Vorbereitung und Durchführung einer Inspektion im … · NHL 7 – ganz kurz Jürgen Barth | Apotheker für Klinische Pharmazie -ONKOLOGISCHE PHARMAZIE- StiL -Studienzentrale | Justus

Jürgen Barth | Apotheker für Klinische Pharmazie -ONKOLOGISCHE PHARMAZIE- StiL-Studienzentrale | Justus-Liebig-Universität | Medizinische Klinik IV

Vorbereitung und Durchführung

einer Inspektion

nach ICH-GCP


Was ist noch mal eine Inspektion?

• Die Durchführung einer offiziellen, behördlichen

Überprüfung der Dokumente, Einrichtungen,

Aufzeichnungen und aller anderen Ressourcen, die die

zuständigen Behörden als mit der klinischen Prüfung in

Zusammenhang stehend erachten und die sich im

Prüfzentrum, in den Einrichtungen des Sponsors und /

oder des Auftragsforschungsinstituts (CRO) oder in

anderen Einrichtungen befinden, die von den

zuständigen Behörden als beteiligt angesehen werden.

– ICH-GCP 1.29

• i. Ggs. dazu Audit durch den Sponsor initiiert


…. Dokumente, Einrichtungen,

Aufzeichnungen…. • Jedes einzelne oder alle der in dieser Leitlinie

angesprochenen Dokumente können u. U.

Gegenstand eines Audits durch den Auditor des

Sponsor sowie einer Inspektion durch die

zuständige(n) Behörde(n) sein und sollten

entsprechend zur Verfügung stehen.

– ICH-GCP 8.

ESSENTIELLE DOKUMENTE FÜR DIE

DURCHFÜHRUNG EINER KLINISCHEN PRÜFUNG


Verantwortlichkeiten (Auswahl)

Sponsor

• Qualitätssicherung – ICH-GCP 5.1

• Prüfungsmanagement, Umgang mit Daten sowie Aufbewahrung von Unterlagen

– ICH-GCP 5.5

• Auswahl des Prüfers – ICH-GCP 5.6

• Zuweisung von (anderen) Verantwortlichkeiten

– ICH-GCP 5.7

• Entschädigung für Prüfungsteilnehmer und Prüfer

– ICH-GCP Versicherung(!)

• Finanzierung – ICH-GCP 5.9

• Anzeige / Vorlage bei den zuständigen Behörden

– ICH-GCP 5.10

• Informationen zum / zu den Prüfpräparat(en) – ICH-GCP 5.12

• Herstellung, Verpackung, Kennzeichnung und Codierung von Prüfpräparaten Zugang zu Dokumenten

– ICH-GCP 5.13

Prüfzentrum / Prüfer

• Qualifikation des Prüfers und Prüfvereinbarungen

– ICH-GCP 4.1

• Angemessene Ressourcen – ICH-GCP 4.2

• Medizinische Versorgung der Prüfungsteilnehmer

– ICH-GCP 4.3

• Einhaltung des Prüfplans – ICH-GCP 4.5

• Prüfpräparat(e) – ICH-GCP 4.6

• Einwilligungserklärung der Prüfungsteilnehmer

– ICH-GCP 4.8

• Aufzeichnungen und Berichte – ICH-GCP 4.9

• Meldung von unerwünschten Ereignissen – ICH-GCP 4.11

• Abschlußbericht(e) des Prüfers – ICH-GCP 4.13


Wonach zuerst geschaut wird

• Räumliche und personelle Ausstattung

• Personenbezogene Qualifikation

– Haben Sie ein GCP-Zertifikat?

• Wenn nein woher haben Sie Kenntnisse?

• Hinweis auf CV und Studienhistorie

– Denn:


Seit den 1990ern

• 1996: Harmonisierung zwischen den USA, Europa und Japan

• Erstellung der ICH-GCP-Guideline E6

• Durch den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMEA als europäische Leitlinie verabschiedet.

