Aus dem Pharmakologischen Institut der Universitgt Xiel.

Untersuehungen fiber die Wirkungsweise der Sympathicomimetiea.

IV. L o k a l a n a e s t h e t i c a als S y m p a t h i c o m i m e t i c a .

Von

G. Malorny und G. 0rzechowski.

(E~ngegangen am 5. Juni 1940.)

In den beiden ersten Mitteilungen konnte gezeigt werden, dal~ Stoffe mit ephedrinartigem Aufbau eine Reihe yon Reaktionen auslSsen kSnnen, die anscheinend fiir diese Art yon Substanzen typisch sind. Alle in diesen Mitteilungen untersuchten Stoffe sind Sympathicomimetica und als kreislauf- wirksam in der Therapie bekannt. Dabei ist die Ver~nderung der chemi- schen Konstitution gegeniiber dem primgren Ausgangspunkt, dem Adre~ nalin, bei den letzten G]iedern doeh schon recht groin. Nimmt man die in der Literatur niedergelegten Befunde hinzu, wobei nut auf die Arbeiten von Chen 1, Loewe~, Modern und Thienes s als Beispiele hingewiesen sei, dann verst~rkt sich der Eindruck noch mehr, dal~ es sich bier um ein anscheinend grnnd[egendes ehemisches Bauprinzip handelt, nnd dal~ auch weitgehende chemische Abwandlungen gewisse Grundformen der Wirkung nicht beseitigen. Daher kam uns der Gedanke, dab auch andere Substanzen, die einen Benzolring und in der Seitenkette ein Stickstoffatom aufweisen, in mancher Hinsicht A hnlichkeiten zu den fiir die EphedrinabkSmmlingc typischen Wirkungen aufweisen kSnnten.

Diesen Anforderungen entspricht che~aisch das ,,Novocain"*. Es hat keine hervorstechende sympathicomimetische Eigenschaften. Dagegen ist versehiedentlich auf die Adrenalinsensibilisierung dutch Novocain hingewiesen worden. B ibe r f e ld 4 beschrieb einen cocainahn]iehen Syn- ergismus zwischenNovocain undAdrenalin ander Froschpnpille. H a t c h e r und E g g les ton s fanden eine synergistische Wirknng yon Novocain und Adrenalin am Blutdruck des Hundes. 0,01 mg/kg Adrenalin erzeugte bei einem tIunde in Morphinan~sthesie einen Blutdruckanstieg yon 100 auf etwa 160 ram, bei gleichzeitiger Gabe yon 5 mg/kg Novocain einen solchen yon etwa 100 auf 240 mm tIg. S t e rnbe rg 6 beobachtete schon 5 Minuten nach Pinselung der Nase, der Mundh5hle und des Rachens yon Kaninchen

l j. Pharmacol. 36,363, (1929) -- 2 Z. exper. Med. 56,271 (1927). -- 3 Arch. inter- nat. l~harmaeodyn. 53,413 (1936). -- ~ Med. Klin. 1905, S, 1218. -- 5 j. Ph~rmacol. (Am.) 8, 385 (1917). -- 6 Naunyn-Schmiedebergs Arch. 100, 112 (1923).

* Warenzeiehen. Wir haben im folgenden der Kfirze halber die geschiitzten Namen verwendet.

Untersuchungen fiber die Wirkungsweise der Sympathicomimetica. IV. 261

mit Coeain eine Steigerung der Adrenalinwirkung hinsichtlich Intensit/it und Dauer. Pinselte er die genannten Stellen mit Alypin, daun trat nach intravenSser Zufuhr yon Adrenalin oder Adrenalon eine ebensolche Steige- rung der Wirkung dieser Substanzen auf wie nach Pinselung mit Cocain. IntravenSse Injektion von Novocain und Adrenalin sowie yon Novocain und Adrenalon ergab eine deutliche und fast augenblickliche Steigerung der Adrenalinwirlchng an Dauer und Intensit/~t. W i e m a n n 7 fand beim Hunde, dal] die Adrenalinwirkung dutch Novocain verst~ir]~ wird. Eine Sensibi]isierung fiir Adrenalin durch Novocain last sich aus seinem Versuch schliel~en, wo nach vorausgegangener intravenSser Adrcnalininjektion eine folgende intravenSse Novocainzufuhr blutdrucksteigernd wirkte, weun sie in cinem Zeitpunki erfolgte, in dem die Adrena]inwirkung auf den Blut- druck noch vorhanden war. Bacq und Lefgbre s unterscheiden bei den Lokalanaestheticis hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Sympathicomimetica drei Klassen: Das Cocain und Stovain sensibilisieren die Nickhaut der Katze gegen Adrenalin, Epinin, Arterenol, Adrenalon; sie desensibilisieren sie gegen Tyramin und Ephedrin. Tutocain, Scurocain (Novocain), Panto- cain, Alypin, Orthoform, Nirvanin, Panthesin sensibilisieren gegen Adre- nalin und Tyramin, sie descnsibilisieren nicht oder kaum gegen Ephedrin. Percain und Butyn vermSgen weder zu sensibilisieren noch zu desensi- bilisieren.

