LokalanästhetikaBlock V, V 7(28. 4. 2004)

H. Porzig

Pharmakologisches Institut

Vorlesung Lokalanästhetika Gliederung

1. Geschichte und Chemie,

Struktur/Wirkungsbeziehungen

2. Wirkungsmechanismus

3. Makroskopische Wirkungen und Nebenwirkungen, selektive Empfindlichkeit

4. Pharmakokinetik, Interaktionen

5. Anwendungsformen

6. Zusammenfassung

Pharmaka mit Angriffspunkt am Na+ Kanal

Lokalanästhetika Antiarrhytmika

Antiepileptika Toxine: Tetrodotoxin Saxitoxin Veratridin Batrachotoxin Pyrethroide

Blocker des Na+ Kanals

Agonisten, hemmen die Inaktivierung des Kanals

Verteilung derIonenkanäle amRanvier‘schenSchnürring(grün = Na+-Kanal blau = K+-Kanal)

Gemeinsame Strukturmerkmalevon Lokalanästhetika

MolekulareStruktur vonNa+-Kanälen

Modell des spannungs-abhängigen Na+ Kanals

Aus Hille 3rd Ed. 2001

Na+-Kanal

K+-Kanal

Mechanismen derInaktivierung

Molekulare Struktur der Bindungsstelle von Na+-Kanal Blockern im Na+-Kanal

R O

I

IP

O PR P

S p an n u n g s ab h ä n g ig e Ä n d eru n g d er Zu s tan d s formu n d d er P h arm ak on affin itä t v on N a+-K an ä len

k 1 k 2

k 3

l ei ten d

R = ru hen dO = offenI = in a k ti v i ertP = P ha rm a k onk 1 -3 = P ha rm a k on -B in d u n g sk on sta n ten

‚Use-dependence‘ der Wirkung von Na+-Kanal Blockern

Die Wirkungsstärke eines LA hängt von der Reizfrequenz ab

H e n d e r s o n - H a s s e l b a l c h G l e i c h u n g

pHpKaFormundissbasischeeFormkationisch .)(log

D a r a u s f o l g t : I m F a l l v o n p k a = p H l i e g t g e r a d e d i e H ä l f t e d e r S u b s t a n z i n i o n i s i e r t e r F o r m v o r . E i n L o k a l a n ä s t h e t i k u m m i t e i n e m p K - w e r t v o n 8 . 2 l i e g t b e i m p H d e s G e w e b e s v o n 7 . 2 z u 1 0 % i n i o n i s i e r t e r , z u 9 0 % i n u n d i s s o z i i e r t e r F o r m v o r . ( L o k a l a n ä s t h e t i k a b e s i t z e n m e i s t p K W e r t e z w i s c h e n 8 u n d 9 )

A n ato m ie e in e s p e r ip h e r e n N e r v e n(D iffu s ion sbarr ieren fü r L oka lan äs th etika )

LokalanästhetikaWirkung-hemmen Nervenleitung (sensorisch / motorisch)-blockieren Natriumkanal von innen -ist von pH (pKa 8-9) abhängigFolgen der Na+-Kanalblockade-Anstieg der Reizschwelle-Abnahme der Reizleitungsgeschwindigkeit-Abnahme der Anstiegssteilheit des AP-dosisabhängige völlige Unterdrückung des APStruktur- Wirkungsbeziehung-hydrophile Gruppen (sek./tert. Amine), hydrophobe Gruppen (aromat. Ring) verbunden durch Alkylkette. Bindung an Ring: Ester / Amid (Hydrolyse)-Wirkungsdauer hängt von Partitionskoeffizient ab

Lokalanästhetika

kurz wirksam: Procain mittellang wirksam: Cocain, Lidocain, Prilocain, Mepivacain, Articain Lang wirksam: Bupivacain, Ropivacain, Etidocain, Tetracain Nebenwirkungen ZNS: Ruhelosigkeit, Zittern, Seh- und Hörstörungen, Nystagmus,

Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, evtl. Krampfanfälle (Einschränkung der Verkehrstüchtigkeit) Kardiovaskulär: Bradykardie, evtl. Blutdruckabfall, Arrhythmien, Herzstillstand Blut: Met-Hb-Bildung nach Prilocain Allergien: häufig nach Paraaminobenzoesäurederivaten (cave Parabene) (Cave Sulfitüberempfindlichkeit bei Asthmatikern, die Adrenalin-

haltige Lösungen bekommen)

Metabolismus von Lokalanästhetika des Estertyps

Metabolismus von Lokalanästhetika desAmidtyps

VasokonstriktorischeZusätze verlängern dieWirkungsdauer undVermindern die syste-mische Konzentrationvon LA

(= 4 ml der 1:100‘000 Verd.)

Nebenwirkungen undToxizität vonLokalanästhetika

Massnahmen zur Vermeidung von Zwischenfällen mit Lokalanästhetika (LA)

Kenntnis der Zusammensetzung der verwendeten LA-Lösungen

Auswahl und Dosierung eines LA entsprechend den Erfordernissen (‚sowenig wie möglich, soviel wie nötig’) unter Beachtung der individuellen Grenzdosis (Erkrankungen, Arzneimittelanamnese)

i.v. Zugang bei Anwendung von mehr als 25 % der individuellen Grenzdosis

Beherrschung der Applikationstechniken

Verbalen oder visuellen Kontakt mit dem Patienten aufrecht erhalten um frühzeitige

Warnsymptome zu erkennen

Bereitstellen der Notfallmedikamente und -ausrüstung, Beherrschung der Notfalltherapie

Anwendungsformen der Lokalanästhetika

Anwendungsformen der LA

Oberfächenanästhesie: Schleimhäute bei Enoskopie

Infiltrationsanästhesie: kleine chirurgische Eingriffe

Leitungsanästhesie: Zahnbehandlung, Cirurgie an einer Extremität

Plexusanästhesie: Extremitätenchirurgie

Spinalanästhesie (subarachnoidal): Geburtshilfe

Epiduralanästhesie (epidural): ähnlich wie Spinalanästhesie

Allgemeine und regionale Anästhesie

Zusammenfassung Lokalanästhetika

Lokalanästhetika sind meist amphiphile sekundäre oder tertiäre Amine, die bei physiologischem pH zu einem grossen Teil in ionisierter, zu einem kleinen Teil in nicht ionisierter Form vorliegen (pK 7.6-8.9). Sie penetrieren die Gewebeschranken einschl. Nervenzellmembran als ungeladene Moleküle und erreichen Ihren Wirkort im Na+-Kanal von der zytosolischen Seite der Membran. Die kanalblockierende Wirkform ist überwiegend die ionisierte Form des Moleküls. Lokalanästhetika werden im Blutserum (Ester) oder in der Leber (Amide) abgebaut (HWZ von wenigen Minuten [Procain] bis zu 2h [Lidocain]). Durch gleichzeitige Gabe von gefässkontrahierenden Zusätzen kann die lokale Wirkdauer erhöht und die systemische Toxizität vermindert werden. Dabei müssen eine Reihe von Kontraindikationen uns Anwendungsbeschränkungen berücksichtigt werden. Die wichtigsten Nebenwirkungen bei Überdosierung betreffen das ZNS (Erregung, Krämpfe) oder das kardiovaskuläre System (Arrhythmie, verminderte Herzleistung, Blutdruckabfall)