• Europaweit einheitliche Genehmigungspflicht für klinische Studien, durch die Richtlinie 2001/20/EG (GCP-Richtlinie) vorgeschrieben

• 2001/20/EG wurde 2004 in Deutschland durch das 12.AMG sowie durch die GCP-Verordnung bindendes nationales Recht

• D. h. Klinische Studien wurden bereits vor 2004 GCP konform durchgeführt

• D.h. Prüfärzte jener Zeit verfügen bereits über GCP-Erfahrungen.

• Eine GCP-Schulung ist aber auf keinen Fall per Gesetz und/oder Verordnung bindend

• Siehe Anlage 1 des Arbeitskreises medizinischer Ethikkommissionen ggf. (= gegebenenfalls)

– alternative Wortbedeutung: eventuell, möglicherweise, nach Möglichkeit etc.


Wonach dann geschaut wird

• Für die jeweilige Studie

– Unterschriebene und datierte CVs

– Ausgefüllter und unterschriebener

Delegations Log (Datum!)

– Unterschriebene Bestätigung des Erhalts

diverser Dokumente

• IB

– Financial Disclosure Form

– EK / BOB - Votum


Aber erst recht

• Pat.-Info / Einverständniserklärung

– Unterschrift(en)

– Unterschriftszeitpunkte

• Empfehlenswert:

– Krankenakte kennzeichnen, dass es sich um einen

Studienpatienten handelt

– Eintragen wann Aufgeklärt wurde

– Wann/ob Fragen gestellt und beantwortet wurden

– Wann die Einwilligung erteilt wurde

– Dass ein Pat.-Exemplar ausgehändigt wurde


„Typical“ Findings

bei Inspektionen

bzw. zu Vermeidendes


Safety Punkte allgemein

• Gute Dokumentation der UEs

– Anfang-Ende

– Art der Intervention, gegebenenfalls

Zusatzmedikation

– Auf die Bewertung durch den Prüfer achten

• Eventuell mal als Trockenübung einen /

den eigenen SAE Bogen ausfüllen lassen.


Neue Pat.-infos

• Neue / geänderte Patienteninformationen

aktualisieren

– Merkzettel für

Pflegepersonal/Studienschwestern: Achtung,

neue Patinfo in Krankenakte

• Unterschreiben lassen!


Dokumentation

• Schauen ob alle per Protokoll geforderten

Laborwerte da sind

– Theoretisch: Protokollabweichung

• Bewertung durch Prüfer

– klinisch signifikant ja/nein

– SESAR?

– Abzeichnung durch den Prüfer


Studienmedikation

• Umgang mit Studienmedikation schulen – Pflege + Apotheke! Zubereitungsmodalitäten

• Einsatz gemäß Protokoll – Klare Abgrenzung der Befugnisse

– Infusionsprotokolle

• Lagerung – Getrennt usw. teilweise extrem enge Auslegung

des Begriffs • GEtrennt, AB-Getrennt, VERschlossen, ABGEschlossen….

– Trennung benutzter und unbenutzter Blister

• Vernichtung Zytostatika = CMR-Arzneimittel


Gibt es Hilfen?

• Checkliste RP (hier Darmstadt) – http://www.rp-

darmstadt.hessen.de/irj/RPDA_Internet?cid=22be791

045462e1c3450af4eab49b630

– http://www.rp-

darmstadt.hessen.de/irj/servlet/prt/portal/prtroot/slimp.

CMReader/HMdI_15/RPDA_Internet/med/cf8/cf8a813

a-d66c-01a3-b217-1765bee5c948,22222222-2222-

2222-2222-222222222222,true


Gibt es Hilfen?

• ZLG

– Zentralstelle der Länder für

Gesundheitsschutz

bei Arzneimitteln und Medizinprodukten

– https://www.zlg.de/index.php?eID=tx_nawsec

uredl&u=0&file=fileadmin/downloads/AM/QS/

07114601_Anlage_I.doc&hash=9842e6870ad

96379e6bd797d507897cbfabff165


Aus dem „richtigen“ Leben

Echte Inspektionsmonita


10.3.1. Das Protokoll wird vom Sponsor und LKP,

aber nicht vom Hauptprüfer unterzeichnet.

