Update: Blutungen unter oraler Antikoagulation · Fallbeschreibung Frage 1: Ein 78 jähriger Patient mit schwerem Nasenbluten erhält wegen nicht-valvulärem Vorhofflimmern eine Therapie

Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | www.pmu.ac.at

Update: Blutungen unter oraler Antikoagulation

Prof. Michael Christ

Department of Emergency and Critical Care Medicine Nuremberg Hospital, Germany

Hintergrund

§  3% aller Patienten, und 9% der Patienten >65 Jahre, die sich in Notfallzentren/Traumazentren vorstellen sind antikoaguliert

§  Etwa 5% der Patienten unter OAK stellen sich pro Jahr in Notaufnahmen wegen Blutungsepisoden vor

§  DOACs (Dabigatran,Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) haben in der Schlaganfallprophylaxe (VHFli) bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern eine vergleichbare, teilweise bessere Wirkung als Vit. K Antagonisten. Teilweise niedrigerere Blutungskomplikationen gegenüber Vit. K Antagonisten

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ 2

Sarich T et al. Am Heart J 2015 Beauregard KM et al. Statistical Brief No. 268; 2009

à Notfallmediziner müssen mit dem Problem der Antikoagulation vertraut sein

Fallbeschreibung

Frage 1: Ein 78 jähriger Patient mit schwerem Nasenbluten erhält wegen nicht-valvulärem Vorhofflimmern eine Therapie mit einem „Direkten Oralen Antikoagulans“ (DOAC; z.B. Rivaroxaban 20mg/d). Welche Therapieoption schlagen Sie vor?

1. Lokale Blutstillung, abwarten 2. Lokale Blutstillung, 20 IE/kg KG PPSB i.v. 3. Lokale Blutstillung, 4 Btl. Fresh Frozen Plasma 4. Lokale Blutstilung, 10mg Vit. K i.v. 5. Lokale Blutstillung, 2x2,5g Idarucizumab i.v.

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Agenda

§  Grundlagen Antikoagulation §  Blutungsmanagement unter OAK

»  Allgemeine Überlegungen/Maßnahmen »  Spezifische Maßnahmen »  Akute Lebensbedrohliche Blutungen:

•  Blutungen unter Phenprocoumon •  Blutungen unter DOACs.

§  Spezifische Antidot »  Idarucizumab »  Andexanet Alpha »  Ciraparantag (PER977)


Hämorrhagische Komplikationen unter OAK

§  Intrazerebrale/Intrakranielle Hämorrhagien §  Spinales Epiduralhämatom §  Retroperitoneal Hämorrhagie §  Hämatome der Rektusscheide §  Hämatothorax §  Gastrointestinale Blutungen §  Hämoperikardium §  Kompartment Syndrom der Extremitäten §  Hämaturie


Hannlon D. Emerg Med Pract 2011 AS Raja et al. Emerg Med Pract 2013

Grundprinzipien OAC – Tod oder Behinderung

AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation (ATRIA) Study Cohort of 13,559 adults with nonvalvular atrial fibrillation who received care within Kaiser Permanente of Northern California 15370 Patientenjahre §  n=72 intrakranielle

Blutungen (0,47%) §  n=98 schwere

extrakranielle Blutungen (0,64%; vor allem gastrointestinale Blutungen)


Fang MC et al. Am J Med 2007

Prävention von Blutungen: Vit.K Anta vs. Dabigatran


Majeed A et al Circulation 2013; 128: 2325-2332

Ster

blich

keit

(%)

Zeit (Tage)

0

0.1

0.2

5 10 15 20 25 30 35

Warfarin Dabigatran

Post Hoc Analyse von 5 Phase III Studien Endpunkt: Tod nach 30 Tagen Log rank Test: p=0.052

n=1053 von 27419 Patienten

Plasmatische Gerinnung


Contact factors, XIa; XIIa

VIIIa IXa

Tissue factor

VIIa

Xa, Va, phospholipide

Prothrombin (factor II)

Thrombin (factor IIa)

Fibrinogen (factor I)

