1

แนวทางการรกษาโรคมะเรงตอมน าเหลอง

2

บทน า โรคมะเรงตอมน าเหลอง เปนโรคมะเรงทางโลหตวทยาทพบมอบตการณสงสดในคนไทย ถงแมจะม

อบตการณสง โรคมะเรงตอมน าเหลองกยงคงเปนโรคมะเรงทพบมอบตการณของการหายขาดจากโรคหลงการรกษาไดสงสดโรคหนง ตวอยางเชน โรค diffuse large B-cell lymphoma, โรค Hodgkin lymphoma เปนตน การวางแผนการรกษาผปวยมะเรงตอมน าเหลองทกรายใหถกตองตงแตแรกวนจฉยโรค จงมความส าคญอยางยง

ในระยะ 10-15 ปทผานมา มววฒนาการของความรความเขาใจการดแลรกษาผปวยมะเรงตอมน าเหลองทส าคญมาก 2 ดาน ดานแรก คอการวนจฉยโรค ไดมการพฒนาความรเกยวกบความจ าเพาะของแอนตเจนชนดตางๆบนผวเซลล และลกษณะการเรยงตวของยนของมะเรงตอมน าเหลองแตละชนด น าไปสการตรวจ immunohistochemistry และ gene rearrangement ท าใหการวนจฉยโรคเปนไปอยางถกตองแมนย า ดานทสอง คอการน าความรเกยวกบปฏกรยาแอนตเจน/แอนตบอดบนผวเซลล ซงน าไปสการท าลายเซลลมะเรง น ามาใชรกษาผปวยมะเรงตอมน าเหลอง ท าใหผปวย B–cell lymphoma หลายชนด มอตราการมชวตในระยะยาวโดยปราศจากรอยโรคมะเรงหรอสามารถหายขาดจากโรคสงขนอยางมนยส าคญ อยางไรกด เทคโนโลยทางการแพทยเหลานลวนมราคาสง น ามาซงความทาทายของการวางแผนการใชทรพยากรทางการแพทยทเหมาะสมเพอใหเกดผลคมคาทสด ซงเปนสงส าคญยงตอการดแลผปวยโรคมะเรงตอมน าเหลองในประเทศไทย

แนวทางการรกษาโรคมะเรงตอมน าเหลองของสมาคมโลหตวทยาแหงประเทศไทยฉบบน จดท าขนโดยคณะอนกรรมการโรคมะเรงตอมน าเหลองแหงประเทศไทย หรอทรจกกนในชอวา the Thai Lymphoma Study Group (TLSG) การจดท าแนวทางการรกษาน อาศยหลกฐานเชงประจกษ (level of evidence) ทมในปจจบน การให recommendation ไดมาจากความเหนพองของคณะอนกรรมการทงหมด (expert consensus) หลงจากจดท าแนวทางการรกษาแลว กยงไดมการท าประชาพจารณจากการเผยแพรแนวทางดงกลาวบน website ของสมาคมฯ

แนวทางการรกษานจดท าขนเพอเปนบรรทดฐานทเหมาะสม ทควรใชในการรกษาผปวย อยางไรกด การตดสนใจการรกษาผปวยแตละราย ยอมขนอยกบสถานการณ สภาพแวดลอม ความพรอม และเศรษฐ-ฐานะของผปวยเปนส าคญ

กระผมขอขอบพระคณอนกรรมการทกทานทไดเสยสละเวลา ในการรวมกนจดท าแนวทางการรกษาน และหวงเปนอยางยงวา แนวทางการรกษานจะน าไปสการรกษาผปวยมะเรงตอมน าเหลองในประเทศไทยใหดและไดมาตรฐานยงๆขนตอไป

(ศ.นพ.ธานนทร อนทรก าธรชย) ประธานคณะอนกรรมการโรคมะเรงแหงประเทศไทย

สมาคมโลหตวทยาแหงประเทศไทย

3

รายนามคณะผจดท าแนวทางการรกษาโรคมะเรงตอมน าเหลอง

1. นายแพทย ธานนทร อนทรก าธรชย

2. นายแพทย วระศกด นาวารวงศ

3. นายแพทย สภร จนทรจารณ

4. แพทยหญง จตตมา ศรจระชย

5. แพทยหญง กาญจนา จนทรสง

6. นายแพทย ธวชชย สวรรณบรรณ

7. นายแพทย ตนตนย น าเบญจพล

8. นายแพทย อดมศกด บญวรเศรษฐ

9. แพทยหญง นงลกษณ คณตทรพย

10. นายแพทย สมชาย วงศขนต

11. แพทยหญง ลลตา นรเศรษฐธาดา

12. นายแพทย พระพล วอง

13. นายแพทย อาจรบ คหาภนนทน

4

สารบญ

บทท หนา

1 Evaluation และ Staging ในผปวย NHL 5-14

2 Chronic Lymphocytic Leukemia/small lymphocytic lymphoma 15-23

3 Follicular lymphoma 24-41

4 Marginal zone lymphoma 42-46

5 Diffuse large B-cell lymphoma 47-57

6 Mentle cell lymphoma 58-65

7 Burkitt lymphoma 66-69

8 Lymphoblastic lymphoma 70-78

9 NK/T-cell lymphoma 79-91

10 Primary CNS lymphoma 92-101

11 AIDS – related lymphoma 102-109

12 Hodgkin lymphoma 110-123

13 แนวทางการใช G-CSF ในผปวยมะเรงตอมน าเหลอง 124-131

5

11.. EEvvaalluuaattiioonn และ และ SSttaaggiinngg ในผปวย ในผปวย NNHHLL

ในการประเมนผปวย non-Hodgkin lymphoma (NHL) ทไดรบการวนจฉยใหมนน จ าเปนตองทราบถงพยาธสภาพ (histology subtype) ทแนนอน ต าแหนงและขอบเขตของโรคว าโรคนนอยเฉพาะท (localized) หรอโรคอยในระยะลกลาม (advanced) เปนชนดทอยบรเวณตอมน าเหลองหรอนอกตอมน าเหลอง ตลอดจนสถานะทางสขภาพทวๆไปของผปวย การสบคนนจะชวยวางแผนการรกษา ตลอดจนสามารถพยากรณโรคผปวยได การประเมนผปวยทเหมาะส มกอนการรกษานนอาจมความแตกตางกนบางในแตชนดของ NHL แตทจะกลาวในทนจะเปนการตรวจพนฐานทวๆไป

การตรวจทางหองปฏบตการทจ าเปนในการ staging(1)

1. การซกประวตและการตรวจรางกายทละเอยด รวมถงการก าหนด performance status (PS), และ B symptoms การซกประวตและการตรวจรางกายอยางละเอยด จะท าใหแพทยสามารถทราบไดคราวๆวาผปวยมโรคลกลามไปทแหงใดหรออวยวะใดๆหรอไม เกดปญหาแทรกซอนกบอวยวะระบบใดหรอไม เพอวางแผนในการตรวจวนจฉยและการรกษาในเบองตน การวด PS เปนการประเมนสมรรถภาพของผปวยวามความสามารถชวยเหลอตนเองไดมากนอยเทาไรสามารถใชเปนปจจยพยากรณอตราการรอดชวตของผปวย และยงใชเปนเกณฑในการตดสนการเขารบการรกษาในงานวจยยารกษาโรคมะเรงตางๆ PS มการวดหลายแบบดวยกนคอ Karnofsky performance status (KPS) และ Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) สวน B symptoms ไดแก การทผปวยทมอาการขอใดขอหนงตอไปน ไขไมทราบสาเหต , น าหนกลดมากวารอยละ 10 ใน 6 เดอนทผานมา และเหงอออกตอนกลางคน ผปวยทม B symptoms มการพยากรณโรคทไมด 2. การตรวจ complete blood count (CBC) และ differential count

ตรวจสเมยรเลอดเพอดวามเซลลทผดปกตหรอไม ในการประเมนผปวยเมอแรกวนจฉยนน อาจพบความผดปกตของ complete blood count ถงรอยละ 60(2) และมความสมพนธระหวางภาวะ cytopenia กบการทมโรคลกลามไปทไขกระดก การตดตรวจไขกระดกพบวามโรคลกลามเขาไปในกระดกรอยละ 100, 69, 63 และ 13 ในผปวยทม neutropenia หรอ thrombocytopenia, leucopenia ภาวะโลหตจางหรอภาวะ CBC ทผดปกตตามล าดบ(2) โรคทลกลามเขาไขกระดกพบไดรอยละ 39 ในกลม low grade รอยละ 36 ในกลม intermediate grade และรอยละ 18 ในกลม high grade NHL(3) 3. Bone marrow aspiration และ biopsy

ผปวย NHL ทกรายตองไดรบการตรวจ bone marrow aspiration และ biopsy กอนใหการรกษา เพอประเมนระยะของโรค (staging) พบวารอยละ 30 ถง 50 ของผปวย NHL จะพบโรคลกลามไปไขกระดก

6

สวนใหญจะเปนชนด indolent lymphoma(4,5) การตรวจไขกระดกอาจรวมถงการตรวจพเศษหรอการท า flow cytometry จากการศกษาผปวย NHL 176 ราย ในจ านวนน 57 รายเปนชนด indolent พบวารอยละ 12 และ 44 มโรคลกลามเขาไขกระดกขางเดยว (unilateral) และทงสองขาง (bilateral) ตามล าดบ(6,7) สวนผปวย 112 รายทม ฮสโตโลยชนดรนแรง จะพบโรคลกลามเขาไขกระดกขางเดยวหรอสองขาง รอยละ 5 และ 8 ตามล าดบ 4. การตรวจสมรรถภาพทางไต

การตรวจเพอประเมนสมรรถภาพทางไตและความเสยงตอการเกดปญหาแทรกซอนทางไต ประกอบดวยระดบ blood urea nitrogen (BUN), ระดบ creatinine, ระดบเกลอแร และ uric acid ในกระแสเลอด แมวาอบตการณของการพบโรค lymphoma ลกลามเขาไต โดยอาศยหลกฐานทางคลนกพบไดรอยละ 2 ถง 14 แตระดบ creatinine ในซรมสง พบไดถงรอย ละ 26 ถง 56 การทระดบ BUN และ creatinine เพมขน แสดงวามตอมน าเหลองทบรเวณ retroperitoneal กดทบทอปสสาวะ (ureter) ทงสองขางหรอมรอยโรคทไต หรอเกดจากภาวะขาดน า หรอผปวยมภาวะไตเสอมจากสาเหตอนๆกอนหนาอยแลว การตรวจสมรรถภาพของไตมความส าคญในการวางแผนการรกษา เนองจากยาเคมบ าบดบางชนดมพษตอไตหรอมการขบออกทางไต

การตรวจระดบสารแรยรกกอนการรกษาสามารถใชประเมนภาวะ tumor lysis syndrome และใชตดตามการเปลยนแปลงระหวางการรกษา 5. การประเมนสภาพตบ

การประเมนสมรรถภาพตบ มความ ส าคญกอนการรกษาดวยยาเคมบ าบด เนองจากยาเคมบ าบดหลายชนดขบออกทางตบ และบงชวามภาวะโรคลกลามเขาสตบ หรอความผดปกตอาจเกดจากตอมน าเหลองบรเวณ porta hepatis กดทบบรเวณ common bile duct

การตรวจระดบซรม lactate dehydrogenase (LDH) มความสมพนธอยางใกลชดกบอตราการรอดชวต (survival) ในผปวย NHL 6. ระดบ beta-2 microglobulin ในซรม

มประโยชนในการพยากรณโรค และเปนหนวยวดทเปนตวแทน (surrogate) ในการวดปรมาตรของโรคและใชในการตดตามการตอบสนองตอการรกษา 7. Serum protein electrophoresis (SPEP)

การศกษาทางดาน immunoglobulin นน มความส าคญในบางกลมโรค เชน ผปวย chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma การตรวจวด Serum protein electrophoresis มประโยชนในการตรวจหา monoclonal paraprotein หรอกรณ hypoglobulinemia, สวนผปวย

7

lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia อาจตรวจพบวามระดบ serum IgM เพมขน

8

8. การตรวจภาวะตงครรภ การตรวจภาวะตงครรภในผปวยหญงในวยเจรญพนธ มความส าคญในกรณทจะตองไดรบยาเคม

บ าบด 9. HIV serologies

Systemic NHL และ primary CNS lymphoma ถอเปน AIDS-defining malignancies โดยพบวาประมาณรอยละ 25 ถง 40 ของผปวย HIV-1 seropositive จะเกดเปนโรคมะเรง ในจ านวนนรอยละ 10 เปน NHL โดยพบวามความเสยงมากกวาในกลม seronegative 100 เทา จากรายงานประมาณรอยละ 12 ของผปวยทไดรบการวนจฉยเปน NHL รายใหม พบวา HIV ไดผลบวก(8)

10. Hepatitis B และ C ผปวยทเปนพาหะของ HBsAg อาจพบม reactivation ของ hepatitis B virus ระหวางการใหยาเคม

บ าบด ซงจะท าใหเพมอตราการเสยชวตของผปวยจากการม fulminating hepatic failure ระหวางการรกษาเคมบ าบด แมจะไดรบยาตานไวรส (9,10) นอกจากนยงมรายงานภาวะ reactivation ในผปวยทไดรบยา rituximab รวมกบยาเคมบ าบด บางรายจะเกดการตดเชอไวรสตบอกเสบเกดขน 1 ป หลงจากหยดยา rituximab ดงนนจงควรตรวจหา HBsAg, HBsAb, HBcAg, HBcAb ในผปวยทกรายกอนการรกษา นอกจากนยงพบวามความสมพนธระหวาง Hepatitis B และ Hepatitis C กบการเกด NHL(11-17)

11. CT scanning การท า contrast enhanced CT scanning ของ chest abdomen และ pelvis มความจ าเปนในการ

ประเมนผปวย NHL. การตรวจจะชวยบอกถงระยะของโรคและยงสามารถใชเปรยบเทยบกบการตรวจครงตอๆไป เพอประเมนการตอบสนองตอการรกษา ในระยะหลงมการศกษาพบวาการตรวจ PET/CT scan มความแมนย าสงกวา conventional CT scan โดยเฉพาะในผปวย Hodgkin lymphoma (HL) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) นอกจากนยงเปนเครองมอส าคญในการบอกการตอบสนองตอการรกษาและการพยากรณโรค อยางไรกด การตรวจ PET/CT scan ยงมราคาสง ไมครอบคลมการเบกจายจากกรมบญชกลาง และคงท าไดเฉพาะบางสถานพยาบาลเทานน การตรวจอนๆ เฉพาะทมขอบงชการตรวจอนๆ เฉพาะทมขอบงช

1. การตรวจกระเพาะอาหารและล าไส พบวารอยละ 10 ถง 60 ของผปวย NHL จะมโรคลกลามเขากระเพาะอาหารและล าไส โดยสวนใหญ

จะเปนโรคทเกดขนในตวทางเดนอาหารเอง รอยละ 20 ของผปวยทมโรคบรเวณ Waldeyer’s ring (tonsils, base of tongue, และ nasopharynx) จะมโรคลกลามไปในทางเดนอาหาร(18-20) ดงนนในผปวยมโรคบรเวณ Waldeyer’s ring, ผปวยทมอาการทางกระเพาะอาหารและล าไส ผปวย mantle cell lymphoma ควรมการ

9

ตรวจประเมนทางกระเพาะและล าไส, การตรวจ barium anemia จะสามารถบอกถงความผดปกตของเยอบล าไสใหญได สวนการท า CT scanning สามารถตรวจพบขอบเขตของความผดปกต ตลอดจนตอมน าเหลองภายในชองทอง 2. การตรวจตบและมาม

การตดชนเนอตบตรวจมขอบงชในกรณทมความผดปกตในการตรวจสมรรถภาพของตบ หรอความผดปกตจาก liver scan ส าหรบการตดชนเนอของมามนนไมแนะน า 3. การตรวจทางระบบประสาทสวนกลาง

การตรวจทางระบบประสาทสวนกลาง เชน MRI สงวนไวส าหรบผปวยทมอาการและอาการแสดงของระบบประสาท สวนการเจาะน าไขสนหลงจะกระท าในกรณทมอาการทางระบบประสาท หรอผปวยทมความเสยงสงทจะมโรคลกลามเขาระบบประสาทสวนกลาง เชน ผปวยทมโรคลก ลามทไขกระดก, ลกอณฑะหรอบรเวณ paranasal sinus เปนตน 4. การตรวจหวใจ

การประเมนสมรรถภาพของหวใจดวยการท า echocardiogram หรอ multi-gated acquisition scan (MUGA) เพอวด cardiac ejection fraction ควรท าในผปวยทตองไดรบการรกษาดวยยา anthracycline หรอยาเคมบ าบดชนดสง ควรท าในผปวยทอายมากกวาหรอเทากบ 50 ป หรอมประวตโรคความดนโลหตสงหรอโรคหวใจมากอน 5. การตรวจสมรรถภาพของปอด

การตรวจสมรรถภาพของปอดกอนไดรบยา bleomycin ไมสามารถท านายการเกด bleomycin lung toxicity ได แตการตรวจ pulmonary function test ควรท าในผปวยทจะตองไดรบยา bleomycin สามารถใชเปนตวเปรยบเทยบกบสมรรถภาพของโรคระหวางหรอหลงไดรบการรกษา SSttaaggiinngg การบอก staging นน องตาม Ann Arbor staging system (ตารางท 1) ทใชใน Hodgkin lymphoma21,22 ในการท า staging นนจะเนนวาโรคมะเรงอยในตอมน าเหลองหรอนอกตอมน าเหลอง , ต าแหนงของโรคมะเรงมหรอไมมอาการ “B” เนองจาก NHL มกจะมโรคกระจายไปตามกระแสเลอด ดงนนการท า staging ในผปวย NHL จงอาจจะไดประโยชนนอยกวา Hodgkin lymphoma ซงจะกระจายไปตามระบบตอมน าเหลอง พบวาเพยงรอยละ 10 ของผปวย follicular lymphoma มระยะของโรคเฉพาะท (stage I,II) เมอแรกวนจฉย และสวนใหญของผปวย aggressive lymphoma จะอยในระยะทรดหนาไป (advanced) (stage III, IV) เมอแรกวนจฉย(23) แตการแยกโรคระยะทสามกบระยะทส ไมไดมประโยชน เนองจากการรกษาจะเหมอนกน ดงนนการท า staging ใน NHL กเพอหาระยะของโรคทเรมแรกจรงๆ “early stage disease” ซงอาจจะใหการรกษาดวยการ

10

รกษาเฉพาะท หรอการรกษารวมระหวางยาเคมบ าบดกบการฉายแสงรงส นอกจากนยงใชแยกระยะภ ายในฮสโตโลยระดบยอยลงไป เพอประเมนการพยากรณโรคและประเมนผลตอการรกษา การตรวจทางหองปฏบตการทจ าเปนการตรวจทางหองปฏบตการทจ าเปน

1. การซกประวตและการตรวจรางกายรวมทง performance status 2. การตรวจ complete blood count, differential count 3. การตดตรวจไขกระดก 4. การตรวจสมรรถภาพทางไต สารแรในรางกาย และกรดยรค 5. การตรวจสมรรถภาพของตบ และระดบซรม LDH 6. การตรวจ beta-2 microglobulin 7. การตรวจภาวะการตงครรภ 8. การตรวจ HIV 9. การตรวจไวรสตบอกเสบบและซ 10. การตรวจ CT scan ของ chest และ whole abdomen (PET/CT ไดประโยชนสงในผปวย HL

และ DLBCL) กการตรวจอนๆ ทมขอบงชารตรวจอนๆ ทมขอบงช

1. การตรวจ serum protein electrophoresis (เฉพาะผปวยชนด SLL, lymphoplasmacytic) 2. การตรวจกระเพาะและล าไส 3. การตรวจตบและมาม 4. การตรวจทางระบบประสาทสวนกลาง 5. การตรวจหวใจ 6. การตรวจสมรรถภาพของปอด

กาตรวจเพอบอกการตอบสนองของโรคกาตรวจเพอบอกการตอบสนองของโรค ตารางท 2 แสดงผลการตอบสนองของโรค หลงผปวยไดรบยาเคมบ าบด cycle สดทาย 3-4 สปดาห

ควรไดรบการตรวจทางหองปฏบตการทกอยางทเคยพบความผดปกตกอการรกษา เพอน ามาเปรยบเทยบและจ าแนกผลการรกษาดงตารางท 2 จากนนควรประเมนผปวยเปนระยะๆ ดวยการตรวจรางกาย ตรวจเลอด เชน CBC, LFT, LDH ทก 3 เดอนในปแรก และหางออกจนเหลอปละครงหลงตดตามนาน 5 ป ส าหรบการตรวจ CT ควรกระท าทก 6 เดอนใน 2-3 ปแรก ถาไมพบสงผดปกต กไมจ าเปนตองท าอก

11

ตารางท ตารางท 11 Staging ผปวย lymphoma Stage I Involvement of a single lymph node region (I) or localized involvement of a single extralymphatic organ or site (IE). Stage II Involvement of two or more lymph node regions on the same side of the diaphragm (II) or localized involvement of a single associated extralymphatic organ or site and is regional lymph node(s), without involvement of other lymph node regions on the same side of the diaphragm (IIE). Note: The number of lymph node regions involved may be indicated by a subscript (e.g. II3). Stage III Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragem (III), which may also be accompanied by localized involvement of an associated extralymphatic organ or site (IIE), by involvement of the spleen (IIIs), or by both (IIIE+S). Stage IV Disseminated (multifocal) involvement of one or more extralymphatic organs, with or without associated lymph node involvement , or isolated extralymphatic organ involvement with distant (nonregional) nodal involvement.

A No systemic symptoms present

B Unexplained fevers >38 C; drenching night sweats; or weight loss >10% of body weight

Adepted from Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K et al. Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification. Cancer Res 1971;31(11):1861-1.

12

ตารางท ตารางท 22 International workshop criteria for response assessment in lymphoma

Criterium Description Complete response (CR) Complete disappearance of all detectable on CT with previously

involved nodes on CT >1.5cm in their greatest axial diameter regressing to <1.5 cm, and nodes of 1-1.5 cm regressing to <1cm. In addition, resolution of disease-related symptoms, normalization of biochemical abnormalities, and normal bone marrow biopsy

Complete response unconfirmed (Cru) Corresponds to CR criteria, but with a residual mass > 1.5 cm. in greatest axial diameter that has regressed by > 75% in the SPD.

Partial response (PR) At least 50% reduction in the sum of the product of the greatest diameters (SPD) of the six largest nodes with no increase in the size of the other nodes and no new sites of disease. Hepatic and splenic nodules should also decrease by at least 50% in the SPD.

Stable disease (SD) Response in less than a PR, but is not progressive disease. Progressive disease (PD) More than 50% increase in the sum of the greatest diameters of

any previously abnormal node, or appearance of any new lesions during or at the end of therapy.

Relapsed disease (RD) The appearance of any new lesion or increase in size of >50% of previously involved sites or nodes in patients who achieved CR or Cru.

Reference. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an inter-national workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 1999;17:1244 53.

13

เอกสารอางองเอกสารอางอง

1. Freedman, AS, Friedberg,JW. Evaluation, staging, and prognosis of non-Hodgkin lymphoma Uptodate V1 September 2010

2. Bloomfield, CD, McKenna, RW, Brunning, RD. Significance of haematological parameters in the non-Hodgkin's malignant lymphomas. Br J Haematol 1976; 32:41.

3. 3.National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines www.nccn.org (Accessed on December 23, 2010).

4. Conlan, MG, Bast, M, Armitage, JO, Weisenburger, DD. Bone marrow involvement by non-Hodgkin's lymphoma: the clinical significance of morphologic discordance between the lymph node and bone marrow. Nebraska Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 1990; 8:1163.

5. Foucar, K, McKenna, RW, Frizzera, G, Brunning, RD. Bone marrow and blood involvement by lymphoma in relationship to the Lukes--Collins classification. Cancer 1982; 49:888.

6. Brunning, RD, Bloomfield, CD, McKenna, RW, Peterson, LA. Bilateral trephine bone marrow biopsies in lymphoma and other neoplastic diseases. Ann Intern Med 1975; 82:365.

7. Juneja, SK, Wolf, MM, Cooper, IA. Value of bilateral bone marrow biopsy specimens in non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Pathol 1990; 43:630.

8. D'Addario, G, Dieterle, A, Torhorst, J, et al. HIV-testing and newly-diagnosed malignant lymphomas. The SAKK 96/90 registration study. Leuk Lymphoma 2003; 44:133.

9. Lalazar, G, Rund, D, Shouval, D. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 2007; 136:699.

10. Aksoy, S, Harputluoglu, H, Kilickap, S, et al. Rituximab-related viral infections in lymphoma patients. Leuk Lymphoma 2007; 48:1307.

11. Viswanatha, DS, Dogan, A. Hepatitis C virus and lymphoma. J Clin Pathol 2007; 60:1378. 12. Spinelli, JJ, Lai, AS, Krajden, M, et al. Hepatitis C virus and risk of non-Hodgkin

lymphoma in British Columbia, Canada. Int J Cancer 2008; 122:630. 13. Schöllkopf, C, Smedby, KE, Hjalgrim, H, et al. Hepatitis C infection and risk of malignant

lymphoma. Int J Cancer 2008; 122:1885. 14. Engels, EA, Cho, ER, Jee, SH. Hepatitis B virus infection and risk of non-Hodgkin

lymphoma in South Korea: a cohort study. Lancet Oncol 2010; 11:827.

14

15. 15.Yeo, W, Chan, TC, Leung, NW, et al. Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab. J Clin Oncol 2009; 27:605.

16. Hsu, C, Hsiung, CA, Su, IJ, et al. A revisit of prophylactic lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation in non-Hodgkin's lymphoma: a randomized trial. Hepatology 2008; 47:844.

17. Yağci, M, Yağci, M, Acar, K, et al. A prospective study on chemotherapy-induced hepatitis B virus reactivation in chronic HBs Ag carriers with hematologic malignancies and pre-emptive therapy with nucleoside analogues. Leuk Lymphoma 2006; 47:1608.

18. Shibuya, H, Kamiyama, R, Watanabe, I, et al. Stage I and II Waldeyer's ring and oral-sinonasal non-Hodgkin's lymphoma. Cancer 1987; 59:940.

19. Saul, SH, Kapadia, SB. Primary lymphoma of Waldeyer's ring. Clinicopathologic study of 68 cases. Cancer 1985; 56:157.

20. Dodd, GD. Lymphoma of the hollow abdominal viscera. Radiol Clin North Am 1990; 28:771.

21. Rosenberg, SA. Validity of the Ann Arbor staging classification for the non-Hodgkin's lymphomas. Cancer Treat Rep 1977; 61:1023.

22. Moormeier, JA, Williams, SF, Golomb, HM. The staging of non-Hodgkin's lymphomas. Semin Oncol 1990; 17:43.

23. Anderson, T, Chabner, BA, Young, RC, et al. Malignant lymphoma. 1. The histology and staging of 473 patients at the National Cancer Institute. Cancer 1982; 50:2699.