(ICH- GCP 4.5.1 + 8.2.2)


Nachschlag

Zu Mangel 10.3.1 Das Protokoll wird vom

Sponsor und LKP, aber nicht vom Hauptprüfer

unterzeichnet (ICH-GCP 4.5.1 und 8.2.2):

• Das Protokoll selbst und entsprechende

Protokoll Amendments sind zu unterzeichnen.

• Die Unterzeichnung einer einmaligen Erklärung

im Rahmen des Qualifikationsnachweises oder

im Prüfarztvertrag ist nicht ausreichend, da

spätere Amendments nicht berücksichtigt

werden.


Antwort

• Wir haben uns ICH-GCP 4.5.1 angesehen wo es da heißt –Zitat-:

• „4.5.1 Der Prüfer / die Institution sollte die klinische Prüfung unter Einhaltung des mit dem Sponsor und - falls erforderlich - mit der / den zuständigen Behörde(n) vereinbarten Prüfplans durchführen, der vom IRB / von der unabhängigen Ethik-Kommission genehmigt / zustimmend bewertet wurde. Der Prüfer / die Institution sowie der Sponsor sollten den Prüfplan oder einen separaten Vertrag zur Bestätigung der Vereinbarung unterzeichnen.“

• Die Schlussfolgerung, dass eventuelle spätere Amendments keine Berücksichtigung finden ist u. E. nicht zulässig.

• Deren Kenntnisnahme und Empfang würden wir uns natürlich schriftlich bestätigen lassen.


Monitum…. Begründung ICH-GCP

2.16, 5.1.1


10.3.6 Das Einverständnis zum HIV-Test zur

Bestimmung der Ausschlusskriterien wird nicht

eingeholt. (vom Sponsor!)


10.3.5 Patienten werden nicht darüber aufgeklärt, dass die

Firma XXXX über Meldungen zu Nebenwirkungen

informiert wird und die Studie finanziell unterstützt.

Deklaration von Helsinki, 1996, Abs. 9

• Nebenwirkungen werden pseudonymisiert im Rahmen eines Pharmakovigilanzvertrags, der die Sicherheit der Studie erhöhen soll, an XXXX gemeldet.

• Eine diesbezügliche Informationspflicht als auch darüber wie die Studie finanziert wird, können wir aus dem Abs. 9 der Deklaration von Helsinki, Version 1996 nicht ableiten.

• Zitat: „9. Bei jedem Versuch am Menschen muss jede Versuchsperson ausreichend über Absicht, Durchführung, erwarteten Nutzen und Risiken des Versuches sowie über möglicherweise damit verbundene Störungen des Wohlbefindens unterrichtet werden. Die Versuchsperson sollte darauf hingewiesen werden, dass es ihr freisteht, die Teilnahme am Versuch zu verweigern und dass sie jederzeit eine einmal gegebene Zustimmung widerrufen kann. Nach dieser Aufklärung sollte der Arzt die freiwillige Zustimmung der Versuchsperson einholen; die Erklärung sollte vorzugsweise schriftlich abgegeben werden.“

• Auch in sonstigen Regularien finden wir keine Hinweise darauf, dass ein Patient oder Proband über die Organisation und Finanzierung einer Studie aufzuklären ist.

• Wir sind weiterhin der Auffassung, dass die Masse an Informationen in einer Patienteninformation, Einverständnis- und Datenschutzerklärung an die mentale Kapazitätsgrenze dieser kranken Menschen geht.


10.3.9 Gesetzliche Leitlinien und

Bestimmungen im Prüfarztordner nicht vorhanden

ICH-GCP 4.3.1 • Wir können aus ICH-GCP 4.3.1 nicht ableiten, dass

Gesetzliche Leitlinien im Prüfarztordner vorhanden sein müssen.