Initial fibrin clot

cross-linked fibrin clot

Extrinsic

pathw

ay

Extrinsic

pathw

ay

Common

pathw

ay

Common

pathw

ay

Antikoagulation unter Vit. K Antagonisten

Vit-K Antagonisten


Reduzierung von Gerinnungsfaktoren

(Faktoren II, VII, IX, X)

10mg Warfarin für 4d

Furie B et al. Hematology. Basic Principles 2000

Antagonisierung unter Vit. K Antagonisten

Vit-K Antagonisten


Reduzierung von Gerinnungsfaktoren (Faktoren II, VII, IX, X)

Antikoagulation unter DOACs


Contact factors, XIa; XIIa

VIIIa IXa

Tissue factor

VIIa

Xa, Va, phospholipide

Prothrombin (factor II)

Thrombin (factor IIa)

Fibrinogen (factor I)

Initial fibrin clot

cross-linked fibrin clot

Extrinsic

pathw

ay

Extrinsic

pathw

ay

Common

pathw

ay

Common

pathw

ay

Dabigatran Rivaroxaban

Apixaban Edoxaban

Antikoagulation unter DOACs

DOACs


Reduzierung von Gerinnungsfaktoren (Faktoren II, VII, IX, X)

Pharmakokinetik Antikoagulantien

Substanz Zeit bis Wirkbeginn

(h)

Halbwerts-Zeit (h)

Bio-verfügbar-

keit (%)

% Protein Bindung

% Renale Exkretion

Dabigatran 2 12-15 6,5 35 80 Rivaroxaban 3 6-9 80-100 94 66 Apixaban 3 8-14 50 87 66 Edoxaban 1-2 6-11 60 40-59 35

Phenprocoumon

Mehrere Tage

20-60

Faktor II 50 Faktor VII 6 Faktor IX 24 Faktor X 50


Crowther M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015

Gerinnungstests und DOACs


Crowther M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015

Verwendung von Gerinnungstests

§  DOACs verändern ... »  Prothrombinzeit (INR) »  Aktivierte partielle

Thromboplastinzeit (aPTT)

ABER: §  Veränderte Werte in

Gerinnungsassays ist »  Assay-spezifisch »  Substanz-spezifisch


à Kein Rückschluss auf Homeostase möglich!

„Sometimes a blood level tells you only part of the story, and sometimes the eyeball test tells you much more“

Bhatt D in „Dosing the New Oral Anticoagulants in Atrial Fi: Can We Do Better? Medscape. Aug 04, 2014

Initiales Assessment bei Blutung unter OAC

§  Schwere und Lokalisation der Blutung? §  Aktuell aktive Blutung? §  Welche Substanz nimmt der Patient? §  Wann wurde die letzte Dosis der OAC

verabreicht? §  Möglicherweise Überdosierung? §  Gibt es Anhaltspunkte für eine renale

oder hepatische Funktionsstörung? §  Co-Medikation, welche die Hämostase

ungünstig beeinflusst (Plättchenhemmer, NSAR, etc)?

§  Komorbiditäten, welche die Blutung beeinflusst?

§  Risikoassessment bei Operationen?

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | Name des Autors 16

Diagnostik

§  Zeichen/Klinik „Kopf“ »  Liberale Indikation für Neuroimaging:

V.a. intrazerebrale Hämorrhagie; CAVE: Entscheidungsregeln) Folgeuntersuchungen fallabhängig diskutieren!

§  Zeichen/Klinik „Bauch“ oder „Thorax“ »  Focussed assessment with sonography for trauma (FAST) »  Schnittbildgebung bei V.a. retroperitoneales Hämatom


CAVE: falsche Sicherheit bei negativer Bildgebung •  Ganzkörper-Scan hat nur 85% Sensitivität für

intrakranielle, thorakale bzw. abdominale Verletzungen bei nicht-antikoagulierten Patienten!

Stengel D et al. CMAJ 2012

Grundprinzip der Behandlung


The complexity of managing major bleeding events in anticoagulated patients requires a dedicated and informed team of clinicians. Anticoagulation reversal presents a risk for thrombotic events such as stroke, and so studies of reversal agents have to take this hazard into account ...

