Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit~ig Kiel.

Untersuchnngen fiber die Wirkungsweise der Sympathicomimetica.

II. V e r g l e i c h e n d e U n t e r s u c h u n g e n fiber die B e e i n f l u s s u n g der A d r e n a l i n w i r k u n g d u r c h e p h e d r i n ~ h n l i c h g e b a u t e

S u b s t a n z e n .

Von G. ~Ialorny und G. 0rzechowski.

Mit 4 Textabbildungen.

(E4ngegangen am 5. Juni 1940.)

In der ersten Mitteilung konnten wit 1 zeigen, dal~ die Reaktion des A4renalins auf den Blutdruck der dekapitierten Katze, auf die Gef~f~e des isolierten Kaninchenohrs und die Muskulatur des isolierten Kaninchen-

Abb. 1. Blu~druck einer dekapitierten Katze. KSrpergewich~ 3200 g. Vor Beginn des Kurvenaus- schnittes 2 mg[kg Ephedrin insgesamt intravenSs. Der Blutdruckabfall wurde nicht vollst~indig auf-

gezeichnet, Kymo abgestellt.

diinndarms dutch hohe Dosen yon fl-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethy!amin ( , ,Veritol"*) aufgehoben wird. Wie aus vielen Untersuchungen hervor~

1 Naunyn-Schmiedebergs Arch. 196, 237 (1940). * Warenzeichen. Ffir die ~reundliche Uberlassung der zur Durchfiihrung der

Versuche notwendigen Substanzmengen danken wir den Firmen Knoll-Ludwigs- hafen (Veritol), E. Merck-Darmstadt (1-Ephedrin), Nordmarkwerke (Benzedrin), Temmlerwerke-Berlin-Tempelhof (Pervitin) auch an dieser Stelle noch einmal verbindlich.

246 @. ~IALOKNY und O. 0RZgC~OWSK~:

geht, sind die Wirkungen der Sympa~hicomimetica nennt,

Stoffgruppe, die man seit Barger und Dale* ~n die chemische Konfiguration der Phenyl-

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2 j . P h y s i o l . ( B r i t . ) 41, 19 (1910).

Untersuchungen t~ber die Wirkungsweise der Sympathicomimetica. II. 247

alkylamine gebunden. Wir haben uns daher unter den therapeutisch ge- briiuehliehen Kreislaufmitteln diejenigen ausgesueht, die ehemisehe Be- ziehungen zu dem Veritol aufweisen. Es sind dies das

(-)-l-Phenyl-2-methylaminopropan-l-oi-hydroehlorid = I-Ephedrin, (rae.)-l-Phenyl-2-aminopropan-sulfat = Benzedrin, (q-)-l-Phenyl-2-methylaminopropan-hydroehlorid -- ~ "'" "* - - , , f e r v l l ] l n

(rae.)_l_p_Oxyiohenyi_2_methylaminoproloan_sulfat _ ~ T �9 . . . . , - - , , V e r l l ; O l .

Die Untersuehungen wurden wie in der vorhergehenden Mitteilung an dekapitierten Katzen durehgefiihrt. Dabei hat sieh gezeigt, daft der Erwartung entspreehend aueh das Ephedrin, Benzedrin und Pervitin bei ausreiehender Dosierung die sympathisehen Nervenendigungen bloekierten, so daft Adrenalin keine wesentliehe Blutdrueksteigerung mehr hervorrufen konn*e. Die Abb. 1--3 geben Beispiele fiir den Ablauf der gesehilderten Vergnderungen. Bei all diesen Versuehen trat sehlieftlieh ein Zustand ein, wie man ihn als ehronisehen KreMaufkollaps in der Chirurgie naeh lang- dauernden Operationen, nach Verbrennungen u. dgl. mehr kennt.

