Verfahren zur Bestimmung von Partikel-bzw. … Lippe und Höxter Prof. Dr. G. Kutz 08.06.2005 Pharmatechnik Fachhochschule Lippe und Höxter University of Applied Sciences Life Science

FH Lippe und Höxter Prof. Dr. G. Kutz 08.06.2005

Pharmatechnik

FachhochschuleLippe und HöxterUniversity of Applied Sciences

Life Science Technologies

Verfahren zur Bestimmung von Partikel-bzw. Tröpfchengrößen in Emulsionssystemen

08.06.2005

Prof. Dr. Gerd KutzFH Lippe und Höxter

PharmatechnikGeorg Weerth Str. 20

32 756 Detmold


Pharmatechnik



Vorstellung laserbasierender Verfahren

Photonenkorrelationsspektroskopie

Laserdiffraktometrie

Laserzählverfahren

Turbidimetrie

Hintergrundinformationen

Partikelgrößenanalyse :Gliederung


Pharmatechnik



Partikelgrößenanalyse :Hintergrundinformationen zum Messen disperser Systeme

Die „Partikelgrößenanalyse“

– gleichbedeutend werden z.B. die Begriffe „Dispersitätsanalyse“, „Teilchengrößenanalyse“, „Feinheitsmessung“ verwendet –

ist die Messung der Feinheit eines dispersen Systems.

Ein disperses System ist eine Anordnung von Materie, die aus wenigstens einer dispersen Phase und einem umgebenden Medium besteht.


Pharmatechnik



Partikelgrößenanalyse :Anwendungsbereiche

Kosmetisch relevante Dispersionstypen

AerosolSuspensionEmulsionSchaumPulver

Kosmetische Produktgruppen disperser Systeme

• Aerosole/Sprays• Make-up• Pigmenthaltiger Sonnenschutz• Cremes• Lotionen• Dünnflüssige Emulsionen• Hydrodispersionsgele• Zahnpasta• Puder• Schäume


Pharmatechnik



Partikelgrößenanalyse :Entscheidungshilfen zur Durchführung einer geeigneten PartikelgrößenanalyseIst das Produkt dispers, bzw. enthält es ungelöstes „active ingredient“ ?

Hat die Teilchengrößenverteilungeinen kritischen Einfluss auf die Wirkung?

Hat die Teilchengrößenverteilungeinen kritischen Einfluss auf die Prozessführung ?

Hat die Teilchengrößenverteilungeinen kritischen Einfluss auf die Produktstabilität ?

Hat die Teilchengrößenverteilung einen kritischen Einfluss auf das Auftragverhaltenoder das sensorische Empfinden ?

Ja?

Ja?

Ja?

Ja?

Bestimmung der

Teilchen-

größen-

verteilung

mindestens

sinnvoll

wenn nicht

notwendig


Pharmatechnik



Partikelgrößenanalyse :Möglichkeiten zur Datenaufnahme

ProzessFormulierung

Probennahme Probennahme

Proben-manipulation

Messung Messung Messung

A off line B on lineC in line

in situ

Auswertung

Rück-kopplung


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Ideal-Partikel Real-Partikel

D3

xF1

F2

D2

D1

x

D1 = Martinscher DurchmesserD2 = Ferretscher DurchmesserD3 = Kreis- Äquivalentdurchmesser

D1 ≡ D2 ≡ D3 [µm]

0

10

20

[µm]0 10 20 30 40

[µm]0 10 20 4030

F1≡ F2

Partikelgrößenanalyse :Überlegungen zur Vergleichbarkeit


Pharmatechnik




Gerät/Messprinzip

Äquivalentdurchmesser

Siebung Maschenweite, minimale Partikelgröße

30 100 30 -100 100

Mikroskopie

Mess-orientierung

Ferret-DurchmesserMartin- DurchmesserKreisäquivalent-Durchmesser

303062

10010062

944762

303030

Laserbeugung Querschnittsfläche 62 62 62 30

100µm

30µm


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Anzahlverteilung Volumenverteilung

1000 Partikel mit 1µm Durchmesserund

1 Partikel mit 100µm Durchmesser

1000 Partikel mit 1µm Durchmesserund

1 Partikel mit 100µm Durchmesser

1µm ≅ 99,9 % 100 µm ≅ 0,1 %

V1/V2 = 1/1000

1µm ≅ 0,1 % 100 µm ≅ 99,9 %


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Partikelgrößenanalyse :Erkenntnisse

1. Eine Ergebnisvergleichbarkeit ist in nur wenigen Fällen vorhersehbar bzw.überhaupt gegeben.Gründe: Probenvorbereitung, Messprinzip des Gerätes, Materialeigenschaften

2. Eine direkte Ergebniskorrelation über Korrekturfaktoren führtnicht zu einer 1:1 Übertragbarkeit

3. Ein Lösungsansatz stellt eine firmeninterne Standardisierung unter Einbeziehung präzise beschriebener Referenzmaterialien dar.


