06.11.2014

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Update Zulassungen

Ulm 04.11.2014

Katharina Grau

Interessenskonflikte

Die Vortragende erklärt, dass keine Interessenskonflikte inBezug auf das Thema des Vortrags vorliegen, keine Mitarbeitan klinischen Prüfungen, kein Anteil an Aktienbesitz beipharmazeutischen Unternehmen, keine Finanzierung durchpharmazeutische Unternehmen.

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Inhalt

• Wirksamkeit

• Was geschieht ohne Zulassung?

Off-label/ Unlicensed use

• Zugelassene Medikamente für KJP

Sind Psychopharmaka wirkungslos?

Leucht et al., 2012

SMD= Differenz Verum-Placebo/ SD

94 Meta-Analysen (48 „somatische“ Substanzen, 16 psychiatrische Substanzen)

0,45 [0,37-0,53]

0,49[0,41-0,57]

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Sind Psychopharmaka wirkungslos?

Bridge et al. 2007: Metaanalyse der SSRI Trials zu

MDD, Zwangsstörungen und Angststörungen

MDD: 15 Studien (1552): NNT 10

Zwangsstör.: 6 Studien (363): NNT 6

Angststör.: 6 Studien (562): NNT 3

Zulassung

Überprüfung :

therapeutische Wirksamkeit

Unbedenklichkeit

pharmazeutische Qualität

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Was geschieht ohne Zulassung?

Im Rahmen seiner Therapiefreiheit kann der Arzt im individuellenHeilversuch (§41 AMG) ein Medikament verordnen, das inDeutschland noch keine nationale Zulassung hat, und von BfArM fürdie entsprechenden Altersgruppen oder Indikationen (noch) nichtzugelassen ist.

Voraussetzung:

- Fehlen bzw. die Erfolglosigkeit von Alternativen

- wissenschaftliche Plausibilität des Therapieansatzes

- allgemeine und individuelle positive Nutzen-Risiko-Abwägung

Was geschieht ohne Zulassung?

• Off-label use

• Unlicensed use

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Was geschieht ohne Zulassung?

„Off-label use“

„Einsatz eines zugelassenen Arzneimittels in einem Anwendungsgebiet, auf das sich die Zulassung nicht erstreckt.“

Cave: Berücksichtigt werden alle in der Zulassung definierten Parameter, z.B.

- Indikation

- Altersgruppe

- Dosierung

- Dosierungsintervall

- Darreichungsformen

- Behandlungsdauer

- Begleiterkrankungen

Was geschieht ohne Zulassung?

„Unlicensed use“:

Anwendung eines Arzneimittels

• das außerhalb Deutschlands zugelassen ist und in Deutschland der

Zulassungspflicht unterliegt

oder

• das sich zwischen Einreichung eines Zulassungsantrags und

Zulassung befindet

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Was geschieht ohne Zulassung?

Off-Label-Use/ Sozialrechtliches „Problem“

Leistungspflicht der GKV nur in engem Rahmen

Bedingungen:

1. schwerwiegende Erkrankung 2. keine andere (zugelassene) Therapie 3. begründete Aussicht auf Behandlungserfolg 4. Kostenübernahmeerklärung

( gem. SGB V, § 2 Abs. 1a )

…

…

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Aktuelle Zulassungen

• ADHS

• Affektive Störungen

• Schizophrenie

• Aggression bei Verhaltensstörung

• Akute Erregungszustände

ADHS

MethylphenidatFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Unretardierte Formulierungen

Tabletten

5 mg10 mg20 mg

Ritalin®:nur 10 mg

Medice (Medikinet®)Novartis (Ritalin®)Shire (Equasym®)

TAD Pharma GmbH(Methylpheni TAD®)

Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und

Jugendlichen

Narkolepsie (nur Ritalin®)Bei Erwachsenen

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ADHS

MethylphenidatFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Retardierte Formulierungen

Retardtabletten

18 mg27 mg (nur Concerta®)36 mg54 mg

Janssen (Concerta®)Neuraxpharm

(Methylphenidat-hydrochlorid-

neuraxpharm® ´

Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und

Jugendlichen

Hartkapseln

10 mg20 mg30 mg

40 mg(nur Ritalin® LA und Medikinet®

retard)

50mg60mg (nur Medikinet®

retard)