15

22.. CChhrroonniicc LLyymmpphhooccyyttiicc LLeeuukkeemmiiaa//SSmmaallll LLyymmpphhooccyyttiicc LLyymmpphhoommaa การประเมนผปวย ผปวย chronic lymphocytic leukemia (CLL) และ small lymphocytic lymphoma (SLL) ทไดรบการวนจฉยใหมทกราย แนะน าใหสงตรวจทางหองปฏบตการเพอประเมนระยะของโรค (staging) เชนเดยวกบทไดแนะน าในผปวยมะเรงตอมน าเหลองชนดอนๆ และประเมนโรคประจ าตวตางๆ (comorbidity) ส าหรบผปวยทมภาวะโลหตจาง แนะน าใหตรวจ direct Coombs’ test ดวย เนองจากพบภาวะ autoimmune hemolytic anemia (AIHA) รวมดวยถงรอยละ 10-20 ของผปวย CLL1 ส าหรบการประเมนปจจยเสยงทมผลตอการพยากรณโรคในผปวย CLL นยมใชตามระบบของ Rai หรอ Binet (ตารางท 1) การตรวจทางหองปฏบตการอนๆ เชน การแสดงออกของ CD38 และ ZAP-70 ดวย flow cytometry การตรวจโครโมโซม deletion 17p หรอ deletion 11q และการตรวจ mutation ของ immunoglobulin heavy chain variable (IgHv) gene ยงไมจ าเปนตองท าในผปวยทกราย เนองจากยงไมมการศกษาแบบ randomized controlled trial ทสนบสนนใหเหนประโยชนของการรกษาผปวยระยะแรกทไมมอาการ แตมปจจยเสยงของการพยากรณโรคทไมดเหลาน

ตารางท 1 CLL Staging Systems

RRaaii SSyysstteemm BBiinneett SSyysstteemm Stage Description Risk Status Stage Description 0 Lymphocytosis, lymphocytes Low A Hemoglobin > 10 g/dL

in blood > 15,000/mcL and > 40% and platelets > 100,000/ lymphocytes in the bone marrow mm3 and < 3 enlarged

I Stage 0 with enlarged node (s) Intermediate areas II Stage 0-I with splenomegaly, Intermediate B Hemoglobin > 10 g/dL hepatomegaly, or both and platelets < 100,000/ III Stage 0-II with hemoglobin < 11.0 g/dL High mm3 and > 3 enlarged or hematocrit < 33% areas IV Stage 0-III with platelets High C Hemoglobin < 10 g/dL < 100,000/mcL and/or platelets

< 100,000/mm3 and any number of enlarged

areas

16

การรกษา ผปวย CLL ใหมทกรายไมจ าเปนตองใหการรกษา เนองจากพบวาการรกษาผปวยเหลานในระยะแรกดวยยา chlorambucil-based regimen ไมไดเพมอตราการอยรอดเฉลย (median oveall survival; MOS) เมอเปรยบเทยบกบผปวยทไมรกษา2, 3 นอกจากนผปวย CLL ยงมความหลากหลายของการด าเนนโรคและการพยากรณโรคอยางมาก ตงแตกลมผปวยทอยในระยะ Rai stage 0 หรอ Binet A ทมคา MOSเฉลยเทากบคนปกต (>10 ป) และกลมผปวยทอยในระยะ Rai stage III-IV ทมการอยรอดเฉลยเพยง 1-3 ป3-5 ยงไปกวานน ในปจจบนยงถอวา CLL เปนมะเรงทไมสามารถรกษาใหหายขาดไดดวยเคมบ าบดมาตรฐาน หรอเคมบ าบดขนาดสงตามดวยการปลกถายเซลลตนก าเนดเมดเลอดของตนเอง (autologous hematopoietic stem cell transplant) ส าหรบการใหเคมบ าบดขนาดสงตามดวยการปลกถายเซลลตนก าเนดเมดเลอดจากพนอง (allogeneic stem cell transplant) ถอวาเปนการรกษาวธเดยวทมโอกาสท าใหผปวย CLL หายขาดได แตกยงไมไดถอวาเปนการรกษามาตรฐานในผปวยใหมทกราย เนองจากมภาวะแทรกซอนรนแรง

ขอบงชในการรกษา6 1. ผปวย CLL Rai stage 0 หรอ Binet stage A ทไมมอาการ จะเรมใหการรกษาเมอมหลกฐานวามการ

ด าเนนโรคทเลวลงและมขอบงชในการรกษา (ดขอ 2) เนองจากผปวยกลมนมอตราการอยรอดเฉลยมากกวา 10 ป

2. ผปวย CLL Rai stage I-II หรอ Binet stage B ทไมมอาการ จะมการอยรอดเฉลยเทากบ 5-7 ป ดงนนจงแนะน าใหเรมการรกษาเมอมขอบงชดงน - มอาการทเกดขนอยางชดเจนอยางใดอยางหนงอนเนองจากตวโรค CLL ไดแก น าหนกลด

ออนเพลยมาก ไข เหงอออกกลางคน - มภาวะโลหตจางและหรอเกรดเลอดต า อนเนองมาจากทเซลลมะเรงเพมจ านวนเพมขนอยาง

ตอเนองในไขกระดก - มามโตมากกวา 6 ซม. จากชายโครงซาย หรอมามโตขนอยางตอเนอง หรอ มอาการเนองจาก

การกดเบยดของมามตออวยวะขางเคยง - จ านวนเมดเลอดขาวชนด lymphocyte เพมขนอยางรวดเรว คอ เ พมมากกวารอยละ 50 ใน 2

เดอน หรอม lymphocyte doubling time (LDT) นอยกวา 6 เดอน - ภาวะ AIHA หรอ immune thrombocytopenia (ITP) ทไมตอบสนองตอการรกษาดวย

corticosteroids หรอ ยามาตรฐานอนๆ 3. ผปวย CLL Rai stage III-IV หรอ Binet stage C จะมคา MOS เทากบ 1-3 ป ดงนนจงแนะน าใหเรม

การรกษาผปวยทกรายเมอแรกวนจฉย

17

หมายเหต : ผปวย CLL Rai stage 0-II หรอ Binet stage A-B ทไมมอาการแตมความผดปกตของโครโมโซม deletion 17p หรอ deletion 11q หรอ ม unmutated IgHv เปนตน ยงไมแนะน าใหเรมการรกษาเนองจากยงไมมการศกษาแบบ randomized controlled trial ทสนบสนนถงประโยชนของการรกษาในกรณทยงไมมอาการ6

แนวทางการรกษาผปวย SLL ระยะ Ann Arbor stage I (แผนภมท 1)

- แนะน าใหการรกษาดวย local radiation7 (level of evidence III, grade of recommendation A)

แนวทางการรกษาผปวย CLL รายใหมทมขอบงชในการรกษา หรอผปวย SLL Ann Arbor stage II-IV (แผนภมท 1 และตารางท 2, 3)

- ผปวยอาย < 70 ป ทแขงแรงด (good performance status, ECOG ≤ 2) และไมมโรคประจ าตว (comorbidity) แนะน าใหเรมรกษาดวย chemoimmunotherapy ไดแก rituximab + fludarabine + cyclophosphamide (FCR) (level of evidence I, grade of recommendation A) ซงสนบสนนจากการศกษาของ German Lymphoma Study Group (GLSG) ซงเปรยบเทยบ FCR กบ FC พบวา FCR ม overall response rate (ORR), complete response (CR), median progression-free survival และ 3-year overall survival สงกวาผปวยทรกษาดวย FC อยางมนยส าคญทางสถต (90% vs 80%; P = 0.0001, 44% vs 22%; P = 0.0001, 51.8 เดอน vs 32.8 เดอน; P < 0.0001 และ 87% vs 83%; P = 0.012 ตามล าดบ)8

- ผปวยอาย ≥ 70 ป ทแขงแรงด (good performance status, ECOG ≤2) และไมมโรคประจ าตว(comorbidity) หรอ ผปวยอาย < 70 ปทไมแขงแรง (poor performance status, ECOG > 2) หรอ มโรคประจ าตว (comorbidity) แนะน าใหเรมรกษาดวย chlorambucil + prednisolone ใหผลการรกษาดกวาให chlormabucil หรอ cyclophosphamide + vincristine + prednisolone (CVP) หรอ fludarabine เนองจากมการศกษาพบวา overall survival ไมแตกตางกน แต chlorambucil + prednisolone ม hematologic toxicity นอยทสด9-14 (level of evidence I, grade of recommendation A)

แนวทางการรกษาผปวย CLL/SLL ทเปนซ า (relapse) หรอดอยา (refractory) (แผนภมท 2 )

- ผปวยทเคยไดรบ chemotherapy และระยะเวลาของการตอบสนองตอการรกษาในครงแรก > 1 ป หรอผปวยทเคยไดรบ chemoimmunotherapy และตอบสนองตอการรกษาในครงแรกนาน

> 2 ป แนะน าใหการรกษาเดม (level of evidence II, grade of recommendation A) - ส าหรบผปวยอาย < 70 ป ทแขงแรงด (good performance status, ECOG ≤ 2) และไมมโรค

ประจ าตว (comorbidity) เคยไดรบ chemotherapy และตอบสนองตอการรกษาในครงแรก

18

≤ 1 ป แนะน าใหการรกษาดวย FCR 15 (level of evidence I, grade of recommendation B) - ส าหรบผปวยอาย ≥ 70 ป ทแขงแรงด (good performance status, ECOG ≤ 2) และไมมโรค

ประจ าตว (comorbidity) หรอ ผปวยอาย < 70 ปทไมแขงแรง (poor performance status, ECOG >2) หรอ มโรคประจ าตว (comorbidity) เคยไดรบ chemotherapy และระยะเวลาของการตอบสนองตอการรกษาในครงแรก ≤ 1 ป แนะน าใหการรกษาดวย reduced-dose FCR16(level of evidence II, grade of recommendation B)

- ส าหรบผปวยอาย < 70 ป ทแขงแรงด (good performance status, ECOG ≤ 2) และไมมโรคประจ าตว (comorbidity) เคยไดรบ chemoimmunotherapy และตอบสนองตอการรกษาในครงแรก ≤ 2 ป แนะน าใหการรกษาดวย alemtuzumab + fludarabine17 (level of evidence II, grade of recommendation B)

- ส าหรบผปวยอาย ≥ 70 ป ทแขงแรงด (good performance status, ECOG ≤ 2) และไมมโรคประจ าตว (comorbidity) หรอ ผปวยอาย < 70 ปทไมแขงแรง (poor performance status, ECOG >2) หรอ มโรคประจ าตว (comorbidity) เคยไดรบ chemoimmunotherapy และตอบสนองตอการรกษาในครงแรก ≤ 2 ป แนะน าใหการรกษาดวย alemtuzumab18 (level of evidence I, grade of recommendation C)

ตารางท 2 แสดงการศกษาตางๆ ทเกยวของกบการรกษา CLL/SLL

CR; complete response, OR; overall response, DFS; disease-free survival, PFS; progression-free survival, OS; overall survival, Ch; chlorambucil, CVP; cyclophosphamide + vincristine + prednisolone, FCR; fludarabine + cyclophosphamide + rituximab, FC; fludarabine + cyclophosphamide, NS; not significant, NR; not reach

Study Regimen CR/OR (%) DFS/PFS (m) OS Raphael B11 Hallek M8 Robak T15

Ch vs CVP FCR vs FC FCR vs FC

25 vs 23/72 vs 82 (P=0.83/P=NS) 44 vs 22/90 vs 80 (P<0.0001/P=0.0001) 24.3 vs 13.0/70.0 vs 57.9 (P<0.001/P=0.0034)

25.8 vs 25.2 (P=0.78) 51.8 vs 32.8 (P<0.0001) 30.6 vs 20.6 (P<0.001)

4.8 m vs 3.9 m (P=0.12) 87% vs 83% (at 3 y) (P=0.01) NR vs 52 m

19

ตารางท 3 แสดงขนาดและระยะเวลาของการใหเคมบ าบดผปวย CLL/SLL

Regimen Dose-schedule Interval and no. of cycle Ch + P11 FCR8 FCR-Lite16 Alemtuzumab + Flu17 Alemtuzumab18

Chlorambucil 30mg/m2 PO D1 Prednisolone 80mg/day PO D1-D5 Fludarabine 25mg/m2 IV D1-D5 Cyclophosphadmide 250mg/m2 IV D1-D5 Rituximab 375mg/m2 IV D1 (cycle 1) Rituximab 500mg/m2 D1 (cycles 2-6) Fludarabine 20mg/m2 IV D1-D5 Cyclophosphadmide 150mg/m2 IV D1-D5 Rituximab 500mg/m2 IV D1 and D14 Alemtuzumab 30mg IV over 2 hrs D1-D3 Fludarabine 30mg/m2 IV D1-D5 25-30mg IV over 2 hrs 3 times/week on alternate days

every 2 weeks until maximum response every 28 days x 6 cycles every 28 days x 6 cycles every 28 days x 6 cycles maximum of 12 weeks

20

แผนภมท 1 แสดงแนวทางการรกษาผปวย chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma วนจฉยใหม

CLL Rai stages 0-IV or Binet A-C/SLL Ann Arbor stage II-IV

SLL Ann Arbor stages II-IV Rai stage III-IV or Binet C

Indication for treatment - Significant disease-related symptoms (ie, weight loss, significant fatigue, fever, night sweat) - Evidence of progressive marrow failure as manifested by the

development of, or worsening of, anemia and/or thrombocytopenia - Massive (ie, at least 6 cm below the left costal margin) or progressive or

symptomatic splenomegaly - Massive nodes (ie, at least 10 cm in longest diameter) or progressive or

symptomatic lymphadenopathy - Progressive lymphocytosis (increase >50% in 2 months) or lymphocyte

doubling time (LDT) of less than 6 months - AIHA or ITP unresponsive to corticosteroids or other standard therapy

Observe (IA)

No indications

SLL Ann Arbor stage I

Rai stage 0-II or Binet A-B

Local RT (IIIA)

Age <70 yr and ECOG ≤2 and no significant

comorbidities

Age ≥70 yr or age <70 yr with significant comorbidities

FCR regimen (IA)

Chlorambucil +prednisolone)(IA)

Indications present

21

แผนภมท 2 แสดงแนวทางการรกษาผปวย chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma ท relapse หรอทดอตอการรกษา (refractory)

First-line chemotherapy First-line chemoimmunotherapy

Relapsed/Refractory CLL/SLL

Alemtuzumab + fludarabine

(IIB) R-CHOP (2?)

Reduced-dose FCR (IIB) FCR (IB)

Age <70 yr and ECOG ≤2 and no significant

comorbidities

Age ≥70 yr or age <70 y with significant comorbidities

First-line chemotherapy

First-line chemoimmunotherapy

Alemtuzumab (IC)

22

เอกสารอางอง เอกสารอางอง

1. Diehl L, Ketchum L. Autoimmune disease and chronic lymphocytic leukemia: autoimmune

hemolytic anemia, pure red cell aplasia, and autoimmune thrombocytopenia. Semin Oncol 1998;25:80-97.

2. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998;338:1506-14.

3. CLL Trialists' Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. J Natl Cancer Inst 1999;91:861-8.

4. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukaemia. Natural history of stage A chronic lymphocytic leukaemia untreated patients. Br J Haematol 1990;76:45.

5. The French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Effects of chlorambucil and therapeutic decision in initial forms of chronic lymphocytic leukemia (stage A): results of a randomized clinical trial on 612 patients. Blood 1990;75:1414-21.

6. Hallek M, Cheson B, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111:5446-56.

7. Morrison W, Hoppe R, Weiss L, Picozzi VJ, Horning S. Small lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol 1989 7:598-606.

8. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010;376:1164-74.

9. Han T, Ezdinli E, Shimaoka K, Desai D. Chlorambucil vs. combined chlorambucil-corticosteroid therapy in chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1973;31:502-8.

10. The French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. A randomized clinical trial of chlorambucil versus COP in stage B chronic lymphocytic leukemia. Blood 1990 75:1422-5.

11. Raphael B, Andersen J, Silber R, et al. Comparison of chlorambucil and prednisone versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone as initial treatment for chronic lymphocytic

23

leukemia: long-term follow-up of an Eastern Cooperative Oncology Group randomized clinical trial. J Clin Oncol 1991;9:770-6.

12. Rai K, Peterson B, Appelbaum F, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1750-7.

13. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:230-9.

14. Eichhorst B, Busch R, Stilgenbauer S, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009;114:3382-91.

15. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28:756-65.

16. Foon K, Boyiadzis M, Land S, Marks S, Raptis A, Pietragallo L. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27:498–503.

17. Elter T, Borchmann P, Schulz H, et al. Fludarabine in combination with alemtuzumab is effective and feasible in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II trial. J Clin Oncol 2005;23:7024-31.

18. Fraser G, Smith C, Imrie K, Meyer R. Alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Curr Oncol 2007;14:96-109.

24

3. แนวทางการรกษาโรคมะเรงตอมน าเหลองชนด follicular

มะเรงตอมน าเหลองชนด follicular เปนมะเรงตอมน าเหลองทพบไดบอยเปนอนดบทสองในประเทศทางตะวนตก จดเปนมะเรงตอมน าเหลองในกลมของ non-Hodgkin lymphoma (NHL) และจดเปนกลมชนด indolent lymphoma มะเรงตอมน าเหลองชนดนมลกษณะทางพยาธวทยาประกอบดวย follicle center B-cells ทมทงเซลลขนาดเลกเรยกวา centrocyte และเซลลขนาดใหญเรยกวา centroblast สดสวนของจ านวนเซลลทงสองในเนอมะเรงตอมน าเหลองชนดนจะใชก าหนดระดบ (grade) ของโรคซงมผลในการตดสนใจเลอกการรกษาตอไป แนวทางการรกษาโรคมะเรงตอมน าเหลองชนด follicular: จะตองค านงถงปจจยตางๆ ดงน 1. แนวทางการรกษานเปนเพยงขอเสนอแนะ เนองจากโรคนมกมการด าเนนโรคทหลากหลาย รกษามกไม

หายขาด ผปวยบางคนมการกลบมาของโรคใหมแมรกษาหายไปแลวชวงหนง บางครงอาจมการถดถอยของโรคโดยยงไมไดรบการรกษา (spontaneous regression)(1-4) ผปวยบางคนอาจมโรคทรนแรง มการโตของตอมน าเหลองทวรางกายหรอมขนาดใหญ มการเสอมถอยของอวยวะส าคญอนเกดจากโรคเองหรอการกดทบอวยวะตางๆ (compression)

2. การไดรบการวนจฉยเปนโรคนโดยอาศยผลการตรวจทางพยาธวทยาเพยงอยางเดยว ไมเพยงพอทจะก าหนดวาตองการการรกษาในทนท และมะเรงตอมน าเหลองชนดนสามารถทจะมการเปลยนแปลงของชนเนอ (histologic transformation) จากชนด indolent เปนชนด diffuse aggressive ไดประมาณรอยละ 10-70 ของผปวยตลอดระยะเวลาของโรค (5-9)

3. การรกษาอาจประกอบดวยการใชยาเคมบ าบด (chemotherapy) การใชแอนตบอดตอซด 20 (antibody to CD20) หรอรวมกน การใชการฉายรงสเฉพาะท (involved field radiotherapy) การปลกถายเซลลตนก าเนดทงจากตนเองหรอจากผทมเนอเยอตรงกน (autologous or allogeneic stem cell transplantation) การเลอกใชวธใด วธหนงหรอใชรวมกน ขนกบระยะของโรค ปจจยการพยากรณโรค ภาวะโรครวมของผปวยและวจารณญาณของแพทยผรกษา

4. ปจจยการพยากรณโรคทส าคญและมการน ามาใชในปจจบน คอ Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) criteria(10) ซงศกษาในผปวยจ านวน 4,167 คน โดยมปจจยประกอบดวย

Age ≥60 year Ann Arbor stage III – IV Hemoglobin level <12 g/dl Serum LDH level > ULN (upper limit of normal)

Number of nodal sites ≥5

25

Table 1 Risk group according to FLIPI

Risk group Factors (n) Patients (%) 5-year OS 10-year OS

Low 0–1 36 90.6% 70.7% Intermediate 2 37 77.8% 50.9% High 3–5 27 52.5% 35.5% ปจจบนมการใชปจจยการพยากรณโรคแบบอนอก เชน FLIPI 2 ซงศกษาในผปวยจ านวน 832 คน ใชเวลาศกษาเฉลย 38 เดอน(11) โดยมปจจยทส าคญประกอบดวย 2-microglobulin >ULN Age >60 year Bone marrow involvement present Hemoglobin <12 g/dl Longest diameter of the largest involved node >6 cm Table 2 Risk group according to FLIPI 2

Risk Group Risk Factors (n) Patients (%) 5-yr PFS 5-Yr OS

Low 0 20 79 % 98 % Intermediate 1 – 2 53 51 % 88 % High 3 – 5 27 20 % 77 % แนวทางการรกษาโรคมะเรงตอมน าเหลองชนด follicular เมอแรกวนจฉย (Guideline for initial therapy for follicular lymphoma) เนองจากมะเรงตอมน าเหลองชนดนมกมการรอดชวตทยาวนานแมไดไดรบการรกษา และแมไดรบการรกษากถอวามกไมหายขาด ดงนการรกษาจะตองค านงถงปจจยตางๆดงตอไปนตาม GELF criteria (Groupe pour l’Etude de Lymphome Folliculaire) (12)

1. อาการของผปวย ประกอบดวย ไข การมเหงอออกในชวงกลางคน น าหนกลด ออนเพลย อาการปวด หรอคลนไส อาเจยน 2. ขนาดและจ านวนของตอมน าเหลองทเปนโรค คอ ขนาดกอนใดกอนหนงมากกวา 7 ซม มต าเหนงของตอมน าเหลองมากกวา 3 ต าแหนงและแตละต าแหนงมากกวา 3 ซม หรอกอนมการโตขนอยางรวดเรว

26

3. มขนาดของมามโตกวา 6 ซมจากชายโครงซาย มอาการของมามโตทท าลายเมดเลอด (hypersplenism) หรอมอาการปวดมาม 4. ภาวะการท างานของอวยวะตางๆทเสอมถอยลง เชน การกดเบยดหรอทบของกอนตอมน าเหลองตออวยวะส าคญ การพบสารน าในชองเยอหมปอดหรอเยอหมหวใจ หรอชองทอง (pleural/ pericardial effusions, ascites) 5. การมจ านวนเมดเลอดลดนอยลงเนองจากการมเซลลมะเรงตอมน าเหลองเขาไปในไขกระดก เชน เมดเลอดขาวนอยกวา 1.0 x 109/L หรอเกลดเลอดนอยกวา 100 x 109/L 6. การมเซลลมะเรงอยในเลอดมากกวา 5 x 109/L 7. ความตองการของผปวยเนองจากความกงวลเกยวกบโรคและการทมคณภาพชวตดอยลงเมอไมไดรบ

การรกษาส าหรบโรคระยะแรก (Therapy for early stage disease)

ระยะโรค IA หรอ ระยะโรค IIA ทตดกน (Stage IA or contiguous Stage IIA) แนะน าการฉายรงสเฉพาะท (involved field radiotherapy) เปนแนวหลกของการรกษา โดยมการศกษาหลายการศกษาทแสดงถงบทบาทของการฉายรงสเฉพาะทในโรคน (table 4) ขนาดและต าแหนงของการฉายรงส (dose and field size) มความแตกตางกนในแตละการศกษา และตองระวงการเกดผลขางเคยงเมอฉายรงสจ านวนมากหรอต าแหนงทใหญเกนกวาความจ าเปน เชน การเกดมะเรงชนดทสอง (second malignancy)(13) จงไมควรไดรบรงสรกษามากกวา 30-36 Gy และไมมการศกษาใดทแสดงถงการไดรบเคมบ าบดรวมกบการฉายรงสเฉพาะทจะม overall survival ทยาวนานกวาผทไดรบการฉายรงสเพยงอยางเดยว (14, 15) ปจจบนแนะน าการฉายรงสเฉพาะทขนาด 24-30 Gy และฉายเพมเตมอก 6 Gy ส าหรบผปวยทมกอนขนาดใหญ (bulky) หรอตอบสนองตอการรกษาชา (IA) ส าหรบการใหการรกษารวมดวย immunotherapy ทงรวมหรอไมรวมกบเคมบ าบดและการฉายรงส ถอเปนการรกษาทางเลอก (2B) กรณทแพทยผรกษาประเมนวาผปวยอาจไมไดรบประโยชนหรออาจมผลขางเคยงจากการฉายรงสมากเกนไป อาจพจารณาเฝาตดตามอาการ (observation) แทนได (IA) ส าหรบผปวยทไมตอบสนองตอการรกษาเบองตนอาจตองเปลยนการรกษาเปนชนด systemic therapy เหมอนกลม advanced disease

27

Table 3 Radiation therapy for early stage low-grade follicular lymphoma

(selected trials containing ≥50 patients)

Report No. of

patients/med

ian follow-

up time/CT

Stage

(%)

10-y

FFTF

/OS

(%)

Median

RT dose

(Gy)

RT field size

(%)

Grade

(%)

Adverse

prognosti

c factors

(FFTF)

Princess Margaret

Hospital(16)

573/10.6

y/27%

I (64)

II (36)

48/>6

0

35 IF G1 (33)

G2 (32)

G3 (35)

Ext CS II

>2 cm

disease

British National

Lymphoma

Investigation(17)

208/NA/0% I (100)

II (0)

47/64 35 NA G1 (39)

G2 (35)

G3 (5)

Other

(21)

Age ≥50 y

Stanford

University(13)

177/7.7 y/5% I (41)

II (59)

44/64 35-50 IF/RF/EF (77)

TLI (23)

G1 (57)

G2/3

(43)

Age >60 y

Extranodal

site

RT fields

<TLI

Foundation

Bergonie(18)

103/8.3

y/70%

I (44)

II (56)

49/56 35-40 IF (54)

RF (46)

NA Age >60 y

MD Anderson

Cancer Center(19)

80/19 y/0% I (41)

II (59)

41/43

at 15 y

40 IF (9)

RF (54)

EF (37)

G1 (63)

G2 (37)

CS IIA

>3 cm

disease

Edinburgh(20) 64/5 y/2% I (58)

II (42)

49/78 30-40

(82%)

>40 (18%)

NA G1 (78)

G2 (3)

Other

(19)

NA

University of

Florida(21)

72/8.5 y/7% I (75)

II (25)

46/59 NA IF (53)

EF (43)

TNI/WA (4)

NA NA

National Cancer

Institute(22)

54/9 y/10% I (50)

II (50)

48/69 36 IF (38)

EF (48)

TLI/TBI (14)

NA Age ≥45 y

Royal Marsden

Hospital(23)

58/NA/0% I (69)

II (31)

43/79 40 IF (52)

EF (48)

G1 (64)

G2 (21)

Other

(15)

Field size

not

significant

for

recurrence

CT, chemotherapy; DFS, disease-free survival; EF, extended field radiation (mantle or whole abdominal [Wilder]; mantle,

whole abdominal, inverted Y [Pendlebury, McManus]; mantle, inverted Y [Lawrence]); FFTF, freedom from treatment

failure; G, follicular grading; NA, not reported; RF, regional field radiation (1-3 adjacent nodal regions [Wilder]); RT,

radiation therapy; TBI, total body irradiation; TLI, total lymphoid irradiation; TNI, total nodal irradiation

การรกษาส าหรบโรคระยะกาวหนา (Therapy for advanced-stage disease) ระยะโรคทสงขน ประกอบดวย ระยะโรคท III/IV, การม “B symptoms”, ขนาดกอนทใหญกวา 10 ซม. (advanced stage including stage III/IV, B symptoms, and bulky mass > 10 cm) เนองจากการด าเนนของโรคมะเรงตอมน าเหลองชนดนยาวนาน และมผปวยถงรอยละ 23 ทอาจพบการหายไปของโรคไดเอง (spontaneous remission) เมอตดตามไปมากกวา 1 ป (2, 24, 25) เมอเปรยบเทยบระหวางกลมเฝาตดตามในชวงแรกและผทไดรบการรกษาตงแตแรก (upfront therapy) พบวาไมมความ

28

แตกตางของ overall survival (OS) ระหวางทงสองกลม (26, 27) ดงนนจงแนะน าการเฝาตดตามอาการ (observation) (IA) อยางใกลชดอยางนอยในชวงเวลาหนง เชน ทก 3-6 เดอน ส าหรบผปวยทไมมอาการอนเกดจากโรคและมปรมาณมะเรงในรางกายไมมาก (low volume tumor burden) อยางไรกตามเรมมขอมลการศกษามากขนทแสดงใหเหนวาเมอมการใชยาแอนตบอดตอซด 20 (rituximab) เพยงอยางเดยวหรอรวมกบยาเคมบ าบดส าหรบการรกษาโรคนตงแตแรก อาจท าใหม overall survival ยาวนานขน โดยเฉพาะเมอใชในผปวยทมปจจยการพยากรณโรคทไมด หรอม high FLIPI score นอกจากนการใหยาเคมบ าบดสตรทม anthracycline ตงแตแรกอาจท าใหลดความเสยงของการเกด transformation ได ส าหรบการรกษาโดยการฉายรงสเฉพาะท (localized radiation therapy) มประโยชนในกรณตอไปน

1. กอนมะเรงทยงไมตอบสนองตอการรกษาเมอไดรบยาเคมบ าบดไปแลว 2. ปองกนหรอชวยบรรเทาอาการทางระบบประสาทอนเกดจากการมมะเรงลกลามเขาไขสนหลง หรอการกดทบรากประสาท (spinal cord involvement or nerve root compression) 3. บรรเทาอาการอนเกดจากการกดทบหลอดเลอดด าใหญ superior vena cava หรอการกดทบหลอดลมหายใจจนเกดปอดอกเสบจากการอดกน (obstructive pneumonia) 4. ลดความเสยงของการเกดกระดกหกในกรณทโรคมะเรงลกลามเขากระดกในกระดกทรบน าหนกของรางกาย (weight-bearing bone) 5. บรรเทาอาการของการอดกนเสนเลอดด าทสวนลางของรางกายจากการมกอนตอมน าเหลองขนาดใหญในองเชงกราน (pelvic adenopathy) 6. บรรเทาอาการอนเกดจากมะเรงเขาลกลามในอวยวะเฉพาะท เชน ลกตา กระเพาะอาหาร 7. ผลในดานความสวยงาม (cosmetic reason) โดยปรมาณรงสทไดรบจะใชขนาดต า (20-30 Gy) และใชพนทเลกเพอลดผลขางเคยงทงระยะสนและระยะยาว ส าหรบการรกษาแบบ systemic therapy จะพจารณาในผปวยทมปจจยเสยงตางๆ ดงกลาวขางตนซงอาจประกอบดวย การใชยาเคมบ าบดในกลม alkylating agent ทงแบบยาเพยงชนดเดยวหรอรวมกบยาเคมบ าบดชนดอนๆ เชน CVP หรอการใชยาเคมบ าบดกลม purine analog เชน fludarabine อยางไรกตามยงไมพบวามความแตกตางของ overall survival ระหวาง CVP, CHOP (28)หรอ fludarabine (29) ส าหรบความรดหนาของการรกษาโรคมะเรงตอมน าเหลองชนดนระยะกาวหนาเกดขนเมอใหการรกษาดวยยาแอนตบอดซด 20 (rituximab) รวมกบยาเคมบ าบดสตรตางๆ เชน R-CVP พบ overall response rate และ complete response rate และ survival benefit ดกวา CVP (30-33)