Sarich T et al. Am Heart J 2015

Erste Schritte des Blutungsmanagement

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ Makris et al. Br J Haematol 2013

Klinischer Pfad – Hämorrhagie unter OAK


„Milde“ Blutungen (hämodynamisch stabil Blutung an Extremitäten, stabile GI Blutung etc.) §  Blutungsmanagement lokal fortsetzen §  Volumentherapie (Cave KI) §  Engmaschiges Monitoring bis Stopp der

Blutung bestätigt §  Spezielles:

§  Vit. K Antagonisten: Gabe von Vit. K erwägen

§  DOACs: Dosis aussetzen, Nierenfunktion aufrecht erhalten

Allgemeine Maßnahmen: §  Absetzen der oralen Antikoagulation, Nephrotoxine und

Erfragen der letzten Dosis §  Ausgleich Säure-Basen Haushalt; Gabe von Aktivkohle §  Chirurgisches/Interventionelles Management

entsprechend dem Ort der Blutung §  Normothermie §  Blutdruckkontrolle §  Labor : BB, Na, K, Crea, HN; Kreuzprobe; PT/aPTT und

TT oder anti-Xa

Gerinnungsfaktoren und Dabigatran

§  Polytrauma Modell beim Schwein (n=16)

§  Stumpfes Lebertrauma

§  Bilaterale Femurfraktur

§  Therapie »  Gruppe 1: Kontrolle »  Gruppe 2: 25IE aPCC »  Gruppe 3: 50IE aPCC


Blutverlust

Überleben

Grottke O et al. ESC 2014

Klinischer Pfad – Hämorrhagie unter OAK


„Schwere“ Blutungen (jede ICB, lebensbedrohliche GI-Blutung, instabiler Patient) §  Großlumiger i.v. Zugang, Volumentherapie (Cave KI) §  Blutdruckmanagement (SBP 90-100mmHg( §  Hkt >21% und Thrombozyten >50 x 109/L §  Rücksprache mit:

§  Hämatologie/Hämostaseologie §  Chirurgie/intervent. Radiologie/Gastroenterologie, Neurochirurgie §  Evtl. Nephrologie wg. Dialyse

§  Tranexamsäure (1g i.v. Bolus, 1g über 8h) §  Spezielles:

§  Vit. K Antagonisten: Vit. K, PPSB §  DOACs: Prothromblex, evtl. FEIBA §  Bailout Situation: Faktor VIIa

§  Re-Check Gerinnung 30min nach Applikation

„Milde“ Blutungen (hämodynamisch stabil Blutung an Extremitäten, stabile GI Blutung etc.) §  Blutungsmanagement lokal fortsetzen §  Volumentherapie (Cave KI) §  Engmaschiges Monitoring bis Stopp der

Blutung bestätigt §  Spezielles:

§  Vit. K Antagonisten: Gabe von Vit. K erwägen

§  DOACs: Dosis aussetzen, Nierenfunktion aufrecht erhalten

Allgemeine Maßnahmen: §  Absetzen der oralen Antikoagulation, Nephrotoxine und

Erfragen der letzten Dosis §  Ausgleich Säure-Basen Haushalt; Gabe von Aktivkohle §  Chirurgisches/Interventionelles Management

entsprechend dem Ort der Blutung §  Normothermie §  Blutdruckkontrolle §  Labor : BB, Na, K, Crea, HN; Kreuzprobe; PT/aPTT und

TT oder anti-Xa

Wiederaufnahme OAK nach GI Blutung


Wiederaufnahme der OAK nach Blutung •  Niedrigere Rate thrombembolischer Komplikationen •  Blutungsrisiko 7d nach Blutung nicht mehr erhöht •  Niedrigere Sterberate bei Wiederaufnahme OAK

Quereshi et al. Am J Cardiol 2014

Aktuelle Entwicklungen


Aufhebender Wirkstoff für

NOAK Target Wirkmechanismus Aktueller

Untersuchungsstatus

Idarucizumab1 Dabigatran Humanisiertes Fab:

bindet spezifisch an Dabigatran mit hoher Affinität2

Phase-III-Studie mit Patienten, die dringend eine OP/einen Eingriff benötigen oder eine

unkontrollierte Blutung haben3,4

Andexanet alfa (PRT064445)1

Faktor-Xa-Inhibitoren

Rekombinant modifiziertes, aktiviertes FX: kompetitive Bindung für direkte FXa-

Inhibitoren5

Phase-III-Studie für Patienten mit Blutungen

Ciraparantag (PER977)1 Universell

Synthetisches small molecule: Wasserstoffbindungen (NOAK); Ladungsbeziehungen (Heparin)