Bei den yon R o s e n m u n d 8 durehgefiihrten Vergleiehsversuehen mit einer Reihe yon neu synthetisierten EphedrinabkSmmlingen hatte sieh gezeigt, daft das Ph~nomen der Taehyphylaxie nieht allein dann auftritt, wenn die taehyphylak~is& reagierende Substanz selbst wiederholt zu- gefiihrt wird. Die ephedrinartig gebauten Substanzen k6nnen sieh in dieser I-Iinsieht gegenseitig vertreten. Diese Tatsaehe hat zuerst E ieh le r 4 erwghnt. Er land, daft naeh Vorbehandlung mit geritol his zur v611igen Unwirksamkeit die erste Injektion yon 3 mg/kg Ephedrin zur Herz- seh~digung fiihrte. Vorher batten P a k und R e a d 5 gezeigt, daft 1-Ephedrin, Ephetonin und r-Pseudoephedrin weehselseitig am Blutdruek Taehy- phylaxie erzeugen. In der Arbeit yon K ie s e 6: ,,PharmakoIogisehe Unter- suehungen an der glatten Musku]atur der Lunge (insbesondere mit einigen ephedrinartigen Substanzen)" ist in Abb. 11 auf S. 361 eine sehr deutliehe Ephedrintaehyphylaxie naeh Vorbehandlung mit 6-Oxy-2-aminoindan-l-ol abgebildet. Modern und Thienes 7 zeigten am isolierten Kaninchen- darm, daft Ephedrin nieht nur die Wirkung yon Adrenalin verminderte, sondern aueh die yon Brenzkatechinmethyl~tthylamin und 1-Norephedrin. Dureh die Untersuehungen yon R o s e n m u n d aufmerksam geworden, haben wit die bier untersuchten epJaedrin~tanliehen Substanzen daraufhin gepriift. Es zeigte sieh, daft Veritolvorbehandlung aueh Wirkungs- absehwgehung yon Benzedrin, Ephedrin, Ergotamin und Tonephin be- wirkte. Ebenso bewirkte Ephedrin Taehyphylaxie fiir Veritol, Benzedrin, Ergotamin und Tonephin. Benzedrinvorbehandlung sehw~ehte die Veritol-

Inaug.-Diss. Kie] 1938. -- 4 Naunyn-Schmiedebergs Arch. 187,429 (1937). _ 5 Chin. J. Physiol. 2, 435 (1928); Ber. PhysioL 48, 838. -- 6 Naunyn- Schmiedebergs Arch. 178, 361 (1935). -- ~ Arch. intern~t. Ph~rmacodynsm, 53, 413 (1936).

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wirkung bis zur Blutdrueksenkung ab, Pervitinvorbehandiung hemmte die Ergotamin- nnd Veritolwirkung und fiihrte zur Blutdrucksenkung naeh Ephedrininjektion.

Diese Versuehe bringen neue Gesiehtspunkte in die Diskussion fiber das Wesen der Taehyphylaxie hinein. Unsere Ergebnisse spreehen daffir, dab es sieh bei der Taehyphylaxie ebenfalls mn eine substantielle Blockade der Orte des Angriffes dutch die Substanzen selbst handelt. Die sehliel31ieh auftretende Herzsehgdigung ist dutch diese Vorstellung natiirlieh nieht erkl~rt. DiG gegenseitige Vertretbarkeit der einzelnen ephedrinartig ge- bauten Substanzen liel3 sieh interessanterweise dureh Substanzen erweitern, yon denen bekannt ist, d~l~ sie znr Taehyphylaxie fiihren, Ergotamin* und Vasopressin (,,Tonephin"*). Diese Tatsaehe sprieht u. E. besonders deutlieh fiir die Ungezwungenheit unserer in der vorigen Mitteilung ge- guSerten Vorstellung fiber das Zustandekommen der Sympathieolysis. Die Annahme, dab die ffir diese Wirkung verantwortliehen Gruppen aueh bei den zuletzt genannten Substanzen yon ephedrin~hnliehem Bau seien, liegt nahe, ist indessen zur Zeit eine reine Hypothese.