Medice (Medikinet®

retard)Shire (Equasym®

retard)Novartis (Ritalin® LA)

ADHS

Atomoxetin

Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Hartkapseln

10 mg18 mg25 mg40 mg60 mg80 mg100 mg

Lilly (Strattera®)Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen

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ADHS

Lisdexamfetamin

Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Hartkapseln

30 mg (8,9mg)

50 mg(14,8mg)

70 mg(20,8mg)

Shire (Elvanse®)

Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und Jugendlichen,

„wenn das Ansprechen auf eine zuvor erhaltende Behandlung mit

Methylphenidat als klinisch unzureichend angesehen wird“

DexamfetaminFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Tabletten 5 mg Medice (Attentin®)

Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und Jugendlichen,

„wenn andere medikamentöse und nicht-medikamentöse

Maßnahmen nicht ausreichend wirksam sind“

ADHS

Guanfacin

Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Retardtabletten

1mg2mg3mg4mg

Shire (INTUNIV®)

Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern, Jugendlichen

zur Monotherapie oder auch Begleitmedikation bei

StimulanziengabeZulassung u.a. in den USA

Full Prescribing Information, INTUNIV®, , 2013

Unlicensed use in Deutschland!

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ADHS

Guanfacin

• Alpha2A-Rezeptor-Agonist

• Initialdosis 1mg/d, Steigerung der Dosis 1mg/w auf max. 4mg/d.

• Erwarteter Effekt bei 0,05-0,08mg/kg/d, Benefit bei Dosissteigerung bis max. 0,12mg/kg/d

• Bei Absetzen: Ausschleichen durch Dosisreduktion von 1mg/3-7d

• Metabolisierung via CYP 3A4

Full Prescribing Information, INTUNIV® , 2013

ADHS

Guanfacin

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ADHS

ADHS im Erwachsenenalter ?

ADHS im Erwachsenenalter

Therapieinitiierung mit Methylphenidat?

Aktuell nur 2 zugelassene Präparate in Deutschland!

Methylphenidat

Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Hartkapseln, retardiert

5 mg(nur

Medikinet® adult)

10 mg20 mg30 mg40 mg

Medice(Medikinet® adult)

Novartis(Ritalin® Adult)

ADHS bei Erwachsenen

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ADHS im Erwachsenenalter

Fachinformation Medikinet® adult 2014

ADHS im Erwachsenenalter

Außerdem:

Strattera® 10mg/- 18mg/- 25mg/- 40mg/- 60mg/- 80mg/- 100mg

Hartkapseln

Fachinformation Atomoxetin® adult 2013

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ADHS im Erwachsenenalter

Jedoch:

• Concerta® 18mg/- 27mg/- 36mg/- 54mg Retardtabletten

• Methylphenidathydrochlorid-neuraxpharm® 18mg/- 36mg/-54mg Retardtabletten

„Bei Jugendlichen, deren Symptome bis in das Erwachsenenalter bestehenbleiben und bei denen die Behandlung einen deutlichen Nutzen gezeigt hat,kann es angebracht sein, die Therapie im Erwachsenenalter fortzuführen.Eine Therapieinitiierung mit Concerta/ Methylphenidathydrochlorid-neuraxpharm ist bei Erwachsenen nicht angezeigt…“

Fachinformation Concerta® 2013Fachinformation Methylphenidathydrochlorid-neuraxpharm® 2013

ADHS im Erwachsenenalter

Und:

• Elvanse® 30mg/- 50mg/- 70mg Hartkapseln

„Eine Fortsetzung der Behandlung ins Erwachsenenalter kann beiJugendlichen angemessen sein, deren Symptome ins Erwachsenenalterpersistieren und die von der Behandlung eindeutig profitiert haben…“

Fachinformation Elvanse® adult 2014

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ADHS im Erwachsenenalter

Zusammenfassung:

Initiierung:

• Medikinet® adult

• Ritalin® Adult

• Strattera®

Fortführung:

• Concerta®

• Elvanse®

• Methylphenidathydrochlorid-neuraxpharm®

lkjbhlhjk

DepressionFluoxetinFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Tabletten

10mg Neuraxpharm

Kinder und Jugendliche ab 8 Jahren, bei mittelgradiger bis

schwerer Episode einer Major Depression, wenn die Depression nach 4-6 Sitzungen nicht auf eine

psychologische Behandlung anspricht.