29

Table 4 Selected randomized therapeutic studies comparing chemotherapy with combined rituximab-

chemotherapy for follicular lymphoma

Study Reason Regimen Outcome Result

Marcus et al

(M39021) (30, 31)

Induction

R-CVP vs CVP

TTP 34 vs 15 mo

Impro

ImImproved TTP and OS with R-CVP

Hiddemann et al

(GLSG) (32)

Induction R-CHOP vs CHOP Improved TTF and OS with R-CHOP

Herold et al

(M39023) (33)

Induction R-MCP vs MCV PFS NR vs 28 mo 4-y OS 87% vs 74% in favor of R-

MCP

Forstpointer et al

(GLSG FCM) (34)

Relapse R-FCM vs FCM PFS 16 vs 10 mo OS NR vs 24 mo in favor or R-FCM

van Oers et al

(EORTC 20981) (35,

36)

Relapse R-CHOP vs CHOP PFS 33 vs 20 mo 3-y OS 83% vs 72% in favor of R-

CHOP

ส าหรบการรกษาโดยการให maintenance rituximab พบวาสามารถเพมเวลาของ progression-free survival ไดมากวากลมทเฝาตดตามอาการหลงไดรบยาสตร CVP(37) และจากการศกษา PRIMA (Primary rituximab and maintenance study)(38) ในผปวยทตอบสนองตอการรกษาจ านวน 1,018 คน โดยแบงกลมผปวยระหวางไดรบยา rituximab ทกๆ 8 สปดาหเปนเวลา 2 ป หรอ เฝาสงเกตอาการ (observation) หลงจากทผปวยไดรบการรกษาดวยยาเคมบ าบดทม rituximab อยดวยเปน induction treatment พบวามการเพมขนของ progression-free survival (82% vs 66%), overall response rate, time to next anti-lymphoma treatment ของกลมทไดรบ rituximab maintenance ส าหรบผปวยมะเรงตอมน าเหลองชนด follicular grade 3 โดยทวไปจะรกษาคลายกบผปวยมะเรงตอมน าเหลองชนด Diffuse large B-cell lymphoma(39-42) พบวาเมอมการใหยาเคมบ าบดหลายชนดรวมกน มอตราของการหายขาด (complete remission rate) ตงแตรอยละ 50-75 และ 5- และ 10-year failure-free survival rate เทากบรอยละ 67 และ 34 โดยม overall survival rate เทากบรอยละ 72 และ 61 ตามล าดบ(42) ส าหรบการให rituximab เพยงอยางเดยวส าหรบการรกษาโรคนเปนครงแรก ปจจบนแนะน าการรกษาเชนนส าหรบผปวยสงอาย ผทอาจทนตอการรกษาอนๆไมได หรอผมปรมาณมะเรงในรางกายไมมาก (low tumor burden)(43-46) ส าหรบการใหการรกษาดวย radioimmunotherapy (RIT) เชน iodine-131 tositumomab และ yttrium-90 ibritumomab tiuxetan ปจจบนไดรบการอนมตส าหรบการรกษาเมอโรคกลบมาใหม หรอดอตอการรกษาแรก ส าหรบการใหเปนยาสตรแรกนนยงมขอมลทจ ากด (47-52) ส าหรบการรกษาดวยการปลกถายเซลลตนก าเนดของตนเอง (autologous stem cell transplantation) ส าหรบผปวยทหายขาดเปนครงแรก (first remission) ยงมความขดแยงกนอย(53-56) โดยพบวามทงการเพมขนของ event-free survival ในสองการศกษา (GLSG(57), GOELAMS(58, 59)) และไมมความแตกตางในอกหนงการศกษา (GELF-94(60)) และไมพบความแตกตางของ overall survival ระหวางผทไดรบการท า ASCT หรอ

30

ไมไดท า แตพบวามภาวะแทรกซอนมากกวาในกลมทท า ASCT รวมถงการเกดมะเรงชนดทสองดวย(59, 61) ขณะนจงยงไมแนะน าการรกษาดวยวธนส าหรบผปวยทมการหายของโรคหลงการรกษาครงแรก โดยสรปแนวทางการรกษาส าหรบผทมปจจยทเกยวของขอใดขอหนงหรอหลายขอ ควรใหการพจารณาดงน 1. ส าหรบมะเรงตอมน าเหลองชนด follicular grade 1, 2, 3A พจารณาการใหเคมบ าบด สตร CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisolone) จ านวน 6-8 รอบ โดยอาจใหรวมกบแอนตบอดตอซด 20 (rituximab) ในแตละรอบการใหยา ซงจะท าใหมการผลการรกษาทดกวา และเมอใหยาเคมบ าบดครบแลว เมอประเมนโรคผปวยอยในระยะหายขาด หรอหายบางสวน (complete remission or partial remission) สามารถใหแอนตบอดตอซด 20 (rituximab) ขนาด 375 mg/m2 หนงครงทก 2 เดอน เปนเวลาสองปตดตอกน (รวม 12 ครง) ได โดยพบวาท าใหโอกาสการกลบมาเปนใหมของโรคนอยลง ส าหรบผปวยทมภาวะโรครวมทสงผลตอการรกษาหรออาจท าใหชวงชวตนอยกวาปกต หรอผทไมตองการใชยาฉดทางเสนเลอด อาจใชยาเคมบ าบดชนดรบประทาน เชน chlorambucil, cyclophosphamide, fludarabine โดยอาจมผลการรกษาทดอยกวาการใชยาเคมบ าบดชนดฉดเขาเสนเลอด 2. ส าหรบมะเรงตอมน าเหลองชนด follicular grade 3b หรอพบมะเรงตอมน าเหลองชนด diffuse large B-cell รวมดวยในชนเนอทางพยาธวทยา ใหการรกษาเชนเดยวกบการรกษามะเรงตอมน าเหลองชนด diffuse large B-cell lymphoma การรกษามะเรงตอมน าเหลองชนด follicular เมอกลบมาเปนใหม หรอดอตอการรกษาเบองตน (Therapy for relapsed/ refractory follicular lymphoma) การรกษาตองค านงถงปจจยตางๆ ทเกยวของในผปวยแตละราย โดยอาจใหการรกษาไดหลายแนวทาง ขณะนยงไมมแนวทางการรกษาใดทเหมาะสมทสด โดยตองพจารณาปจจยทเกยวของดงน ปจจยทเกยวกบตวผปวย อาย โรครวมประจ าตว อาการของโรค เปาหลายการรกษาทงระยะสนและยาว แนวทางการรกษาทอาจใชตอไปอนาคต ปจจยเสยงตอการรกษาและผลขางเคยงของการรกษาใดรกษาหนง ปจจยทางเศรษฐานะรวมถงนโยบายระบบสาธารณสขของประเทศ ฯลฯ ปจจยทเกยวกบโรคมะเรงตอมน าเหลองเอง ระยะของโรค ต าแหนงของโรค grade การเปลยนสภาพของโรค (transformation) การรกษากอนหนา ชวงเวลาตงแตรกษากอนมโรคกลบมาใหม (disease-free interval) เนองจากมะเรงตอมน าเหลองชนด follicular นจดเปนกลมของ indolent lymphoma ซงมแนวโนมทจะรกษาไมหายขาด มโอกาสกลบมาใหมอกครงไดบอย พบวายงกลบมาเกดใหมบอยครงขน ชวงเวลาเฉลย

31

ของการหายกอนมโรคใหมจะยงสนลง (relapse-free interval) การศกษาเปรยบเทยบหลายการศกษาแสดงถงประโยชนของการไดรบยา rituximab รวมกบเคมบ าบดในผทยงไมเคยไดมากอนซงจะชวยเพม response rate, complete remission rate โดยมผลขางเคยงโดยทวไปไมแตกตางกน (35, 62, 63) และถาไดยา rituximab maintenance จะชวยเพม progression-free survival มากกวากลมทไมไดรบยา (34, 36, 64) การใหยากลม radioimmunoconjugate คอ iodine-131 tositumomab(65) และ Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan(66) ไดรบการอนมตส าหรบในผปวยโรคนทกลบเปนซ าหรอดอตอการรกษา พบวาม overall response rate, complete remission เทากบ 65%, 20% และ 82%, 26% ส าหรบยาทงสองตวตามล าดบ การศกษาอนๆกไดรบผลคลายกน(67-71) ส าหรบการร กษาโดยการปลกถายเซลลตนก าเนดจากตนเอง (autologous stem cell transplantation) (ตารางท 5) ส าหรบโรคนทกลบเปนซ า พบวาสามารถเพม disease-free survival และ overall survival แตตองระวงผลขางเดยงระยะยาวของการเกด myelodysplasia และ secondary acute leukemia ได(72, 73) สวนการปลกถายเซลลตนก าเนดจากผทมเนอเยอตรงกน (allogeneic stem cell transplantation) มหลายการศกษาทแสดงวาม treatment-related mortality ไมมาก ม recurrence rate ทต าและม 5-year overall survival ทด ขน(74-77) แนะน าใหรกษาผปวยดวย allogeneic stem cell transplantation เมอผปวยมโรคทเปนซ าและไมตอบสนองตอการรกษาดวยวธอน แตอยางไรกตามขอมลสวนใหญเปนขอมลจากการรกษาทยงไมไดใหยา rituximab

Table 5 Selected stem cell transplantation in relapsed follicular lymphoma

Study No. Stem cell source Pt with CR

at SCT (%)

Pt with BM

at SCT (%)

Disease-free

survival % (yr)

OS %(yr)

Freedman 1999(78)

153

Auto BM

30

47

42 (8)

66 (8)

Apostolidis 2000(79) 99 Auto BM 38 13 63 (5.5) 69 (5.5)

Bierman 1997(80) 100 Auto BM/PBSC 9 - 48 (2) 65 (4)

Bastion 1995(81) 60 Auto BM/PBSC 17 65 53 (2) 86 (2)

van Besien 1998(82) 113 Allo BM 40 - 49 (3) 49 (3)

Juckett 1998(83) 16 Allo T-depleted BM - - 62 (5) -

Khouri 2001(84) 20 Allo PBSC 60 5 84 (2) 84 (2)

สรปแนวทางการรกษามะเรงตอน าเหลองชนด follicular เมอกลบเปนใหมหรอดอตอการร กษาเบองตน เคมบ าบดสตรเดม และการใหรวมกบแอนตบอดตอซด 20 (chemotherapy and rituximab) การใหยาเคมบ าบดสตรอนๆ เชน fludarabine-based, etoposide-based, platinum-based และสตร

มาตรฐานอนๆ โดยอาจใหรวมกบแอนตบอดตอซด 20 (rituximab) ได

32

การใหการรกษาดวยยาเคมบ าบดสตรเขมขนและรกษาตอดวยการปลกถายเซลลตนก าเนดทงของตนเองหรอจากผทมเนอเยอเขากน (high dose therapy with autologous or allogeneic hematopoietic stem cell rescue)

การใหการรกษาดวยแอนตบอดตอซด 20 ทจบกบสารรงส (radioimmunoconjugate) เชน 131I-tositumomab, 90Y-ibritumomab tiuxetan ส าหรบผปวยทอาจสามารถรบการรกษาดวยวธนได ควรมขนาดของกอนทใหญทสดนอยกวา 5 ซม ยงไมมการเปลยนเปนเซลลขนาดใหญ (large cell transformation) ขอหามส าหรบการรกษาดวยวธนคอ มเซลลมะเรงอยในไขกระดกมากกวารอยละ 25 ไขกระดกมการท างานไมด (เกลดเลอดนอยกวา 100 x 109/L, จ านวนเซลลในไขกระดกนอย (cellularity

≤ 15%, เซลลตนก าเนดในไขกระดกนอยลงอยางนอย 1 สาย) ประวตความลมเหลวของการเกบเซลลตนก าเนดจากเลอด (failed stem cell mobilization/ collection) ประวตการไดรงสบรเวณไขกระดกมากกวารอยละ 25 การตงครรภ และการใหนมบตร

การรกษาดวยแอนตบอดตอซด 20 (rituximab)ขนาด 375 mg/m2 หนงครงทก 3 เดอน เปนเวลาสองปตดตอกน (รวม 8 ครง) หลงการร กษาโรคทกลบเปนใหมแลวและประเมนโรคอยในระยะหายขาดหรอหายบางสวน (complete remission or partial remission)

การร กษาดวยการฉายรงสเฉพาะท (involved field radiotherapy) ส าหรบผปวยทมเปาหมายการรกษาเพอบรรเทาอาการเฉพาะท ผปวยทไมตอบสนองตอการรกษามาแลวตงแตสองแนวทางการรกษาขนไป ผปวยทมโรคมะเรงทสมพนธกบระบบประสาทสวนกลาง หรอผทมคะแนน ECOG 3-4

การศกษาเกยวกบความคมคาทางเศรษฐกจของการใหยา rituximab (cost-effectiveness study) การศกษาทรายงานจากสหรฐอเมรกาและประเทศแถบยโรปแสดงถงความคมคาของการใหยา rituximab ใหแกผปวยทงแบบ front-line หรอเมอโรคกลบมาใหมและ maintenance โดยเปรยบเทยบทง quality-adjusted life-years (QALY) ทเพมขน และ life-years gained (LYG) ทเพมขน อยางไรกตามคงยงตองการขอมลจากการศกษาทางแถบประเทศเอเชยเพมเตมตอไป (85-90)

33

Figure 1 Treatment algorithm for newly diagnosed follicular lymphoma

Stage I, II -IFRT (IA)

-Immunotherapy (IA)

-ChemotherapyRT (IIB)

-Chemotherapy+RT (IIB

-Observation (IA)

CR/PR

No response

Stage IIx, III, IV Indication

for treatment

No Progressive

disease

FU every 3-6 mo

for 5 yr then yearly

Yes

-CVPR (IA)

-CHOPR (IA)

-Fludarabined-basedR (IB)

-Local RT for palliation (IA)

-Clinical trial

For the elderly or infirm

-RIT (IIB)

-Rituximab (IIB)

-single agent alkylatorR (IIB)

Response

evaluation

CR/PR First-line consolidation or extended

dosing

-CMT followed by RIT (IA)

-Rituximab maintenance up to 2 y

(IA)

FU every 3-6 mo for

5 yr then yearly Progressive disease /

No response

Indication

for treatment

No

Yes -Local RT for palliation (IIA)

-RIT (IA)

-Immunochemotherapy as first line

(IIB)

-R-FCM (IB)

Response

evaluation

CR/PR

Second-line consolidation or extended

dosing

-HDT/ auto SCT (IA)

-Allo SCT in selected cases (IIC)

-Rituximab maintenance (IA)

IFRT, involved-field radiotherapy; RT, radiotherapy; R, rituximab; RIT, radioimmunotherapy; FU, follow-up;

HDT, high dose therapy; SCT, stem cell transplantation; auto, autologous; allo, allogeneic; CR, complete

remission; PR, partial remission; CMT, chemotherapy; CVP, cyclophosphamide, vincristine, prednisone; CHOP,

cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone; FCM, fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone

FU every 3-6 mo

for 5 yr then yearly

Progressive

disease

34

เอกสารอางอง

1. Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ. Stage I and II follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol. 2004 Apr 15;22(8):1454-9.

2. Horning SJ, Rosenberg SA. The natural history of initially untreated low-grade non-Hodgkin's lymphomas. N Engl J Med. 1984 Dec 6;311(23):1471-5.

3. Swenson WT, Wooldridge JE, Lynch CF, Forman-Hoffman VL, Chrischilles E, Link BK. Improved survival of follicular lymphoma patients in the United States. J Clin Oncol. 2005 Aug 1;23(22):5019-26.

4. Fisher RI, LeBlanc M, Press OW, Maloney DG, Unger JM, Miller TP. New treatment options have changed the survival of patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2005 Nov 20;23(33):8447-52.

5. Yuen AR, Kamel OW, Halpern J, Horning SJ. Long-term survival after histologic transformation of low-grade follicular lymphoma. J Clin Oncol. 1995 Jul;13(7):1726-33.

6. Bastion Y, Sebban C, Berger F, Felman P, Salles G, Dumontet C, et al. Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol. 1997 Apr;15(4):1587-94.

7. Gallagher CJ, Gregory WM, Jones AE, Stansfeld AG, Richards MA, Dhaliwal HS, et al. Follicular lymphoma: prognostic factors for response and survival. J Clin Oncol. 1986 Oct;4(10):1470-80.

8. Johnson PW, Rohatiner AZ, Whelan JS, Price CG, Love S, Lim J, et al. Patterns of survival in patients with recurrent follicular lymphoma: a 20-year study from a single center. J Clin Oncol. 1995 Jan;13(1):140-7.

9. Armitage JO, Dick FR, Corder MP. Diffuse histiocytic lymphoma after histologic conversion: a poor prognostic variant. Cancer Treat Rep. 1981 May-Jun;65(5-6):413-8.

10. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, White J, Armitage JO, Arranz-Saez R, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004 Sep 1;104(5):1258-65.

11. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, Luminari S, Lopez-Guillermo A, Vitolo U, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009 Sep 20;27(27):4555-62.

12. Solal-Celigny P, Lepage E, Brousse N, Tendler CL, Brice P, Haioun C, et al. Doxorubicin-containing regimen with or without interferon alfa-2b for advanced follicular lymphomas: final analysis of survival and toxicity in the Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires 86 Trial. J Clin Oncol. 1998 Jul;16(7):2332-8.

13. Mac Manus MP, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol. 1996 Apr;14(4):1282-90.

14. McLaughlin P, Fuller L, Redman J, Hagemeister F, Durr E, Allen P, et al. Stage I-II low-grade lymphomas: a prospective trial of combination chemotherapy and radiotherapy. Ann Oncol. 1991 Feb;2 Suppl 2:137-40.

15. Seymour JF, McLaughlin P, Fuller LM, Hagemeister FB, Hess M, Swan F, et al. High rate of prolonged remissions following combined modality therapy for patients with localized low-grade lymphoma. Ann Oncol. 1996 Feb;7(2):157-63.

35

16. Tsang RW, Gospodarowicz MK. Radiation therapy for localized low-grade non-Hodgkin's lymphomas. Hematol Oncol. 2005 Mar;23(1):10-7.

17. Vaughan Hudson B, Vaughan Hudson G, MacLennan KA, Anderson L, Linch DC. Clinical stage 1 non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of patients treated by the British National Lymphoma Investigation with radiotherapy alone as initial therapy. Br J Cancer. 1994 Jun;69(6):1088-93.

18. Soubeyran P, Eghbali H, Bonichon F, Coindre JM, Richaud P, Hoerni B. Localized follicular lymphomas: prognosis and survival of stages I and II in a retrospective series of 103 patients. Radiother Oncol. 1988 Oct;13(2):91-8.

19. Wilder RB, Jones D, Tucker SL, Fuller LM, Ha CS, McLaughlin P, et al. Long-term results with radiotherapy for Stage I-II follicular lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Dec 1;51(5):1219-27.

20. Taylor RE, Allan SG, McIntyre MA, Kerr GR, Taylor AJ, Ritchie GL, et al. Low grade stage I and II non-Hodgkin's lymphoma: results of treatment and relapse pattern following therapy. Clin Radiol. 1988 May;39(3):287-90.

21. Kamath SS, Marcus RB, Jr., Lynch JW, Mendenhall NP. The impact of radiotherapy dose and other treatment-related and clinical factors on in-field control in stage I and II non-Hodgkin's lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 Jun 1;44(3):563-8.

22. Lawrence TS, Urba WJ, Steinberg SM, Sundeen JT, Cossman J, Young RC, et al. Retrospective analysis of stage I and II indolent lymphomas at the National Cancer Institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988 Mar;14(3):417-24.

23. Pendlebury S, el Awadi M, Ashley S, Brada M, Horwich A. Radiotherapy results in early stage low grade nodal non-Hodgkin's lymphoma. Radiother Oncol. 1995 Sep;36(3):167-71.

24. Gattiker HH, Wiltshaw E, Galton DA. Spontaneous regression in non-Hodgkin's lymphoma. Cancer. 1980 May 15;45(10):2627-32.

25. Krikorian JG, Portlock CS, Cooney P, Rosenberg SA. Spontaneous regression of non-Hodgkin's lymphoma: a report of nine cases. Cancer. 1980 Nov 1;46(9):2093-9.

26. Longo DL. What's the deal with follicular lymphomas? J Clin Oncol. 1993 Feb;11(2):202-8. 27. Hoppe RT, Kushlan P, Kaplan HS, Rosenberg SA, Brown BW. The treatment of advanced stage favorable histology

non-Hodgkin's lymphoma: a preliminary report of a randomized trial comparing single agent chemotherapy, combination chemotherapy, and whole body irradiation. Blood. 1981 Sep;58(3):592-8.

28. Jones SE, Grozea PN, Metz EN, Haut A, Stephens RL, Morrison FS, et al. Improved complete remission rates and survival for patients with large cell lymphoma treated with chemoimmunotherapy. A Southwest Oncology Group Study. Cancer. 1983 Mar 15;51(6):1083-90.

29. Hagenbeek A, Eghbali H, Monfardini S, Vitolo U, Hoskin PJ, de Wolf-Peeters C, et al. Phase III intergroup study of fludarabine phosphate compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone chemotherapy in newly diagnosed patients with stage III and IV low-grade malignant Non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2006 Apr 1;24(10):1590-6.

30. Marcus R, Imrie K, Belch A, Cunningham D, Flores E, Catalano J, et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood. 2005 Feb 15;105(4):1417-23.

36

31. Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, Catalano JV, Dmoszynska A, Raposo JC, et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2008 Oct 1;26(28):4579-86.

32. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, Schmitz N, Lengfelder E, Schmits R, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005 Dec 1;106(12):3725-32.

33. Herold M, Haas A, Srock S, Neser S, Al-Ali KH, Neubauer A, et al. Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol. 2007 May 20;25(15):1986-92.

34. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, Bock HP, Repp R, Wandt H, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood. 2006 Dec 15;108(13):4003-8.

35. van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, Kimby E, Gascoyne RD, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood. 2006 Nov 15;108(10):3295-301.

36. van Oers MH, Van Glabbeke M, Giurgea L, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, et al. Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol. 2010 Jun 10;28(17):2853-8.

37. Hochster H, Weller E, Gascoyne RD, Habermann TM, Gordon LI, Ryan T, et al. Maintenance rituximab after cyclophosphamide, vincristine, and prednisone prolongs progression-free survival in advanced indolent lymphoma: results of the randomized phase III ECOG1496 Study. J Clin Oncol. 2009 Apr 1;27(10):1607-14.

38. Salles G, Seymour JF, Offner F, Lopez-Guillermo A, Belada D, Xerri L, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):42-51.

39. Hans CP, Weisenburger DD, Vose JM, Hock LM, Lynch JC, Aoun P, et al. A significant diffuse component predicts for inferior survival in grade 3 follicular lymphoma, but cytologic subtypes do not predict survival. Blood. 2003 Mar 15;101(6):2363-7.

40. Anderson JR, Vose JM, Bierman PJ, Weisenberger DD, Sanger WG, Pierson J, et al. Clinical features and prognosis of follicular large-cell lymphoma: a report from the Nebraska Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 1993 Feb;11(2):218-24.

37

41. Rodriguez J, McLaughlin P, Fayad L, Santiago M, Hess M, Rodriguez MA, et al. Follicular large cell lymphoma: long-term follow-up of 62 patients treated between 1973-1981. Ann Oncol. 2000 Dec;11(12):1551-6.

42. Rodriguez J, McLaughlin P, Hagemeister FB, Fayad L, Rodriguez MA, Santiago M, et al. Follicular large cell lymphoma: an aggressive lymphoma that often presents with favorable prognostic features. Blood. 1999 Apr 1;93(7):2202-7.

43. Hainsworth JD, Litchy S, Barton JH, Houston GA, Hermann RC, Bradof JE, et al. Single-agent rituximab as first-line and maintenance treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol. 2003 May 1;21(9):1746-51.

44. Colombat P, Salles G, Brousse N, Eftekhari P, Soubeyran P, Delwail V, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluation. Blood. 2001 Jan 1;97(1):101-6.

45. Witzig TE, Vukov AM, Habermann TM, Geyer S, Kurtin PJ, Friedenberg WR, et al. Rituximab therapy for patients with newly diagnosed, advanced-stage, follicular grade I non-Hodgkin's lymphoma: a phase II trial in the North Central Cancer Treatment Group. J Clin Oncol. 2005 Feb 20;23(6):1103-8.

46. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, Pichert G, Hummerjohann J, Waltzer U, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood. 2004 Jun 15;103(12):4416-23.

47. Kaminski MS, Tuck M, Estes J, Kolstad A, Ross CW, Zasadny K, et al. 131I-tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med. 2005 Feb 3;352(5):441-9.

48. Press OW, Unger JM, Braziel RM, Maloney DG, Miller TP, Leblanc M, et al. Phase II trial of CHOP chemotherapy followed by tositumomab/iodine I-131 tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkin's lymphoma: five-year follow-up of Southwest Oncology Group Protocol S9911. J Clin Oncol. 2006 Sep 1;24(25):4143-9.

49. Press OW, Unger JM, Braziel RM, Maloney DG, Miller TP, LeBlanc M, et al. A phase 2 trial of CHOP chemotherapy followed by tositumomab/iodine I 131 tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkin lymphoma: Southwest Oncology Group Protocol S9911. Blood. 2003 Sep 1;102(5):1606-12.

50. Shipley DL, Greco FA, Spigel DR, Edwards D, Mayfield M, Yost K, et al. Rituximab with short duration chemotherapy followed by 90Y ibritumomab tiuxetan as first-line treatment for patients with follicular lymphoma: Update of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. ASCO Meeting Abstracts. 2005 May 28, 2005;23(16_suppl):6577.

51. Shipley DL, Spigel DR, Carrell DL, Dannaher C, Greco FA, Hainsworth JD. Phase II trial of rituximab and short duration chemotherapy followed by 90Y-ibritumomab tiuxetan as first-line treatment for patients with follicular lymphoma: A Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. ASCO Meeting Abstracts. 2004 September 3, 2004;22(14_suppl):6519.

52. Hagenbeek A, Radford J, Van Hoof A, Vitolo U, Rohatiner AZS, Salles G, et al. 90Y-Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin(R)) Consolidation of First Remission In Advanced-Stage Follicular Non-Hodgkin's Lymphoma: Updated

38

Results After a Median Follow-up of 66.2 Months From the International, Randomized, Phase III First-Line Indolent Trial (FIT) In 414 Patients. ASH Annual Meeting Abstracts; 2010 November 19, 2010; 2010. p. 594-.

53. Brown JR, Feng Y, Gribben JG, Neuberg D, Fisher DC, Mauch P, et al. Long-term survival after autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma in first remission. Biol Blood Marrow Transplant. 2007 Sep;13(9):1057-65.

54. Horning SJ, Negrin RS, Hoppe RT, Rosenberg SA, Chao NJ, Long GD, et al. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma in first complete or partial remission: results of a phase II clinical trial. Blood. 2001 Jan 15;97(2):404-9.

55. Morel P, Laporte JP, Noel MP, Lopez M, Douay L, Fouillard L, et al. Autologous bone marrow transplantation as consolidation therapy may prolong remission in newly diagnosed high-risk follicular lymphoma: a pilot study of 34 cases. Leukemia. 1995 Apr;9(4):576-82.

56. Haas R, Moos M, Mohle R, Dohner H, Witt B, Goldschmidt H, et al. High-dose therapy with peripheral blood progenitor cell transplantation in low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant. 1996 Feb;17(2):149-55.

57. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, Forstpointner R, Wandt H, Freund M, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2667-74.

58. Gyan E, Foussard C, Bertrand P, Michenet P, Le Gouill S, Berthou C, et al. High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years. Blood. 2009 Jan 29;113(5):995-1001.

59. Deconinck E, Foussard C, Milpied N, Bertrand P, Michenet P, Cornillet-LeFebvre P, et al. High-dose therapy followed by autologous purged stem-cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by GOELAMS. Blood. 2005 May 15;105(10):3817-23.

60. Sebban C, Mounier N, Brousse N, Belanger C, Brice P, Haioun C, et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA). Blood. 2006 Oct 15;108(8):2540-4.

61. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, Haferlach T, Hasford J, Unterhalt M, et al. Moderate increase of secondary hematologic malignancies after myeloablative radiochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in patients with indolent lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 2004 Dec 15;22(24):4926-33.