Unsere Versuche wurden an der dekapitierten Katze durchgefiihrt. Die Technik entsprach der frfiher beschriebenen: Bei den mit Novocain durchgefiihrten Experimenten zeigte sich, dal] die Blutdruckwirksamkeit des Novocains nut aul]erordentlich gering ist. Auf Dosen yon 3 mg/kg trat eine Verminderung der Amplituden dutch ErhShung d e r Kurven- fuitpun~e auf. Die Bhtdrucksteigerung war gerade eben nachweisbar. Bei Steigerung der zugefiihrten Menge trat sehr rasch eine kurz dauernde Bhtdrucksenkung auf, die im Anfang yon einer Blutdrucksteigerung um 20--30 mm Hg gefolgt war. Bei weiterer Steigemng der Einzeldosen auf 20 mg/kg und nach 5fter wiederholter Zufuhr trat eine reine Bhtdruck- senkung um etwa 10 mm Hg auf. Auf die ersten Novoeaindosen folgte naeh Abklingen der Novocainwirkung eine Adrenalinsensibilisierung, die in unseren Versuchen Betrgge yon 400--500 % erreichte und 4--5 Stunden lang anhielt. Mit zunehmender Novocaintachyphylaxie wurden auch die Adrenalinreaktionen immer schw/icher. Wir haben aus auSeren Griinden davon abgesehen, die Versuche bis zum v511igen Verschwinden d6r Adre- nalinwirkung fortzusetzen, und begniigten uns mit tier Erreichung einer Abschw/ichung aufl/~ oder 1/5 der Ausgangswerte. Parallel zu tier Wirkungs- abschw/ichung des Adrenalins verlief die Abschw~ichnng tier Wirkung anderer sympathicomimetischer Substanzen wie ,,Veritol" *, ,,Tonephin"*;

Dtsch. Z. Chir. 179, 388 (1923). -- s Arch. internat. 363 (1935).

* Warenzeichen.

Pharmacodyn. 49,

17"

262 G. MALOI~Nu und G. OI~ZECHOWSKI:

Ergotamin and Ergometrin. Zum Unterschied yon Adrenalin wurde auch hier wie schon friiher die Wirkung der anderen Sympathic0mimetica naeh kiirzerer Zeit und kleinerer Gesamtdosierung deutlich abgeschwacht. Wahrend man bei den EphedrinabkSmmlingen eine gegenseitige Vertretbar- keit entsprechend ihrer Wirksamkeit finder, gilt dies ftir das Adrenalin nicht. Wenn auf 100 y Veritol z. B. nut noch eine ganz geringe Blutdruek- steigerung auftritt, wirken 2 7 Adrenalin nicht entsprechend, sondern wesentlieh starker. Wenn auf ephedrinartige Stoffe am Ende der Zufuhr der Blutdruek nur noch mit einer Senkung reagiert, bewirkt Adrenalin immer noch eine deutliehe Blutdrucksteigerung.

~hnlieh waren die Yersuchsergebnisse mit 4era ,,Pantoeain"*. Diese Substanz zeigte sich an den Blutgefa~en der dekapitierten Katze wirksamer als das Novoeain. Es erzeugte bereits in Dosen yon 50 y/kg einen deutliehen Anstieg des Blutdruekes. Taehyphylaxie trat sehr raseh auf. Die Adrenalin- sensibilisierung betrug etwa 100--200% and dauerte ebenfalls mehrere Stunden an. Die Wirkung yon Veritol wurde sehr rasch abgesehwaeht. Es ge]ang seh]iel~lich aueh stets, die Adrenalinwirkung bis auf 1/4 oder 1/5 des Ausgangsbetrages abzusehw~chen.