20 mg

Beta, Neuraxpharm, Stada, Ratiopharm, Teva,

*Krewel-Meuselbach (Fluxet®

20mg Snap-Tab® )

40mg Neuraxpharm

Hartkapseln 20 mg

AbZ, Beta, Mylan Dura, Neuraxpharm, Krewel-Meuselbach (Fluxet®)

Stada, Teva,

*Wörwag (Fluoxgamma®)

Lösung zum Einnehmen

20 mg / 5 ml *Ratiopharm

*Hinweis in Fachinfo: "Fluoxetin sollte nicht […] unter 18 Jahren angewendet werden"

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Depression

Johanniskraut

• Kinder ab 12 Jahren

• Zulassung ohne Wirkungsnachweis für leichte bis mittelgradige depressive Störungen

• Zulassung 2003

• Cave: Manche Präparate (z. B. Neuroplant ® aktiv, Texx ®) erst ab 18 Jahren zugelassen!

Zwangsstörungen

FluvoxaminFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Filmtabletten50 mg100 mg

Abbott (Fevarin®),Aliud,

Ratiopharm,Teva,

Neuraxpharm,STADA

• Ab 8 Jahren

• bei Zwangsstörungen

keine Zulassung für Depression unter 18 Jahre!

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Zwangsstörungen

Sertralin

Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Filmtabletten50 mg100 mg

Pfizer (Zoloft®), ,AbZ, Bluefish, CT, Heumann, HormosanKrewel-Meuselbach (Sertralon®), Mylan Dura, Ratiopharm, Stada,

Teva, Aristo, =>Hinweis in Fachinfo: „Sollte nicht unter 18 Jahren angewendet werden"

• Ab 6 Jahren,

• Zwangsstörungen

Konzentrat zur Herstellung einer Lösung

20 mg/ml Pfizer (Zoloft®)

Manische oder gemischte Episode (Bipolare Störung)

ZiprasidonFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Hartkapseln

20 mg40 mg60 mg80 mg

1A PharmaAbZAliudHexal

HormosanNeuraxPfizer

(Zeldox®)STADA

• Ab 10 Jahren

• Manische oder gemischte Episodenbis zu einem mäßigen Schweregradbei bipolaren Störungen bei Kindern und Jugendlichen

„die Prävention von Episoden bipolarer Störungen wurde nicht nachgewiesen“

"Die Sicherheit und Wirksamkeit einer intramuskulären Injektion von Ziprasidonwurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht."

Suspension zum Einnehmen

10 mg / mlPfizer

(Zeldox®)

Injektionslösung 20 mg / mlPfizer

(Zeldox®)

„Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird die Anwendung von Ziprasidon-Ratiopharm® Hartkapseln bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen“

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Manische Episode, Depression und Prophylaxe der bipolaren Störung

Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Retardtabletten

400 mgSanofi

(Hypnorex® retard)

• Ab 12 Jahren

• Prophylaxe der bipolaren affektiven Störung und Episoden einer Major Depression sowie die Behandlung der manischen Episode

• Bestimmte akute Depressionen (therapieresistent, Unverträglichkeit von AD)Hypnorex® u. Quilonum®

• anfallsweise auftretendem oder chronischem Cluster-Kopfschmerz (Bing-Horton-Syndrom) nur Quilonum®

12 mmolVifor

(Lithiofor®)

450 mg GSK

(Quilonum® retard)

Lithium

Phasenprophylaxe

Lamotrigin, Valproinsäure und Carbamazepin

Zur Phasenprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen nicht

zugelassen!

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AripiprazolFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Tabletten

5 mg10 mg15 mg30 mg

Bristol-Meyer Squibb/Otsuka (Abilify®)

• Ab 15 Jahren: Schizophrenie

• Ab 13 Jahren: ≤12 Wochen dauernde Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden der Bipolar-I- Störung

Injektionslösung:Hinweis: „..keine Erfahrungenbei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren“

Depot: „Die Sicher-heit u. Wirksamkeit bei Kinder u. Jugendlichen v.0-17 Jahren ist nichtbelegt. Es liegen keine Daten vor.“