Bei den R o s e n m u n d s e h e n Versuehen war weiterhin eine Sensibili- sierung der Gefi~l~e gegen den konstriktorisehen Effekt des Adrenalins dnreh ephedrinartige KSrper aufgefallen. Er fand naeh y-(p-Methoxy- phenyl)-propanolgthylamin, 7-(p-Methoxyphenyl)-propylmethylamin und 7-(p-Oxyphenyl)-propylamin Wirkungssteigerungen fiir das Adrenalin zwischen 5 nnd 170% gegeniiber dem Ausgangswert. Wir haben aus diesem Grunde bei unseren Versuehen anf die Sensibilisierung der Gef~ge fiir die konstriktorisehe Adrenalinwirkung durch die gepriiften Stoffe geaehtet. Es zeigte sieh, dab Veritol Wirkungssteigerungen ffir Adrenalin zwisehen 150 und 750%, Ephedrin zwisehen 300 und 400 %, Benzedrin yon etwa 400 % und Pervitin zwisehen 130 und ~00 ~o erzeugten.

Tdber die Adrenalinsensibilisierung dnreh Ephedrin finden sieh in tier Literatur sehon eine Reihe yon Befunden. Dureh eine aul~ergewShnliche Adrenalinreaktion bei einer Addisonkr~nken, die aus therapeutisehen Griinden regelm~gig Ephedrininjektionen erhielt, aufmsrksam gemaeht, fandsn Cs~pai und D o i e s c h a l l s, daf~ beim Mensehen die Empfindlieh- keit der Gef~l~e gegen Adrenalin dutch Ephedrin srhSht wurds. Die deufliehste Differenz zeigte eine Kranke mit Hyperthyreoidismus: 0,01 mg Adrenalin intravenSs erzeugte vor Ephedringabe eine BlutdruekerhShung yon 40 nag, naehher eine solche yon 95mm ttg. S e h a u m a n n 9 zeigts kurze Zeit darauf, dab unwirksame Ephedrinkonzentrationen an den mit stark verdfinnten SuprareninlSsungen durehstrSmten Frosehgefgl~en sine stark langanhaltende Vasokonstriktion verursaehten. Aueh am urethani- sierten Kaninehen und beim IIunde in Chloralhydrat-Morphinnarkose war die Adrenalinblutdruekreaktion naeh 10 m g u n d naeh 1,4 mg 1-Ephe-

* Ft i r die Idberlassung der wertvol len Subs tanzen danken wir der F i rma Sandoz und der I. G. Farben indus t r i e A.-G. auch an dieser Stelle verbindlich.

s Naunyn-Sehmiedebergs Arch. 134, 109 (1928). -- 9 E b e n d a 138 ,208 (1928).

Untersuehungen fiber die Wirkungsweise der Sympathicomimetica. II. 249

drin/kg deutlich erh6ht. Am isolierten Kaninchenuterus lieB sich die Sensibilisierung ebenfalls, wenn auch nicht so deutlieh nachweisen. L a u n o y und Nicol le 1~ best~tigten diese Beobaehtungen. Am isolierten Kaninchenuterus kam es in den Versuchen von R e i n i t z 11 nach kleinen Ephedrindosen zu einer leichten Verst~rkung der Adrenalinwirkung. Munch und H a r t u n g 12 fanden am Hunde, dab von den Phenylpropanol- aminen das p-Hydroxy-, das p-Methyl- und das Methylaminderivat (Ephedrin) in Dosen yon 1--3 mg/kg die Adrenalinwirkung his auf das Doppelte verst~rkten. K o p p a n y i und L u c k h a r d t is beschreiben eine adrenalinsensibilisierende Wirkung des Ephedrins, und zwar im Verlauf oder auf dem HShepunkt seiner Blutdruckwirkung beim Hunde in Par- aldehydmorphinnarkose. P a k und Tang 14 berichten fiber eine sensibili- sierende Wirkung des Ephedrins auf die Adrenalinmydriasis : untersehwellige Mengen yon Adrenalin wurden wirksam, wenn Ephedrin 30--60 Minuten vorher in den Conjunctivalsack eingetr~ufelt worden war.