• Zitat: „4.1.3 Der Prüfer sollte die Gute Klinische Praxis (GCP) sowie die geltenden gesetzlichen Bestimmungen kennen und sie beachten.“

• GCP-Kenntnisse sind unseres Wissens vorhanden resp. nachgewiesen (Prüfereignung, von den jeweils zuständigen Ethikkommissionen bestätigt), die Kenntnis und Einhaltung der gesetzlichen Bestimmungen sehen wird durch die Unterzeichnung des Prüfzentrumsvertrages, bes. §2 (4), als bekannt und gegeben an.


10.3.12 Kein Query der Studienzentrale bezüglich der Meldung der

schweren Neutropenie am 21.03.2011 und dem damit verbundenen

Ausbleiben der SAE-Meldung bis spätestens 22.03.2011.

• Sowohl Bendamustin als auch Rituximab können myelosuppressiv wirken.

• Diese Nebenwirkungen können auch schwerwiegend sein, sind jedoch erwartet und per Protokoll als SESAR (Suspected Expected Serious Adverse Reaction) mit zu erwartenden Häufigkeiten definiert (Punkt 7.5, S. 30 f.).

• Somit ergibt sich keine Notwendigkeit für Nachfragen oder SAE-Meldungen.

• Diese Ereignisse werden jedoch dokumentiert.


„Horrorinspektion“

NHL 7 – ganz kurz


B-R + 2 years R vs B-R + 4 years R

Bendamustine-

Rituximab

+ 2 years Rituximab

q 2 months

Bendamustine-Rituximab

+ 4 years Rituximab

q 2 months

Follicular Lymphomas

Randomized Phase III Study

R

Studienphase: zusätzliche 2jährige R-Erhaltung


B-R + Watch & Wait vs B-R + 2 years Rituximab

Bendamustine-

Rituximab

+ Watch & Wait

Bendamustine-Rituximab

+ 2 years Rituximab

q 2 months

Immunocytomas

Marginal zone

Mantle cell first-line for all patients

(for mantle cell not eligible for APBSCT)

R

Randomized Phase III Study

StiL NHL 7-2008 - MAINTAIN

Studienphase: 2jährige R-Erhaltung


Nicht-Meldung von 5 SAEs

• Während der Inspektion Bußgeldandrohung gegenüber dem Prüfarzt

• Maximalforderung per AMG 25.000 €/SAE

• Alle „Ereignisse“ fanden während der Induktionsphase statt, wo B-R regulär rezeptiert werden

• Ein SAE ist per Definitionem die Folge von Prüfmedikation, nicht von Handelsware


SAE

• Serious Adverse Event

– § 3 (8) GCP-V Schwerwiegendes

unerwünschtes Ereignis oder

schwerwiegende Nebenwirkung ist…

• Muss hier eine Dosis gegeben worden

sein?

• JA !

Unerwünschtes Ereignis ist jedes nachteilige

Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt,

der ein Prüfpräparat verabreicht wurde

ist jede nachteilige und

unbeabsichtigte Reaktion auf

ein Prüfpräparat, unabhängig

von dessen Dosierung


Brief vom 19.04.2012

• Antwort: wir verstehen nicht wie es zu

dieser Einschätzung kommt, ein

Inspektionsbericht liegt derzeit noch nicht

vor

Für all das also 11 d Zeit…


Inspektionsbericht


Datenschutz et al

• Die Übersendung personenbezogener Daten,

sprich Klarnamen, an die StiL Studienzentrale

verstößt per se nicht gegen die

Datenschutzbestimmungen.

• Gemäß § 13 BDSG ist eine personenbezogene

Datenerhebung vom Grundsatz her zulässig.

Insbesondere die Absätze 1, 1a, 2.2, 7 und 8

sehen wir als zutreffend an. Im Folgenden ist der

§ 13 BDSG zitiert:…………


Unsere Erklärung zum Datenschutz


Endresultat

• Sämtliche kritische Mängel werden

zurückgenommen

• Alles wieder „gut“…..


Herzlichen Dank fürs Zuhören

Fragen?

[email protected] http://www.stil-info.de

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