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Lichtstreuung am Partikel :Reflexion, Brechung, Beugung

reflektierter Strahl

einfallender Strahl

gebrochener Strahl

gebeugter Strahlx ~2/3 λeinfallender Strahl

Partikel

reflektierter Strahl

x


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Photonenkorrelationsspektroskopie :Prinzip

Laser

Sekundärelektronen-Vervielfacher

(Photomultiplier)

Sammelsystem

Probeneinlass

Projektionssystem


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Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) :Detektorsignal

Kleines Teilchen Großes Teilchen

tt

I (t) I (t)


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3-D Kreuzkorrelationstechnik (spez. PCS) :Prinzip

Probe

Schirm

A

BLaser

1

23

4

12 3

4


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3-D Kreuzkorrelationstechnik (spez. PCS) :Detektorsignal

Stre

uclic

htin

tens

ität

Zeit

1 oben

1 unten


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Photonenkorrelationsspektroskopie :Zusammenfassung

Messbereich: 1nm bis 3µmMesszeit: Sekunden

Ergebnisdarstellung:Mittlere Partikelgröße,bei Mehrwinkelanalyse auchTeilchengrößenverteilung

Voraussetzung:Verdünnung bis zur schwachenOpaleszenz(gilt nicht für 3-DKreuzkorrelationstechnik)

Hinweise:

Probleme beim Verdünnen

• Auf-/Anlösen• Koaleszenz• Gestaltänderungen• Wasserqualität (Partikel)

Lösung:

• Filtration• Verdünnungsreihe



PharmatechnikLife Science Technologies

Laserbeugungsverfahren :Aufbau

Ringsensor

Laser

Auslass Pumpe

Verarbeitungs-elektronik

Computer-system

Probenzeile

dispergierte Phase

Absperrventil

Rührer


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Laserbeugungsverfahren :Prinzip

Probeneinlass

a) sich bewegende Teilchen

b) Teilchen unterschiedlicher Größe

Probeneinlass


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Laserbeugungsverfahren :Detektorsignal

Probeneinlass

Ringsensor

Laser

Beugungsringe


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Laserbeugungsverfahren :Prinzip

Einzelnes Partikelmit Durchmesser x

Partikelgrößen-Verteilung q0 (x)

rr

∫ ⋅=max

min0 ),()()(

x

xdxxrIxqnrIx)(r,fI x)(r, I 0=

Intensitätsverteilung von Fraunhofer Beugungsmustern

I I


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Laserbeugungsverfahren :ZusammenfassungMessbereich: 0,1µm bis 3mmMesszeit: SekundenAuswertemodus: Fraunhofer bzw. Mie

Prüfen für Teilchen <10µm

Reproduzierbarkeit/Genauigkeit: < 3% x50

< 5% x10/x90

Ergebnisdarstellung: Volumen-, Anzahl-,Flächenverteilung

Voraussetzung: Verdünnung

Hinweise:

• Probennahme• Desagglomeration• Zerstörung• Quellung• Luftblasen• Messbereich• Hintergrundsignal• Mehrfachstreuung• Referenzmaterialien(extern bzw. intern)


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Optical reflectance measurement (ORM) :Komponenten

Strom

Tastatur

Drucker

Maus

Visualisierung

Software

Computersystem

Hardware

Messsonde

Prozessor

Optischer Leiter

Oszilloskop(optional)


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Optical reflectance measurement (ORM) :Aufbau der Messsonde

Messkammer

Linse

Laserdiode

Photodetektor

Optischer LeiterStrahlenteiler

...

.

..

Fokuspunkt

SaphirfensterSaphirlinse

disperses System


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LS = SehnenlängeVS = TastgeschwindigkeitΔtS = Impulsdauer

LS = VS * ΔtS

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=

SdBL

SdSL sin

Partikel

dS

LBLs

ds = Durchmesser des gescannten“ Kreises

LB = Bogenlänge


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Optical reflectance measurement (ORM) :Tastvorgang

Ausgangs-signal

Inte

nsitä

t

ts

ts

Laserstrahl

Laufzeit-signal


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Optical reflectance measurement (ORM) :Ergebnisdarstellung

Häu

figke

it(%

)

Bogensehnenlänge (ACL)


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Optical reflectance measurement :Zusammenfassung

Messbereich: ca. 0,1µm bis 1mmnach Kalibration

Messzeit: Sekunden

Ergebnis-darstellung: Anzahl-,

Volumenverteilung „Bogensehnenlängen“ (bis zu 1024 Klassen)

Zählverfahren

Hinweise:

• in-line• in-situ• unverdünnt• Kalibrierung• Impulszählrate• Luftblasen• Inhomogenitäten• Bewegung• repräsentative Probennahme• Reproduzierbarkeit


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Turbidimetrie :Prinzip

Höhe [mm]

Intensität

Transmission

Rückwärts-streuung

Laser 850 nm

max. 80 mm

α =45°

40 µm80 µm

0 µm

RückwärtsstreuungPhotodiode

TransmissionPhotodiode


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Turbidimetrie :Mehrfachstreuung

(Rück)- Streulichtintensität I (BS) als Funktion von Partikeldurchmesserund Phasenvolumenverhältnis θ:

⎟⎠

⎞⎜⎝

⎛= ∗λ

1)( fI BS

worin λ ∗ = „mittlere freie Wegstrecke“


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Turbidimetrie :Theorie Mehrfachstreuung

λ*

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=∗

φλ dk

Überlegung

Detektorsignal

Zusammenhang

δh

δl


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Turbidimetrie :Mehrfachstreuung

Höhe (mm)Stre

ulic

htin

tens

itat(

%)

Einzelmessung

Mehrfachmessungen („Kinetik“)

Höhe (mm)

Stre

ulic

htin

tens

itat(

%)


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Turbidimetrie :Interpretation

t= 0

t= n

t= 0

t= n

Koaleszenz bzw. FlokkulationSedimentation bzw. Aufrahmen

Demulgiervorgänge


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Turbidimetrie :ZusammenfassungMessbereich: ca. 0,1µm bis 1mm

Messzeit: Sekunden

Ergebnis-darstellung: Rückstreuung (%)

Transmission ( %) über Probenhöhe

mittlere Teilchengröße bzw. Phasenvolumen-verhältnis

Hinweise:

• unverdünnt• in-line • Probennahme• Reproduzierbarkeit • Stabilitätsuntersuchungen• Preformulation• Prozesssteuerung • Relativverfahren• Inhomogenitäten


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