe

1 44 5,93 1,246 ,188 5,55 6,31 3 9

Gruppe

2 20 5,85 1,694 ,379 5,06 6,64 3 9

Struma 29 5,41 2,180 ,405 4,58 6,24 1 9

FPI 2 soziale

Orientierung

Gesamt 93 5,75 1,679 ,174 5,41 6,10 1 9

Gruppe

1 44 4,70 2,007 ,303 4,09 5,31 1 8

Gruppe

2 20 4,80 2,397 ,536 3,68 5,92 1 9

Struma 29 5,21 1,719 ,319 4,55 5,86 2 9

FPI 3

Leistungs-

orientierung

Gesamt 93 4,88 2,005 ,208 4,47 5,29 1 9

Gruppe

1 44 5,52 1,861 ,281 4,96 6,09 2 9

Gruppe

2 20 5,15 2,084 ,466 4,17 6,13 1 8

Struma 29 4,86 2,371 ,440 3,96 5,76 1 9

FPI 4

Gehemmtheit

Gesamt 93 5,24 2,077 ,215 4,81 5,66 1 9

114

Gruppe

1 44 5,61 2,082 ,314 4,98 6,25 1 9

Gruppe

2 20 6,15 1,631 ,365 5,39 6,91 4 9

Struma 29 5,17 2,054 ,381 4,39 5,95 1 9

FPI 5

Erregbarkeit

Gesamt 93 5,59 1,996 ,207 5,18 6,00 1 9

Gruppe

1 44 4,48 2,074 ,313 3,85 5,11 1 9

Gruppe

2 20 4,45 2,305 ,515 3,37 5,53 1 9

Struma 29 4,62 1,821 ,338 3,93 5,31 1 9

FPI 6

Aggressivität

Gesamt 93 4,52 2,030 ,211 4,10 4,93 1 9

Gruppe

1 44 5,86 2,030 ,306 5,25 6,48 1 9

Gruppe

2 20 5,85 1,268 ,284 5,26 6,44 3 8

Struma 29 5,28 1,556 ,289 4,68 5,87 3 9

FPI 7 Bean-

spruchung

Gesamt 93 5,68 1,752 ,182 5,32 6,04 1 9

Gruppe

1 44 5,98 2,040 ,308 5,36 6,60 1 9

Gruppe

2 20 6,15 1,531 ,342 5,43 6,87 4 9

Struma 29 4,76 1,806 ,335 4,07 5,45 1 8

FPI 8

körperliche

Beschwerden

Gesamt 93 5,63 1,944 ,202 5,23 6,03 1 9

Gruppe

1 44 4,14 2,041 ,308 3,52 4,76 1 9

Gruppe

2 20 3,55 1,395 ,312 2,90 4,20 1 6

Struma 29 4,90 1,952 ,362 4,15 5,64 1 9

FPI 9

Gesundheits-

sorgen

Gesamt 93 4,25 1,937 ,201 3,85 4,65 1 9

115

Gruppe 1 44 5,32 1,736 ,262 4,79 5,85 1 8

Gruppe 2 20 5,10 1,683 ,376 4,31 5,89 2 9

Struma 29 5,79 1,719 ,319 5,14 6,45 2 9

FPI 10

Offenheit

Gesamt 93 5,42 1,721 ,179 5,06 5,77 1 9

Gruppe 1 44 4,39 2,104 ,317 3,75 5,03 1 9

Gruppe 2 20 4,45 2,188 ,489 3,43 5,47 1 8

Struma 29 4,86 2,133 ,396 4,05 5,67 1 9

FPI E

Extraversion

Gesamt 93 4,55 2,119 ,220 4,11 4,98 1 9

Gruppe 1 44 5,91 2,122 ,320 5,26 6,55 1 9

Gruppe 2 20 6,55 1,669 ,373 5,77 7,33 3 9

Struma 29 4,97 2,061 ,383 4,18 5,75 2 9

FPI N

Emotionalität

Gesamt 93 5,75 2,078 ,215 5,32 6,18 1 9

ONEWAY ANOVA

Stanine

Quadratsumme df

Mittel der


Zwischen den

Gruppen 36,185 2 18,093 5,377 ,006

Innerhalb der

Gruppen 302,847 90 3,365

FPI 1 Lebenszu-

friedenheit

Gesamt 339,032 92

Zwischen den

Gruppen 4,932 2 2,466 ,872 ,421

Innerhalb der

Gruppen 254,380 90 2,826

FPI 2 soziale

Orientierung

Gesamt 259,312 92

116

Zwischen den

Gruppen 4,581 2 2,291 ,565 ,571

Innerhalb der

Gruppen 365,118 90 4,057

FPI 3 Leistungsori-

entierung

Gesamt 369,699 92

Zwischen den

Gruppen 7,820 2 3,910 ,905 ,408

Innerhalb der

Gruppen 388,976 90 4,322

FPI 4 Gehemmtheit

Gesamt 396,796 92

Zwischen den

Gruppen 11,353 2 5,677 1,439 ,243

Innerhalb der

Gruppen 355,120 90 3,946

FPI 5 Erregbarkeit

Gesamt 366,473 92

Zwischen den

Gruppen ,471 2 ,235 ,056 ,946

Innerhalb der

Gruppen 378,755 90 4,208

FPI 6 Aggressivität

Gesamt 379,226 92

Zwischen den

Gruppen 6,798 2 3,399 1,110 ,334

Innerhalb der

Gruppen 275,525 90 3,061

FPI 7 Beanspru-

chung

Gesamt 282,323 92

Zwischen den

Gruppen 32,732 2 16,366 4,678 ,012

Innerhalb der

Gruppen 314,838 90 3,498

FPI 8 körperliche

Beschwerden

Gesamt 347,570 92

117

Zwischen den

Gruppen 22,490 2 11,245 3,135 ,048

Innerhalb der

Gruppen 322,821 90 3,587

FPI 9 Gesundheits-

sorgen

Gesamt 345,312 92

Zwischen den

Gruppen 6,541 2 3,271 1,106 ,335

Innerhalb der

Gruppen 266,104 90 2,957

FPI 10 Offenheit

Gesamt 272,645 92

Zwischen den

Gruppen 4,202 2 2,101 ,463 ,631

Innerhalb der

Gruppen 408,830 90 4,543

FPI E Extraversion

Gesamt 413,032 92

Zwischen den

Gruppen 31,760 2 15,880 3,910 ,024

Innerhalb der

Gruppen 365,552 90 4,062

FPI N Emotionalität

Gesamt 397,312 92

Post-Hoc-Tests

Mehrfachvergleiche

95%-

Konfidenzintervall

Abhängige

Variable

(I) Gruppen-

zugehörigkeit

(J) Gruppen-

zugehörigkeit

Mittlere

Differenz

(I-J)