39

62. McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, Levy R, Czuczman MS, Williams ME, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol. 1998 Aug;16(8):2825-33.

63. Davis TA, Grillo-Lopez AJ, White CA, McLaughlin P, Czuczman MS, Link BK, et al. Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin's lymphoma: safety and efficacy of re-treatment. J Clin Oncol. 2000 Sep;18(17):3135-43.

64. Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, Hermann S, Hanel A, Metzner B, et al. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004 Nov 15;104(10):3064-71.

65. Kaminski MS, Estes J, Zasadny KR, Francis IR, Ross CW, Tuck M, et al. Radioimmunotherapy with iodine (131)I tositumomab for relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma: updated results and long-term follow-up of the University of Michigan experience. Blood. 2000 Aug 15;96(4):1259-66.

66. Gordon LI, Witzig T, Molina A, Czuczman M, Emmanouilides C, Joyce R, et al. Yttrium 90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy produces high response rates and durable remissions in patients with previously treated B-cell lymphoma. Clin Lymphoma. 2004 Sep;5(2):98-101.

67. Fisher RI, Kaminski MS, Wahl RL, Knox SJ, Zelenetz AD, Vose JM, et al. Tositumomab and iodine-131 tositumomab produces durable complete remissions in a subset of heavily pretreated patients with low-grade and transformed non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7565-73.

68. Witzig TE, Molina A, Gordon LI, Emmanouilides C, Schilder RJ, Flinn IW, et al. Long-term responses in patients with recurring or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma treated with yttrium 90 ibritumomab tiuxetan. Cancer. 2007 May 1;109(9):1804-10.

69. Emmanouilides C, Witzig TE, Gordon LI, Vo K, Wiseman GA, Flinn IW, et al. Treatment with yttrium 90 ibritumomab tiuxetan at early relapse is safe and effective in patients with previously treated B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma. 2006 Apr;47(4):629-36.

70. Wiseman GA, Witzig TE. Yttrium-90 (90Y) ibritumomab tiuxetan (Zevalin) induces long-term durable responses in patients with relapsed or refractory B-Cell non-Hodgkin's lymphoma. Cancer Biother Radiopharm. 2005 Apr;20(2):185-8.

71. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, Czuczman MS, Emmanouilides C, Joyce R, et al. Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2002 May 15;20(10):2453-63.

72. Montoto S, Canals C, Rohatiner AZ, Taghipour G, Sureda A, Schmitz N, et al. Long-term follow-up of high-dose treatment with autologous haematopoietic progenitor cell support in 693 patients with follicular lymphoma: an EBMT registry study. Leukemia. 2007 Nov;21(11):2324-31.

40

73. Rohatiner AZ, Nadler L, Davies AJ, Apostolidis J, Neuberg D, Matthews J, et al. Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J Clin Oncol. 2007 Jun 20;25(18):2554-9.

74. van Besien K, Loberiza FR, Jr., Bajorunaite R, Armitage JO, Bashey A, Burns LJ, et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood. 2003 Nov 15;102(10):3521-9.

75. Khouri IF, McLaughlin P, Saliba RM, Hosing C, Korbling M, Lee MS, et al. Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood. 2008 Jun 15;111(12):5530-6.

76. Rezvani AR, Storer B, Maris M, Sorror ML, Agura E, Maziarz RT, et al. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in relapsed, refractory, and transformed indolent non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2008 Jan 10;26(2):211-7.

77. Armand P, Kim HT, Ho VT, Cutler CS, Koreth J, Antin JH, et al. Allogeneic transplantation with reduced-intensity conditioning for Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: importance of histology for outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Apr;14(4):418-25.

78. Freedman AS, Neuberg D, Mauch P, Soiffer RJ, Anderson KC, Fisher DC, et al. Long-term follow-up of autologous bone marrow transplantation in patients with relapsed follicular lymphoma. Blood. 1999 Nov 15;94(10):3325-33.

79. Apostolidis J, Gupta RK, Grenzelias D, Johnson PW, Pappa VI, Summers KE, et al. High-dose therapy with autologous bone marrow support as consolidation of remission in follicular lymphoma: long-term clinical and molecular follow-up. J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):527-36.

80. Bierman PJ, Vose JM, Anderson JR, Bishop MR, Kessinger A, Armitage JO. High-dose therapy with autologous hematopoietic rescue for follicular low-grade non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 1997 Feb;15(2):445-50.

81. Bastion Y, Brice P, Haioun C, Sonet A, Salles G, Marolleau JP, et al. Intensive therapy with peripheral blood progenitor cell transplantation in 60 patients with poor-prognosis follicular lymphoma. Blood. 1995 Oct 15;86(8):3257-62.

82. van Besien K, Sobocinski KA, Rowlings PA, Murphy SC, Armitage JO, Bishop MR, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for low-grade lymphoma. Blood. 1998 Sep 1;92(5):1832-6.

83. Juckett M, Rowlings P, Hessner M, Keever-Taylor C, Burns W, Camitta B, et al. T cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation for high-risk non-Hodgkin's lymphoma: clinical and molecular follow-up. Bone Marrow Transplant. 1998 May;21(9):893-9.

84. Khouri IF, Saliba RM, Giralt SA, Lee MS, Okoroji GJ, Hagemeister FB, et al. Nonablative allogeneic hematopoietic transplantation as adoptive immunotherapy for indolent lymphoma: low incidence of toxicity, acute graft-versus-host disease, and treatment-related mortality. Blood. 2001 Dec 15;98(13):3595-9.

85. Hornberger J, Reyes C, Lubeck D, Valente N. Economic evaluation of rituximab plus cyclophophamide, vincristine and prednisolone for advanced follicular lymphoma. Leuk Lymphoma. 2008;49(2):227-36.

41

86. Kasteng F, Erlanson M, Hagberg H, Kimby E, Relander T, Lundkvist J. Cost-effectiveness of maintenance rituximab treatment after second line therapy in patients with follicular lymphoma in Sweden. Acta Oncologica. 2008;47:1029-36.

87. Ray JA, Carr E, Lewis G, Marcus R. An evaluation of the cost-effectiveness of rituximab in combination with chemotherapy for the first-line treatment of follicular non-Hodgkin's lymphoma in the UK. Value in Health. 2010;13(4):346-57.

88. Badin F, Hayslip J. Rituximab in the treatment of B-cell non-Hodgkin lymphoma, focus on outcome and comparative effectiveness. ClinicoEconomics and Outcomes Research. 2010;2:37-45.

89. Deconinck E, Miadi-Fargier H, Le Pen C, Brice P. Cost effectiveness of rituximab maintenance therapy in follicular lymphoma: long-term economic evaluation. Pharmacoeconomics. 2010;28(1):35-46.

90. Soini EJO, Martikainen JA, Nousiainen T. Treatment of follicular non-Hodgkin's lymphoma with or without rituximab: cost-effectiveness and value of information based on a 5-year follow-up. Ann Oncol. 2010:doi:10.1093/annonc/mdq582.

42

4. แนวทางการดแลรกษาผปวย Marginal Zone lymphoma

Non Hodgkin’s lymphoma ชนด Marginal Zone(1,2) แบงเปน 3 กลมคอ 1. Extranodal Marginal Zone หรอ Mucosal associated lymphoid tumor (MALT lymphoma) ซง รวมทง primary gastric MALT lymphoma และ Nongastric MALT lymphoma 2. Nodal Marginal Zone lymphoma 3. Splenic Marginal Zone lymphoma การวนจฉยและระยะของโรค (Staging) Marginal Zone lymphoma การวนจฉยประกอบดวย 1. การตรวจชนเนอ พบ small lymphoid cells ทม immunoglobulin restriction ยอม immunohistochemistry เขาไดกบ B cell คอ CD20+, CD23+/-, CD43+/- แตตรวจไมพบ Cydin D1, CD5, CD10 BCL2, CD103 ส าหรบ Splenic marginal zone lymphoma สวนใหญวนจฉยจากการตดมาม 2. การตรวจทางหองปฏบตการและระยะของโรค (Staging) - CBC, LDH - Hepatitis B, Hepatitis C - Chest x-ray, CT Chest/Abdomen with contrast - Bone marrow aspirate และ biopsy

43

ระยะของโรค (Staging) GASTRIC MALT LYMPHOMA:

Lugano Staging System for gastrointestinal lymphoma

Anna Arbor Stage

TNM Staging system for gastrointestinal

lymphoma

Tumor extension

Stage IE Confined to GI tract IE1 = mucosa, submucosa IE T1 NO MO Mucosa, submucosa IE2 = muscularis propria,

serosa IE T2 NO MO Muscularis propria

IE T3 NO MO serosa Stage IIE Extending into abdomen IIE1 = Iocal nodal

involvement IIE T1-3 N1 MO Perigastric lymph

nodes IIE2 = distant nodal

involvement IIE T1-3 N2 MO More distant regional

lymph nodes Stage IIE Penetration of serosa to

involve adjacent organs or tissues

IIE T1-4 NO MO Invasion of adjacent structures

Stage III-IV Disseminated extranodal involvement or concomitant supra dia phragmatic nodal involvement

IIIE T1-4 N3 MO Lymph nodes on both sides of the diaphragmidistant metastases (eg, bone marrow or additional extranodal sites)

IV T1-4 NO-3 M1

การรกษา Gastric MALT lymphoma (Evidence level 2 A) ระยะ IE, IIE - กรณท H. Pylori positive(3,4) ให Triple therapy ดวย antibiotic Regimen ท 1 Omeprazole 20 mg po twice a day Amoxicillin 1 gram po twice a day Clarithromycin 500 mg po twice a day Regimen ท 2 Omeparzole 20 mg pt twice a day

44

Metronidazole 500 mg po twice a day Clarithromycin 500 mg po twice a day Regimen ท 3 Omeprazole 20 mg po twice a day Tetracycline 500 mg po 4 twice a day Metronidazole 500 mg po 4 times a day Bismuth 525 mg po 4 times a day ระยะเวลารกษา 10-14 วน

- กรณท H. Pylori negative(5) ใหพจารณารงสรกษา ถาไมสามารถรบรงสรกษาไดจงพจารณา Rituximab (Evidence level 2B) ตดตามผลการรกษาดวย endoscope 3 เดอนหลงรกษา ถารกษาดวย antibiotic แลวไมหาย ใหพจารณารงสรกษาตอไป

การรกษา GastricMALT lymphoma(5,6) ระยะ III, IV (Evidence level 2 A) จะใหการรกษาเมอมอาการเลอดออกทางเดนอาหาร , หรอมอาการจากโรคมากขน โดยพจารณายาเคมบ าบดเหมอน follicular lymphoma เชน - CVP regimen Rituximab - CHOP regimen Rituximab - Fludarabine–based regimen Rituximab ในผปวยสงอายอาจพจารณา alkylating agent อยางเดยวหรอ Rituximab อยางเดยว Nongastric MALT lymphoma Nongastric lymphoma พบไดประมาณ 70% ของ MALT lymphoma ต าแหนงทพบบอยไดแก parotid gland, salivary gland, conjunction, thyroid gland, breast, skin, lung พบวามเกยวกบการตดเชอในบางต าแหนง เชน B. burgdorfi ใน Cutaneous MALT lymphoma, C. psittaci ใน Conjunctival MALT lymphoma, C. jejuni ใน immunoproliferative small intestinal disease การรกษา Nongastric MALT (Evidence level 2B) ระยะท I, II ถาตดออกหมด รกษาดวยการผาตดอยางเดยว ถาตดออกไมหมด ใหรงสรกษาตอ ระยะท III, IV พจารณาเคมบ าบดเหมอน follicular lymphoma

45

Nodal marginal zone lymphoma (NMZL) รกษาเชนเดยวกบ follicular lymphoma ไมม prospective trial ส าหรบ NMZL Splenic marginal zone lymphoma(7,8) การวนจฉยโรค สวนใหญไดจากการตรวจไขกระดก (bone marrow biopsy) กรณตรวจ Flow cytometry และ immunohistochemistry เขาไดกบ B cell lymphoma cell ใหผลลบตอ CD25 และ CD103 ซงชวยแยก hairy cell leukemia ในกรณตรวจเลอดและไขกระดกไมไดผล ตองวนจฉยจากการตดมาม (Splenectomy) (Evidence level 2 A) การรกษา Splenic marginal zone lymphoma พยากรณโรค (Prognostic factor) ทส าคญของ splenic marginal zone lymphoma ไดแก hemoglobin < 12 g/dL, albumin 3.5 g/dL และ LDH สงกวาปกต แบงเปน low risk (0 factor), intermediate risk (1 factor) และ high risk (2-3 factor) ซงใหผล 5 year survival 88%, 73% และ 50% ตามล าดบ - ถาไมมอาการ ยงไมตองรกษา - ถามมามโตรวมกบตดเชอ hepatitis C ใหรกษา hepatitis C กอน - ถามมามโต, ไมม hepatitis C และมอาการใหพจารณาตดมาม กรณตดมามไมได อาจพจารณา Rituximab ถามอาการก าเรบหลงการรกษาใหพจารณาเคมบ าบดเหมอน follicular lymphoma (Evidence level 2B) เอกสารอางอง 1. Bertoni F, Zucca E. State-of-the-art therapeutics: marginal-zone lymphoma. J Clin Oncol 2005;23:6415-6420. 2. Cohen SM, Petryk M, Varma M, Kozuch PS,..Ames ED, Grossbard ML. Non-Hodgkin's Lymphoma of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue. Oncologist. 2006;11(10):1100-1117. 3. Morgner A, Bayerdorffer E, Neubauer A et al. Helicobacter pylori associated gastric B cell MALT lymphoma: predictive factors for regression. Gut 2001;48:290-292. 4. Wundisch T, Thiede C, Morgner A, et at. Long-Term Follow-Up of Gastric MALT Lymphoma After Helicobacter Pylori Eradication. J Clin Oncol. 2005;23(31):8018-8024. 5. Schechter NR, Portlock CS, Yahalom J. Treatment of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach with radiation alone. J Clin Oncol 1998;16:1916-1921. 6. Martinelli G, Laszlo D, Ferreri AJM, et at. Clinical Activity of Rituximab in Gastric Marginal Zone

46

Non-Hodgkin's Lymphoma Resistant to or Not Eligible for Anti-Helicobacter Pylori Therapy. J Clin Oncol. 2005;23(9):1979-1983. 7. Franco V, Florena AM, lannitto E. Splenic marginal zone lymphoma. Blood 2003;101:2464-2472. 106. Weng WK, Levy S. Hepatitis C virus (HCV) and lymphomagenesis. Leuk Lymphoma 2003;44:1113- 1120. 8. Tsimberidou AM, Catovsky D, Schlette E, et at. Outcomes in patients with splenic marginal zone lymphoma and marginal zone lymphoma treated with rituximab with or without chemotherapy or chemotherapy alone. Cancer. 2006;107(1):125-135.

47

55.. DDiiffffuussee LLaarrggee BB CCeellll LLyymmpphhoommaa การประเมนความเสยง

กอนใหการรกษาผปวยทเปน diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) ตองมการประเมนความเสยงของผปวยโดยใช International Prognostic Index (IPI) เพราะมผลตอการพยากรณโรค1 ซงจะน าไปสการพจารณาเลอกการรกษาทเหมาะสมตอไป คดคะแนน จาก 5 ปจจย คอ อายมากกวา 60 ป, ระดบซรม LDH สงกวาคาปกต, ECOG PS (performance status) ระดบ 2-4, อยใน stage III-IV ตาม Ann Arbor classification มรอยโรคทต าแหนงนอกตอมน าเหลองมากกวา 1 ต าแหนง แตละหวขอจะเปน 1 คะแนน และแบงการพยากรณโรคตามคะแนนทได (ตารางท 1)

ส าหรบผปวยทอายนอยกวา 60 ป ดจาก age-adjusted IPI โดยคดคะแนนจาก 3 ปจจย คอ ระดบซรม LDH สงกวาปกต, ECOG PS 2-4, stage III/IV และแบงกลมพยากรณโรคออกเปน 4 กลมเชนเดยวกน (ตารางท 1) นอกจากการตรวจดวยวธการตางๆ เพอบอกระยะโรคของโรคดงเชนผปวยมะเรงตอมน าเหลองชนดอนๆ การตรวจ PET/CT scan เพอบอกระยะของโรคกอนการรกษา พบวามความแมนย าสงกวาการตรวจ CT scan ธรรมดาในผปวย DLBCL และยงสามารถใชเปนเครองมอทดในการประเมนและตดตามผลการรกษา

ตารางท 1 แสดงถงผลการรกษาผปวย DLBCL เมอดจาก ตาม International prognostic Index1

Risk group No of risk factors CR (percentage) 5-year OS (percentage)

Intenational Prognostic Index (patients of all ages) Low 0-1 87 73 Low intermediate 2 67 51 High intermediate 3 55 43 High 4-5 44 26 Age-adjusted International Prognostic Index (age< 60 years) Low 0 92 83 Low intermediate 1 78 69 High intermediate 2 57 46 High 3 46 32

ค ายอ : CR, complete remission; OS, overall survival

48

การรกษา DLBCL ในยคกอนทจะมยา rituximab สตรยาเคมบ าบดทใชเปนมาตรฐานในการรกษาโรค คอ CHOP

(cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone) ซงมอตราของ overall survival (OS)ท 5 ปประมาณ 26-73% มการศกษาเปรยบเทยบระหวางการให CHOP กบสตรยาเคมบ าบดอนอก 3 สตร คอ m-BACOD, Pro-MACE -CytaBOM และ MACOP-B พบวา OS และ time to treatment failure (TTF) ในทง 4 กลมไมแตกตางกน แตยาทง 3 สตรนนมผลขางเคยงสงกวา CHOP มาก2 ดงนนจงเลอกใช CHOP เปนสตรมาตรฐานในการรกษาผปวย ซงสวนใหญใหเปน CHOP 21 คอใหทก 21 วน Miller et al ศกษาเปรยบเทยบการให CHOP 3 cycles รวมกบ involved field radiation กบการให CHOP 8 cycles ในผปวยทเปน intermediate หรอ high grade NHL ผลการศกษาพบวา ผปวยทไดรบ CHOP 3 cycles รวมกบรงสรกษา ม progression free survival (PFS) และ OS สงกวาผปวยทไดรบ CHOP 8 cycles (5- year PFS 77% vs. 64 %, p=0.03; 5-year OS 82% vs 72%, p=0.02)3 อยางไรกตาม เมอตดตามผปวยกลมนไปท 10 ป กลบพบวากลมทไดรบ CHOP รวมกบรงสรกษามอตราการเกดโรคซ าสงกวากลมทได CHOP 8 cycles4

Eastern Cooperative Oncology group (ECOG) ศกษาผปวยทเปน DLBCL stage I, II ทได complete remission หลงรกษาดวย CHOP 8 cycles แลวแบงผปวยเปน 2 กลมคอ กลมทไดรบรงสรกษา (30 Gy) และกลมทตดตามการรกษาตอโดยไมไดรบรงสรกษา พบวากลมทไดรบรงสรกษารวมดวยม 6-year disease-free survival (DFS) ดกวากลมทไมไดรบรงสรกษา (73% vs. 56%, p = 0.05) แต 6-year OS ไมแตกตางกน (82% vs. 71%, p = 0.24) นอกจากน การศกษานไดศกษาผลการใหรงส รกษาขนาดสง (40 Gy) ในผปวยทได partial remission หลง CHOP 8 cycles พบวามผปวยทได CR 31% หลงไดรบรงสรกษา แตอตราการกลบเปนโรคใหม time to progression และ OS survival ระหวางกลมทยงคงอยใน PR และกลมทได CR ไมแตกตางกน5

Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) ศกษาผปวยอายมากกวา 60 ป ทเปนโรคเฉพาะทและมการพยากรณโรคด (IPI = 0) พบวาผปวยทไดรบ CHOP 4 cycles แลวตามดวยรงสรกษาทต าแหนงรอยโรค (40 Gy) มผลการรกษาไมแตกตางจากกลมผปวยทไดรบ CHOP 4 cycles เพยงอยางเดยว และเมอเปรยบเทยบ 5- year event free survival (EFS) และ 5-year OS พบวาไมมความแตกตางกนระหวางกลมทไดรบรงสรกษารวมดวย กบกลมทไมไดรบรงสรกษา (5-year EFS: 63% vs 62%, p = 0.8; 5-year OS: 68% vs 71%, p = 0.6) 6

ในปจจบน มหลายการศกษาทแสดงใหเหนวาการใหยา rituximab รวมกบ CHOP ท าใหผปวยม OS และ EFS สงกวาการไดยาเคมบ าบดอยางเดยว การศกษาทมการตดตามผปวยนานถง 10 ปแลว คอการศกษาของ GELA ซงศกษาผปวย DLBCL stage II-IV ทมอาย 60 ถง 80 ป ไมเคยไดรบการรกษามากอน โดยแบงผปวยเปน 2 กลม คอกลมท ไดรบ R-CHOP 8 ครง กบกลมทไดรบ CHOP 8 ครง ทก 21 วน พบวา กลมทได

49

R-CHOP 8 ครง ม EFS, PFS, DFS และ OS ดกวากลมทได CHOP 8 ครงอยางชดเจน7 และเมอตดตามผปวยตอไปพบวาท 10 ป กลมทได R-CHOP ม OS, DFS และ PFS ดกวากลมทได CHOP อยางชดเจน (10-year OS 43.5% vs. 27.6%; 10-year DFS 64.3% vs 42.6%; 10-year PFS 36.5% vs. 20%)8 สรปวา ในผปวยสงอายการให R-CHOP 8 ครง ทก 21 วน จะใหผลดกวา นอกจากนม Mabthera International Trial (MInT) study ศกษาการให R-CHOP 6 ครง กบ CHOP 6 ครง ในผปวยอายนอยกวา 60 ป พบวา กลมทได R-CHOP 6 ครง ม EFS, PFS และ OS ดกวากลมทไดรบ CHOP 6 ครงอยางมนยส าคญทางสถต สรปวา การให R-CHOP 6 ครง ไดผลดกวา CHOP 6 ครงในกลมคนผปวยกลมทไดรบ DLBCL อายนอยทมการพยากรณโรคด9

มรายงานการใหยาเคมบ าบดในขนาดสง (high dose chemotherapy; HDT) รวมกบ autologous stem cell transplantation (ASCT) เปนการรกษา frontline ในผปวย DLBCL ทเปน high risk โดยหวงวาจะท าใหผลของการรกษาดขน แตจากการท า meta-analysis กลบพบวา OS ไมแตกตางกนระหวางกลมทไดรบ HDT/ASCT และกลมทไดรบยาสตรมาตรฐาน10

การให CNS prophylaxis อบตการณของการเกด CNS relapse ในผปวย DLBCL ประมาณ 4.5% ภายใน 1 ปหลงไดรบการวนจฉย ปจจยเสยงทท าใหเกดไดแก ระดบซรม LDH ทสง และ ม extranodal involvement > 1 ต าแหนง11 อบตการณของการเกด CNS relapse สงใน NHL บางชนดเชน testicular lymphoma (15%)12 , sinunasal lymphoma13, นอกจากนใน breast lymphoma กมรายงานการเกด CNS relapse สงถง 10%14 แตรายงานลาสดจาก International Extranodal Lymphoma Study Group ศกษายอนหลงในผปวย breast lymphoma พบวามผปวยเพยง 1 ใน 204 ทเกด CNS relpase15 ในปจจบนแนะน าใหการปองกนการเกด CNS relapse แกผปวยทเปน testicular lymphoma, sinunasal lymphoma ทกราย และพจารณาให CNS prophylaxis ในผปวยทมคา LDH สง และม extranodal involvement > 1 ต าแหนง

สรปแนวทางการรกษาผปวยโรค DLBCL ทวนจฉยโรคใหม ( level of evidence 1, grade of recommendation A) (แผนภมท 1) 1. ผปวย ระยะท I, II และไมมปจจยเสยงใดๆ (ไมม bulky mass, IPI = 0) ควรไดรบการรกษาดวย R-

CHOP 3 cycles รวมกบการฉายแสง (35-40 Gy) ทต าแหนงทมรอยโรค หรอ R-CHOP 6 cycles โดยไมตองฉายแสง

2. ผปวยระยะท I, II และมปจจยเสยงอยางนอย 1 อยาง (กอนขนาดใหญมากกวา 10 ซม, LDH สง หรอ ECOG >1) หรอ ผปวย ระยะท III, IV ควรไดรบการรกษาดวย R-CHOP 6-8 cycles ผปวยทมกอนขนาดใหญตงแตแรกวนจฉย ควรใหการรกษาดวย involved field RT (30-36 Gy) รวมดวย

50

3. ใหการปองกน CNS relapse แกผปวยทเปน testicular lymphoma และ sinonasal lymphoma ทกราย (level of evidence 2, grade of recommendation A)

การรกษา relapse/refractory diffuse large B cell lymphoma

ตองไดการตรวจยนยนทางพยาธวทยา โดยเฉพาะอยางยงถาผปวยมโร คกลบเปนใหมหลงวนจฉย โรคแรกนานกวา 12 เดอน ตองมการตรวจเพอบอกระยะของโรคใหม ประเมนปจจยเสยงอกครงกอนเรมใหการรกษา

การรกษา

ยาเคมบ าบดสตรทสามารถใชไดผลในผปวยกลมนไดแก ESHAP, DHAP, ICE, EPOCH, IMVP 16, DICE, MINE ซงใหผลการรกษาไมแตกตางกน

Philip และคณะศกษาผปวย aggressive NHL 215 คนทม first หรอ second relapse ผปวยทกคนไดรบยา DHAP 2 cycles ผปวยทตอบสนองตอการรกษา 109 คน แบงเปน 2 กลมคอกลมทไดรบ DHAP ตออก 4 รอบ และกลมทไดรบ DHAP รวมกบ ASCT พบวากลมทไดรบการรกษาดวย ASCT ม 5-year EFS และ OS สงกวากลมทไดรบยาเคมบ าบดอยางเดยว (EFS: 46% vs. 12%, p = 0.001; OS: 53% vs 32%, p = 0.038)16

Hemato-Oncology Foundation for Adults in the Netherlands (HOVON) ศกษาผปวย relapsed lymphoma เปรยบเทยบผลของการให DHAP และ R-DHAP 2 cycles พบวา ผปวยทไดรบ R-DHAP ตอบสนองตอการรกษาดกวากลมทไดรบ DHAP (75% vs. 54%, p = 0.01) หลงตดตามไปนานเฉลย 24 เดอน พบวา FFS และ PFS ในกลมทได R-DHAP ดกวาอยางมนยส าคญทางสถต (FFS : 50% vs 24%, p < 0.001; PFS : 52% vs 31%, p = 0.002)17

Collaborative Trial in Relapsed Aggressive Lymphoma (CORAL) ศกษาผปวย relapsed DLBCL โดยเปรยบเทยบผลการรกษาดวย R-ICE (n = 202) และ R-DHAP (n = 194) หลงจากใหยาไป 3 cycles ผปวยทตอบสนองตอการรกษา ไดรบการรกษาตอดวย ยาเคมบ าบดขนาดสงและ ASCT พบวาผลการรกษาในทง 2 กลมไมแตกตางกน overall response rates (63.5% vs 62.8%;), 3-year EFS (26% vs 35%, p = 0.6), และ 3-year OS (47% vs 51%, p = 0.5) ปจจยทท าใหอตราของ 3-year EFS ต าไดแก 1) age-adjusted IPI ขณะทมโรคกลบมากกวาหรอเทากบ 2 (18% vs 40%, p = 0.001) 2) relapse ภายใน 12 เดอนหลงจากได CR ครงแรก (20% vs 45%, p < 0.001) และ 3) เคยไดรบ rituximab ในการรกษาครงแรก (21% vs 47%, p < 0.001)18 สรปแนวทางการรกษา relapse/refractory diffuse large B cell lymphoma

51

ผปวยทมโรคกลบหรอวาโรคไมตอบสนองตอการรกษาครงแรก ควรไดรบ salvage regimen ซงอาจเลอกใชสตรยาเคมบ าบดสตรหนงดงตอไปนไดแก ESHAP, DHAP, ICE, EPOCH, IMVP16, DICE และ MINE แลวแตประสบการณของแตละโรงพยาบาล (level of evidence II, grade of recommendation A) โดยอาจให rituximab รวมในสตรยาเหลานได แต ไมควรให rituximab ในผปวยทมลกษณะดงตอไปน 1) ในผปวยทเคยไดรบ rituximab มากอนในการรกษาแรก 2) ผปวยทมโรคกลบมาเปนใหมภายใน 12 เดอน และ 3) ผปวยทมคา IPI >2 (level of evidence I, grade of recommendation A) ผปวยทได complete หรอ partial remission หลงไดรบ salvage therapy 2-3 cycles และมสภาพรางกายพรอม แนะน าใหการรกษาตอดวย high dose chemotherapy แลวตามดวย ASCT (levcl of evidence I, grade of recommendation A) ตารางท 2 Randomized controlled trials ทส าคญในผปวย DLBCL