Die chemisehe Konstitution yon Novoeain and Pantoeain zeigt noeh recht verwandte Ziige mit der der EphedrinabkSmmlinge. Beim Cocain ist die Situation sehon anders. Wenn man indessen die Benzoes~ure als das haupts~chliche Strukturelement betraehtet, wiirde die Frage lauten, ob das Stiekstoffatom eines Ringes in der Seitenkette noeh ahnliehe Funk- tionen ausiiben kann wie das Amin der bisher betrachteten geraden Kohlen- stoffketten. Fiir die Bejahnng dieser Frage sprieht, dug das Coeain deutliehe Wirkungen an sympathischen Nervenendignngen ausiibt. Vor allem ahnelt es in seiner Wirkung an einigen isolierten Organen dem Adrenalin. Miller 9 konnte in seinen Versuehen an der Kanineheniris weder in vivo nooh in vitro Anha]tspnnkte fiir eine Ersehlaffung des Sphincter pupillae unter Cocaineinwirknng erhalten. Er kommt zu dem Sehlu13, da~ die bekannte Coeainmydriasis der Effekt einer Sympathieuserregnng ist. In den Versuchen, die er zur Stiitzung seiner Anffassung an anderen isolierten Organen durchfiihrte, ergaben sieh weitere Anhaltspunkte fiir einen sympathicnserregenden Mechanismus. Der isolierte schwangere and nieht- schwangere Uterus des Kaninchens erfuhr dutch Coeain [10 -4) eine Ver- st~rkung des Tonus and der Kontrak~ionen ghnlich wie durch Adrenalin (10-6). 'Am Uterus tier niehtsehwangeren Katze erzeugte Cocain eine Hemmung der Kontraktionen and nach voriibergehendem Anstieg einen lang dauernden Tonusabfall. Isolierte Stiieke yon Kaninehenduodenum zeigten unter dem Einflul3 yon Cocain einen Abfall des Tonus und ttemmung der Kontrak~ionen.

* Warenzeichen. 9 j. Pharmacol. (Am.) 28, 219 (1926).

Untersuchungen tiber die Wirkungsweise der Sympathicomimetica. IV. 263

Dabei ist allerdings zu beachten, dal~ Cocain die sympathisch inner- vierten Organe gegen die Wirkung des Adrenalins sensibilisiert. In der modernen Auffassung yon der humoralen Nervenwirkung gehen manche Forscher so welt, die Wirkuag gewisser cheiaischer Stoffe nut als Beein- flnssung der Wirkung des yon ihnen freigesetzten Adrenalins zu sehen. So meinen G a d d u m und K w i a t k o w s k i lo, daI] die Wirkung des Ephedrins in dieser Weise verlguft. Am Gesamttier kann man diesen Auffassungen folgen. Es besteht indessen zur Zeit keine Veranlassung, sie en bloc auf die isolierten Organe zu iibertragea und eine Ausschiittung yon Adrenalin aus sympathischen Ganglien oder gar Nervenendigungen veranla/3t yon einem Pharmakon anzunehmen. Dagcgen spricht vor allem, daI] die ephedrin- artig gebauten Stoffe an verschiedenen Organen eine grunds~tzlich andere Wirkung haben a]s Adrena]in oder ein Sympathicusreiz. Es besteht also znniichst keiae Veranlassnng, die adrenalin~hnlichen Wirkungen an isolierten Organen nicht als sympathieomimetisch aufzufassen.

Wit hatten in den friiheren Mitteilungen bereits beobachtet, dal3 die Adrenalinsensibilisierung zu den typisehen Wirkungen der Sympathicoq mimetica gehSrt. Die Steigerang der Adrenalinempfindliehkeit is~ seit ]angem bekannt. F rSh l i ch and Loewi n zeigten, dal~ an sich ganz unwirksame Gaben yon Cocain in hohem Mal3e die Adrenalinwirkung an Blutgefiiften, ttarnblase and Auge nach Intensit~t und Dauer steigern. T a t u m 12 fund, dal] Cocain bei intravenSser Applikation die Blutdruek- steigerung nach elektrischer Reizung des peripheren Eades des Nervus splanchnicus beim Hunde und beim Kaainchen vergrSl3ert. Vorher- gegangene Nebennierenexstirpa~ion ~nderte an diesen Ergebnissen nichts. R o s e n b l u e t h is konnte dutch Coeain die hemmende Adrenalinwirkung auf den Magen der Katze verst~rken, abet nut am niehtschwangeren Uterus Wirkuagssteigerung des Adrenalins erzielen.