Standard-

fehler

Signifi-

kanz

Unter-

grenze

Ober-

grenze

118

Gruppe 2 ,432 ,495 1,000 -,78 1,64 Gruppe 1

Struma -1,163* ,439 ,028 -2,23 -,09

Gruppe 1 -,432 ,495 1,000 -1,64 ,78 Gruppe 2

Struma -1,595* ,533 ,011 -2,90 -,29

Gruppe 1 1,163* ,439 ,028 ,09 2,23

FPI 1 Lebens-

zufriedenheit

Struma

Gruppe 2 1,595* ,533 ,011 ,29 2,90

Gruppe 2 ,082 ,453 1,000 -1,02 1,19 Gruppe 1

Struma ,518 ,402 ,603 -,46 1,50

Gruppe 1 -,082 ,453 1,000 -1,19 1,02 Gruppe 2

Struma ,436 ,489 1,000 -,76 1,63

Gruppe 1 -,518 ,402 ,603 -1,50 ,46

FPI 2 soziale

Orientierung

Struma

Gruppe 2 -,436 ,489 1,000 -1,63 ,76

Gruppe 2 -,095 ,543 1,000 -1,42 1,23 Gruppe 1

Struma -,502 ,482 ,900 -1,68 ,67

Gruppe 1 ,095 ,543 1,000 -1,23 1,42 Gruppe 2

Struma -,407 ,585 1,000 -1,84 1,02

Gruppe 1 ,502 ,482 ,900 -,67 1,68

FPI 3 Leistungs-

orientierung

Struma

Gruppe 2 ,407 ,585 1,000 -1,02 1,84

Gruppe 2 ,373 ,561 1,000 -,99 1,74 Gruppe 1

Struma ,661 ,497 ,562 -,55 1,87

Gruppe 1 -,373 ,561 1,000 -1,74 ,99 Gruppe 2

Struma ,288 ,604 1,000 -1,19 1,76

Gruppe 1 -,661 ,497 ,562 -1,87 ,55

FPI 4 Gehemmt-

heit

Struma

Gruppe 2 -,288 ,604 1,000 -1,76 1,19

119

Gruppe 2 -,536 ,536 ,958 -1,84 ,77 Gruppe 1

Struma ,441 ,475 1,000 -,72 1,60

Gruppe 1 ,536 ,536 ,958 -,77 1,84 Gruppe 2

Struma ,978 ,577 ,282 -,43 2,39

Gruppe 1 -,441 ,475 1,000 -1,60 ,72

FPI 5 Erregbar-

keit

Struma

Gruppe 2 -,978 ,577 ,282 -2,39 ,43

Gruppe 2 ,027 ,553 1,000 -1,32 1,38 Gruppe 1

Struma -,143 ,491 1,000 -1,34 1,05

Gruppe 1 -,027 ,553 1,000 -1,38 1,32 Gruppe 2

Struma -,171 ,596 1,000 -1,63 1,28

Gruppe 1 ,143 ,491 1,000 -1,05 1,34

FPI 6 Aggressivi-

tät

Struma

Gruppe 2 ,171 ,596 1,000 -1,28 1,63

Gruppe 2 ,014 ,472 1,000 -1,14 1,16 Gruppe 1

Struma ,588 ,418 ,491 -,43 1,61

Gruppe 1 -,014 ,472 1,000 -1,16 1,14 Gruppe 2

Struma ,574 ,509 ,786 -,67 1,81

Gruppe 1 -,588 ,418 ,491 -1,61 ,43

FPI 7 Beanspru-

chung

Struma

Gruppe 2 -,574 ,509 ,786 -1,81 ,67

Gruppe 2 -,173 ,504 1,000 -1,40 1,06 Gruppe 1

Struma 1,219* ,447 ,023 ,13 2,31

Gruppe 1 ,173 ,504 1,000 -1,06 1,40 Gruppe 2

Struma 1,391* ,544 ,036 ,07 2,72

Gruppe 1 -1,219* ,447 ,023 -2,31 -,13

FPI 8 körperliche

Beschwerden

Struma

Gruppe 2 -1,391* ,544 ,036 -2,72 -,07

120

Gruppe 2 ,586 ,511 ,762 -,66 1,83 Gruppe 1

Struma -,760 ,453 ,290 -1,87 ,34

Gruppe 1 -,586 ,511 ,762 -1,83 ,66 Gruppe 2

Struma -1,347* ,550 ,049 -2,69 ,00

Gruppe 1 ,760 ,453 ,290 -,34 1,87

FPI 9 Gesund-

heitssorgen

Struma

Gruppe 2 1,347* ,550 ,049 ,00 2,69

Gruppe 2 ,218 ,464 1,000 -,91 1,35 Gruppe 1

Struma -,475 ,411 ,754 -1,48 ,53

Gruppe 1 -,218 ,464 1,000 -1,35 ,91 Gruppe 2

Struma -,693 ,500 ,507 -1,91 ,53

Gruppe 1 ,475 ,411 ,754 -,53 1,48

FPI 10 Offenheit

Struma

Gruppe 2 ,693 ,500 ,507 -,53 1,91

Gruppe 2 -,064 ,575 1,000 -1,47 1,34 Gruppe 1

Struma -,476 ,510 1,000 -1,72 ,77

Gruppe 1 ,064 ,575 1,000 -1,34 1,47 Gruppe 2

Struma -,412 ,619 1,000 -1,92 1,10

Gruppe 1 ,476 ,510 1,000 -,77 1,72

FPI E Extraversi-

on

Struma

Gruppe 2 ,412 ,619 1,000 -1,10 1,92

Gruppe 2 -,641 ,544 ,724 -1,97 ,68 Gruppe 1

Struma ,944 ,482 ,160 -,23 2,12

Gruppe 1 ,641 ,544 ,724 -,68 1,97 Gruppe 2