Phase II

1. Lauw M et al. Can J Cardiol 2014; 2. Schiele F et al. Blood 2013; 3. ClinicalTrials.gov, Kennzeichen: NCT02104947; 4. Pollack C et al. ISC 2015; 5. Lu G et al. Nat Med 2013; 6. ClinicalTrials.gov, Kennzeichen: NCT02329327; 7. Ansell J et al. N Engl J Med 2014; 8. ClinicalTrials.gov, Kennzeichen: NCT02207257; 9. Pressemitteilung Boehringer Ingelheim, 26. Juni 2014

•  24

REVERSE – AD: Idarucizumab 2x2,5g i.v.


Polack CV et al. NEJM 2015

Andexanet Alfa

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ Siegal DM et al. NEJM 2015

Andexanet Alfa


Siegal DM et al. NEJM 2015

Take Home Message

Kühlen Kopf bewahren! Analyse zuerst!


Thrombose Blutung

Take Home Message

§  Klinischen Schweregrad der Blutung beurteilen (Hochrisiko: Kopf, Thorax, Bauch)

§  Anamnese zu Medikation §  Vorgehensweise orientiert sich am

Schweregrad der Blutung und der Art der eingesetzten OAK

§  Spezifische Antidots für einige DOACs demnäcst zugelassen

Keep Cool!

Fallbeschreibung

Frage 2: Ein 78 jähriger Patient erhält wegen nicht-valvulären Vorhofflimmerns eine Therapie mit einem Vit. K – Antagonisten (Marcumar). Es fällt bei dem beschwerdefreien Patienten ein INR Wert von 8,3 auf. Sie stoppen die Therapie mit Marcumar. Welche weitere Therapie schlagen Sie vor?

1.  Keine weitere spezifische Therapie 2.  10mg Vit. K intravenös 3.  10mg Vit. K als Tropfen p.o. 4.  2-3 Tropfen Vit. K p.o. 5.  600 IE 4-Faktorenpräparat (z.B. Prothromblex)


Supratherapeutischer INR unter Vit. K Antagonisten

Situation Intervention Therapeutischer INR <5, keine relevante Blutung

Pause Vit. K Antagonist, evtl. niedrigere Dosis Häufigere Kontrolle

INR ≥5, aber <9 Keine relevante Blutung

Pausieren der nächsten 1-2 Dosen, häufigere Kontrolle Zusätzlich 1(-2,5mg) Vitamin K oral Falls Indikation für dringende OP: bis zu 5mg Vitamin K oral

INR ≥9 Keine relevante Blutung

Stopp Vit. K Antagonist, Gabe von 2,5-5mg Vit K oral Häufigere Kontrolle, evtl. wiederholte Gabe von Vit. K

Schwere Blutung bei jgl. Erhöhung des INR

Stopp der Medikation mit Vit. K Antagonist, Gabe von 10 mg Vit K i.v. Substitution von PPSB (evtl. rFVIIa); ggf. wiederholte Gabe von Vit K

Lebensbedrohliche Blutung Stopp der Medikation mit Vit. K Antagonist Gabe von 20-25IE/kg KG PPSB; Gabe von 10mg Vitamin K i.v.; Gabe von rFVIIa erwägen (20-90µg/kg KG)


„Der einzige Mensch, der sich vernünftig benimmt, ist mein Schneider. Er nimmt jedesmal neu Maß, wenn er mich trifft, während alle anderen immer die alten Maßstäbe anlegen in der Meinung, sie passten auch heute noch.“

Georg Bernard Shaw (1856 - 1950)

Gerinnungstests und DOACs

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ Steiner T et al. Dt. Ärztebl 2012

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Update: Blutungen unter oraler Antikoagulation · Fallbeschreibung Frage 1: Ein 78 jähriger Patient mit schwerem Nasenbluten erhält wegen nicht-valvulärem Vorhofflimmern eine Therapie