Schmelztabletten10 mg15 mg

Lösung zum Einnehmen

1 mg / ml

Depotinjektions-suspension

200mg/ml

Injektionslösung 7,5 mg / ml

Schizophrenie und Manie (Bipolar-I)

Schizophrenie, Manie (und Tics)

Haloperidol (Kinder > 3 Jahre)

Tabletten in mg 1 2 4 5 10 12 20

Janssen

Ne

ura

xph

arm

Ra

tiop

harm

Teva

Janssen

Ra

tiop

harm

He

xal

Ne

ura

xph

arm

Janssen

Ne

ura

xph

arm

Ra

tiop

harm

Teva

He

xal

Janssen

Ra

tiop

harm

He

xal

Ne

ura

xph

arm

Ne

ura

xph

arm

akute u. chronische schizophrene Syndrome, psychomotorischen Erregungszuständepsychotischer Genese, akute manische Syndrome

Organische Psychosen

Tics * * * * * * *

Erbrechen * * *

* „nach Ausschöpfen aller anderen Behandlungsmöglichkeiten…“

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Schizophrenie, Manie (und Tics)

Lösung zum Einnehmenmg/ml 2 10

Injektionslösungmg/ml 5 50

CT

Janssen

Neuraxpharm

Ratiopharm

Teva

Janssen

Neuraxpharm

Teva

Janssen

Neuraxpharm

Ratiopharm

Teva

Janssen

akute u. chronische schizophrene Syndrome, psychomotorischen Erregungszuständepsychotischer Genese

akute manische Syndrome

Organische Psychosen

Tics * * * * *Erbrechen * * *

Schizophrenie

SulpiridFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Tabletten

50mg (nicht Dolorgiet,Sanofi, Hennig)

100mg (nur Hennig)

200mg

Sanofi (Dogmatil® forte)Dolorgiet (Meresa®)CTHormosanRatiopharm**Teva**Hennig (Sulpivert®)**

Kinder und Jugendliche:• Ab 6 Jahren

(Dogmatil forte ab 10 Jahren)

• Akute und chronische Schizophrenien

Kapseln 50mgHormosanHennig (Sulpivert®)

Injektions-lösung

50mg/ml Sanofi (Dogmatil®)*

*die parenterale Darreichungsform wird bei Kindern nicht empfohlen** 200mg/ für Kinder <10 Jahren nicht geeignet

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Schizophrenie

ClozapinFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Tabletten

25 mg50 mg100 mg

200 mg(AbZ,CT, Neuraxpharm & Ratiopharm)

Keine 50 mg vonMylan Dura

Novartis (Leponex®),

Pfizer (Elcrit®),Ratiopharm, CT,

AbZ, Mylan Dura, Neuraxpharm

• ab 16 Jahren

• therapieresistente Schizophrenie

Suspension zum Einnehmen

50 mg / ml Neuraxpharm

Therapieresistenz: „Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz Verwendungangemessener Dosen von mind. 2 verschiedenen Neuroleptika, die für eine angemesseneDauer verabreicht wurden.“

Spätdyskinesien

Tiaprid

Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Tabletten 100 mg

Sanofi(Tiapridex®)

Bei Kindern und Jugendlichen zurBehandlung von

Neuroleptika-induzierten Spätdyskinesien,

vorwiegend oro-bucco-lingualer Art.Tropfen zum

Einnehmen153,21 mg / ml

Injektionslösung 50 mg / ml

"Wegen mangelnder Erfahrung wird die

parenterale Anwendung von Tiaprid bei Kindern und Jugendlichen nicht

empfohlen."

Cave: Nur Tiapridex® besitzt Zulassung für Kinder und Jugendliche!!!

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Aggression bei Verhaltensstörung

RisperidonFilmtabletten in mg 0,25 0,5 1 2 3 4 6 8 Indikation

Stada, Aliud x x x x x x x x

• Ab 5 Jahren

• Symptomatische Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) vonanhaltender Aggression bei Verhaltensstörung bei Kindern und Jugendlichen mit unterdurchschnittlicher intellektueller Funktion oder mentaler Retardierung