Struma 1,584* ,586 ,025 ,16 3,01

Gruppe 1 -,944 ,482 ,160 -2,12 ,23

FPI N

Emotionalität

Struma

Gruppe 2 -1,584* ,586 ,025 -3,01 -,16

*. Die Differenz der Mittelwerte ist auf dem Niveau 0.05 signifikant.

121

B Auswertung der Verteilung der Genotypen

Zur Auswertung Zusammenfassung der Gruppen 1 und 2 zu einer Hashi-

moto-Gruppe

HTTLPR

Kreuztabelle

HTTLPR

L/L S/S L/S Gesamt

Struma 11 7 11 29

Hashimoto 20 12 34 66

Gesamt 31 19 45 95

Chi-Quadrat-Tests

Wert df

Asymptoti-

sche Signifi-

kanz (2-

seitig)

Chi-Quadrat nach

Pearson 1,501a 2 ,472

Likelihood-Quotient 1,513 2 ,469

Zusammenhang linear-

mit-linear 1,153 1 ,283

Anzahl der gültigen Fälle 95

a. 0 Zellen (,0%) haben eine erwartete Häufigkeit kleiner 5. Die

minimale erwartete Häufigkeit ist 5,80.

122

MTHFR 677

Kreuztabelle

MTHFR 677

C/C T/T C/T Gesamt

Struma 10 5 13 28


Gesamt 48 9 37 94

Chi-Quadrat-Tests

Wert df

Asymptoti-

sche Signifi-

kanz (2-

seitig)

Chi-Quadrat nach

Pearson 5,203a 2 ,074



mit-linear 2,226 1 ,136


a. 1 Zellen (16,7%) haben eine erwartete Häufigkeit kleiner 5. Die


123

COMT

Kreuztabelle

COMT

G/G A/A A/G Gesamt

Struma 8 4 17 29


Gesamt 19 31 45 95

Chi-Quadrat-Tests

Wert df

Asymptoti-

sche Signifi-

kanz (2-

seitig)

Chi-Quadrat nach

Pearson 6,857a 2 ,032



mit-linear ,093 1 ,761


a. 0 Zellen (,0%) haben eine erwartete Häufigkeit kleiner 5. Die


124

MTHFR 1298

Kreuztabelle

MTHFR 1298

C/C A/A A/C Gesamt

Struma 1 13 12 26


Gesamt 10 34 47 91

Chi-Quadrat-Tests

Wert df

Asymptotische

Signifikanz

(2-seitig)

Chi-Quadrat nach Pearson 3,459a 2 ,177


Zusammenhang linear-mit-

linear ,021 1 ,884


a. 1 Zellen (16,7%) haben eine erwartete Häufigkeit kleiner 5. Die minimale

erwartete Häufigkeit ist 2,86.

125

5-HTR1A

Kreuztabelle

5-HTR1A

C/C G/G C/G Gesamt

Struma 0 0 11 11

Hashimoto 2 1 27 30

Gesamt 2 1 38 41

Chi-Quadrat-Tests

Wert df

Asymptoti-

sche Signifi-

kanz (2-

seitig)

Chi-Quadrat nach

Pearson 1,187a 2 ,552



mit-linear 1,066 1 ,302


a. 4 Zellen (66,7%) haben eine erwartete Häufigkeit kleiner 5. Die

minimale erwartete Häufigkeit ist ,27.

126

C Genotypen & psychische Skalen

1. Angst - Kein Zusammenhang zwischen Genotypen und Angstskalen

im multivariaten allgemeinen linearen Modell:

Multivariate Testsc

Effekt Wert F

Hypothese

df

Fehler

df Signifikanz

Pillai-Spur ,542 5,906a 3,000 15,000 ,007

Wilks-

Lambda ,458 5,906a 3,000 15,000 ,007

Hotelling-

Spur 1,181 5,906a 3,000 15,000 ,007

Konstanter

Term

Größte

charakteris-

tische Wurzel

nach Roy

1,181 5,906a 3,000 15,000 ,007

HTTLPR Pillai-Spur ,254 ,777 6,000 32,000 ,594

MTHFR_C677T Pillai-Spur ,234 ,706 6,000 32,000 ,647

COMT Pillai-Spur ,431 1,466 6,000 32,000 ,221

MTHFR_A1298C Pillai-Spur ,473 1,651 6,000 32,000 ,165

HTR1A_5 Pillai-Spur ,306 ,965 6,000 32,000 ,464

a. Exakte Statistik

b. Die Statistik ist eine Obergrenze auf F, die eine Untergrenze auf dem Signifikanzni-

veau ergibt.

c. Design: Konstanter Term + HTTLPR + MTHFR_C677T + COMT + MTHFR_A1298C +

HTR1A_5

127

Auf Basis der einzelnen Skalen finden sich ebenfalls keine signifikanten Zusammenhänge:

Tests der Zwischensubjekteffekte

Quelle

Abhängige

Variable

Quadratsumme

vom Typ III df

Mittel

der


STAI_state_score 1185,779a 10 118,578 ,632 ,768

HAMA Somati-

sche Angst

Items 7-13

900,499b 10 90,050 2,186 ,075

Korrigiertes

Modell

HAMA Psychi-

sche Angst Items

1-6; 14

490,525c 10 49,053 1,290 ,310

STAI_state_score 3665,788 1 3665,788 19,524 ,000

HAMA Somati-

sche Angst

Items 7-13

58,815 1 58,815 1,428 ,249

Konstanter

Term

HAMA Psychi-

sche Angst Items

1-6; 14

64,936 1 64,936 1,708 ,209

STAI_state_score 110,136 2 55,068 ,293 ,750

HAMA Somati-

sche Angst

Items 7-13

164,811 2 82,406 2,000 ,166

HTTLPR

HAMA Psychi-

sche Angst Items

1-6; 14

123,799 2 61,900 1,628 ,226

128

STAI_state_score 17,274 2 8,637 ,046 ,955

HAMA Somati-

sche Angst

Items 7-13

186,989 2 93,495 2,269 ,134

MTHFR_C677T

HAMA Psychi-

sche Angst Items

1-6; 14

158,769 2 79,385 2,088 ,155

STAI_state_score 116,453 2 58,226 ,310 ,737

HAMA Somati-

sche Angst

Items 7-13

189,112 2 94,556 2,295 ,131

COMT

HAMA Psychi-

sche Angst Items

1-6; 14

74,393 2 37,196 ,978 ,396

STAI_state_score 311,440 2 155,720 ,829 ,453

HAMA Somati-

sche Angst

Items 7-13

356,987 2 178,494 4,333 ,030

MTHFR_A1298C

HAMA Psychi-

sche Angst Items

1-6; 14

180,305 2 90,153 2,371 ,124

STAI_state_score 601,805 2 300,903 1,603 ,230

HAMA Somati-

sche Angst

Items 7-13

77,818 2 38,909 ,944 ,408

HTR1A_5

HAMA Psychi-

sche Angst Items

1-6; 14

71,718 2 35,859 ,943 ,409

129

STAI_state_score 3191,935 17 187,761

HAMA Somati-

sche Angst

Items 7-13

700,358 17 41,198

Fehler

HAMA Psychi-

sche Angst Items

1-6; 14

646,439 17 38,026

STAI_state_score 55464,000 28

HAMA Somati-

sche Angst

Items 7-13

4090,000 28

Gesamt

HAMA Psychi-

sche Angst Items

1-6; 14

3917,000 28

STAI_state_score 4377,714 27

HAMA Somati-

sche Angst

Items 7-13

1600,857 27

Korrigierte

Gesamtvariation

HAMA Psychi-

sche Angst Items

1-6; 14

1136,964 27

a. R-Quadrat = ,271 (korrigiertes R-Quadrat = -,158)

b. R-Quadrat = ,563 (korrigiertes R-Quadrat = ,305)

c. R-Quadrat = ,431 (korrigiertes R-Quadrat = ,097)

Gelb markierter P-Wert: keine „echte“ Signifikanz, da Gesamtmodell nicht

signifikant und kein Zusammenhang in der ANOVA (F(2,59)=1.5; P=0.214.

130

2. Depression

- Zusammenhang zwischen MTHFR1298 und Depression:

Multivariate Testsc

Effekt Wert F

Hypothese

df

Fehler

df Signifikanz

Pillai-Spur ,129 1,188a 2,000 16,000 ,330

Wilks-Lambda ,871 1,188a 2,000 16,000 ,330

Hotelling-Spur ,148 1,188a 2,000 16,000 ,330

Konstanter

Term

Größte charakte-

ristische Wurzel

nach Roy

,148 1,188a 2,000 16,000 ,330

Pillai-Spur ,211 1,005 4,000 34,000 ,419

Wilks-Lambda ,789 1,007a 4,000 32,000 ,418

Hotelling-Spur ,267 1,003 4,000 30,000 ,422

HTTLPR

Größte charakte-

ristische Wurzel

nach Roy

,266 2,262b 2,000 17,000 ,135

Pillai-Spur ,356 1,840 4,000 34,000 ,144

Wilks-Lambda ,649 1,932a 4,000 32,000 ,129

Hotelling-Spur ,534 2,003 4,000 30,000 ,120

MTHFR_C677T

Größte charakte-

ristische Wurzel

nach Roy

,520 4,420b 2,000 17,000 ,028

Pillai-Spur ,113 ,511 4,000 34,000 ,728

Wilks-Lambda ,887 ,493a 4,000 32,000 ,741

Hotelling-Spur ,126 ,473 4,000 30,000 ,755

COMT

Größte charakte-

ristische Wurzel

nach Roy

,118 1,007b 2,000 17,000 ,386

131

Pillai-Spur ,541 3,149 4,000 34,000 ,026

Wilks-Lambda ,471 3,661a 4,000 32,000 ,015

Hotelling-Spur 1,100 4,127 4,000 30,000 ,009

MTHFR_A1298C

Größte charakte-

ristische Wurzel

nach Roy

1,078 9,163b 2,000 17,000 ,002

Pillai-Spur ,217 1,033 4,000 34,000 ,405

Wilks-Lambda ,785 1,031a 4,000 32,000 ,406

Hotelling-Spur ,273 1,022 4,000 30,000 ,412

HTR1A_5

Größte charakte-

ristische Wurzel

nach Roy

,266 2,262b 2,000 17,000 ,135

a. Exakte Statistik


veau ergibt.


HTR1A_5

Bei Betrachtung der einzelnen Skalen signifikanter Zusammenhang

zwischen beiden MTHFR-PM und HAMD, dadurch auch signifikanten

Gesamtmodell.