Author Patients Treatment p Miller et al.(4) 5-year PFS 5-year overall survival

localized, intermediate- or high-grade

CHOP x 3 + IF XRT 77 % 82%

CHOP x 8 64% 72%

0.03 0.02

Horning et al. (5) 6- year DFS 6-year OS

Stage I, II, CR after CHOP x 8

XRT (30 Gy) 73% 82%

Observed 56% 64%

0.05 0.24

Bonnet C et al. (6) 5-year EFS 5-year OS

>60 years, localized, IPI=0 CHOP x 4 62% 71%

CHOP x4 + RT 63% 68%

0.8 0.6

Coiffier et.al (7) Feugier et al. (8) 10-year DFS 10-year PFS 10-year overall survival

Elderly (60-80 years) Stage II-IV

CHOP x 8 42.6 % 20% 27.6%

R-CHOP x 8 64.3 % 36.5% 43.5 %

Pfreundschuh et al. (9) Complete response rate 3-year overall survival

Age 18-60 years Stage I (bulky)-IV

CHOP-like x 6 68% 84%

R-CHOP-like x 6 86% 93%

<0.0001 0.0001

52

Pfreundschuh et al. (10) Complete response rate 3-year overall survival

Elderly (61–80 years)

CHOP-14 x 6 68% 68%

R-CHOP-14 x 6 78% 78%

0.01 0.003

53

ตารางท 3 Randomized controlled trials ทส าคญในผปวย relapse/refractory diffuse large B cell lymphoma Author Patients Treatment P Philip et al.(16) 5-year DFS 5-year OS

First or second relapse DLBCL Response to DHAP x2 cycles

DHAP x 4 cycles 12% 32%

DHAP + auto SCT 46% 53%

0.001 0.038

Vellenga et al.(17) Overall response 2-year FFS 2-year PFS

Relapse NHL DHAP x 2 cycles 54% 24% 31%

R-DHAP x 2 cycles 75% 50% 52%

0.01 <0.001 0.002

Gisselbrecht et al.(18) Overall response 3-year EFS 3-year OS

First relapse or refractory to first line treatment

R-ICE + HDCT/ASCT 63.5%[CI56-70%] 26% 47%

R-DHAP + HDCT/ASCT 62.8%[CI55-69%] 35% 51%

0.6 0.5

แผนภมท 1 แนวทางการรกษาผปวย diffuse large B cell lymphoma IFRT = involved field radiotherapy

Stage I, II Stage III, IV

- Non bulky mass (< 10 cm)

- IPI = 0

RCHOP x 3 cycles + IFRT OR

R-CHOP x 6 cycles

- Bulky mass

(>10 cm)

- IPI > 1

R-CHOP x 6-8 cycles + IFRT if bulky mass

54

ตารางท 4 สตรยาเคมบ าบดทใชรกษาโรค DLBCL

Regimen Dose and Route Day Frequency

R-CHOP: Rituximab Cyclophophamide Adriamycin Vincristine Prednisolone

375 mg/m2 750 mg/m2 IV 50 mg/m2 IV 1.4 mg/m2 IV 60 mg oral

1 1 1 1 1-7

Repeat every 21 days

ESHAP Etoposide Methylprednisolone Cisplatin Cytarabine

60 mg/m2 /d IV 500 mg IV 25 mg/m2 /d CI 2 g/m2 IV over 2 h

1-4 1-4 1-4 5 after Cisplatin

Repeat every 21 days

DHAP Cisplatin Cytarabine (2 doses) Dexamethasone

100 mg/m2 CIV 2 g/m2 IV over 3 hrs 40 mg PO or IV

1 2 q12 h 1-4

Repeat every 21days

EPOCH Etoposide Doxorubicin Vincristine Cyclophosphamide Prednisolone

50 mg.m2 CIV 10 mg/m2 CIV 0.4 mg/m2 CIV 750 mg/m2 IV 60 mg/m2 PO

1-4 1-4 1-4 6 1-6

Repeat every 21days

DICE Dexamethasone Ifosfamide Cisplatin Etoposide

10 mg/m2 IV 1,000 mg/m2 IV 25 mg/m2 IV 100 mg/m2 IV

q 6 h D 1-4 1-4 1-4 1-4

Repeat every 21-28 days

55

ตารางท 4 (ตอ) สตรยาเคมบ าบดทใชรกษาโรค DLBCL Regimen Dose and Route Day Frequency

ICE Ifosfamide Carboplatin Etoposide

1,000 mg/m2 IV 5 AUC, max 800 mg 100 mg/m2

2 2 1-3

Every 21 days

R-ICE: Rituximab Ifosfamide Carboplatin Etoposide

375 mg/m2 5,000 mg/m2 (24 hr. inf) AUC = 5 (Max 800 mg.) 100 mg/m2 (1 hr. Inf)

1 2 2 1-3

Every 21-28 days

MINE: Ifosfamide Mitoxantrone Etoposide

1,500 mg/m2 IV (1 hr. inf) 10 mg/m2 80 mg/m2 (1 hr. Inf)

1-3 1 1-3

Every 28 days

IMVP-16: Ifosfamide Methotrexate Etoposide

1,000 mg/m2 IV 30 mg/m2 IV 100 mg/m2 (1 hr. Inf)

1-5 3, 10 1-3

Every 21 days

หมายเหต 1. ชดยาเคมบ าบดทใช Ifosfamide ทงหมด ตองให Mesna เปน uroprotection ดวยเสมอ โดย

ใหในขนาดประมาณ 60-160 % ของขนาด Ifosfamide ทใช ใหเปน continuous drip เรมใหกอนให Ifosfamide ประมาณ 1 ชวโมงและหยดให 24 ชวโมงหลง Ifosfamide dose สดทายหมด

2. ยาเคมบ าบดทเปน salvage chemotherapy ควรให G-CSF ในขนาด 300 ug/d SC. 7-10 วนเปน primary prophylaxis febrile neutropenia ดวยเนองจากโอกาสเกด life-threatening grannlocytopenia หลงใหยาสงกวา 40%

56

เอกสารอางองเอกสารอางอง

1. A predictive model for aggressive non-Hodgkin lymphoma. The International Non-Hodgkin Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329: 987-994.

2. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, Oken MM, Grogan TM, Mize EM, et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1993;328:1002–6.

3. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, Adelstein DJ, Spier CM, Grogan TM. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1998;339:21–6.

4. Miller TP, LeBlanc M, Spier C, et al. CHOP alone compared to CHOP plus radiotherapy for early stage aggressive non-Hodgkin’s lymphomas: update of the Southwest Oncology Group (SWOG) randomized trial. Blood. 2001;98:724a–5a.

5. Horning SJ, Weller E, Kim K, Earle JD, O’Connell MJ, Habermann TM, et al. Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group study 1484. J Clin Oncol.2004;22:3032–8.

6. Bonnet C, Fillet G, Mounier N, Ganem G, Molina TJ, Thie´blemont C, et al. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol. 2007;25:787–92.

7. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, Solal-Celigny P, Bouabdallah R, Ferme´ C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma:a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol. 2005;23:4117–26

8. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, Lepeu G, Plantier I, Castaigne S, et.al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood. 2010 Sep 23;116(12):2040-5

9. Pfreundschuh M, Tru¨mper L, Osterborg A, Pettengell R, Trneny M, Imrie K, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good- prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomized controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2006;5:379–91.

57

10. Greb A, Bohlius J, Trelle S, Schiefer D, De Souza CA, Gisselbrecht C, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in first-line treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma—results of a comprehensive meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2007;33:338–46.

11. van Besien K, Ha CS, Murphy S, McLaughlin P, Rodriguez A, Amin K, et al. Risk factors, treatment, and outcome of central nervous system recurrence in adults with intermediate grade and immunoblastic lymphoma. Blood 1998;91:1178–1184.

12. Zucca E, Conconi A, Mughal TI, Sarris AH, Seymour JF, Vitolo U, et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the international extranodal lymphoma study group. J Clin Oncol 2003;21:20–27.

13. Laskin JJ, Savage KJ, Voss N, Gascoyne RD, Connors JM. Primary paranasal sinus lymphoma: natural history and improved outcome with central nervous system chemoprophylaxis. Leuk Lymphoma 2005;46:1721–1727.

14. Avile´s A, Delgado S, Nambo MJ, Neri N, Murillo E, Cleto S. Primary breast lymphoma: results of a controlled clinical trial. Oncology 2005;69:256–260.

15. Ryan G,Martinelli G, Kuper-HommelM, Tsang R, Pruneri G, Yuen K, et al. International extranodal lymphoma study group. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the breast: prognostic factors and outcomes of a study by the international extranodal lymphoma study group. Ann Oncol 2008;19:233–241.

16. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin lymphoma. N Engl J Med. 1995; 333:1540-1545.

17. Vellenga E, van Putten WL, van ’t Veer MB, et al. Rituximab improves the treatment results of DHAP-VIM-DHAP and ASCT in relapsed/progressive aggressive CD20 + NHL: a prospective randomized HOVON trial. Blood. 2008;111:537-543.

18. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. R-ICE versus R-DHAP in relapsed patients with CD20 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) followed by autologous stem cell transplantation: CORAL study (abstract). J Clin Oncol. 2009;27 (suppl 15). Abstract 8509.

58

66.. MMaannttllee CCeellll LLyymmpphhoommaa ในปจจบน การรกษาโรคมะเรงตอมน าเหลองชนด mantle cell lymphoma (MCL) สวนใหญยงไมสามารถท าใหโรคหายขาดได แตสามารถท าใหโรคสงบและผปวยมอายยนนานขน แนวทางการรกษาขนอยกบระยะ (stage) ของโรค อาย และสภาพรางกายของผปวยเปนหลก ผปวย MCL สวนใหญจะมอาการและมาพบแพทยในระยะ advance (Stage III/IV) มผปวยเพยงสวนนอยทมาพบแพทยในระยะแรกของโรค (localize) ส าหรบปจจยทางคลนกทมผลตอการพยากรณโรคในผปวย MCL ใหใช MIPI prognostic index (ตารางท 1) การรกษาผปวย Stage I หรอ II non-bulky ขนาดของกอน (<10 cm) MCL

มรายงานการศกษาแบบ retrospective ในผปวย MCL 26 รายทเปน stage IA, IIA พบวาผปวยทไดรบการรกษาดวยการฉายแสงแบบ involved-field radiation +/- ยาเคมบ าบด ม progression-free survival (PFS) ท 5 ป 68% เมอเปรยบเทยบกบกลมทไมไดรบการรกษาดวยการฉายแสง ม PFS ท 5 ป 11% (P = 0.002) ผปวยในกลมทไดรบการรกษาดวยการฉายแสง +/- ยาเคมบ าบดม overall survival (OS) ท 6 ปเทากบ 71% เมอเปรยบเทยบกบกลมทไมไดรบการฉายแสงทม OS ท 6 ป 25% (P = 0.13)2 นอกจากนมรายงานการศกษาแบบ retrospective อกรายงานพบวาการรกษาผปวยทเปน advance หรอ stage IIX, III, IV ผปวยบางราย (สวนนอย) ทไมมอาการและม low tumor burden อาจพจารณาเลอกใชวธสงเกตอาการอยางใกลชด และพจารณาใหการรกษาเมอมอาการหรอเมอมการลกลามของโรคขน3 ส าหรบผปวยสวนใหญซงเปนผปวยทมอาการ มรายงานการศกษาหลายรายงานทเปน phase II และ III ดงแสดงไวในตารางท 24 พบวาการรกษาโดยใชยาเคมบ าบดรวมกบ rituximab+ autologous stem cell transplant (ASCT) ใหผลการรกษาทด จากรายงานการศกษาทเปนphase III randomized trial ในผปวย 123 รายทไดรบการวนจฉยเปน advanced-stage MCL พบวาผปวยทไดรบการรกษาดวยยา rituximab รวมกบยาเคมบ าบด CHOP (R-CHOP) มผลการรกษาทดกวากลมทไดรบการรกษาดวย CHOP อยางเดยว โดย ม overall response rate (OR) (94% vs 75%; P = 0.0054) complete remission (CR) rate (34% vs 7%; P = 0.00024) และ time to treatment failure (TTF) (28 vs 14 เดอน; P = 0.0003) ในกลมทได R-CHOP และ CHOP ตามล าดบ4-5 สตรยาเคมบ าบดชนดอนนอกเหนอจาก R-CHOP ทมรายงานการศกษามากไดแก การใชยา rituximab รวมกบสตรยา Hyper-CVAD/MA (R-Hyper-CVAD/MA) (ตารางท 3) การศกษาจาก MD Anderson Cancer Center ทเปน phase II ในผปวยจ านวน 97 รายทไดรบการรกษาดวย R-Hyper-CVAD/MA อยางเดยวโดยไมไดท า ASCT พบวาไดผลดมาก โดยม OR เทากบ 97% CR/unconfirmed CR (CRu) เทากบ 87% และม failure-free survival (FFS) ท 3 ปและ OS ท 3 ปเทากบ 64% และ 82% ตามล าดบ จากรายงานพบมผปวยเสยชวตจากการรกษา 8%6 ดงนนการรกษาโดยใชสตรยา R-Hyper-CVAD/MA จงควรใชเฉพาะในผปวยทอายนอยและมสภาพรางกายพรอม

59

อกรายงานทเปน multicenter phase II trial พบวาการใหยาสตร R-Hyper-CVAD/MA โดยไมไดท า ASCT ได OR เทากบ 88% CR/CRu เทากบ 58%และม PFSท 2 ปเทากบ 64%และ OS ท 3 ปเทากบ 74%7

ส าหรบบทบาทของ ASCT European MCL Network ไดรายงานผลการรกษาดวยการท า ASCT เปน consolidation treatment หลงจากทผปวยได partial remission (PR) หรอ CR หลง induction ดวย CHOP-like chemotherapy พบวาผปวยทได ASCT มระยะเวลาทโรคสงบนานกวากลมทไมไดท า ASCT (3.7 ป vs 1.6 ป) (P = .0108) โดยเฉพาะในผปวยทได CR หลงจาก induction และไดท า ASCT มระยะเวลาทโรคสงบนานกวากลมทไมไดท า ASCT (4.5 vs 1.6 ป) ผปวยทไดท า ASCT ม OS เทากบ 7.5 ปเมอเทยบกบกลมทไมไดท า ASCT ทม OS เทากบ 5.4 ป (P = .075)8 มรายงานการศกษาทเปน phase II ทมการใช R-Hyper-CVAD/MA รวมกบการท า ASCT พบวาได OR เทากบ 96-100% CR/CRu เทากบ 81-96% PFS ท 3 ปเทากบ78-92% และ OS ท 3 ปเทากบ 92-97%9-12 ส าหรบผปวยทมการกลบมาของโรคภายหลงจากทไดรบการรกษาตามทกลาวมาขางตน มการพยากรณโรคไมด ปจจบนไดมการศกษาน ายาใหมๆ มาใชในการรกษาผปวยกลมน ไดแก ยา bendamustine, bortezomib, fludarabine, thalidomide, lenalidomide, mTOR inhibitors รวมไปถงการท า reduced intensity allogeneic stem cell transplantation18 สรปแนวทางการรกษาโรค Mantle cell lymphoma (แผนภมท 1) Stage I, II non-bulky (localize)

- การฉายแสง +/- ยาเคมบ าบด (level of evidence 3, grade of recommendation B)1 Stage IIX, III, IV (advance)

- ยาเคมบ าบด+/- autologous stem cell transplant (ASCT) (ตารางท 4)3-19

- ในผปวยบางราย (สวนนอย) ทไมมอาการและม low tumor burden อาจพจารณาเลอกใชวธตดตามผปวยสงเกตอาการอยางใกลชด และพจารณาใหการรกษาเมอมอาการหรอเมอมการลกลามของโรค (level of evidence 3, grade of recommendation B)2

60

แผนภมท 1 แนวทางการรกษาผปวย Mantle cell lymphoma Stage I, II non-bulky RT + Chemotherspy (Localize) Stage IIX, III, IV Chemotherapy +/- autologous stem cell transplant (Advance) or Observation in Highly selected cases (low tumor burden, asymptomatic)

ตารางท 1 Simplified MIPI prognostic index1

0 to 3 = low risk (LR); 4 to 5 points = intermediate risk (IR); 6 to 11 points = high risk (HR) LDH was weighted according to the ratio to the ULN (upper limit normal). Thus, for an ULN of 240 U/L, the cutpoints were 180 U/L, 240 U/L, and 360 U/L, for example.

Overall Survival according to MIPI prognostic index20

61

ตารางท 2 แสดงขอมลจากการศกษาตางๆของการใชยาเคมบ าบดในการรกษาผปวยทไดรบการวนจฉยใหม วาเปน Mantle cell lymphoma (ดดแปลงจากเอกสารอางองท18) Response rate Median Median Author Study n Induction Consolidation OR (CR) PFS/EFS OS Howard 200218 Phase II 40 Conventional (R-CHOP) — 96% (CR/Cru:48%) 16.6 mo n.a. Lenz 20054 Phase III 123 Conventional (R-CHOP) IFN maintenance 94% (34%) 28 mo (TTF) 59% (5 y) Hoster 20085 Conventional (CHOP) vs ASCT 75% (7%) 14 months (TTF) 46% (5 y) Dreyling 20088 Phase III 75 Conventional (CHOP/MCP) Intensive (ASCT) 78% (42%) 43 months 90months Dreger 200715 Phase II 34 Conventional (CHOP/ ->R) Intensive (ASCT) 88% (24%) 83% (4 y) 87% (4 y) LeFrere 200416 Phase II 28 Conventional (CHOP/DHAP) Intensive (ASCT) 89% (82%) 51 months 81months Delarue 200917 Phase II 60 Conventional Intensive (ASCT) 95% (96%) 83 mo 75% (5 y) (R-CHOP/R-DHAP) Dreyling 200814 Phase III 390 Conventional (R-CHOP) Intensive (ASCT) 91% (51%) 84% (2 y) 77% (2 y)

Conventional Intensive (ASCT) (R-CHOP/R-DHAP)

Romaguera Phase II 97 Intensive (R-Hyper-CVAD/MA) — 97% (CR/CRu:87%) 54 mo 82% (3 y) 20056 Epner 20078 Phase II 97 Intensive (R-Hyper-CVAD/MA) — 88% (CR/CRu:58%) 64% (2 y) 74% (3 y)

62

Response rate Median Median Author Study n Induction Consolidation OR (CR) PFS/EFS OS Tam 20099 Phase II 42 Intensive (R-Hyper-CVAD/MA) Intensive (ASCT) 96% (CR/Cru: 96%) 42 mo 93 mo

7 Conventional (R-CHOP) Ritchie 200710 Phase II 13 Intensive (R-Hyper-CVAD/MA) Intensive (ASCT) 100% (92%) 92% (3 y) 92% (3 y) Till 200811 Phase II 21 Intensive (R-Hyper-CVAD/MA) Intensive (ASCT) 100%(CR/CRu:81%) 81% (3 y) 94% (3 y) Vose 200612 Phase II 32 Intensive (R-Hyper-CVAD/MA) Intensive (ASCT) 100%(CR/CRu:81%) 78% (3 y) 97% (3 y) Geissler 200813 Phase II 159 Intensive (R-CHOP-HA) Intensive (ASCT) 96% (55%) 63% (4 y) 81% (4 y) R (rituximab); CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone); HyperCVAD/MA (fractionated cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, dexamethasone; alternated with high-dose methotrexate and cytarabine); PR,partial response rate; CR, complete response rate; PFS, progression-free survival; TTF, time to treatment failure; FFS, failure free survival; EFS,event-free survival; OS, overall survival; ASCT, autologous stem cell transplantation.

ตารางท 3 สตรยาเคมบ าบด R-Hyper-CVAD/MA Rituximab 375mg/m2 IV drip กอนใหยาเคมบ าบดทก cycle สตรยาเคมบ าบด courseค* (1,3,5,&7): Cyclophosphamide 300mg/m2 IV over 2-3 hours Q12H x 6 doses

Days 1-3 Mesna 600mg/m2/day continuous IV infusion Days 1-3 Doxorubicin 50mg/m2 IV Day 4 Vincristine 1.4mg/m2 IV Days 4 and 11 (max 2mg) Dexamethasone 40mg/day IV or PO Days 1 to 4

Days 11-14

63

สตรยาเคมบ าบด course ค*(2,4,6,&8): Methotrexate** 1000mg/m2 IV over 24 hours Day 1 ควร alkalinize urine ดวยการให sodium bicarbonate IV หรอ PO ให urine pH ≥ 7 กอนและระหวางการให methotrexate Leucovorin 50mg IV or PO 12 h after completion of methotrexate infusion

15mg IV or PO Q6H X 8 doses Cytarabine*** 3000mg/m2 IV over 2 hours Q12H X 4 doses

Days 2 and 3 ควรให dexamethasone หรอ prednisolone eyedrop Q6H x 7 วนเพอปองกน conjunctivitis จากยา cytarabine * ใหยาเคมบ าบด course คสลบกบ course คทก 21 วน พจารณาให G-CSF และ infectious prophylaxis ** ควรพจารณาลดขนาดยา methotrexate ลง 50% ในผปวยทม creatinine >1.5 *** ควรพจารณาลดขนาดยา cytarabine ลงเหลอ 1000mg/m2 ในผปวยทอายมากหรอม creatinine >1.5

ตารางท 4 สตรยาเคมบ าบดทใชในการรกษา Mantle cell lymphoma3-19

Induction treatment - Rituximab + Hyper-CVAD/MA [ในผปวยทอาย 65 ป และมสภาพรางกายทด] (level of Evidence 2,

grade of recommendation A)6-12 - Rituximab + CHOP (ในผปวยอาย > 65 ป) (level of evidence 1, grade of recommendation A)4-13

- CVP +/- Rituximab (level of evidence recommendation 3, grade of recommendation B)19

Consolidation treatment [พจารณาในผปวยอายนอยทได remission (CR/PR) จาก induction treatment] - Autologous stem cell transplant (ASCT)

ASCT หลง R-CHOP (level of evidence 1, grade of recommendation A)4-7,13-17

ASCT หลง R-Hyper-CVAD (level of evidence 2, grade of recommendation B)9-12

(การเลอกสตรยาเคมบ าบดขนอยกบ อายและสภาพรางกายของผปวยเปนส าคญ)

64

เอกสารอางองเอกสารอางอง 1. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with

advanced stage mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111:558-565. 2. Leitch HA, Gascoyne RD, Chhanabhai M, et al. Limited-stage mantle-cell lymphoma. Ann Oncol

2003;14:1555–1561. 3. Martin P, Chadburn A, Christos P, et al. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell

lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27:1209-1213. 4. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with Rituximab and

cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol. 2005;23:1984-1992.

5. Hoster E, Unterhalt M, Wormmann B, et al. The addition of rituximab to first-line chemotherapy (RCHOP) results in superior response rates, time to treatment failure and response duration in patients with advanced stage mantle cell lymphoma: long term results of a randomized GLSG trial [abstract]. Blood. 2008;112:16.

6. Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005;23:7013–7023.

7. Epner EM, Unger J, Miller T, et al. A multi center trialof hyperCVAD+Rituxan in patients with newlydiagnosed cell lymphoma [abstract]. Blood.2007;110:387.

8. Dreyling M, Hoster E, Hermine O, et al. European Mantle Cell Lymphoma Network: an update on current first line trials [abstract]. Ann Oncol. 2008;19:300.

9. Tam CS, Bassett R, Ledesma C, et al. Mature results ofthe M.D. Anderson Cancer Center risk- Adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma.Blood. 2009;113:4144-4152.

10. Ritchie DS, Seymour JF, Grigg AP, et al. The hyper-CVAD-Rituximab chemotherapy programme followedby high-dose busulfan, melphalan and autologous stemcell transplantation produces excellent event-freesurvival in patients with previously untreated mantlecell lymphoma. Ann Hematol. 2007;86:101-105

65

11. Till BG, Gooley TA, Crawford N, et al. Effect of remission status and induction chemotherapy regimenon outcome of autologous stem cell transplantation for mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2008;29:1-12

12. Vose J, Loberiza F, Bierman P, et al. Mantle celllymphoma (MCL): induction therapy withHyperCVAD/high-dose methotrexate and cytarabine(M-C) (+/- rituximab) improves results of autologousstem cell transplant in first remission [abstract #7511]. J ClinOncol. 2006;24:424S.

13. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma afte rintensive front-line immunochemotherapy with invivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 2008;112: 2687-2693.

14. Dreyling M, Hoster E, van Hoof A,et al. Early consolidation with myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission in mantle cell lymphoma: long term follow up of a randomized trial of the [abstract]. Blood. 2008;112:769.

15. Dreger P, Rieger M, Seyfarth B, et al. Rituximab augmented myeloablation for first-line autologous stem cell transplantation for mantle cell lymphoma: effects on molecular response and clinical outcome. Haematologica. 2007;92:42-49.

16. Lefrere F, Delmer A, Levy V, et al. Sequential chemotherapy regimens followed by high-dose therapy with stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: an update of a prospective study. Haematologica. 2004;89:1275-1276.

17. Delarue R, Haioun C, Ribrag V, et al. RCHOP and RDHAP followed by autologous stem cell transplantation (ASCT) in mantle cell lymphoma (MCL): final results of a phase II study from the GELA [abstract]. Blood. 2008;112:581.

18. Howard OM, Gribben JG, Neuberg DS, et al. Rituximaband CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression-free survival. J ClinOncol. 2002;20:1288-1294.

19. Martin P, Chadburn A, Christos P, et al. Intensive treatment strategies may not provide superior outcomes in mantle cell lymphoma: overall survival exceeding 7 years with standard therapies. Ann Oncol 2008;19:1327–1330.

66

77.. BBuurrkkiitttt LLyymmpphhoommaa

Burkitt lymphoma (BL) เปน B-cell lymphoma ทมอตราการแบงตวเรวมาก มระยะเวลาการเพมจ านวนเซลลมะเรงขนเทาตว (doubling time) สน1 พบบอยในบรเวณนอกตอมน าเหลอง หรออาจมอาการแสดงแบบมะเรงเมดเลอดขาวชนดเฉยบพลน

การรกษา การรกษาโรค BL จ าเปนตองใหยาในระยะสนๆและใหบอยๆ สตรยามกประกอบดวยยาเคมบ าบดหลายๆตวรวมกนและใหในขนาดสง เพอหวงผลเปน CNS prophylaxis การให intrathecal therapy ท าใหโอกาสเกด CNS relapse ลดลงจากเดมรอยละ 30-50 ลงเหลอรอยละ 6 ถง 112,3,4 ส าหรบยาในขนาดมาตรฐานทใชในการรกษาโรค DLBCL เชน CHOP ไมไดผลในการรกษา BL5 เนองจาก BL ตอบสนองไดรวดเรวตอยาเคมบ าบด การฉายแสงรงสจงไมมบทบาทในการรกษา แมวาโรคจะเปนเฉพาะทกตาม ภาวะ tumor lysis syndrome เปนภาวะแทรกซอนทางเมตาบอลกทรนแรงทตองระวงในการรกษา ผปวยบางรายอาจเกดภาวะ tumor lysis syndrome กอนการรกษาได (spontaneous tumor lysis syndrome)6 ภาวะนจะพบ hyperuricemia, hyperkalemia, hyperphosphatemia, hypocalcemia, metabolic acidosis และ renal failure การปองกนมใหเกดภาวะนไดแก การใหน าเกลอหยอดเขาหลอดเลอดด าอยา งนอยวนละ 3 ลตร รวมกบการใหยาลดระดบยรก คอ allopurinol หรอ rasburicase สตรยาเคมบ าบดทใชในการรกษาโรค BL ในผใหญ ดดแปลงมาจากการปรบสตรทใชรกษาโรค BL ในเดก ถงปจจบนยงไมมการศกษาแบบ randomized trial จงไมสามารถจะเปรยบเทยบประสทธผลของสตรยาเคมบ าบดแตละสตรได สตรยาทใชในการรกษาโรค BL ทไดผลด มการใชบอยในเวชปฏบต คอ 1. CODOX-M (Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, High-Dose Methotrexate) รวมกบ IVAC (Ifosfamide, Cytarabine, Etoposide และ Intrathecal Methotrexate) มการแบงความเสยงของผปวยเปน low risk และ high risk โดยกลม low risk คอ ม extraabdominal mass ต าแหนงเดยวขนาดเลกกวา 10 ซม. หรอกอนในชองทองถกตดออกหมด และคาซรม LDH ปกต นอกจากนถอวาเปน high risk7 นอกจากนมหลายๆการศกษาใชวธการของ risk-adapted approach โดยแบงผปวยเปน low risk คอ ขนาดกอนเลกกวา 10 ซม. ระยะของโรคเปนขนท 1 และ 2, ม performance status 0 หรอ 1 ระดบซรม LDH ปกต จะรกษาโดยให CODOX-M 3 cycles สวนกลม high risk จะใหการรกษาดวย CODOX-M สลบกบ IVAC 2 cycles คอ (CODOX-M/IVAC/CODOX-M/IVAC) ประมาณรอยละ 80 สามารถรบยาเคมบ าบดครบ พบภาวะ severe toxicity ไดแก grade ¾ neutropenia รอยละ 100, thrombocytopenia รอยละ 66, mucositis รอยละ 42,

67

ทองเสย รอยละ 8 พบวา 2 year survival rate ของกลม low risk และ high risk เทากบรอยละ 82 และ 70 ตามล าดบ 2. Dose-modified(dm) CODOX-M/IVAC8 ซงแตกตางจากการศกษาทผานมา คอ ลดขนาดของ methotrexate ลงเปน 3 g/m2 โดยแบงผปวยเปน low risk คอ มระดบซรม LDH ปกต WHO performance status 0-1 ระยะโรคขนท 1 และ 2 มรอยโรคนอกไขกระดกนอยกวา 1 ต าแหนง นอกจากน เปน high risk พบวารอยละ 76 สามารถใหยาครบ พบ severe toxicity grade ¾ โดยม neutropenia รอยละ 99 โดยม neutropenic fever รอยละ 80, thrombocytopenia รอยละ 86, neutropenia รอยละ 47 และ neuropathy รอยละ 8 พบวา 2-year progression free และ overall survival rate รอยละ 64 และ 67 3. Hyper-CVAD9 โดยให hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin และ dexamethasone สลบกบ high dose methotrexate รวมกบ CNS prophylaxis โดยสลบ cycle ของ intrathecal methotrexate และ cytarabine ผปวยจะพบ grade ¾ hematologic toxicity โดยม febrile neutropenia รอยละ 86 พบ complete remission รอยละ 81, 3-year overall survival rate รอยละ 49 สรปแนวทางการรกษาผปวย BL

1. ผปวย low-risk (level of evidence II, grade of recommendation A) CODOX-M x 3 cycles หรอ Modified CODOX-M x 3 cycles 2. ผปวย high-risk (level of evidence II, grade of recommendation A) CODOX-M/IVAC/CODOX-M/IVAC หรอ Hyper-CVAD x 6-8 cycles 3. ใหการปองกน tumor lysis syndrome กอนการรกษาทกราย (level of evidence II, grade of recommendation A) รายละเอยดสตรยาเคมบ าบดแสดงในตารางท 1

68

เอกสารอางองเอกสารอางอง

1. Leoncini L, Raphael M, Stein H et al. Burkitt lymphoma In Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haemopoietic and Lymphoid Tissues. International Agency for Research on Cancer. Lyon 4th ed.2008;262

2. Hill, QA, Owen, RG. CNS prophylaxis in lymphoma: who to target and what therapy to use. Blood Rev 2006; 20:319.

3. Sariban, E, Edwards, B, Janus, C, Magrath, I. Central nervous system involvement in American Burkitt's lymphoma. J Clin Oncol 1983; 1:677.