Die Blutdruckwirksamkeit des Cocains war in unseren an der de- kapitierten Katze durchgefiihrten Versuehen nicht sehr grog. Sie betrug im Verg]eich zu Adrenalin etwa 1 : 1000. Nach wenigen Injektionen trat sehr deutliche Wirkungsabsehw/ichang auf. Dieses tachyphylaktische Verhalten iiul]erte sich, wie friiher bei den Ephedrinder!vaten ebenfalls beobachtet werden konnte, nicht allein gegen nachfo!gende Gaben yon Cocain, sondern auch gegeniiber Veritol and Ergometrin. Die Gefa~e der dekapitlerten Katze wurden Sehr deutlich gegen Adrenalin sensibilisiert. Die Wirkungssteigerung gegeniiber dem:Zustand vor der Zufuhr yon Cocain betrug etwa 300 %. Dutch weitere Zufahr yon Cocain wUrde die Adrenalinwirkung dann aber sehr deutlich abgeschw/ichtl

Auch fiir die adrenalinabschw~chende Wirkung des Cocains liegen ~ in der Literatur schon einige ~Belege vor. L/~wen 14 fund bei der Durch-

lo j. Physiol. (Brit.) 94, 87 (1938/39). -- 11 Naunyn-Schmiedebergs Arch. 62, 159 (1910). -- ~2 g. Pharmacol. (Am.) 16, 109 (1920). -- is Amer. J. Physiol. 98, 186 (1931). -- ~4 Naunyn-Schmiedebergs Arch. 51, 415 (1904).

264 G. MaLOaNu und G. O~ZECHOWSKI:

strSmung tier unteren Extremit~ten des Frosches, dal~ die Suprarenin- wirkung abgeschwiieht wurde, wenn das Priiparat erst nfit Coeain und dann mit Suprarenin durchstrSmt wurde. H e n d r i c k s und Thienes 15 fiihrten

ihre Versuche an Darm-Nn.-mesenteriei-Prgparaten yon Kaninehen und Hunden nach der Methode yon Thomas dutch. Sie reizten die Nerven faradisch und beobachteten dabei eine Tonusabnahme und Hemmung der Bewegungen, die die Reizung einige Sekunden iiberdauerten. Adrenalin wirkte ganz iihnlich. Dureh Coeain 1:75000 wurde dieser Hemmungs- effekt stark vermindert oder anfgehoben.

Die Frage des Angriffspunktes der Lokalanaesthetica am vegetativen Nervensystem ist schwer zn beantworten. Die Befunde der Literatur widersiorechen sich 5ier weitestgehend. Wit haben weitex oben sehon eine Reihe von Arbeiten zi~iert, die fiir einen Angriff am vegetativen Nerven- system sprechen. Wenn man die Wirkung tier Lokalanaesthetica auf die Gef~l~e betrachtet, so findet man hier alle nut mSglichen Angaben 16. Aueh an anderen glatten Muskeln sind versehiedenartige Resultate erhalten worden. Anscheinend besteht Ubereinstimmung darin, dal3 Cocain auf den isolierten Darm yon Ratte, Kaninchen, Katze, tIund in kleinen Dosen erregend, in grSBeren Dosen lghmend wirkt. Stovain, fl-Eucain und Allo- cain S zeigten nut liihmende Effekte. In Experimenten mit Gegensehaltung yon Cholin, Pilocarpin, Areeolin u. ~. und auf der anderen Seite von Ba C12 gegen Cocain finden eine Reihe yon Autoren einen Angriff am autonomen Nervenenclapl0arat, andere eine muskulgre Wirkung. Ebenso liegt die Situation beim Vergleieh 4er Wirkungen yon Adrenalin und Coeain un4 bei der Be~rachtung ihrer gegenseitigen Beeinflussung. Die Wirkung des Cocains auf die autonomen Nerven des Iterzens kann nicht als geklgrt bezeichnet werden. Die Blutgerinnung wird dureh die Lokalanaesthetica in 4emselben Sinne beeinflul3t wie durch Adrenalin. Sie vermehren in kleinen Dosen den Thrombin- und Fibrinogengehalt des Bhtes und ver- langern in hSheren Dosen die Gerinnungszeit. Der Blutzuekerspiegel wird dutch die Lokalanaesthetiea erhSht oder die Adrenalinhyperglykgmie 4ureh untersehwellige Dosen gesteigert la.