Quelle

Abhängige

Variable

Quadratsumme

vom Typ III df

Mittel

der


HAMD

Summe

ohne Item 18

a

1053,293a 10 105,329 2,766 ,031

Korrigiertes

Modell

BDI_total 749,683b 10 74,968 1,058 ,441

132

HAMD

Summe

ohne Item 18

a

90,783 1 90,783 2,384 ,141

Konstanter

Term

BDI_total 12,520 1 12,520 ,177 ,679

HAMD

Summe

ohne Item 18

a

139,857 2 69,928 1,836 ,190

HTTLPR

BDI_total 2,552 2 1,276 ,018 ,982

HAMD

Summe

ohne Item 18

a

301,793 2 150,897 3,962 ,039

MTHFR_C677T

BDI_total 353,300 2 176,650 2,494 ,112

HAMD

Summe

ohne Item 18

a

5,621 2 2,810 ,074 ,929

COMT

BDI_total 99,480 2 49,740 ,702 ,509

HAMD

Summe

ohne Item 18

a

669,098 2 334,549 8,785 ,002

MTHFR_A1298C

BDI_total 136,878 2 68,439 ,966 ,400

HAMD

Summe

ohne Item 18

a

98,454 2 49,227 1,293 ,300

HTR1A_5

BDI_total 285,552 2 142,776 2,016 ,164

HAMD

Summe

ohne Item 18

a

647,385 17 38,081

Fehler

BDI_total 1204,174 17 70,834

133

HAMD

Summe

ohne Item 18

a

6355,000 28

Gesamt

BDI_total 7386,000 28

HAMD

Summe

ohne Item 18

a

1700,679 27

Korrigierte

Gesamtvariation

BDI_total 1953,857 27

a. R-Quadrat = ,619 (korrigiertes R-Quadrat =

,395)

b. R-Quadrat = ,384 (korrigiertes R-Quadrat =

,021)

ANOVA: MTHFR 1298 und HAMD: F(2,60)=3,279; P=0.045 (hier bietet

sich ein Balkendiagramm an!)

MTHFR 677 und HAMD: nicht signifikant! F(2,61)=0.289, P=0.744.

3. FKB

- Keine signifikanten Zusammenhänge:

Multivariate Testsc

Effekt Wert F

Hypothese

df

Fehler

df Signifikanz

Pillai-Spur ,749 23,926a 2,000 16,000 ,000

Wilks-Lambda ,251 23,926a 2,000 16,000 ,000

Hotelling-Spur 2,991 23,926a 2,000 16,000 ,000

Konstanter

Term

Größte charakte-

ristische Wurzel

nach Roy

2,991 23,926a 2,000 16,000 ,000

134

Pillai-Spur ,196 ,921 4,000 34,000 ,463

Wilks-Lambda ,811 ,882a 4,000 32,000 ,486

Hotelling-Spur ,224 ,842 4,000 30,000 ,510

HTTLPR

Größte charakte-

ristische Wurzel

nach Roy

,178 1,511b 2,000 17,000 ,249

Pillai-Spur ,086 ,383 4,000 34,000 ,819

Wilks-Lambda ,914 ,368a 4,000 32,000 ,830

Hotelling-Spur ,094 ,351 4,000 30,000 ,841

MTHFR_C677T

Größte charakte-

ristische Wurzel

nach Roy

,090 ,769b 2,000 17,000 ,479

Pillai-Spur ,062 ,270 4,000 34,000 ,895

Wilks-Lambda ,938 ,258a 4,000 32,000 ,902

Hotelling-Spur ,066 ,246 4,000 30,000 ,910

COMT

Größte charakte-

ristische Wurzel

nach Roy

,065 ,555b 2,000 17,000 ,584

Pillai-Spur ,227 1,089 4,000 34,000 ,378

Wilks-Lambda ,773 1,100a 4,000 32,000 ,374

Hotelling-Spur ,294 1,102 4,000 30,000 ,374

MTHFR_A1298C

Größte charakte-

ristische Wurzel

nach Roy

,294 2,495b 2,000 17,000 ,112

Pillai-Spur ,253 1,232 4,000 34,000 ,316

Wilks-Lambda ,753 1,221a 4,000 32,000 ,321

Hotelling-Spur ,321 1,203 4,000 30,000 ,330

HTR1A_5

Größte charakte-

ristische Wurzel

nach Roy

,295 2,505b 2,000 17,000 ,111

135

a. Exakte Statistik


veau ergibt.


HTR1A_5


Quelle

Abhängige

Variable

Quadratsumme

vom Typ III df

Mittel

der


Ablehnende

Körperbewertung 434,328a 10 43,433 ,543 ,837

Korrigiertes

Modell

Vitale Körperdy-

namik 786,034b 10 78,603 1,020 ,467

Ablehnende

Körperbewertung 945,925 1 945,925 11,816 ,003

Konstanter

Term

Vitale Körperdy-

namik 2460,683 1 2460,683 31,931 ,000

Ablehnende

Körperbewertung 119,369 2 59,685 ,746 ,489

HTTLPR

Vitale Körperdy-

namik 153,671 2 76,836 ,997 ,390

Ablehnende


MTHFR_C677T

Vitale Körperdy-

namik 98,594 2 49,297 ,640 ,540

Ablehnende


COMT

Vitale Körperdy-

namik 9,960 2 4,980 ,065 ,938

136

Ablehnende


MTHFR_A1298C

Vitale Körperdy-

namik 328,767 2 164,384 2,133 ,149

Ablehnende


HTR1A_5

Vitale Körperdy-

namik 364,464 2 182,232 2,365 ,124

Ablehnende

Körperbewertung 1360,922 17 80,054

Fehler

Vitale Körperdy-

namik 1310,073 17 77,063

Ablehnende

Körperbewertung 18947,000 28

Gesamt

Vitale Körperdy-

namik 25355,000 28

Ablehnende

Körperbewertung 1795,250 27

Korrigierte

Gesamtvariation

Vitale Körperdy-

namik 2096,107 27


b. R-Quadrat = ,375 (korrigiertes R-Quadrat = ,007)