CT x x x x x x x

Dolorgiet x x x x x x x

Ratiopharm x x x x x x

Wörwag (Risperigamma®) x x x x x x x

Accord, Hennig, Heumann, Pfizer, Ratiopharm

x x x x x x

Janssen (Risperdal®), Mylan Dura

Hormosan, AbZ, Tevax x x x x

Acis, Beta, Mibe (Risocon®), Neuraxpharm

x x

Schmelztabletten in mg 0,5 1 2 3 4

Janssen (Risperdal®

Quicklet) x x x x

CT, Ratiopharm x x x

Beta x x

Teva x x

Aggression bei Verhaltensstörung

Lösung zum Einnehmen 1 mg / ml • Ab 5 Jahren

• Symptomatische Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) vonanhaltender Aggression bei Verhaltensstörung bei Kindern und Jugendlichen mit unterdurchschnittlicher intellektueller Funktion oder mentaler Retardierung

Aliud, Janssen (Risperdal®), AbZ, Ct, Mylan Dura, Neuraxpharm, Ratiopharm,

Stada

Suspension zur intramuskulären Injektion 25 mg, 37,5 mg, 50 mg

Janssen (Risperdal®): "Die Anwendung von RISPERDAL CONSTA bei Kindern

und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen."

Risperidon

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Akute Erregungszustände

ChlorprothixenFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Filmtabletten

15mg50mg

100mg *(nurNeuraxpharm)

HolstenNeuraxpharm

• Ab 3 Jahren• Dämpfung psychomotorischer Unruhe-

und Erregungszuständen im Rahmen akuter psychotischer Syndrome,

• Behandlung von maniformenSyndromen.

Lösung zum Einnehmen

20 mg/mlLundbeck(Truxal® **)

* „Aufgrund des hohen Wirkstoffgehalts nicht geeignet.“ / KI: Kinder unter 6 Jahren**"Truxal® wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen."

Akute Erregungszustände

PipamperonFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Tabletten

40mg

120mg(nurNeuraxpharm)

HexalJanssen (Dipiperon®)Neuraxpharm

• Kinder, Jugendliche (und Erwachsene)• Schlafstörungen (insbesondere

geriatrische Patienten)• Psychomotorische Erregungszustände

Saft/ Sirup 4mg/ml

HexalJanssen(Dipiperon®)Neuraxpharm

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Akute Erregungszustände

• ** Levomepromazin-neuraxpharm® Injektionslsg.: ab 16 Jahren, >50kg

Akute Erregungszustände

PromethazinFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Tropfen zum Einnehmen

20 mg/ml(1ml = 1 Trpf)

Bayer (Atosil®),Aristo (Prothazin

liquidum®)

• Ab 2 Jahren• Behandlung von Unruhe-

und Erregungszuständen im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen

• bei Erbrechen, wenn therapeutische Alternativen nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren.

Atosil® Injektionslösung:+ akute allergische Erkrankungen und Reaktionen

Filmtabletten:Hinweis: "wegen hohem Wirkstoffgehalt nicht unter 18 Jahren geeignet"

Injektionslösung50 mg / Ampulle

Bayer (Atosil®)

Filmtabletten 25 mgBayer (Atosil®),

UCB (Prothazin®)

Cave: Keine Zulassung für Schlafstörungen bei Kinder und Jugendlichen!

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Anxiolytika/Antikonvulsiva

Off-label bei Angstzuständen und Erregungszuständen!

LorazepamFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation

Tabletten

1,0mg2,5mg

nur Tavor®:0,5mg2,0mg Tabs

Dolorgiet (Tolid®),Dura, Neuraxpharm,Pfizer (Tavor®), Ratiopharm Kinder/Jugendliche:

• ab 6 Jahren• Zur Prämedikation vor

chirurgischen Eingriffen;

• parenteral: nur m Status epilepticus

Plättchen1,0mg2,5mg

Pfizer (Tavor® expidet®)

Injektions-lösung

2,0mg Pfizer (Tavor®)

Anxiolytika/Antikonvulsiva

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Fazit

• Geringe Anzahl zugelassener Psychopharmaka

18 Pharmaka für Kinder (<14 Jahre)

3 Pharmaka zusätzlich für Jugendliche (<18 Jahre)

• Nicht alle Generika besitzen geeignete Zulassung für Kinder und Jugendliche!

lkjbhlhjk

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie / Psychotherapie des Universitätsklinikums Ulm

Steinhövelstraße 589075 Ulm

www.uniklinik-ulm.de/kjpp

Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Jörg M. Fegert