Unsere eigenen Ergebnisse sin4 am Kreislauf erhoben worden. Hervor- zuheben ist, 4a13 in diesen Versuehen die untersuchten Lokalanaesthetiea im Anfang Mutdrucksteigernd wirkten. Diese Wirktmg war allerdings sehr schwach. Deshalb war auch nach wenigen Wiederholungen der Dosis schon eine deutliche Tachyphylaxie aufgetreten, die dann auch sehr bald zur Bhtdrucksenkung fiihrte. Die Taehyphylaxie war, wie es uns schon yon der Untersuehung der EphedrinabkSmmlinge her gelgufig war, auch hier nicht allein gegen die tachyphylaktogene Substanz, sondern auch gegen einige ghnlich gebaute ehemische Stoffe geriehtet. Die Unterschiede

la Proe. Soc. exper. Biol. (Am.) 28, 993 (1931); Bet. Physiol. 64, 403. -- 1~ Vgl. Laubender, Heffters Handb., Ergi~nzungswerk 8 (1939).

Untersuchungen t~ber die Wirkungsweise der Sympathicomimetica. IV. 265

in der Beeinflussung der Adrenalin- und Ephedrinwirkung dutch die Lokalanaesthetica, fiber die eine ganze Literatur entstanden ~st, erscheinen unter den yon uns entwickelten Gesichtspunkten weniger kompliziert. In der ersten Mitteilung konnten wit zeigen, da!~ bei konsequenter Zufuhr yon grol3en Dosen yon Veritol die Kreislaufreaktion yon Sympatol sehr viel rascher vSllig unterdriick~ werden kann als die des Adrenalins. Nach unserer schon frfiher dargestellten Auffassung kann man diese Unterschiede aus der Adsorption der Stoffe in spezifische Grenzfl~ichen verstehen. Die Wirkung des Adrenalins wird durch so geringe Mengen dieses Stoffes hervorgerufen, dal] sie grSl]enordnungsm~l]ig nut mit den bei Grenz- f]achenph/inomenen in der Chemie noch wirksamen verglichen werden kSnnen. Gerade ffir die winzigen Adrenalinmengen werden in dem steil ansteigenden Schenkel der Adsorptionsisotherme gfinstigste Adsorptions- bedingungen vorhanden sein. Es werden wahrscheinlich MSglichkeiten der adsorptiven VerdNingung der weniger affinen zur Blockierung an- gewandten Stoffe bestehen. Damit ist auch das Problem der verschieden- artigen Beeinflussung der Wirktmg yon Adrenalin, Tyramin oder Ephedrin dutch Cocain nach unserer Auffassung ein quantitatives.

Unsere Ergebnisse greifen somit das Problem yon einem anderen Gesichtspunkt aus an. Die Resultate unserer Versuehe bringen weniger den Nachweis, dab die Lokalanaesthetica Sympathicomimetiea sind. Dazu sind die untersuchten Objekte noch nicht zahlreich genug. Aus den im Vorangegangenen mitgeteHten Befunden kann man abet fo]gern, dab bei den chemisch den Sympathicomimeticis verwandten Lokalanaesthetic~s ein Angriffspunkt in den spezifischen Strukturen der sympathischen End- appara~e liegt. Die Eigenwirkung ist entsprechend dem chemischen Abstand yon den Phenylalkanolaminen sehr gering. Die grol~en Dosen, die zur Erzielung einer Wirkung notwendig sind, kSnnen aueh noch an anderen Angriffspunkten Wirkungen auslSsen, z. B. an der Muskulatur selbst. Die Wirkung am Organ selbst braucht prinziloiell nicht in der gleichen Riehtung zu liegen. Die Chance, dal~ die Richtung der Wirkung die gleiche ist, teilt sich in die Wahrscheinliehkeit mit der Chance, dab sie entgegengesetzt ist, und der, dab gar keine Wirkung auftritt.

Zusammenfassung. ]. Die Lokalanaesthetica Novocain, Pantocain und Coeain ver-

ursachten Ver~tnderungen der Blutdruckreaktion der dekapitierten Katze, die an die dutch ephedrinartig aufgebaute Sympathicomimetica aus- gelSsten erinnerten.

2. Die Zusammenh&nge mit den Angaben der Literatur werden diskutiert.