4. FPI

- Zusammenhang zwischen FPI-Skalen und MTHFR677:

Multivariate Testsc

Effekt Wert F

Hypothese

df

Fehler

df Signifikanz

Pillai-Spur ,971 16,956a 12,000 6,000 ,001

Wilks-Lambda ,029 16,956a 12,000 6,000 ,001

Konstanter

Term

Hotelling-Spur 33,912 16,956a 12,000 6,000 ,001

137

Größte

charakteristi-

sche Wurzel

nach Roy

33,912 16,956a 12,000 6,000 ,001

Pillai-Spur 1,256 ,984 24,000 14,000 ,530

Wilks-Lambda ,106 1,036a 24,000 12,000 ,494

Hotelling-Spur 5,030 1,048 24,000 10,000 ,495

HTTLPR

Größte

charakteristi-

sche Wurzel

nach Roy

4,221 2,462b 12,000 7,000 ,119

Pillai-Spur 1,609 2,403 24,000 14,000 ,046

Wilks-Lambda ,025 2,640a 24,000 12,000 ,041

Hotelling-Spur 13,407 2,793 24,000 10,000 ,047

MTHFR_C677T

Größte

charakteristi-

sche Wurzel

nach Roy

11,165 6,513b 12,000 7,000 ,010

Pillai-Spur 1,409 1,392 24,000 14,000 ,263

Wilks-Lambda ,076 1,316a 24,000 12,000 ,317

Hotelling-Spur 5,794 1,207 24,000 10,000 ,394

COMT

Größte charakte-

ristische Wurzel

nach Roy

4,308 2,513b 12,000 7,000 ,114

Pillai-Spur 1,384 1,311 24,000 14,000 ,304

Wilks-Lambda ,078 1,290a 24,000 12,000 ,330

Hotelling-Spur 5,898 1,229 24,000 10,000 ,381

MTHFR_A1298C

Größte

charakteristi-

sche Wurzel

nach Roy

4,614 2,691b 12,000 7,000 ,098

138

Pillai-Spur 1,393 1,340 24,000 14,000 ,289

Wilks-Lambda ,033 2,242a 24,000 12,000 ,073

Hotelling-Spur 16,253 3,386 24,000 10,000 ,024

HTR1A_5

Größte

charakteristi-

sche Wurzel

nach Roy

15,421 8,996b 12,000 7,000 ,004

a. Exakte Statistik


veau ergibt.


HTR1A_5

- keine signifikanten Effekte der Genotypen auf einzelne Fak-

toren:


Quelle

Abhängige Variable,

Stanine

Quadratsumme

vom Typ III df

Mittel

der


FPI_1_Lebens-

zufriedenheit 23,470a 10 2,347 ,612 ,784

FPI_2_soziale

_Orientierung 12,198b 10 1,220 ,551 ,831

FPI_3_Leistungs-

orientierung 31,776c 10 3,178 ,784 ,644

FPI_4_Gehemmtheit 26,893d 10 2,689 1,430 ,248

FPI_5_Erregbarkeit 36,886e 10 3,689 1,280 ,314

FPI_6_Aggressivität 49,334f 10 4,933 1,042 ,452

FPI_7_Beanspruchung 28,845g 10 2,885 1,222 ,344

Korrigiertes

Modell

FPI_8_körperliche

_Beschwerden 37,570h 10 3,757 1,264 ,323

139

FPI_9_Gesundheits-

sorgen 29,582i 10 2,958 ,832 ,605

FPI_10_Offenheit 16,407j 10 1,641 ,395 ,931

FPI_E_Extraversion 35,103k 10 3,510 ,830 ,607

FPI_N_Emotionalität 28,714l 10 2,871 ,939 ,524

FPI_1_Lebens-

zufriedenheit 74,419 1 74,419 19,401 ,000

FPI_2_soziale

_Orientierung 72,497 1 72,497 32,727 ,000

FPI_3_Leistungs-

orientierung 136,943 1 136,943 33,770 ,000

FPI_4_Gehemmtheit 57,549 1 57,549 30,607 ,000

FPI_5_Erregbarkeit 64,125 1 64,125 22,261 ,000

FPI_6_Aggressivität 14,982 1 14,982 3,163 ,093

FPI_7_Beanspruchung 134,159 1 134,159 56,848 ,000

FPI_8_körperliche

_Beschwerden 90,422 1 90,422 30,416 ,000

FPI_9_Gesundheits-

sorgen 28,671 1 28,671 8,067 ,011

FPI_10_Offenheit 40,647 1 40,647 9,793 ,006

FPI_E_Extraversion 44,736 1 44,736 10,578 ,005

Konstanter

Term

FPI_N_Emotionalität 81,066 1 81,066 26,520 ,000

FPI_1_Lebens-

zufriedenheit 2,504 2 1,252 ,326 ,726

FPI_2_soziale

_Orientierung ,673 2 ,336 ,152 ,860

FPI_3_Leistungs-

orientierung 11,788 2 5,894 1,453 ,261

FPI_4_Gehemmtheit 10,253 2 5,126 2,726 ,094

FPI_5_Erregbarkeit 2,257 2 1,129 ,392 ,682

HTTLPR

FPI_6_Aggressivität 6,698 2 3,349 ,707 ,507

140

FPI_7_Beanspruchung 2,370 2 1,185 ,502 ,614

FPI_8_körperliche

_Beschwerden 11,725 2 5,862 1,972 ,170

FPI_9_Gesundheits-

sorgen 5,125 2 2,562 ,721 ,501

FPI_10_Offenheit ,756 2 ,378 ,091 ,913


FPI_N_Emotionalität 2,899 2 1,450 ,474 ,630

FPI_1_Lebens-

zufriedenheit 10,077 2 5,039 1,314 ,295

FPI_2_soziale

_Orientierung 1,576 2 ,788 ,356 ,706

FPI_3_Leistungs-

orientierung 15,016 2 7,508 1,851 ,187

FPI_4_Gehemmtheit 5,488 2 2,744 1,459 ,260



FPI_7_Beanspruchung 12,940 2 6,470 2,741 ,093

FPI_8_körperliche

_Beschwerden ,004 2 ,002 ,001 ,999

FPI_9_Gesundheits-

sorgen 7,296 2 3,648 1,026 ,379

FPI_10_Offenheit 5,153 2 2,576 ,621 ,549

FPI_E_Extraversion 4,176 2 2,088 ,494 ,619

MTHFR

_C677T

FPI_N_Emotionalität 3,862 2 1,931 ,632 ,544

FPI_1_Lebens-

zufriedenheit 1,164 2 ,582 ,152 ,860

FPI_2_soziale

_Orientierung 2,832 2 1,416 ,639 ,540

FPI_3_Leistungs-

orientierung 5,032 2 2,516 ,620 ,549

COMT

FPI_4_Gehemmtheit 6,242 2 3,121 1,660 ,220

141

FPI_5_Erregbarkeit 2,795 2 1,397 ,485 ,624



FPI_8_körperliche

_Beschwerden 4,366 2 2,183 ,734 ,494

FPI_9_Gesundheits-

sorgen ,514 2 ,257 ,072 ,931

FPI_10_Offenheit 4,623 2 2,311 ,557 ,583


FPI_N_Emotionalität ,060 2 ,030 ,010 ,990

FPI_1_Lebens-

zufriedenheit 9,027 2 4,514 1,177 ,332

FPI_2_soziale

_Orientierung ,745 2 ,373 ,168 ,847

FPI_3_Leistungs-

orientierung 5,003 2 2,502 ,617 ,551

FPI_4_Gehemmtheit 6,495 2 3,248 1,727 ,208




FPI_8_körperliche

_Beschwerden 3,432 2 1,716 ,577 ,572

FPI_9_Gesundheits-

sorgen 13,076 2 6,538 1,840 ,189

FPI_10_Offenheit 3,858 2 1,929 ,465 ,636

FPI_E_Extraversion 1,422 2 ,711 ,168 ,847

MTHFR

_A1298C


142

FPI_1_Lebens-

zufriedenheit 3,508 2 1,754 ,457 ,641

FPI_2_soziale

_Orientierung 2,062 2 1,031 ,465 ,636

FPI_3_Leistungs-

orientierung 11,071 2 5,535 1,365 ,282

FPI_4_Gehemmtheit ,008 2 ,004 ,002 ,998



FPI_7_Beanspruchung 1,639 2 ,820 ,347 ,712

FPI_8_körperliche

_Beschwerden 12,391 2 6,195 2,084 ,155

FPI_9_Gesundheits-

sorgen 1,526 2 ,763 ,215 ,809

FPI_10_Offenheit ,523 2 ,261 ,063 ,939

FPI_E_Extraversion 2,973 2 1,487 ,352 ,709

HTR1A_5


FPI_1_Lebens-

zufriedenheit 65,209 17 3,836

FPI_2_soziale

_Orientierung 37,659 17 2,215

FPI_3_Leistungs-

orientierung 68,938 17 4,055

FPI_4_Gehemmtheit 31,964 17 1,880

FPI_5_Erregbarkeit 48,971 17 2,881

FPI_6_Aggressivität 80,523 17 4,737

FPI_7_Beanspruchung 40,119 17 2,360

FPI_8_körperliche

_Beschwerden 50,538 17 2,973

FPI_9_Gesundheitssorgen 60,418 17 3,554

Fehler

FPI_10_Offenheit 70,557 17 4,150

143

FPI_E_Extraversion 71,897 17 4,229

FPI_N_Emotionalität 51,965 17 3,057

FPI_1_Lebens-

zufriedenheit 513,000 28

FPI_2_soziale

_Orientierung 1082,000 28

FPI_3_Leistungs-

orientierung 742,000 28

FPI_4_Gehemmtheit 928,000 28

FPI_5_Erregbarkeit 1118,000 28

FPI_6_Aggressivität 850,000 28

FPI_7_Beanspruchung 1065,000 28

FPI_8_körperliche

_Beschwerden 1157,000 28

FPI_9_Gesundheitssorgen 538,000 28

FPI_10_Offenheit 797,000 28

FPI_E_Extraversion 674,000 28

Gesamt

FPI_N_Emotionalität 1225,000 28

FPI_1_Lebens-

zufriedenheit 88,679 27

FPI_2_soziale

_Orientierung 49,857 27

FPI_3_Leistungs-

orientierung 100,714 27

FPI_4_Gehemmtheit 58,857 27

FPI_5_Erregbarkeit 85,857 27

FPI_6_Aggressivität 129,857 27

FPI_7_Beanspruchung 68,964 27

FPI_8_körperliche

_Beschwerden 88,107 27

Korrigierte

Gesamt-

variation

FPI_9_Gesundheitssorgen 90,000 27

144

FPI_10_Offenheit 86,964 27

FPI_E_Extraversion 107,000 27

FPI_N_Emotionalität 80,679 27


b. R-Quadrat = ,245 (korrigiertes R-Quadrat = -,200)

c. R-Quadrat = ,316 (korrigiertes R-Quadrat = -,087)

d. R-Quadrat = ,457 (korrigiertes R-Quadrat = ,137)

e. R-Quadrat = ,430 (korrigiertes R-Quadrat = ,094)

f. R-Quadrat = ,380 (korrigiertes R-Quadrat = ,015)

g. R-Quadrat = ,418 (korrigiertes R-Quadrat = ,076)

h. R-Quadrat = ,426 (korrigiertes R-Quadrat = ,089)

i. R-Quadrat = ,329 (korrigiertes R-Quadrat = -,066)

j. R-Quadrat = ,189 (korrigiertes R-Quadrat = -,289)

k. R-Quadrat = ,328 (korrigiertes R-Quadrat = -,067)

l. R-Quadrat = ,356 (korrigiertes R-Quadrat = -,023)

145

Danksagung

Ich möchte mich hiermit bei all denen bedanken, die diese Arbeit ermög-

licht und zu ihrem Gelingen beigetragen haben:

Ganz besonderer Dank gilt Herrn Priv. Doz. Dr. med. Igor Harsch,

Oberarzt des Schwerpunktes Endokrinologie und Stoffwechsel der

Medizinischen Klinik 1 der Universität Erlangen-Nürnberg (Direktor:

Prof. Dr. med. Markus Neurath), für die Überlassung der Arbeit und

die wissenschaftliche Betreuung, sowie für die Vervollständigung

des Patientenkollektivs, die Durchführung zahlreicher Anamnese-

gespräche und die zuverlässige Unterstützung und Ansprechbar-

keit.