4. Bernstein, JI, Coleman, CN, Strickler, JG, et al. Combined modality therapy for adults with small noncleaved cell lymphoma (Burkitt's and non-Burkitt's types). J Clin Oncol 1986; 4:847.

5. Smeland S, Blystad AK, Kvaloy SO, et al. Treatment of Burkitt’s/Burkitt-like lymphoma in adolescents and adults: a 20-year experience from the Norwegian Radium Hospital with the use of three successive regimens. Ann Oncol. 2004;15:1072-1078.

6. Hsu HH, Chan YL, Huang CC: Acute spontaneous tumor lysis presenting with hyperuricemic acute renal failure: Clinical features and therapeutic approach. J Nephrol 17:50, 2004.

7. Magrath, I, Adde, M, Shad, A, et al. Adults and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol 1996; 14:925.

8. Mead, GM, Barrans, SL, Qian, W, et al. A prospective clinicopathologic study of dose-modified CODOX-M/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY10 trial). Blood 2008; 112:2248.

9. Thomas, DA, Cortes, J, O'Brien, S, et al. Hyper-CVAD program in Burkitt's-type adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1999; 17:2461.

69

ตารางท 1 Chemotherapy regimen ส าหรบ Burkitt's Lymphoma Cycle 1 and 3 (CODOX-M)

Cyclophosphamide (Cytoxan) 800 mg/m2 iv d1

Cyclophosphamide (Cytoxan) 200 mg/m2/d iv d2-5

Doxorubicin (Adriamycin) 40 mg/m2 iv d1

Vincristine 1.5 mg/m2 iv d1, 8 for cycle 1 and d1, 8, 15 for cycle 3

Methotrexate(MTX) 1200 mg/m2 iv over 1 h d10, then 240 mg/m2 per hour civi for the next 23 hrs

Leucovorin 50 mg iv q6h begins 36 hrs from the start of MTX till MTX level < 0.05 uM

Filgrastim (Neupogen) begins 24 hrs from the start of Leucovorin till ANC > 1000/mL

CNS prophylaxis:

Intrathecal Ara-C 70 mg d1 and 3, MTX 12 mg d15

CNS treatment:

Cycle 1: Intrathecal Ara-C 70 mg d1, 3 and 5, MTX 12 mg d15 and 17

Cycle 3: Intrathecal Ara-C 70 mg d1 and 3, MTX 12 mg d15

Cycle 2 and 4 ( IVAC )

Ifosfamide 1500 mg/m2/d iv d1-5

Etoposide (VP-16) 60 mg/m2/d iv d1-5

Cytarabine (Ara-C) 2000 mg/m2 iv q12h d1 and 2 (total 4 doses)

Filgrastim begins 24 hrs after completion of chemotherapy till ANC > 1000/mL

CNS prophylaxis:

Intrathecal MTX 12 mg d5

CNS treatment:

Cycle 2: Intrathecal MTX 12 mg d5, Ara-C 70 mg d7 and 9

Cycle 4: Intrathecal MTX 12 mg d5

Radiotherapy for CNS disease and testicular involvement

ใน low risk ให CODOX-M Cycle 1,2 และ 3

High risk ให CODOX-M สลบกบ IVAC โดยให CODOX-M ใน Cycle 1กบ 3 สวน IVAC ให ใน Cycle 2 กบ 4

Dose-modified CODOX-M regimen, with further modification for age older than 65

Cyclophosphamide 800 mg/m2 IV D1

Vincristine 1.5 mg/m2 (max 2 mg) IV D1

Doxorubicin 40 mg/m2 IV D1

Cytarabine 70 mg IT D1

Cyclophosphamide 200 mg/m2 IV D2-5 Daily

Cytarabine 70 mg IT D3

Vincristine 1.5 mg/m2 IV D8

Age 65 y or younger D10

Methotrexate 300 mg/m2 IV 1 h

Methotrexate 2700 mg/m2 IV given over next 23 h

Age more than 65 y D10

Methotrexate 100 mg/m2 IV 1 h

Methotrexate 900 mg/m2 IV given over next 23 h

Leucovorin D11 15 mg/m2 IV at h 36 from start of IV methotrexate

15 mg/m2 IV every 3 h between 36-48 h

15 mg/m2 IV then every 6 h until methotrexate level is < 5x10-8 M

G-CSF 5 g/kg SC D13 daily until granulocyte count >1x109/L

Methotrexate 12 mg IT D15

Leucovorin 15 mg PO D15 24 h after IT methotrexate Next cycle on the day that the unsupported absolute granulocyte count is more than 1.0x109/L, with an unsupported platelet

count of more than 75x109/L.

Hyper-CVAD Chemotherapy

Course A:

Cyclophosphamide 300mg/m2 IV over 3 hours Q12H x 6 doses Days 1, 2, and 3

Methotrexate 12mg IT Day 2

Doxorubicin 50mg/ m2 IV Day 4

Vincristine 2mg IV Days 4 and 11

Dexamethasone 40mg/day IV or PO Days 1 to 4 Days 11-14

Cytarabine 70mg IT Day 7

Course B:

Methotrexate 1000mg/ m2 IV over 24 hours Day 1

Leucovorin 25mg/ m2 IV 24 hours after starting Methotrexate infusion Q6H X 6 doses

Sodium bicarbonate 600mg PO (starting day before Methotrexate) TID X 4 Days

Cytarabine 3000mg/ m2 IV over 2 hours Q12H X 4 doses Days 2 and 3

70

88.. LLyymmpphhoobbllaassttiicc LLyymmpphhoommaa Lymphoblastic lymphoma (LBL) เปน โรคของเซลลตวออนของลมโฟไซต จดเปนกลม high grade

lymphoma มกพบในผปวยอายนอยหรอเดกมากกวาผสงอาย สวนใหญมกมกอนขนาดใหญโตเรว เชน กอนในชองอก กอนในชองทอง และ มกพบมรอยโรคในไขกระดกและระบบประสาทสวนกลาง ผปวย T-lymphoblastic lymphoma มกเปน adolescent male มาพบแพทยดวย mediastinal mass ผปวย LBL มกพบม lymphoblast จ านวนมากในเลอดเชนเดยวกบทพบในผปวย acute lymphoblastic leukemia1

นอกจากการตรวจเพอบอกระยะและความเสยงของโรค ดงเชนผปวยโรคมะเรงตอมน าเหลองชนดอนแลว ผปวย LBL ควรพจารณาตรวจเพมเตมดวย LP (พรอมสงตรวจ flow cytometry ของ CSF) MRI ของสมอง เนองจากมโอกาสพบรอยโรคทระบบประสาทไดบอย ปจจยการพยากรณโรค (Prognostic factors) ปจจยการพยากรณโรคทใชกนกวางขวาง ไดแก เกณฑของ Stanford University3 ซงแบงผปวยเปน low risk คอผปวยทอยในระยะ I-III หรอระยะท IV ซงไมมรอยโรคทสมองหรอไขกระดกและระดบ LDH ในซรมนอยกวา 1.5 เทาของปกต ในกลม low-risk น พบวาม 5-year freedom-from-relapse rate เทากบ 94% เทยบกบ 19% ในผปวย high risk จากการศกษายอนหลงเพอดอาการแสดงของผปวย LBL 53 ราย4 พบวาระยะของโรค (early stage; stage I-II) อายทนอยกวา 30 ป ระดบ LDH ต า และการไมพบ leukemic phase ตอนวนจฉยเปนปจจยทบงบอกการพยากรณโรคทด การรกษา5 สตรยาเคมบ าบดมาตรฐานของ LBL ยงไมม randomized trial รองรบ สตรยาทใชกนแพรหลายในเวชปฏบต7-12 ม 4-5 regimen ไดแก Standard BFM regimen for ALL, augment BFM regimen, CALGB ALL regimen, HyperCVAD, LMB-86 regimen ซงประกอบดวยยาทคลายคลงกนไดแก vincristine, corticosteroid, cyclophosphamide และ doxorubicin ในแตละสตรยาอาจมรายละเอยดตางกนเลกนอย ส าหรบสตรทใชในการรกษา LBL ในประเทศไทยทนยม ไดแก ALL protocol ดงแสดงในตารางท 1 และ Hyper-CVAD (Hyper) fractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin (adriamycin), และ dexamethasone ซงจากรายงานการศกษาของ MD Anderson Cancer Center พบวาได CR 91% 3 year overall และ PFS rate เทากบ 70% และ 66% ตามล าดบ6 การรกษาผปวย Relapsed/Refractory LBL

เนองจาก LBL เปนมะเรงตอมน าเหลองทพบไมบอย รายงานผลการรกษาผปวย LBL ท relapsed จงมไมมาก ควรพจารณาให second line chemotherapy ซงผลการรกษายงไมคอยดนก คอ ม response rate นอยกวารอยละ 10 และม median overall survival rate นอยกวา 1 ป13-15

71

Cranial irradiation จากการศกษาของ Stanford University3 พบวา CNS prophylaxis โดย cranial irradiation ลดอตรา

CNS relapse เหลอนอยกวา 5% แตมความกงวลเรองผลขางเคยงของ cranial irradiation ดาน neuropsycological toxicity จงไมนยม และพบวาการใหยาเคมขนาดสง เชน high dose methotrexate และ cytarabine ไดผลดเทาๆ กบ cranial irradiation Mediastinal radiation

แมจะพบวาม mediastinal involvement บอยใน LBL แต mediastinal relapsed พบไมบอย บางสถาบนให mediastinal radiation รวมดวยในการรกษา แตอยางไรกตามประโยชนจาก mediastinal radiation ยงไมชดเจน พบทงการศกษาทไมม mediastinal relapsed และม mediastinal relapsed หลงไดรบ mediastinal radiation16 สรปแนวทางการรกษาผปวย LBL (แผนภมท 1)

ควรใหการรกษาแบบ systemic therapy ส าหรบผปวยในทกระยะของโรค (level of evidence II, grade of recommendation A)

การรกษา LBL นยมใชยาเคมบ าบดหลายตวโดยมลกษณะการบรหารยาคลายคลงกบการรกษาผปวย ALL สตรยาเคมบ าบดทนยมใช ไดแก BFM ALL regimen หรอ CALGB ALL regimen, Hyper-CVAD (level of evidence II, grade of recommendation A) ไมพบวาผลการรกษาดกวาในผปวยทไดรบการฉายแสงทง cranial และ mediastinal irradiation การใหยาเคมบ าบดขนาดสงหลายๆ ชนดใหการรกษาทดเทากบการใหยาเคมบ าบดรวมกบ cranial irradiation ในกรณท relapsed / refractory ผลการรกษาไมด (การตอบสนองนอยกวารอยละ 10 และ median OSR นอยกวา 1 ป)

72

แผนภมท 1 แนวทางการรกษาผปวย LBL

ตารางท 1 สตรยาเคมบ าบดทใชในผปวย LBL Pre- therapy (if WBC> 25,000) Vincristine 1.4 mg/m2 IV day 1 Prednisolone 60 mg/m2 PO day 1-7 Treatment protocol I Remission induction therapy Phase I Vincristine 1.4 mg/m2 IV (max 2 mg) day 1, 8, 15, 22 Doxorubicin 25 mg/m2 IV day 1, 8, 15, 22 L- asparaginase 5,000 IU/m2 IV day 15-28 Prednisolone 60 mg/m2 PO day 1-14 Prednisoone 40 mg/m2 PO day 15-28 Phase II (consolidation if in CR) Cyclophosphamide 800 mg/m2 IV (max 1,500 mg) day 29, 43, 57 Cytarabine 75 mg/m2 IV day 31-34, day 38-41, day 45-48, day 52-55 CNS prophylaxis (if in CR)

Methotrexate 15 mg IT day 29, 36, 43, 50 CNS irradiation in high risk patients

Lymphoblastic lymphoma stage I-IV

Consider systemic treatment

Regimen for treatment (Table 1) (All recommendation: category IIA)

73

Post-induction therapy Phase I

Vincristine 1.4 mg/m2 IV (max 2 mg) day 1, 8, 15, 22 Doxorubicin 25 mg/m2 IV day 1, 8, 15, 22 Prednisolone 60 mg/m2 PO day 1-14 Prednisoone 40 mg/m2 PO day 15-28 Methotrexate 15 mg IT day 1 Cytarabine 40 mg IT day 1 Hydrocortisone 100 mg IT day 1 Phase II Cyclophosphamide 1,000 mg/m2 IV day 29 Cytarabine 75 mg/m2 IV day 31-34, day 38-41 6-TG or 6-MP 60 mg/m2 PO day 29-42 Maintainance therapy (for 2 years) Continuous therapy 6-MP 60 mg/m2 PO Methotrexate 10 mg/m2 IV or PO weekly (adjust dosage to keep ANC>1,500, plt>100,000; adjust dosage by kidney and hepatic function) Pulse therapy q 10-12 weeks Vincristine 1.4 mg/m2 (max 2 mg) day 1, 8 Prednisolone 60 mg/m2 PO day 1-14 Treatment protocol II Induction phase I Vincristine 1.5 mg/m2 IV (max 2 mg) day 1, 8, 15, 22 Doxorubicin 20 mg/m2 IV day 1, 8, 15 Prednisolone 60 mg/m2 PO day 1-28 taper off at week5 L- asparaginase 5,000 IU/m2 IV day 1-10 Induction phase II Cyclophosphamide 650 mg/m2 IV day 29, 43, 57

Cytarabine 100 mg/m2 IV day 31-34, day 38-41, day 45-48, day 52-55

6- MP 60 mg/m2 PO day 29-57 CNS prophylaxis Methotrexate 10 mg/m2 IT day 31, 38, 45, 52

74

CNS irradiation 24 Gy start at day 60 OR when WBC >3.0x109/L BM study D31 และ day 52 Maintenance therapy/Phase III (for 2 years) 6-MP 60 mg/m2 PO OD

Methotrexate 20 mg/m2 IV or PO weekly Consolidation/Phase IV Dexamethasone 10 mg/m2 D1-D21 then taper off

Vincristine 1.5 mg/m2 (max 2 mg) D 1, 8, 15, 22 Doxorubicin 20 mg/m2 D 1, 8, 15

Cyclophosphamide 650 mg/m2 IV day 29 Ara-C 75 mg/m2 IV day 31-34, day 38-41 6- TG 60 mg/m2 PO day 29-57 MTX IT 10 mg/m2 day1 และ day 57

BM study D1 และ day 57 Maintenance therapy/Phase V rest 1 week then treat as phase III (for 2 years) Treatment protocol III Hyper-CVAD Course 1, 3, 5, 7 Cyclophosphamide ( 300 mg/m2) + 5% D/W 100 ml IV drip in 1 hr q 12 hr ( x 6 doses) D1 - D3 Mesna ( 300 mg/m2) + 5% D/N/2 1,000 ml IV drip in 12 hrs continuous infusion D1 – D3

(เรมพรอม cyclophosphamide และใหตออก 6 ชวโมงหลง cyclophosphamide หมด) Vincristine 2 mg + NSS 100 ml IV drip free flow (ระวง leak) D4, D11 Doxorubicin ( 50 mg/m2) + 5% D/W 100 ml IV drip free flow (ระวง leak) D4 Dexamethasone 5 mg IV q 6 hr D1 – D4 and D11 – D14 Methotrexate 12 mg IT D2 Cytosine arabinoside 100 mg IT D8

Course 2, 4, 6, 8 Methotrexate ( 200 mg/m2) in 5% D/W 500 ml IV drip in 3 hrs

then follow by methotrexate ( 800 mg/m2) in 5% D/W 1,000 ml IV drip in 24 hrs D1 Leucovorin 15 mg IV q 6 hr x 8 doses เรม 12 hrs หลงจาก dose สดทายของ methotrexate D3 Cytosine arabinoside ( 3 g/m2 ) in 5% D/W 500 ml IV drip in 2 hrs q 12 hr D2 - D3 Methylprednisolone 50 mg in 5% D/W 100 ml IV drip in 30 min q 12 hrs D1 - D3

75

Methotrexate 12 mg IT D2 Cytosine arabinoside 100 mg IT D8 Dexaoph Eyedrop 2 drops หยอดตา BE q 8 hr D2 - D4

Tumor lysis syndrome Tumor lysis syndrome (TLS) เปนความผดปกตทเกดจากการแตกท าลายของเซลลมะเรงอยางมากในเวลารวดเรว มกเกดภายหลงการใหยาเคมบ าบด แตกอาจเกดกอนการเรมยาเคมบ าบดไดโดยเฉพาะในผปวยทเซลลมะเรงทมการแบงตวอยางรวดเรวมาก (spontaneous TLS) ความผดปกตทพบไดแก hyperuricemia, impair renal function, hyperkalemia, hyperphosphatemia, และ hypocalcemia ปจจยเสยงของการเกด TLS ไดแก ชนดของมะเรง (แผนภมท 2) โดยเฉพาะกลมมะเรงตอมน าเหลองทเปน high grade หรอ aggressive lymphoma ซงมกเปนมะเรงทมโอกาสตอบสนองตอยาเคมบ าบดไดด ขนาดของกอนโต หรอมปรมาณเซลลมะเรงสง นอกจากนนภาวะอนๆ เชน ผปวยทไดสารน าไมเพยงพอ หรอมการท างานของไตผดปกตอยกอน การรกษาภาวะ hyperuricemia ทส าคญคอ การใหสารน าเพอใหมปสสาวะออก 80-100 ซซตอชวโมง รวม กบการท าปสสาวะใหเปนดาง การใหยาเพอขบกรดยรกไมมหลกฐานยนยนวาไดประโยชนและอาจเปนผลเสยตอไต เนองจากผลกยรกจะไปตกตะกอนทไตดวย ส าหรบยา allopurinol เปนยาทลดการสรางกรดยรกจาก purine precursor ไมมผลตอระดบยรกในเลอดทเกดขนแลว และจะไดผลดหากเรม allopurinol กอนใหยาเคมบ าบด 1-3 วน การให allopurinol ควรพจารณาปรบตามการท างานของไต เมอเซลลมะเรงถกท าลายจะมการปลอยโพแตสเซยมออกมาก ซง สงผลใหหวใจเตนผดปกตตามมา การรกษา hyperkalemia โดย insulin/glucose, calcium gluconate, sodium bicarbonate, และ hemodialysis รวมกบสารน าทเพยงพอ Hyperphosphatemia รกษาโดยการให phosphate binder ไดแก calcium carbonate หรอ aluminium hydroxide หรอกรณทรนแรงมากอาจตองท า dialysis

Hypocalcemia เกดเนองจากการจบตวกนของ calcium กบ phosphate ทมระดบสง hypocalcemia จะสงผลใหเกด cardiac arrhythmia, muscle cramp, หรอ tetany อยางไรกตาม การให calcium เสรมในผทไมมอาการไมแนะน า เนองจากอาจเกดผลก phosphate-calcium ซงมผลเสยตอไตมากขน สรปแนวทางรกษาภาวะ TLS (แผนภมท 2) (level of evidence II, grade of recommendation A)

นอกจากการรกษาภาวะผดปกตของเกลอแรตางๆ ดงกลาวแลว การใหสารน าใหเพยงพอรวมกบการใหยาขบปสสาวะ และตดตามการเปลยนแปลงของอเลคโตรไลต ฟอสเฟตและแคลเซยมรวมกบการท างานของไตอยางใกลชดกมความส าคญเชนเดยวกน

76

แผนภมท 2 แนวทางการรกษาภาวะ tumor ltsis syndrome

Tumor lysis syndrome Laboratory hallmark: high popotassium, high uric,

high phosphorus, low calcium

High risk: Histology: Burkitt and lymphoblastic lymphoma Spontaneous TLS, elevated WBC BM involvement, pre-existing elevated uric acidy Ineffective of allopurinol Renal disease or renal involvement by tumor

Treatment:

เรม Allopurinol 1-2 วน กอนการรกษา ใหยาตอเนอง 10-14 วน

ใหสารน าใหเพยงพอ

ตดตามอเลกโตรไลตใกลชดและใหการรกษาเมอมความผดปกตอยางรวดเรว

77

เอกสารอางองเอกสารอางอง

1. Jaffe E.S.and Berard C.W. Lymphoblastic lymphoma, a term rekindled with new precision. Ann. Intern. Med. 1978; 89: 415-417.

2. Ferrando AA, Neuberg D, Staunton J, et al. Gene expression signatures define novel oncogenic pathways in T cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 2002; 1:75-87.

3. Coleman CN, Picozzi VJ, Cox RS, et al: Treatment of lymphoblastic lymphoma in adults. J Clin Oncol; 1986; 4:1626-1637.

4. Zinzani PL., Bendandi M., Visane G, Gherlimoni F, Frezze G, Morla E, ManFroi s, Gozzftti A, and Tura s. Adult Lymphoblastic lymphoma: Chinical features and Prognostic faiture in 53 Pationts. Leukemia and Lymphoma 1996; 23: 577-582.

5. NCCN guideline Non-Hodgkin’s lymphoma version I. 2011 6. Thomas DA O’ Brien S, Cortes J, et al.: Outcome with the hyper CVAD regimen in

lymphoblastic lymphoma. Blood 2004; 104: 1624 – 1630 7. Song KW, Barnett MJ, Gascoyne RD, et al: Primary therapy for adults with T-cell lymphoblastic

lymphoma with hematopoietic stem cell transplantation results in favorable outcomes. Ann Oncol 2007; 18:535-540.

8. Bouabdallah R, Xerri L, Bardou V-J, et al: Role of induction chemotherapy and bone marrow transplantation in adult lymphoblastic lymphoma: A report on 62 patients from a single center. Ann Oncol 1998; 9:619-625.

9. Jost LM, Jacky E, Dommann-Scherrer C, et al: Short-term weekly chemotherapy followed by high dose therapy with autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic and Burkitt’s lymphomas in adult patients. Ann Oncol 1995; 6:445-451.

10. Sweetenham JW, Santini G, Pearce R, et al: High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for adult patients with lymphoblastic lymphoma: Results from the European Group for Bone Marrow Transplantation. J Clin Oncol 1994; 12:1358-1365.

11. LeGouill S, Lepretre S, Briere J, et al: Adult lymphoblastic lymphoma: A retrospective analysis of 92 patients under 61 years included in the LNH87/93 trials. Leukemia 2003; 17:2220-2224.

12. van Imhoff GW, van der Holt B, MacKenzie MA, et al: Short intensive sequential therapy followed by autologous stem cell transplantation in adult Burkitt, Burkitt-like and lymphoblastic lymphoma. Leukemia 2005;19:945-952.

78

13. Coleman CN, Picozzi VJ, Cox RS, et al: Treatment of lymphoblastic lymphoma in adults. J Clin Oncol. 1986; 4:1626-1637.

14. Slater DE, Mertelsmann R, Koriner B, et al: Lymphoblastic lymphoma in adults. J Clin Oncol 1986; 4:57-67.

15. Bernasconi C, Brusamolino E, Lazzarino M, et al: Lymphoblastic lymphoma in adult patients; clinicopathological features and response to intensive multi-agent chemotherapy analogous to that used in acute lymphoblastic leukemia. Ann Oncol 1990; 1:141-160.

16. Dabaja BS, Ha CS, Thomas DA, et al: The role of local radiation therapy for mediastinal disease for adults with T-cell lymphoblastic lymphoma. Cancer 2002; 94:2738-2744.