Zur weiteren Kl~rung der Verh~ltnisse wurden Versuche am isolierten Organ durchgefiihrt. Wit haben diesmal den isolierten Kaninchenuterus gew~hlt, weft Adrenalin die glatte Muskulatur dieses Organs zur Kontraktion bringt. Die untersuchten Phenylalkylamine wirkten in Dosen von 10 mg pro 50 ccm auf den Uterus des Kaninehens ebenfalls erregend. In kleinen Dosen blieben sie wirkungslos. Wurden die Dosen ohne Wechsel der Ringer- LSsung vorsichtig gesteigert, dann traten keine typischen Kontraktionen auf. Von einer Dosis yon 1 mg ab zeigten die Uteri vielmehr eine fein- schl~gige Spontant~tigkeit. Auf diese Weise konnte die Wirkungs- abschw~ehung des Adrenalins sehr deutlich gemaeht werden. Ein Beispiel fiir diese Versuehe gibt die Abb. 4. Die Wirkung war dabei am grSBten beim Pervitin, es folgte Benzedrin und in grSBerem Abstand das Ephedrin. Die Auffassung von L a n g e c k e r 1~, dab zur Anerkennung einer fiir Mutter- kornalkaloide typischen Wirkung notwendig sei, dab die Adrena]in- absehw~chung noch naeh dem Auswaschen der AlkaloidlSsung nachweisbar ist, hat fiir unsere Fragestellung keine Bedeutung. Die Abstufung der Haftfestigkeit der einzelnen Sympathicomimetica ist in diesem Zusammen- hang entscheidend. Ihrer Meinung: ,,Diese Wirkung nimmt nieht nur nicht noch w~hrend der Anwesenheit des Giftes ab, sondern sic bildet sich all- m~hlieh zu immer hSheren Graden mit der Anwesenheit des Giftes aus und bleibt dann fiir lgngere Zeit bestehen, aneh wenn das Gift entfernt ist, entsprechend eben der Tatsache, dab der Zustand oder die Empfind!ichkeit, die Anspruehsf~higkeit des Organs ver~ndert worden ist, eine Ver~nderung, welehe als solehe gar nichts mit der Anwesenheit eines Giftes zu tun hat", kann man heute nicht mehr zustimmen.

lo C. r. Soc. Biol. 99, 198 (1928). -- n Ebenda 98, 809 (1928); Skand. Arch. Physiol. 57, 138 (1929). -- 12 j. amer. pharmaceut. Assoc. 19, 356 (1930); Ber. Physiol. 57, 668. -- 13 Arch. internat. Pharmacodynara. 40,344 (1931). -- it Chin. J. Physiol. 7, 229 (1933); Ber. Physiol. 81, 542. -- 1~ Naunyn-Sehmiedebergs Arch. 118, 49 (1926).

250 G-. MALOR:NY und G. OUZECHOWSKI:

Die Befunde, die im vorangegangenen mitgeteilt worden sind, wurden in Verfolgung des Zieles, die sympathicolytische Wirkung gewisser chemi-

scher Stoffe, insbesondere der Secalealkaloide aufzukl~ren, im Anschlul~ an friihere Untersuchungen mit Verito116 gewonnen. Fiir die adrenalin~ antagonistische Wirkung des Ephedrins liegen schon Angaben in der