Herrn Priv. Doz. Dr. med. Dominikus Bönsch, Chefarzt der II. Abtei-

lung des Psychiatrischen Krankenhauses Rickling (leitender Chef-

arzt: Hans-Joachim Schwarz), für die Überlassung der Arbeit und

die wissenschaftliche Betreuung.

Herrn Dr. med. Helge Frieling, Assistenzarzt der Psychiatrischen

und Psychotherapeutischen Klinik der Universität Erlangen-

Nürnberg (Direktor: Prof. Dr. med. Johannes Kornhuber) für die Hil-

fe bei der statistischen Auswertung der Ergebnisse und der schriftli-

chen Ausfertigung der Arbeit.

Den Probanden danke ich für die bereitwillige Teilnahme an dieser

Studie, wodurch diese erst ermöglicht wurde.

Allen Mitarbeitern der Molekularen Neurobiologie der Psychiatrie

Erlangen, die mir mit Rat und Tat zur Seite standen.

146

Meiner Doktorandenkollegin und Freundin Silke Schinhammer für

die Unterstützung in allen Situationen, für die Zuverlässigkeit und

den Zusammenhalt.

Meiner Familie, die immer hinter mir stand.

Meinem Ehemann Dominik Schwab für die computertechnische

Unterstützung und das Korrekturlesen.

147

Lebenslauf

Name: Angelika Schwab, geb. Novoseltseva

Geburtsdatum/-ort: 20.10.1982 / Belgorod (RU)

Eltern: Fatima Novoseltseva, Krankenschwester

Vitalij Novoseltsev, Goldschmied

Geschwister: keine

Familienstand: verheiratet

Staatsangehörigkeit: deutsch seit 11/2000, zuvor russisch

Konfession: römisch-katholisch

Berufsleben

seit 01/2009 Assistenzarztstelle in der Klinik für

Geriatrie und geriatrische Rehabilitation

im Waldkrankenhaus St. Marien Erlan-

gen, bei Prof. Dr. med. K.G. Gaßmann

Hochschulausbildung:

10/2002 – 11/2008 Medizinstudium an der Friedrich-

Alexander-Universität Erlangen-

Nürnberg

11/2008 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung nach

neuer ÄAppO, Note: 3,00

09/2004 Physikum nach alter ÄAppO, Note 3,33

148

Praktisches Jahr:

04/2008 – 07/2008 Prof. Dr. med. J. Kornhuber, Klinik für

Psychiatrie und Psychotherapie, Univer-

sitätsklinikum Erlangen

12/2007 – 03/2008 Prof. Dr. med. G. Schett, Med 3 –

Rheumatologie, Immunologie, Onkolo-

gie, Universitätsklinikum Erlangen

08/2007 – 11/2007 Prof. Dr. med. W. Hohenberger, Chirur-

gische Klinik

Endoskopie, Allgemeinchirurgie, Kinder-

chirurgie, Urologie, Universitätsklinikum

Erlangen

Famulaturen:

03/2007 Prof. Dr. med. J. Kornhuber, Klinik für

Psychiatrie und Psychotherapie, Univer-

sitätsklinikum Erlangen

09/2006 PD Dr. med. M. Breidert, Innere Medizin,

Gastroenterologie, Stadtklinik Baden-

Baden

03/2006 Valerija Brandt, Praxis für Allgemeinme-

dizin, Baden-Baden

149

09/2005 Dr. med. H. Beyer, Innere Medizin,

Kardiologie, Waldkrankenhaus Erlangen

Promotion:

seit 06/2006 Klinisch-experimentelle Studie über

Depression und Angststörungen bei

Patienten mit

Hashimoto-Thyreoiditis

Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg,

Medizinische Klinik I und Psychiatrie

Betreuung: PD Dr. Igor Harsch (Med I),

PD Dr. Dominikus Bönsch (Psychiatrie)

Schulische Ausbildung:

04/1992 – 06/2002 Grundschule und Gymnasium in Oettin-

gen i. Bay.

Abitur: Note 1,2

09/1989 – 03/1992 englischsprachige Grundschule in

Simferopol (Krim, UA)

Kenntnisse / Erfahrungen: Muttersprachen Russisch und Deutsch,

Englisch in Wort und Schrift,

Französisch gut

MS-Office-Anwendungen

150

Hobbys: Sport, Lesen, Klavier

Erlangen, 29.03.2010

Angelika Schwab

151

Eidesstattliche Erklärung

Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und nur

unter Benutzung der angegebenen Literatur und Hilfsmittel angefertigt

habe. Das ist geschehen im Rahmen der Promotionsordnung der Medizi-

nischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen.

Diese Arbeit wurde noch nicht als Prüfungsarbeit, bzw. als Dissertation an

einer anderen Hochschule eingereicht.

_____________________________________

Angelika Schwab

Erlangen, 29.03.2010

Documents

Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen Hashimoto ... · MTHFR 677 C/C and COMT A/A and hashimoto-thyreoiditis. In hashimoto-patients the gene-polymorphism MTHFR 1298 C/C