79

9. NK/T-Cell Lymphoma NK/T-cell lymphoma เปนกลมโรคทมความหลากหลายทางคลนกและแนวทางการรกษาในแตละโรคมความแตกตางกนแตเนองจากบางชนดพบไดนอยมากในทนจงจะกลาวถงเฉพาะ 2 ชนดซงพบไดบอยเทานนไดแก

1. Peripheral T-cell lymphoma (PTCL)

PTCL สามารถแบงเปนกลมยอยไดอกหลายโรคไดแก Peripheral T-cell lymphoma, NOS , Anaplastic T cell lymphoma (ALCL), Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) และ Enteropathy associated T-cell lymphoma (EATL) ส าหรบผปวย ALCL แยกเปน 3 กลมคอ ALK-1 positive ALCL, ALK-1 negative ALCL และ primary cutaneous ALCL ผปวยเหลานมพยากรณโรคไมดนกเมอเทยบกบ ผปวย B-cell lymphoma 1-3 ยกเวนผปวย ALK-1 positive ALCL ซงมพยากรณโรคดมาก4-5 ดงนนแนวทางการรกษาผปวยกลมนจงแตกตางจากผปวย PTCL กลมอนๆ

การประเมนระยะของโรค PTCL ใชระบบเดยวกบ aggressive lymphoma ชนดอนๆ สวนปจจยพยากรณโรค (Prognostic factors) ของ PTCL แสดงไวในตารางท 1 ผปวยทมปจจยเสยง 3-4 ขอมอตรารอดชวตท 5 ปเพยง 18.3% สวนผปวยทมปจจยเสยง 1-2 ขอ 32.9% อยรอดท 5 ป

ตารางท 1 Prognostic index for PTCL-U6

Risk factors Group Risk Age > 60 ป

Serum LDH > 1 x normal Performance status 2-4 Bone marrow involvement

Low risk Low-intermediate High-intermediate high

0 1 2

3-4

แนวทางการรกษา PTCL Front-line treatment

ในปจจบนการรกษา PTCL แรกวนจฉยดวยเคมบ าบดสตร CHOP เปนทนยมทสดแตนอกเหนอจากผปวย ALK+ALCL แลวผลการรกษา PTCL ดวยเคมบ าบดสตรนใหผลไมเปนทนาพอใจผปวยตอบสนองตอการรกษานอยมอตราการกลบเปนซ าสงและเสยชวตเรวกวาผปวย aggressive B cell lymphoma 7 อยางไรกดเนองจากผปวยกลมนมจ านวนไมมากนก และมการศกษาทเปน randomized studies ทเปรยบเทยบผลของเคมบ าบดสตรตางๆในการรกษาผปวย PTCL โดยตรงนอยมากดงนนจงยงไมมเคมบ าบดทถอเปนสตรมาตรฐานส าหรบการรกษาผปวยกลมน เมอแยกกลมผปวย PTCL ดวยปจจยพยากรณโรคแลวพบวาผปวยทมความเสยงต า ( risk factors 0-1) บางรายสามารถหายขาดไดดวย

80

การใหเคมบ าบดพนฐานสตร CHOP ส าหรบกลมทมความเสยงสงแมวาผลการรกษาดวยเคมบ าบดสตร CHOP ใหผลไมเปนทนาพอใจแตการใหยาเคมบ าบดขนาดสงกไมสามารถเพมอตราและระยะเวลาการรอดชวตของผปวยเมอเทยบกบการรกษาดวยยาเคมบ าบดสตร CHOP 8-9

ตารางท 2 ผลการรกษา PTCL ดวยเคมบ าบด

Chemotherapy regimens

N Methodology

Results Reference

Intensive Chemo vs CHOP 94 Without ALCL

Retro. Review 3 yr.OS 49% vs 43%

7Cancer 2005;103:2091-8

VIP-rABVD vs CHOP 88 RCT 2 yr. EFS 45% vs 41%

8BJH. 2010;151(2):159-66

CMED vs CHOP 217 RCT 10 yr. PFS 70% vs 43%

9Med Oncol.2008;25(3):360-4

CHOEP, Hi-CHOEP or MegaCHOEP vs CHOP

289 Part of 3 RCT analysis

3 yr. EFS ALK+ALCL 89.8% vs 75.8% ALK - ALCL 62.1% vs 65.7% AITL 67.5% vs 50.0% PTCL,U 53.9% vs 41.1%

10Blood. 2010;116(18): 3418-25

MegaCHOEP 33 Part of 2 Phase I/II trial

48.5% CR, 3 yr.EFS 25.9% 11Ann Oncol.2009;20:1977-84

เนองจากผลการรกษา PTCL ดวยเคมบ าบดยงไมเปนทนาพอใจจงมความพยายามเพมผลการรกษา

โดยใหเคมบ าบดขนาดสงรวมกบการท าการปลกถายเซลลตนก าเนดของตนเอง( Autologous stem cell rescue , ASCR) เปน consolidation therapy พบวาไดผลในผปวยทตอบสนองตอการรกษาเบองตน 12,13 ในการศกษาโดย Gel-Tamo study group ผปวย 19 ใน 26 รายทได CR หรอ PR ภายหลงการรกษาดวยเคมบ าบดสตร MegaCHOP แลวตามดวย ASCR เมอตดตามผปวยหลงท า transplant ไปเปนเวลา 2 ปพบวามอตราการรอดชวตโดยรวมท 84% และอตราการปลอดโรคท 63%12 กลม Nordic lymphoma group ท าการศกษาในท านองเดยวกนโดย หลงใหการรกษาดวยเคมบ าบดสตร CHOEP แลวผปวยทตอบสนองตอการรกษาไดรบการท า ASCR ตอ พบวาผปวย 83% ตอบสนองตอการรกษา โดยมอตราการเสยชวตจากการรกษา 4% และมอตราการรอดชวตโดยรวมท 3 ปเทากบ 53% 13 การศกษาทงสองแสดงแนวโนมวาการใหเคมบ าบดขนาดสงรวมกบการปลกถายเซลลตนก าเนดของตนเองอาจชวยใหผลการรกษา PTCL ดขนแตทงนทงนนยงตองยนยนดวยการตดตามผลการรกษาระยะยาวและการศกษาแบบ randomized controlled trial เปรยบเทยบกบการรกษาโดยเคมบ าบดอยางเดยวกอนจงจะสามารถใหขอสรปได

81

ตารางท 3 ผลการรกษา PTCL ดวย High dose chemotherapy รวมกบ ASCR

Regimen N Tx . rate

ORR TRM OS Reference

APO DHAP HD Mito/Mel or MACOPB HD Ara-C/Mito BEAM

62 Includes ALK+ALCL

74% 72% 4.8% 34%(12yr.) 21% non-ALK+ALCL

14Leukemia. 2006;20:1533-8

MegaCHOP/IFE BEAM 26 73% 81% 0% 73%(3yr.) 12 Eur J Haematol.2007;79(1):32-8

MaxiCHOP/ESHAP BEAM/BEAC

41 41% 59% ND 39% (4yr.) 15Ann Oncol .2008;19:958-63

CHOP Dexa-BEAM/ESHAP HDCy+TBI

83 66% 71% 3.6% 48%(4yr.) 16J Clin Oncol. 2008;27:106-113

CHOEP14 BEAM 166 71% 83% 4% 57%(3yr.) 13 EHA 2009 abstract 53

* Tx rate = treatment rate, ORR = Overall response rate, TRM = treatment related mortality, OS = overall survival

Relapse หรอ Refractory disease การรกษา relapsed /refractory PTCL ดวยเคมบ าบดขนาดสงตามดวยการท า ASCR ใหผลใกลเคยง

กบผปวย B cell lymphoma อยางไรกดขอมลเหลานนเปนการศกษายอนหลงเกอบทงสนและผลทไดกยงไมเปนทนาพอใจนก ในระยะหลงเรมมขอมลการพยายามใช allogeneic HSCT ในการรกษาผปวยกลมนมากขน Jacobson และคณะ17 รกษาผปวย relapse/refractory PTCL จ านวน 52ราย ดวยการท า allogeneic HSCT ผปวยม อตราปลอดโรคท 3 ป เทากบ 30% และมอตราการเกด extensive chronic GVHD 27% , Corradini และคณะ18 ศกษาการใช reduced intensity conditioning (RIC) allogeneic transplantation ในผปวยกลมนและพบวาอตราการรอดชวตและอตราโรคไมลกลามท 3 ปเทากบ 81% และ 64% ตามล าดบ โดยมอตราการตายจากการท า transplant เพยง 6% ในขณะทการใช myeloablative conditioning regimen มอตราการตายจากการท า transplant สงถง 30% อยางไรกดการท า RIC allogeneic stemcell transplantation ในผปวย relapsed/refractory PTCL ยงไมอาจถอเปนการรกษามาตรฐานไดเนองจากยงมขอมลนอยเกนไปและขาดการศกษาเปรยบเทยบกบการใหเคมบ าบดขนาดสงรวมกบการท า ASCR อยางเปนระบบ

มการทดลองใชเคมบ าบดใหมหลายชนดในการรกษาผปวย relapsed/refractory PTCL เชน Gemcitabine, Pralatrexate, Alemtuzumab, Denileukin difitox, Bortezomib, และ Romidepsin เปนตน19 สวนใหญยงมขอมลเบองตนเพยงการศกษาระยะท I หรอ II ซงมขอมลผปวยเพยงจ านวนนอย และยาบางชนดยงไมมจ าหนายในประเทศไทยจงไมแนะน าใหใชยาเหลานนในการรกษาผปวยในขณะนนอกเหนอจากการเขารวมในการศกษาวจย

82

ค าแนะน า (Reccommendation) (Level of evidence II, Grade of recommendation B) การรกษาผปวย PTLC นอกเหนอจาก ALCL, ALK positive

ผปวยควรไดรบการรกษาเพอชกน าเขาสภาวะโรคสงบในเบองตนดวยเคมบ าบดสตร CHOP หรอ EPOCH โดยทผปวยทอยในระยะ I-II (low-intermediate risk) ควรไดรบยา 4-6 cycles ในรายทกอนมขนาดใหญเกนกวา 10 เซนตเมตร ควรไดรบการฉายรงสรกษาทรอยโรคในขนาด 30-40 Cy รวมดวยหลงการรกษาครบแลวประเมนผลการรกษาหากเขาสภาวะโรคสงบ (CR) ใหยตการรกษาแลวตดตามผปวยทก 3-6 เดอนไปเรอยๆเปนเวลา 5 ปหลงจากนนตดตามปละครง ในกรณทยงมรอยโรคหลงเหลอหลงการรกษาตองท าการตดชนเนอตรวจใหมกอนพจารณาการรกษาในขนตอนตอไป สวนผปวยทอยในระยะ I-II (high/high-intermediate risk) หรอระยะ III-IV ควรไดรบเคมบ าบด 6-8 cycles รวมกบการฉายรงสเฉพาะทในรายทมกอนหรอตอมน าเหลองขนาดใหญ ในรายทได CR อาจพจารณาให HDT/ASCR เปน consolidation หรอตดตามตอเฉยๆกได กรณโรคกลบเปนซ าหรอผปวยทยงมรอยโรคหลงเหลอหลงการรกษาพจารณาใหเคมบ าบด second line สตร ESHAP, ICE ,DHAP หรอ MINE หากตอบสนองตอการรกษาดได CR พจารณาให HDT/ASCR หรอท า Allogeneic stem cell transplant ตอในกรณทท าไดหลงยตการรกษาแลวตดตามผปวยทก 3-6 เดอนไปเรอยๆเปนเวลา 5 ปหลงจากนนตดตามปละครง หากตอบสนองตอการรกษาไมดพจารณาใหการรกษาประคบประคองหรอฉายรงสเฉพาะทตามความเหมาะสม การรกษา Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) , ALK positive

เนองจาก ALCL, ALK+ มพยากรณโรคทดมากแตกตางจาก PTCL ชนดอน แนวทางการรกษาจงแตกตางไป ผปวยกลมนหากผลการรกษาดวยเคมบ าบดพนฐานสตร CHOP ไดผลสมบรณกไมจ าเปนตองใหการรกษาตอดวย HDT/ASCR อกสามารถยตการรกษาแลวตดตามผปวยอยางเดยวได ในกรณทผปวยไมตอบสนองตอการรกษาหรอเกดโรคกลบเปนซ า พจารณาใหการรกษาดวยเคมบ าบดสตร second-line แลวตามดวย HDT/ASCR เชนเดยวกบมะเรงตอมน าเหลองชนดอน

สรปแนวทางการรกษา PTCL และ ALK positive ALCL แสดงไวใน แผนภมท 1 และ 2 2. Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type

จากเกณฑการแบงชนดของ lymphoma ตาม WHO classification แบง natural killer (NK) cell malignancy ออกเปน 2

โรคคอ Extranodal NK/T cell lymphoma , nasal type (ENKL) และ aggressive NK cell lymphoma (ANKL) ทงสองโรคมอาการ

รนแรงและดอตอเคมบ าบดสตร CHOP หรอเคมบ าบดสตรอนๆทม antracycline เปนสวนประกอบเชนเดยวกน สงท

แตกตางกนระหวาง ENKL กบ ANKL คอ ผปวย ENKL มกพบในผชายมากกวา สวน ANKL พบในชายและหญง

เทาๆกน ผปวย ANKL มกมอาการทางระบบมากกวา มเซลลผดปกตกระจายทงในไขกระดก เลอด ตบและมาม

สวนผปวย ENKL 70-80% มาพบแพทยดวยอาการในระยะ I-II มกพบรอยโรคในบร เวณ epipharynx, palate, skin, soft

83

tissue, GI tract และ testis รอยโรคบรเวณจมกพบประมาณ 80% ของผปวย ENKL ทงหมด ผปวยทอยในระยะ III/IV มก

เสยชวตภายใน 1 ป อาจพบรวมกบ hemophagocytic syndrome ไดบอยผปวยบางรายเกด pancytopenia หรอ multi-organ

failure ท าใหอาการเลวลงอยางรวดเรวผปวยถงแกกรรมในระยะเวลาอนสน20

Jaccord21 และคณะรายงานผลการรกษา relapsed/refractory ENKL 15 รายดวยการให L-asparaginase 6,000 U/m2 ทก

วนเปนเวลา 5-7 วนรวมกบการใหยาอน ผปวย 12 รายไดรบ dexamethasone 20-40mg/m2 รวมดวย 5 รายไดรบ

Methotrexate ขนาด 3g/m2 และ 1 รายไดรบ vinblastine รวมดวย ผลการรกษาทไดรบดกวาการรกษาดวยเคมบ าบดสตร

CHOP แบบเดมมาก ผปวย 7 ได CR และอก 2 รายได PR เมอตดตามผปวยตอไปนาน 44 เดอน พบวาผปวย 5 รายยงคง

มชวตอยโดยปลอดโรค นกวจยกลมนยงไดท าการศกษาตอมาในผปวยแบบเดยวกนจ านวน 18 คน22ใหการรกษา

ดวย Methotrexate 3 g/m2 ในวนท 1 รวมกบ L-asparaginase 6,000 U/m2 (วนท 2,4,6 และ 8) และ dexmethasone 40mg/m2/d ใน

วนท 1-4 ผปวย 10 รายได CR และ 5 รายได PR เมอตดตามไปเปนเวลาเฉลย 8 เดอนพบวาผปวย 13 รายยงมชวตอย

ขอมลเกยวกบผลการรกษา ENKL ดวยเคมบ าบดสตร SMILE แสดงไวในตารางท 4 สวนตารางการใหเคมบ าบดสตร

SMILE แสดงไวทางดานลางตาราง

ตารางท 4 ผลการรกษาExtranodal NK/T cell lymphoma , nasal type (ENKL)

Status N Treatment CR rate(%) OS Reference New case 47 CHOP 18 5yr. OS = 10% 20 Ann Oncol.2010;21:1032-40 Relapse/refractory 6 SMILE 50 N0 data 23 Cancer Sci.2008;99:1016-20. Relapse/refractory 39 SMILE 38 No data 24J Clin Oncol 2010;28:584s Relapse/refractory 18 LMD 56 No data 22 Blood 2008;112:217a Relapse/refractory 15 L-asp + MTX 47 3yr.OS = 33% 21 Ann Oncol 2009;20:110-6.

ตารางการใหยาเคมบ าบดสตร SMILE

84

ขอแนะน าในการรกษา (Level of evidence II, Grade of recommendation A) ตองมการประเมนปจจยพยากรณโรคของ ENKL กอน ปจจยเหลานนประกอบดวย

อายเกน 60 ป

B symptoms

ECOG PS >2

LDH สง

มรอยโรคในตอมน าเหลองขางเคยง

มรอยโรคลกลามสผวหนงหรอ

กระดกบรเวณนน

ผลชนเนอพบ Ki67 จ านวนมาก

EBV DNA titer > 6.1 x 107 coppies/ml.

ผปวย stage I ทไมมปจจยเสยงแมแตเพยงขอเดยวถอวาเปนผปวยทมพยากรณโรคดมาก

และสามารถใหการรกษาโดยการใชรงสรกษาเฉพาะทเพยงอยางเดยวได ส าหรบผปวย Stage I ทมปจจยเสยงอยางนอย 1 ขอหรอผปวย stage II การรกษาเบองตนทเหมาะสมคอการให Combined modality therapy โดยใหรงสรกษารวมไปกบเคมบ าบด ผปวยระยะท III-IV หรอผปวยทมรอยโรคนอกโพรงจมกไมวาอยในระยะใดกตาม ควรไดรบเคมบ าบดสตรทม L-asparaginase เปนสวนประกอบ สตรทแนะน าไดแก SMILE อาจใหรงสรกษารวมดวยหรอไมกไดแลวแตความเหมาะสม

หลงใหการรกษาระยะแรกเสรจสนตองท าการประเมนผลการรกษาโดยการท า CT scan หรอ MRI หรอ PET-CT scan ทรอยโรครวมการท า endoscopy และตดชนเนอตรวจซ า ผปวย stage I ทได CR ไมจ าเปนตองไดรบการรกษาใดๆเพมเตม สวนผปวยทไดผลการรกษานอยกวา CR หากมผใหไขกระดกและคณสมบตเหมาะสมควรไดรบการพจารณาท า allogeneic stem cell transplant หรอหากไมมผใหไขกระดกทเหมาะสมแตผปวยมสภาพรางกายแขงแรงพอสมควรอาจพจารณาให salvage chemotherapy สตร SMILE ได กรณสภาพรางกายไมเหมาะสมพจารณาใหการรกษาประคบประคองแทน สวนผปวยระยะท II-IV หรอผปวยทมรอยโรคนอกโพรงจมกเมอประเมนผลการรกษาระยะแรกแลวหากได CRหรอ PR ควรพจารณาท า allogeneic stem cell transplant ตอเลยหากท าได กรณโรคกลบเปนซ าหรอไมตอบสนองตอการรกษาพจารณาให salvage chemotherapy เปน หรอ การรกษาประคบประคองอยางเดยวตามความเหมาะสม

Reference 1. Gisselbrecht C, Gaulard P, Lepage E, et al. Prognostic significance of T-cell phenotype in

aggressive non-Hodgkin’s lymphomas. Groupe d’Etudes des Lymphomaes de l’Adulte (GELA).

Blood. 1998;92(1):76-82.

2. Savage KJ, Chhanabhai M, Gascoyne RD, Connors JM. Characterization of peripheral T-cell

lymphomas in a single North American institution by the WHO classification. Ann Oncol.

2004;15(10):1467-1475.

3. Mourad N, Mounier N, Briere J, et al. Clinical, biological and pathological features in 157

patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma treated within the Groupe d’Etudes des

Lymphomaes de l’Adulte (GELA) trials.Blood. 2008 ;111(9):4463-4470.

4. Falini B, Pileri S, Zinzani PL, et al. ALK+ Lymphoma: Clinico-Pathological Findings and

Outcome.Blood.1999;93(8):2697-2706

5. Gascoyne RD, Aoun P, Wu D, et al. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase

(ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma.

Blood.1999;93(11):3913-3921.

6. Vose JM, The International PTCL Project. International Peripheral T-Cell Lymphoma (PTCL)

Clinical and Pathologic Review Project: Poor Outcome by Prognostic Indicies and Lack of

Efficacy with Anthracyclines. Blood .2005; 106(11): Abstract 811.

7. Escalon MP, Liu NS, Yang Y, et al. Prognostic factors and treatment of patients with T-Cell non-

Hodgkin lymphoma : the M.D. Anderson Cancer Center experience. Cancer. 2005;103(10):2091-

2098.

8. Simmon A, Peoch M, Casassus P, Deconinck E, et,al. Upfront VIP-reinforced-ABVD(VIP-

rABVD) is not superior to CHOP/21 in newly diagnosed peripheral T cell lymphoma. Results in

the randomized phase III trial GOELAMS-LTP95. Br J Haematol. 2010;151(2):159-166.

9. Aviles A, Castaneda C, Neri N, Cleto, et.al. Results of a Phase III clinical trial: CHOP versus

CMED in peripheral T-cell lymphoma unspecified. Med Oncol. 2008;25(3): 360-364.

10. Schmitz N, Trumper L, Ziepert M, Nickelsen M, et.al. Treatment and prognosis of mature T-cell

and NK cell lymphoma : an analysis of patients with lymphoma treated in studies of the German

High grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116(18):3418-3425

11. Nickelsen M, Ziepret M, Zeynalova S, Glass B, et.al. High dose CHOP plus

etoposide(MegaCHOEP) in T-cell lymphoma : a comparative analysis of patients treated within

trials of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Oncol.

2009;20:1977-1984.

12. Rodriguez J, Conde E, Gutierrez A, et al. Frontline autologous stem cell transplantation in high

risk peripheral T-cell lymphoma: a prospective study from the Gel-Tamo Study Group. EUr J

Haematol.2007;79(1):32-38.

13. D’Amore F, Relander T, Lauritzsen G, et al. Dose-Dense Induction Followed by Autologous

Stem Cell Transplant (ASCT) leads to sustained remission in a large fraction of patients with

priously untreated Peripheral T-Cell Lymphomas (PTCLs)- overall and subtype specific results

of a phase II study from the Nordic Lymphoma Group(NLG). [abstract 53] . Presented at the

Annual Meeting of the European Haematology Association . Berlin, Germany June 4-6 ,2009.

14. Coradini P, Tarella C, Zallio F, et al. Long term follow up of patients with peripheral T-cell

lymphomas treated upfront with high dose chemotherapy followed by autologous stem cell

transplantation. Leukemia 2006;20:1533-1538.

15. Mercadal S, Briones J, Xicoy B, et al. Intensive Chemotherapy (High dose CHOP/ESHAP

regimen ) followed by autologous stem cell transplantation in previously untreated patients with

peripheral T-cell lymphoma. Ann Oncol 2008;19: 958-963.

16. Reimer P, Rudiger T, Geissinger E, et al. Autologous stem cell transplantation as first line therapy

in peripheral T-cell lymphoma , result of prospective multicenter study. J Clin Oncol.

2008;27:106-113.

17. Jacobson ED, Kim HT, Ho VT, Cutter CS, et al. A large single center experience with allogeneic

stem cell transplantation with peripheral T-cell non-Hodgkin lymphoma and advance Mycosis

fungoides /Sezary syndrome . Ann Oncol. 2011; Jan 20.[Epub ahead of print]

18. Corradini P, Dodero A, Zallio F, et al. Graft versus lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell

non-Hodgkin lymphoma after reduced-intensity conditioning followed by allogeneic

transplantation of hematopoietic stem cells. J Clin Oncol. 2004;22(11):2172-2176.

19. Tang T, Tay K, Quek R , et al. Peripheral T-Cell Lymphoma : Review and updates of Current

Management strategies. Advance in Hematology . 2010:1-8

20. Suzuki R, Suzumiya J, Yamaguchi M, Nagamura S, et al. Prognostic factors of mature nateral

killer cell neoplasms: aggressive NK-cell leukemia and extra nodal NK-cell lymphoma , nasal

type. Ann Oncol.2010;21:1032-1040.

21. Jaccard A, Petit B, Girault S, Suarez F, et al. L-asparaginase based treatment of 15 patients with

extranodal NK/T cell lymphoma and leukemia and review of the literature. Ann Oncol

2009;20:110-116.

22. Jaccard A, Gachard N, Coppo P, Morschhauser F, et al. A prospective phase II trial of an L-

asparaginase containing regimen in patient with refractory or relapsing extranodal NK/T cell

lymphoma . Blood 2008;112:217a (Abstract#579)

23. Yamaguchi M, Suzuki R, Kwong YL, Kim WS, et al. Phase I study of dexamethasone,

methotrexate, ifosfamide, l-asparaginase and etoposide (SMILE) chemotherapy for advance stage ,

relapse and refractory extranodal natural killer(NK)/T cell lymphoma and leukemia. Cancer

Sci.2008;99:1016-1020.

24. Yamaguchi M, Kwong Y, Maeda Y, Hachimoto C, et al. Phase II study of SMILE chemotherapy

for newly diagnosed stage IV, relapsed or refractory extranodal NK/T cell lymphoma ,nasal type:

NKTSG study. J Clin Oncol 2010;28:584s(Abstract #8044)

1100.. PPrriimmaarryy CCNNSS llyymmpphhoommaa การวนจฉย อาศยการตรวจชนเนอและหรอ CSF โดยมหลกส าคญดงน

1. หลกเลยงการใช steroid กอนท า tissue biopsy เนองจาก primary CNS lymphoma (PCNSL) ตอบสนองตอ steroid ดมาก การให steroid อาจท าใหผลทางพยาธวทยาเปลยนไป จนไมสามารถใหการวนจฉย PCNSL ได1 (grade of recommendation A)

2. เลอกท า tissue biopsy ในต าแหนงทมอนตรายนอยทสด - ท า tissue biopsy ในลกตา หากการตรวจตาสงสยรอยโรค lymphoma ในลกตา1, 2

(grade of recommendation B) - ท า lumbar puncture เพอตรวจ CSF ทกรายหากสามารถท าได โดย ตองระวงในผปวยทม

กอนขนาดใหญในกะโหลกศรษะ1, 2 มเกรดเลอดต าหรอผปวยทไดรบยา anticoagulant (grade of recommendation B)

- ท า brain biopsy กรณทไมสามารถใหการวนจฉยจากการท า tissue biopsy ในลกตา หรอจากการตรวจ CSF exam โดยเลอกท า stereotactic brain biopsy หากสามารถท าได1, 2 (grade of recommendation B)

3. หลกเลยงการวนจฉย PCNSL จากผลการตรวจ CNS MRI/CT รวมกบการตอบสนองจาก steroid เนองจากม CNS lesions ไดแก multiple sclerosis, sarcoidosis และ glioma บางชนด ทใหลกษณะทางรงสคลายคลงกบ PCNSL และตอบสนองตอ steroid เชนเดยวกน2 (grade of recommendation B)

การประเมนผปวย และการหาระยะของโรค

ผปวยทกรายควรไดรบการตรวจ anti-HIV เนองจากการตดเชอดงกลาวเพมความเสยงตอการเกด PCNSL1, 2 (grade of recommendation A)

สามารถพบ occult systemic disease ไดตงแต 3.9-12.5% ในผปวยทคดวาเปน isolated PCNSL3, 4 ดงนนการตรวจหาระยะของโรคจงควรกระท าไดแก CT chest/abdomen/

pelvis, bone marrow study2 (grade of recommendation B) และในกรณผปวยชายอาย 60 ปขนไปควรท า testicular ultrasound รวมดวย2 (grade of recommendation B)

การรกษา ในระยะแรก การรกษา PCNSL ดวย whole brain radiotherapy (WBRT) เพยงอยางเดยวม median overall survival เพยง 12 -18 เดอน5, 6 ในขณะทการให cyclophosphamide-doxorubicin-vincristine-prednisolone (CHOP) รวมกบ WBRT ไมไดเพม overall survival7 ตอมาจงพบวา high dose methotrexate (MTX) เปนยาเคมบ าบดชนดเดยวทชวยเพม survival เมอน ามาใชรวมกบ WBRT โดยเพม overall survival เปน 30-60 เดอน8-10 ดงนนการรกษาในปจจบนส าหรบ PCNSL จงเปน combination therapy ระหวาง high dose MTX based regimen รวมกบ WBRT11, 12

การให high dose MTX ในการศกษาทผานมา มการใชในขนาดตงแต 1 g/m2 จนถง 8 g/m2 เนองจากมความแตกตางในลกษณะของผปวย และ treatment protocol ในแตละการศกษา จ งไมสามารถเปรยบเทยบประสทธภาพของยาในขนาดตางกนไดโดยตรง อยางไรกตาม พบวาผลการรกษาของผปวยทใชยาในขนาด 1 g/m2 ไมแตกตางจากขนาด 8 g/m2 ในภาพรวม9, 13 การใช high dose MTX ในรายงานสวนใหญใหในขนาด 3-3.5 g/m2 โดยวธ 2-3 hour infusion8, 10, 12, 14 เนองจากขนาดยาดงกลาวสามารถผาน blood brain barrier ไดแนนอน และมระดบยาใน CSF ในระดบทใชฆาเซลลมะเรงได15, 16 การใช high dose MTX มขอควรระวงในผปวยสงอาย และผปวยทมการท างานของไตบกพรอง ผปวยทกรายควรมคา creatinine clearance อยางนอย 50 ml/min17, 18 นอกจากนยงมการใชยาเคมบ าบดอกหลายชนดรวมกบ high dose MTX โดยเลอกใชยาทสามารถผาน blood brain barrier ไดดเชน high dose cytarabine8, 11, 19 มรายงานเปรยบเทยบการใช high dose cytarabine รวมกบ high dose MTX และ high dose MTX เพยงอยางเดยวในการรกษา PCNSL พบวาสามารถเพมอตรา complete remission จาก 18% เปน 46% (p =0.006)19 แตม toxicity สงกวา และยงไมทราบวาสามารถเพม overall survival ไดหรอไม นอกจากนยงมการใช procarbazine8, 11, 14 และ temozolomide20 ซงมคณสมบตเปน lipophilic ส าหรบ vincristine8, 11, 14 แมจะไมสามารถผาน blood brain barrier ปกตได แตอาจเขาถงต าแหนงของ bulky disease ซงมการฉกขาดของ blood brain barrier จากเซลลมะเรงได และเนองจากออกฤทธตอ lymphoma cell ไดด และม toxicity profile แตกตางจากยาชนดอน จงเปนยาเคมบ าบดอกชนดหนงทถกเลอก ขอมลวธการรกษาและผลการรกษาในรายงานทผานมาแสดงในตารางท 1 การเกด delayed neurotoxicity จากผลของ high dose MTX และ WBRT เปนปญหาทพบบอยถง 90% ของผปวยทมอายมากกวา 60 ป21 หลายการศกษาจงใช high dose MTX อยางเดยวโดยหลกเลยง WBRT พบวาสามารถลด delayed neurotoxicity อยางไดผล แตผปวยกลบม disease relapse มากขน ม median progression free survival เพยง 6-16 เดอน13, 22-24 Abrey และคณะ8 ใหการรกษาผปวย PCNSL ทมอายมากกวา 60 ป 22 ราย ดวย high dose MTX based regimen เปรยบเทยบกบผปวย 12 ราย ทไดรบเคมบ าบดสตรเดยวกน รวมกบ WBRT พบวาได median survival ไมแตกตางกน (32 เดอน และ 33 เดอน ตามล าดบ) แตพบ delayed neurotoxicity มากกวาในกลมทไดรบ WBRT และพบวาผปวยสวนใหญทไดรบ WBRT