16 Verb. dtsch, pharmak. Ges. April 1938.

Untersuehungen tiber die Wirkungsweise der Sympathicomimetiea. II. 251

Literatur vor. Sehon sehr frfihzeitig hat Loew e 1~ die Wirkung sehr ver- sehieden aufgebauter Cyeloiithylamine auf autonome Endorgane untersucht. Seine Versuehe erstreckten sieh auf 33 Substanzen. Darunter befanden sich unter anderen Abwandlungen des ehemisehen Prinzips des Tyramins, des Adrenalins, Mezkalins und Histamins. Er untersehied nach adre- noidem, pituitoidem, papaveroidem und ergotoidem Wirkungseharakter. Wichtig fiir unsere Feststellung ist, daB Loewe bei ei~ier groBen Reihe seiner Substanzen ergotoide Wirkungen aufgefunden hat. Cur t i s is beob- aehtete am Blutdruck yon Hunden, da~ gro~e Dosen yon Ephedrin den Effekt von Adrenalin aufhoben. Ebenfalls am Hunde arbeiteten Kop- p a n y i und L u e k h a r d t 19. Sie beschreiben eine L~hmung der sympathi- schen Endapparate dutch ,,massive" Dosen yon Ephedrin. Die Autoren stellen dabei eine Xhnlichkeit dieser Ephedrinwirkung mit der Wirkung der reinen Seeale-Bestandteile (,,action of the pure ergot principles") lest. Aueh die hgmodynamiscSe Wirkung des PRuitrins war stark ab- gesehwgcht. Die pro KSrloergewicht verwendeten Ephedrinmengen sind aus der Mitteilung nicht ersichtlich. Re in i t z 21 land Absehwgchung der Adrenaiinwirkung durch groBe Dosen yon Ephedrin am Kaninchenuterus und Kaninchendarm. In seinen Versuehen war daneben aber aueh die erregende Wirkung yon Bariumehlorid ,,wenn auch nieht allzu bedeutend" abgeschw~eht. F i n k l e m a n 2. isolierte ein Stiick Kaninchendiinndarm mit einem mSglichst langen Ende Mesenterium. Ephedrindosen von 5 - 1 0 r a g pro 100ecru hemmten die Adrenalinwirkung in mehr oder weniger hohem Grade und verminderten in demselben AusmaB den EinfluB der Reizung der im Mesenterinm verlaufenden Nerven. H e n d r i c k s und Thienes 22 berichten fiber ~hnliehe Versuehe. Wenn in der NghrfNssigkeit Ephedrin in einer Konzentration yon 1:10000 anwesend war, kam es naeh Reizung der Mesenterialnerven zu keiner Hemmung tier Darm- bewegungen mehr. In den Versuehen yon E p s t e i n 2a am Darm yon Rana fuscigula, Bufo vulgaris und Xenopus laevis war bei Gegenwart von Ephedrin (10 -4) die hemmende Adrenalinwirkung (10 -7) abgesehwgeht oder anfgehoben. Modern und Thienes 24 untersuchten am isolierten Darm yon Katzen, Kaninchen und Meersehweinchen 40 Priiparate yon mehr oder minder adrenalin~hnlichem Ban. Alle Substanzen mit Ausnahme yon 1-m-Sympatol, r-m-Sympatol, Corbasil und einem Phenyloktanolamin verminderten die naehfolgende Adrenalinwirkung in weehselndem AusmaB. Die Verfasser heben hervor, daB die Verminderung der Adrenalinwirkung nicht abhiingig ist yon der Wirkung der Stoffe auf das isolierte Organ. Sie trat auf bei Substanzen, die selbst den Darm erregten oder hemmten und bei solchen, die keine deutliche Wirkung auf den Darm ausiibten. Es lieB sieh jedoch aus den Beobachtungen ableiten, dab Substanzen,

17 Z. exloer. Med. 56, 271 (1927). -- is j. Pharmaeol. (Am.) 35, 333 (1929). __ 19 Arch. internat. Pharmaeodynam. 4O, 344 (1931). -- 2o Skand. Arch. Physiol. 57, 138 (1929). -- et j. Physiol. (Brit.) 70, VI u. 145, (1930). -- e2 Proc. Soe. exper. Biol. a. Med. 28, 993 (1931). -- 23 Quart. J. exper. Physiol. 21,281 (1931); Ber. Physiol. 66, 330. -- 24 Arch. internat. Pharmacodynam. 53, 413 (1936).

