LokalanästhetikaBlock V, V 7(28. 4. 2004)
H. Porzig
Pharmakologisches Institut
Vorlesung Lokalanästhetika Gliederung
1. Geschichte und Chemie,
Struktur/Wirkungsbeziehungen
2. Wirkungsmechanismus
3. Makroskopische Wirkungen und Nebenwirkungen, selektive Empfindlichkeit
4. Pharmakokinetik, Interaktionen
5. Anwendungsformen
6. Zusammenfassung
Pharmaka mit Angriffspunkt am Na+ Kanal
Lokalanästhetika Antiarrhytmika
Antiepileptika Toxine: Tetrodotoxin Saxitoxin Veratridin Batrachotoxin Pyrethroide
Blocker des Na+ Kanals
Agonisten, hemmen die Inaktivierung des Kanals
Verteilung derIonenkanäle amRanvier‘schenSchnürring(grün = Na+-Kanal blau = K+-Kanal)
Gemeinsame Strukturmerkmalevon Lokalanästhetika
MolekulareStruktur vonNa+-Kanälen
Modell des spannungs-abhängigen Na+ Kanals
Aus Hille 3rd Ed. 2001
Na+-Kanal
K+-Kanal
Mechanismen derInaktivierung
Molekulare Struktur der Bindungsstelle von Na+-Kanal Blockern im Na+-Kanal
R O
I
IP
O PR P
S p an n u n g s ab h ä n g ig e Ä n d eru n g d er Zu s tan d s formu n d d er P h arm ak on affin itä t v on N a+-K an ä len
k 1 k 2
k 3
l ei ten d
R = ru hen dO = offenI = in a k ti v i ertP = P ha rm a k onk 1 -3 = P ha rm a k on -B in d u n g sk on sta n ten
‚Use-dependence‘ der Wirkung von Na+-Kanal Blockern
Die Wirkungsstärke eines LA hängt von der Reizfrequenz ab
H e n d e r s o n - H a s s e l b a l c h G l e i c h u n g
pHpKaFormundissbasischeeFormkationisch .)(log
D a r a u s f o l g t : I m F a l l v o n p k a = p H l i e g t g e r a d e d i e H ä l f t e d e r S u b s t a n z i n i o n i s i e r t e r F o r m v o r . E i n L o k a l a n ä s t h e t i k u m m i t e i n e m p K - w e r t v o n 8 . 2 l i e g t b e i m p H d e s G e w e b e s v o n 7 . 2 z u 1 0 % i n i o n i s i e r t e r , z u 9 0 % i n u n d i s s o z i i e r t e r F o r m v o r . ( L o k a l a n ä s t h e t i k a b e s i t z e n m e i s t p K W e r t e z w i s c h e n 8 u n d 9 )
A n ato m ie e in e s p e r ip h e r e n N e r v e n(D iffu s ion sbarr ieren fü r L oka lan äs th etika )
LokalanästhetikaWirkung-hemmen Nervenleitung (sensorisch / motorisch)-blockieren Natriumkanal von innen -ist von pH (pKa 8-9) abhängigFolgen der Na+-Kanalblockade-Anstieg der Reizschwelle-Abnahme der Reizleitungsgeschwindigkeit-Abnahme der Anstiegssteilheit des AP-dosisabhängige völlige Unterdrückung des APStruktur- Wirkungsbeziehung-hydrophile Gruppen (sek./tert. Amine), hydrophobe Gruppen (aromat. Ring) verbunden durch Alkylkette. Bindung an Ring: Ester / Amid (Hydrolyse)-Wirkungsdauer hängt von Partitionskoeffizient ab
Lokalanästhetika
kurz wirksam: Procain mittellang wirksam: Cocain, Lidocain, Prilocain, Mepivacain, Articain Lang wirksam: Bupivacain, Ropivacain, Etidocain, Tetracain Nebenwirkungen ZNS: Ruhelosigkeit, Zittern, Seh- und Hörstörungen, Nystagmus,
Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, evtl. Krampfanfälle (Einschränkung der Verkehrstüchtigkeit) Kardiovaskulär: Bradykardie, evtl. Blutdruckabfall, Arrhythmien, Herzstillstand Blut: Met-Hb-Bildung nach Prilocain Allergien: häufig nach Paraaminobenzoesäurederivaten (cave Parabene) (Cave Sulfitüberempfindlichkeit bei Asthmatikern, die Adrenalin-
haltige Lösungen bekommen)
Metabolismus von Lokalanästhetika des Estertyps
Metabolismus von Lokalanästhetika desAmidtyps
VasokonstriktorischeZusätze verlängern dieWirkungsdauer undVermindern die syste-mische Konzentrationvon LA
(= 4 ml der 1:100‘000 Verd.)
Nebenwirkungen undToxizität vonLokalanästhetika
Massnahmen zur Vermeidung von Zwischenfällen mit Lokalanästhetika (LA)
Kenntnis der Zusammensetzung der verwendeten LA-Lösungen
Auswahl und Dosierung eines LA entsprechend den Erfordernissen (‚sowenig wie möglich, soviel wie nötig’) unter Beachtung der individuellen Grenzdosis (Erkrankungen, Arzneimittelanamnese)
i.v. Zugang bei Anwendung von mehr als 25 % der individuellen Grenzdosis
Beherrschung der Applikationstechniken
Verbalen oder visuellen Kontakt mit dem Patienten aufrecht erhalten um frühzeitige
Warnsymptome zu erkennen
Bereitstellen der Notfallmedikamente und -ausrüstung, Beherrschung der Notfalltherapie
Anwendungsformen der Lokalanästhetika
Anwendungsformen der LA
Oberfächenanästhesie: Schleimhäute bei Enoskopie
Infiltrationsanästhesie: kleine chirurgische Eingriffe
Leitungsanästhesie: Zahnbehandlung, Cirurgie an einer Extremität
Plexusanästhesie: Extremitätenchirurgie
Spinalanästhesie (subarachnoidal): Geburtshilfe
Epiduralanästhesie (epidural): ähnlich wie Spinalanästhesie
Allgemeine und regionale Anästhesie
Zusammenfassung Lokalanästhetika
Lokalanästhetika sind meist amphiphile sekundäre oder tertiäre Amine, die bei physiologischem pH zu einem grossen Teil in ionisierter, zu einem kleinen Teil in nicht ionisierter Form vorliegen (pK 7.6-8.9). Sie penetrieren die Gewebeschranken einschl. Nervenzellmembran als ungeladene Moleküle und erreichen Ihren Wirkort im Na+-Kanal von der zytosolischen Seite der Membran. Die kanalblockierende Wirkform ist überwiegend die ionisierte Form des Moleküls. Lokalanästhetika werden im Blutserum (Ester) oder in der Leber (Amide) abgebaut (HWZ von wenigen Minuten [Procain] bis zu 2h [Lidocain]). Durch gleichzeitige Gabe von gefässkontrahierenden Zusätzen kann die lokale Wirkdauer erhöht und die systemische Toxizität vermindert werden. Dabei müssen eine Reihe von Kontraindikationen uns Anwendungsbeschränkungen berücksichtigt werden. Die wichtigsten Nebenwirkungen bei Überdosierung betreffen das ZNS (Erregung, Krämpfe) oder das kardiovaskuläre System (Arrhythmie, verminderte Herzleistung, Blutdruckabfall)