252 G. MALORNY u. G. ORZlgCHOWSKI: Wirkungsweise d. Sympathicomimetica. II.

die selbst die Motorik des Darmes hemmten, anscheinend am wenigsten zu einer Verminderung der Adrenalinwirkung geeignet waren. Unter den nntersuehten Substanzen befand sieh aueh das Benzedrin. Die Verfasser konnten den Naehweis erbringen, da• der yon ihnen besehriebene Anta- gonismus mit der Wirkung des Bariumehlorids am Muskel selbst niehts zu tun hat. Einen Zusammenhang der beobaehteten Ph~nomene mit der Wirkung des Ergotamins glauben sie nieht ablelmen zu kSnnen, er erscheint ihnen indessen unwahrseheinlieh, weil sieh ein Antagonismus zwisehen Adrenalin und Ephedrin am Kreislauf nieht erhalten lasse.

G a d d u m2S hat neuerdings die Befunde yon B 1 a s e h k o 26 zu einer neuen Hypothese tiber die Ephedrinwirkung ausgebaut. Aueh er nimmt an, dal~ Ephedrin die sympathisehen Rezeptoren bloekiert. Das Ephedrin soll gegen sieh selbst antagonistiseh wirken, indem es das Adrenalin, tiber dessen Freisetzung es normalerweise wirke, an der Wirkung hindert. Diese Hypothese klingt sehr besteehend. Sie stiitzt sieh vornehmlieh auf die Befunde yon Sehaumann2L wonaeh Ephedrin am isolierten Froseh- gefiil~ sehon in Konzentrationen yon 10-7 wirkt, wenn es zu einer Ringer- LSsung mit dem gleiehen Gehalt an Adrenalin zugesetzt wird. Burns 2s Resutta~e an mit Blur durehstrSmten Itundeextremit~iten waren diesen i~hnlieh. Sie besagen aber zuniiehst aueh nut, dal~ Ephedrin die Gefiil]e gegen Adrenalin sensibilisiert. Auch die Versuehe yon P olj a k o w - S t a n e - wi t seh 29 kSnnen so gedeutet warden. Er fand, dal~ Ephedrindosen, die am vollstiindig isolierten Kaninehenohr wirkungslos waren, deutliehe Wirkung hervorriefen an Ohren, deren N. aurieularis unbesehiidigt war. Das gleiehe gilt aueh yon den Versuehen yon G a d d u m und K w i a t k o w s - ki an dem im Zusammenhang mit dem Kopf gelassenen, yon der Carotis eommunis aus durehstrSmten Kaninehenohr. Wir werden auf diese An- gelegenheit sp~iter noeh einmal zuriiekkommen.

Zusammenfa s sung .

1. Ephedrin und die ephedriniihnlich gebauten Stoffe Benzedrin und ,,Pervitin" wirken bei oft wiederholter Zufuhr grol]er Dosen sympathieo- lytisch.

2. Sie erzeugen Taehyphylaxie. Es tritt aber aueh eine weehselseitige Wirkungsabsehwgehung anf.

3. Die untersuehten Stoffe sensibilisieren die Gefiifte der dekapitierten Katze gegen Adrenalin.

5. Aueh am isolierten Kaninehenuterus liil~t sieh die Wirkungs- absehwgehung des Adrenalins dureh die untersuehten Stoffe zeigen.

2~ Brit. reed. J. 1938, S. 716. -- 28 Biochem. J. 31, 2187 (1937); J. Physiol. 98, 7 P (1938). -- 27 Naunyn-Sehmiedebergs Arch. 138, 208 (1928). -- 28 j. Pha~- macol. (Am.) 46, 75 (1932). -- 29 Yiziol. Z. 20, 57 (1936); Ber. Physiol. 96, 314.