เสยชวตจาก delayed neurotoxicity ในขณะทผปวยทไมไดรบ WBRT เสยชวตจาก disease relapse การศกษาเหลานแสดงใหเหนวา WBRT มบทบาทส าคญในการควบคมโรค แตมผลขางเคยงทส าคญในผปวยสงอาย การรกษา PCNSL ดวย high dose therapy + autologous stem cell transplantation (HDT+ASCT) ยงมขอมลทจ ากด การศกษาในผปวยรายใหมทเปน chemosensitive 17 ราย หลงจากให HDT ดวย carmustine-etoposide-cytarabine-melphalan และ ASCT ตามดวย WBRT พบวาได event free survival 46% และ overall survival 64% ท 4 ป25 การศกษาในผปวย refractory หรอ relapse 20 ราย หลงจากให HDT ดวย thiotepa-busulfan-cyclophosphamide และ ASCT โดยไมม WBRT พบวาได event-free survival 53% และ overall survival 60% ท 3 ป26 (level of evidence II) การรกษา relapse/refractory PCNSL ในปจจบนยงไมมขอสรปทชดเจน มการใช salvage regimen หลายชนดแตกตางกน มรายงานการใช etoposide-ifosfamide-cytarabine ในผปวย relapse /refractory PCNSL 16 ราย พบวาได overall survival 41% ท 1 ป27 การใช rituximab รวมกบ temozolomide ในผปวย relapse/refractory PCNSL 15 ราย พบวาได median overall survival 14 เดอน20 แนวทางการรกษาในผปวย PCNSL รายใหม (แผนภมท 1)

เรมการรกษาดวย steroid หลงจากท า tissue biopsy แลว1 (level of evidence II, grade of recommendation B)

การให definite treatment แบงออกเปน 2 กรณโดยอาศย performance status ของผปวยเปนส าคญ และควรใช performance status ทดทสดภายหลงเรมการรกษาดวย steroid ในการตดสนใจเลอกการรกษา1 (grade of recommendation B)

กรณ ECOG 0-2 High dose MTX based regimen + WBRT1, 8, 11-13, 19 (level of evidence II, grade of

recommendation B) ควรหลกเลยง WBRT ในผปวยทมอายมากกวา 60 ป8 Intrathecal (IT) chemotherapy กรณทพบเซลลใน CSF1 (level of evidence II, grade of

recommendation C) globe irradiation1 (level of evidence II, grade of recommendation B) หรอ intraocular

chemotherapy1 (level of evidence II, grade of recommendation C) กรณพบ lymphoma ในลกตา

กรณ ECOG 3-4 WBRT1 (level of evidence II, grade of recommendation B) IT chemotherapy และ focal spinal irradiation กรณทพบเซลลใน CSF1 globe irradiation กรณพบ lymphoma ในลกตา1

แผนภมท1 แนวทางการรกษาในผปวยรายใหม

PCNSL Initiate steroid after tissue biopsy ECOG 0-2 ECOG 3-4 Age < 60 year Age > 60 year WBRT High dose MTX High dose MTX based regimen based regimen + WBRT แนวทางการรกษากรณกลบเปนซ า หรอไมตอบสนองตอการรกษา (แผนภมท 2)

กรณไดรบ WBRT มากอน (level of evidence II)

Dexamethasone-high-dose cytarabine-cisplatin (DHAP)28 + IT chemotherapy (grade of recommendation B) หรอ

ให irradiation อกครง1 (grade of recommendation B) หรอ HDT + ASCT ในกรณทผปวยได complete response จากการรกษาดวย salvage chemotherapy1,

26 (grade of recommendation C) หรอ ใหการรกษาแบบประคบประคอง1 (grade of recommendation B)

กรณไดรบ high dose MTX based regimen โดยไมม WBRT มากอน (level of evidence II)

แบงไดอกเปน 2 กรณยอย กรณเคยตอบสนองตอยามากกวา 12 เดอน

ให high dose MTX อกครง1 (grade of recommendation B) หรอ DHAP28 + IT chemotherapy (grade of recommendation B) หรอ HDT + ASCT ในกรณทผปวยได complete response จากการรกษาดวย salvage

chemotherapy1, 26 (grade of recommendation C) หรอ ใหการรกษาแบบประคบประคอง1 (grade of recommendation B)

กรณไมตอบสนองตอยา หรอตอบสนองแตนอยกวา 12 เดอน

WBRT หรอ involved field irradiation + DHAP1, 28 (grade of recommendation B) หรอ HDT + ASCT ในกรณทผปวยได complete response จากการรกษาดวย salvage

chemotherapy1, 26 (grade of recommendation C) หรอ ใหการรกษาแบบประคบประคอง1 (grade of recommendation B)

แผนภมท2 แนวทางการรกษากรณกลบเปนซ า หรอไมตอบสนองตอการรกษา Relapse / Refractory PCNSL Prior WBRT Prior MTX without WBRT DHAP + IT chemotherapy or Previous response with No response / Reirradiation or duration > 12 month duration < 12 month HDT + ASCT or Supportive care Retreat with high dose MTX or WBRT or involved field RT + DHAP or DHAP + IT chemotherapy or HDT + ASCT or HDT + ASCT or Supportive care Supportive care

ตารางท 1 ขอมลวธการรกษาและผลการรกษาในรายงานทผานมา

Study Design Regimen Median overall survival

DeAngelis et al, 19929

Case series

MTX (1 g/m2)+IT MTX+WBRT+cytarabine 42.5 month

Glass et al, 199410 Case series

MTX (3.5 g/m2)+WBRT 33 month

Abrey et al, 20008 Case series

MTX (3.5 g/m2)+vincristine+procarbazine +IT MTX+WBRT+cytarabine

60 month

Mead et al, 20007 Phase III WBRT+CHOP 14 vs 26 month (p=0.29)

DeAngelis et al, 200211

Phase II MTX (2.5 g/m2)+vincristine+procarbazine +IT MTX+WBRT+cytarabine

36.9 month

Poortmans et al, 200312

Phase II MTX (3 g/m2)+teniposide+carmustine +methylprednisolone+ITchemotherapy+WBRT

46 month

Batchelor et al, 200313

Phase II MTX (8 g/m2) Not reach at 22.8 month follow-up

Thiel et al, 201024 Phase III MTX (4 g/m2)+ifosfamide+WBRT 32.4 vs 37.1 month (p=0.71)

เอกสารอเอกสารอางองางอง 1. Central nervous system cancers. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2010.

(Accessed November 20, 2010, at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/cns.pdf.) 2. Abrey LE, Batchelor TT, Ferreri AJ, et al. Report of an international workshop to standardize

baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2005;23:5034-43.

3. Ferreri AJ, Reni M, Zoldan MC, Terreni MR, Villa E. Importance of complete staging in non-Hodgkin's lymphoma presenting as a cerebral mass lesion. Cancer 1996;77:827-33.

4. O'Neill BP, Dinapoli RP, Kurtin PJ, Habermann TM. Occult systemic non-Hodgkin's lymphoma (NHL) in patients initially diagnosed as primary central nervous system lymphoma (PCNSL): how much staging is enough? J Neurooncol 1995;25:67-71.

5. Nelson DF, Martz KL, Bonner H, et al. Non-Hodgkin's lymphoma of the brain: can high dose, large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG): RTOG 8315. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;23:9-17.

6. Neuwelt EA, Goldman DL, Dahlborg SA, et al. Primary CNS lymphoma treated with osmotic blood-brain barrier disruption: prolonged survival and preservation of cognitive function. J Clin Oncol 1991;9:1580-90.

7. Mead GM, Bleehen NM, Gregor A, et al. A medical research council randomized trial in patients with primary cerebral non-Hodgkin lymphoma: cerebral radiotherapy with and without cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy. Cancer 2000;89:1359-70.

8. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary CNS lymphoma: the next step. J Clin Oncol 2000;18:3144-50.

9. DeAngelis LM, Yahalom J, Thaler HT, Kher U. Combined modality therapy for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 1992;10:635-43.

10. Glass J, Gruber ML, Cher L, Hochberg FH. Preirradiation methotrexate chemotherapy of primary central nervous system lymphoma: long-term outcome. J Neurosurg 1994;81:188-95.

11. DeAngelis LM, Seiferheld W, Schold SC, Fisher B, Schultz CJ. Combination chemotherapy and radiotherapy for primary central nervous system lymphoma: Radiation Therapy Oncology Group Study 93-10. J Clin Oncol 2002;20:4643-8.

12. Poortmans PM, Kluin-Nelemans HC, Haaxma-Reiche H, et al. High-dose methotrexate-based chemotherapy followed by consolidating radiotherapy in non-AIDS-related primary central

nervous system lymphoma: European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group Phase II Trial 20962. J Clin Oncol 2003;21:4483-8.

13. Batchelor T, Carson K, O'Neill A, et al. Treatment of primary CNS lymphoma with methotrexate and deferred radiotherapy: a report of NABTT 96-07. J Clin Oncol 2003;21:1044-9.

14. Ferreri AJ, Reni M, Dell'Oro S, et al. Combined treatment with high-dose methotrexate, vincristine and procarbazine, without intrathecal chemotherapy, followed by consolidation radiotherapy for primary central nervous system lymphoma in immunocompetent patients. Oncology 2001;60:134-40.

15. Hiraga S, Arita N, Ohnishi T, et al. Rapid infusion of high-dose methotrexate resulting in enhanced penetration into cerebrospinal fluid and intensified tumor response in primary central nervous system lymphomas. J Neurosurg 1999;91:221-30.

16. Vassal G, Valteau D, Bonnay M, Patte C, Aubier F, Lemerle J. Cerebrospinal fluid and plasma methotrexate levels following high-dose regimen given as a 3-hour intravenous infusion in children with nonHodgkin's lymphoma. Pediatr Hematol Oncol 1990;7:71-7.

17. Abrey LE. Controversies in primary CNS lymphoma. Expert Rev Neurother 2005;5:459-64. 18. Shah GD, DeAngelis LM. Treatment of primary central nervous system lymphoma. Hematol

Oncol Clin North Am 2005;19:611-27, v. 19. Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, et al. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus

high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet 2009;374:1512-20.

20. Enting RH, Demopoulos A, DeAngelis LM, Abrey LE. Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a combination of rituximab and temozolomide. Neurology 2004;63:901-3.

21. Abrey LE, DeAngelis LM, Yahalom J. Long-term survival in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 1998;16:859-63.

22. Cheng AL, Yeh KH, Uen WC, Hung RL, Liu MY, Wang CH. Systemic chemotherapy alone for patients with non-acquired immunodeficiency syndrome-related central nervous system lymphoma: a pilot study of the BOMES protocol. Cancer 1998;82:1946-51.

23. Sandor V, Stark-Vancs V, Pearson D, et al. Phase II trial of chemotherapy alone for primary CNS and intraocular lymphoma. J Clin Oncol 1998;16:3000-6.

24. Thiel E, Korfel A, Martus P, et al. High-dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy for primary CNS lymphoma (G-PCNSL-SG-1): a phase 3, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2010;11:1036-47.

25. Colombat P, Lemevel A, Bertrand P, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation as first-line therapy for primary CNS lymphoma in patients younger than 60 years: a multicenter phase II study of the GOELAMS group. Bone Marrow Transplant 2006;38:417-20.

26. Soussain C, Suzan F, Hoang-Xuan K, et al. Results of intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma. J Clin Oncol 2001;19:742-9.

27. Arellano-Rodrigo E, Lopez-Guillermo A, Bessell EM, Nomdedeu B, Montserrat E, Graus F. Salvage treatment with etoposide (VP-16), ifosfamide and cytarabine (Ara-C) for patients with recurrent primary central nervous system lymphoma. Eur J Haematol 2003;70:219-24.

28. McLaughlin P, Velasquez WS, Redman JR, et al. Chemotherapy with dexamethasone, high-dose cytarabine, and cisplatin for parenchymal brain lymphoma. J Natl Cancer Inst 1988;80:1408-12.

ภาคผนวกภาคผนวก หลกส าคญในการบรหาร High dose MTX

ผปวยทกรายควรมคา creatinine clearance อยางนอย 50 ml/min ขนไปกอนใหยา ใหยาในขนาด 3-3.5 g/m2 หยดเขาเสนในเวลา 3 ชวโมง ให hydration ใหเพยงพอ ให leucovorin ภายหลงจากให MTX 24 ชวโมง เพอลด MTX toxicity (hematologic /

gastrointestinal toxicity) ควรมการตรวจวด MTX level ทกวน อยางนอย 72 ชวโมงภายหลงการให MTX เพอปองกน

MTX toxicity ในสถาบนทท าการตรวจวดได High dose MTX protocol

NSS 150 cc / hr เรมกอน MTX 6 hrs NSS 100 cc / hr หลงให MTX และหยดหลงหมด MTX 48 hrs Onsia 8 mg IV push 30 min กอนให MTX Dexamethasone 8 mg IV push 30 min กอนให MTX MTX……………….. g (3.5 g/m2) in 5%DW 500 cc IV drip in 3 hrs

on D 1(…………….…………..) at 9.00 am Leucovorin 15 mg PO every 6 hrs X 12 doses (เรมหลงหมด MTX 24 hrs)

start D 2 (...............………..……) at 12.00 am to D 5 (…………………………) at 6.00 am

Onsia 8 mg IV every 8 hrs

1111 .. AAIIDDSS--rreellaatteedd llyymmpphhoommaa AIDS-related lymphoma (ARL) สวนใหญเปน aggressive B-cell lymphoma ทงชนดทพบไดในผปวยทวไปทภมตานทานปกตไดแก Burkitt’s lymphoma ซงผปวยมกมระดบ CD4 ปกต และ diffuse large B-cell lymphoma ซงมกพบในรายทมระดบ CD4 ต า แ ละชนดทมกพบเฉพาะในผปวยทภมตานทานต า โดยเฉพาะในผปวยตดเชอ HIV ไดแก plasmablastic lymphoma, large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease และ primary effusion lymphoma (ตารางท 1)

ส าหรบ primary CNS lymphoma (PCNSL) ทพบใน ARL ผปวยมกมระดบ CD4 ทต ามาก สวน lndolent B-cell lymphoma, Hodgkin lymphoma และ T-cell lymphoma พบไดนอยกวา aggressive B-cell lymphoma มาก1 ตารางท 1 การแบงกลม ARL2

สบคนเพมเตมทควรท าในผปวย ARL (level of evidence II, grade of recommendation A/B) 1. CD4 count 2. HIV viral load 3. Lumbar puncture for CSF cytology 4. HBV and HCV serology

การดแลรกษาทควรใหรวมกบการรกษา ARL (level of evidence II, grade of recommendation A) 1. Highly active antiviral therapy (HAART)

การให HAART เพอท าใหภมตานทานในผปวยดขน รวมกบการรกษามะเรงตอมน าเหลองท าใหผปวยมอตราการรอดชวตทดขน จงควรให HAART ในผปวย ARL ทกราย3,4

2. CNS prophylaxis โดยใช Intrathecal methotrexate 3. PCP and fungal prophylaxis

ปจจยทมผลตอการพยากรณโรค

1. HIV score5 ซงประกอบดวย - ECOG performance status > 1 - ไดรบการวนจฉย AIDS มากอน (เคยม opportunistic infection น ามากอน) - CD4 count < 100/mm3 Good risk : Score 1; Intermediate risk : Score 1; Poor risk : 2-3 (ตารางท 2)

ตารางท 2 แสดงอตราการรอดชวตแบงตาม HIV score

Risk Group 3-year overall survival Good Intermediate Poor

46 26 10

2. IPI5 3. การตอบสนองตอการรกษาดวย HAART6

การรกษา AIDS related diffuse large B-cell lymphoma (แผนภมท 1) หากใหรวมกบ HAART ในผปวยทม good และ intermediate risk การใชยาเคมบ าบดในขนาดมาตรฐาน โดยเฉพาะ CHOP ท าใหอตราการตอบสนองตอการกษาดกวากลมทลดขนาดยาลง (modified CHOP)5 โดยใหรวมกบการรกษาประคบประคองไดแก G-CSF, PCP และ fungal prophylaxis ซงมสวนส าคญในการลดภาวะแทรกซอนจากการตดเชอในผปวย7 อยางไรกด อตราการรอดชวตในผปวยตดเชอ HIV ขนกบปจจยทมผลตอการพยากรณโรคขางตน รวมถงการตอบสนองตอ HAART โดยไมไดขนกบปรมาณและชนดของยาเคมบ าบดทใช ดงนนหากวางแผนทจะใหการรกษาดวยยาเคมบ าบด CHOP ควรใหการรกษาดวยสตรยาเคมบ าบดในขนาดมาตรฐาน (level of evidence II, grade of recommendation A) รวมกบ

G-CSF และการให antibiotic prophylaxis (level of evidence II, grade of recommendation B) ยาเคมบ าบดอนๆ ทสามารถเลอกใหได dose adjusted EPOCH และ CDE (ตารางท 3-5) ในผปวยทอยในกลม poor risk การใหยาเคมบ าบดขนาดต า ควรใหการรกษาแบบประคบประคอง เนองจากการรกษาดวยยาเคมบ าบดขนาดต าใหผลการรกษาไมตางจากการรกษาแบบประคบประคอง5 ตารางท 3 การตอบสนองตอยาเคมบ าบดในผปวย ARL

Chemotherapy regimens Complete response rate (%) Overall survival (%) CHOP 5 56 47 (5-years) Dose adjusted EPOCH8 74 60 (53 months) CDE9 45 43 (2-years) ตารางท 4 ขนาดและวธการบรหารยาเคมบ าบด dose adjusted EPOCH

ตารางท 5 ขนาดและวธการบรหารยาเคมบ าบด CDE

การใช rituximab รวมกบยาเคมบ าบดในการรกษา AIDS-related DLBCL การศกษาทให R-CHOP เปรยบเทยบกบ CHOP ในผปวยกลมนพบวาอตราการรอดชวตไมแตกตางกน แตในกลมทไดรบ rituximab มอตราการเสยชวตจากการตดเชอสงกวา10 แมการศกษาphase II ดวย R-CHOP พบวามประสทธภาพดและปลอดภยในการรกษา11-12 การรกษาดวย R-CDE จะพบวามประสทธภาพดในการรกษา (อตราการรอดชวตท 2 ป 64%) แตมภาวะแทรกซอนจากการตดเชอสง13 สวนการใช R-EPOCH ระยะสน (ถาภายหลงการรกษา 2 รอบแลว PET/CT-negative -ใหยาเคมบ าบด 3 รอบ; แตถา positive-ใหยาเคมบ าบด 5 รอบ) พบวามประสทธภาพสง อตราการรอดชวตท 5 ป 63% โดยไมมผปวยเสยชวตการภาวะแทรกซอนเนองจากการรกษา14 ดวยการศกษาทมในขณะน ยงไมมหลกฐานเพยงพอวา rituximab เพมประสทธภาพในการรกษาดวยยาเคมบ าบด จงยงไมแนะน าใหใชในผปวยกลมน จนกวาจะมผลการศกษาเพมเตม แผนภมท 1 แนวทางการรกษา AIDS related DLBCL

AIDS related DLBCL(Including PEL , lymphoma associated with MCD)

Good-intermediate

risk

Poor risk

Standard CHOP

• Supportive care• May consider chemotherapy in selected cases

การรกษา AIDS related Burkitt lymphoma (BL) (แผนภมท 2) เนองจากผปวย BL มกเปนกลมทมระดบภมตานทานดกวากลมผปวย DLBCL รวมกบผปวย AIDS related DLBCL สามารถทนตอการรกษาดวยยาเคมบ าบดขนาดมาตรฐาน และใหผลการรกษาทด ดงนนการรกษาจงใชสตรการรกษาเหมอนในผปวย BL ทมภมตานทานปกต ยาเคมบ าบดทแนะน าใหใช CODOX-M/IVAC15 และ Dose-adjusted EPOCH (level of evidence II, grade of recommendation A) 8,16

หากเปนผปวย poor risk มโอกาสเกดผลแทรกซอนในการรกษาสง ควรพจารณาการรกษาประคบประคอบมากกวาการใหยาเคมบ าบด เชนเดยวกบ DLBCL การใช rituximab ยงไมมขอมลชดเจนวาเพมประสทธภาพในการรกษาและอาจเพมโอกาสสยงตอการตดเชอเชนกน13 แผนภมท 2 แนวทางการรกษา AIDS related Burkitt lymphoma

AIDS related burkitt lymphoma

Good –intermediate

riskPoor risk

• CODOX-M/IVAC• Dose adjusted EPOCH

• Supportive care

การรกษา AIDS related primary central nervous system lymphoma (PCNSL) (แผนภมท 3) เนองจากผปวย AIDS related PCNS lymphoma มกจะมภมตานทานต ามาก การรกษาดวย HAART therapy และ antibiotic prophylaxis จงมความส าคญมากในกลมน การศกษาทให methotrexate 3 gm/m2 ทก 14 วน ใหผลการรกษาด (อตราการตอบสองรอยละ 40) และผปวยสามารถทนตอการรกษาได17 ถาผปวยอยในกลม good-intermediate risk ควรใหการรกษาดวย high dose methotrexate เนองจากใหผลการรกษาทดและทนตอการรกษาไดด (level of evidence II, grade of recommendation B)

ถาผปวยอยในกลม poor-risk ควรใหการรกษาดวยการฉายแสง รวมกบการรกษาประคบประคอง (level of evidence II, grade of recommendation B)

แผนภมท 3 แนวทางการรกษา AIDS related primary CNS lymphoma

AIDS related PCNSL

Good-intermediate

riskPoor risk

• High dose Methotrexate

• CNS radiation

การรกษา AIDS related plasmablastic lymphoma Plasmablastic lymphoma มการด าเนนโรครนแรงและอตราการรอดชวตต า (คามธยฐานของระยะเวลาทรอดชวต 14 เดอน) ท าใหการพยากรณโรคไมดเมอเทยบกบ DLBCL ผปวยสวนใหญมระดบ CD4 count ต ามาก การรกษาดวย HAART สามารถท าใหขนาด tumor ลดลงได19-20 และเพมระยะเวลาการตอบสนองตอการกษาดวยยาเคมบ าบด21-22 ยงไมมการรกษาทเปนมาตรฐานในผปวยกลมนและรายงานสวนใหญเปน case series แตเนองจากในผปวย plasmablastic lymphoma ทม MYC gene rearrangement ทไดรบการรกษาดวย CHOP มอตราการรอดชวตสนมากและมกมรอยโรคใน CNS23 ท าใหแนวทางการรกษา แนะน าใหยาเคมบ าบดดงในผปวย BL ไดแก CODOX-M/IVAC, dose-adjusted EPOCH และ HyperCVAD อยางไรกด ผปวยทสภาพรางกายไมเหมาะสม หรอม HIV risk สง ควรใหการรกษาดวย CHOP หรอ การรกษาประคบประคอง24

เอกสารอางองเอกสารอางอง

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of

Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France; IARC Press, 2008

2. Jaffe SE, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. Pathology and Genetics of Tumours of

Haematopoietic and Lymphoid Tissues [World Health Organization Classification of

Tumours]. Lyon, France: IARC Press, 2001

3. Cheung MC, Pantanowitz L, Dezube BJ, et al. AIDS-Related Malighnancies: Emerging

Challenges in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy. Oncologist 2005; 10: 412-426

4. Weiss R, Mitrou P, Arasteh K, et al. Acquired immunodeficiency syndrome-related

lymphoma. Simultaneous treatment with combined cyclophosphamide, doxorubicine,

vincristine and prednosolone chemotherapy and Highly Active Antiretroviral Therapy is safe

and improves survival-results of German multicenter trial. 2006; 106; 1560-8

5. Mounier N, Spina M, Gabarre J, et al. AIDS-related non-Hodgkin lymphoma: final analysis

of 485 patients treated with risk-adapted intensive chemotherapy. Blood 2006; 106: 3832-

3840

6. Hoffmann C, Wolf E, Fatkenheuer G, et al. Response to highly active antiretroviral therapy

strongly predicts outcome in patients with AIDS-related lymphoma. AIDS 2003, 17:1521–

1529

7. Lee Ratner, Jeannette Lee, Shenghui Tang, David Redden, et al. Chemotherapy for Human

Immunodeficiency Virus–Associated Non-Hodgkin’s Lymphoma in Combination With

Highly Active Antiretroviral Therapy. J Clin Oncol 19:2171-217

8. Richard F. Little, Stefania Pittaluga, Nicole Grant Highly effective treatment of acquired

immunodeficiency syndrome–related lymphoma with dose-adjusted EPOCH: impact of

antiretroviral therapy suspension and tumor biology. Blood. 2003;101:4653-4659

9. Sparano J, Lee S, Chen M, et al. Phase II Trial of Infusional Cyclophosphamide,

Doxorubicin, and Etoposide in Patients With HIV Associated Non-Hodgkin’s Lymphoma: An

Eastern Cooperative Oncology Group Trial (E1494). J Clin Oncol 22:1491-1500.

10. Kaplan L, Lee J, Ambinder R, et al. Rituximab does not improve clinical outcome in a

randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated

non-Hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010. Blood 2005;106:1538-

1543.

11. Boué F, Gabarre J, Gisselbrecht C, et al. Phase II Trial of CHOP Plus Rituximab in Patients

With HIV-Associated Non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24:4123-4128

12. Ribera J, Oriol A, Morgades M, et al. Safety and efficacy of cyclophosphamide, adriamycin,

vincristine, prednisone and rituximab in patients with human immunodeficiency virus-

associated diffuse large B-cell lymphoma: results of a phase II trial. Br J Haematol 2007; 140:

411–419

13. Michele Spina, Ulrich Jaeger, Joseph A. Sparano, et al. Rituximab plus infusional

cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide in HIV-associated non-Hodgkin lymphoma:

pooled results from 3 phase 2 trials. Blood 2005;105:1891-1897

14. Dunleavy K, Little R, Pittaluga S, et al. The role of tumor histogenesis, FDG-PET, and short-

course EPOCH with dose-dense rituximab (SC-EPOCH-RR) in HIV-associated diffuse large

B-cell Lymphoma. Blood 2010; 115(15): 3017-302

15. Wang E, Straus D, Teruya-Feldstein J, et al. Intensive Chemotherapy with

Cyclophosphamide, Doxorubicin, High-Dose Methotrexate/Ifosfamide, Etoposide, and High-

Dose Cytarabine (CODOX-M/IVAC) for Human Immunodeficiency Virus–Associated

Burkitt Lymphoma. Cancer 2003; 98: 1196–205

16. Dunleavy K, Little RF, Pittaluga S, et al. A prospective study of dose-adjusted EPOCH with

rituximab in adults with newly diagnosed Burkitt lymphoma: a regimen with high efficacy

and low toxicity. Ann Oncol. 2008;19:iv83

17. Christine Jacomet, Pierre-Marie Girard, Marie-Gisèle Lebrette Intravenous methotrexate for

primary central nervous system non-Hodgkin’s lymphoma in AIDS. AIDS 1997;11:1725–

1730

18. CastilloJ, Winer E, Stachurski D, et al. Prognostic Factors in Chemotherapy-Treated Patients

with HIV-Associated Plasmablastic Lymphoma. The Oncologist 2010; 15: 293-299

19. Armstrong R, Bradrick J, Liu YC. Spontaneous regression of an HIV-associated

plasmablastic lymphoma in the oral cavity: A case report. J Oral Maxillofac Surg 2007;

65:1361–1364

20. Nasta SD, Carrum GM, Shahab I et al. Regression of a plasmablastic lymphoma in a patient

with HIV on highly active antiretroviral therapy. Leuk Lymphoma 2002; 43:423–426

21. Lester R, Li C, Phillips P et al. Improved outcome of human immunodeficiency virus-

associated plasmablastic lymphoma of the oral cavity in the era of highly active antiretroviral

therapy: A report of two cases. Leuk Lymphoma 2004; 45:1881–1885

22. Panos G, Karveli EA, Nikolatou O et al. Prolonged survival of an HIV-infected patient with

plasmablastic lymphoma of the oral cavity. Am J Hematol 2007; 82: 761–765

23. Bogusz AM, Seegmiller AC, Garcia R et al. Plasmablastic lymphomas with MYC/IgH

rearrangement: Report of three cases and review of the literature. Am J Clin Pathol

2009;132:597–605

24. AIDS related B-cell lymphomas. NCCN Clinical practice guideline in oncology

Version1.2011

12. Hodgkin Lymphoma Hodgkin Lymphoma (HL) เปนมะเรงตอมน าเหลองทพบไมบอยในประเทศไทย พบไดประมาณ

9-10% ของ lymphoma ทงหมด อยางไรกด HL เปนโรคมะเรงทมอตราการหายขาดสงสดโรคหนง จงมความส าคญทแพทยจะวางแผนการรกษาผปวยแตละรายใหถกตองไดมาตรฐานตงแตเรมแรก การประเมนกอนการรกษา 1. ระยะของโรค Staging ของ HL (stage I-IV) ใชระบบของ Ann Arbor ในแตละ stage แบงเปน category A และ B category A บงชถงไมม systemic symptoms ระบบของ category B บงชถงม systemic symptoms 1.1 การตรวจเพอบอก stage ของผปวย 1.1.1 การตรวจทมความจ าเปนในผปวยทกราย

- ประวตและตรวจรางกาย รวมทง : B Symptoms performance status lymph nodes : site & size liver and spleen

- CBC and platelet count - ESR - BUN, Creatinine, LFT - CXR-PA - CT (chest + whole abdomen) - Bone marrow biopsy

1.1.2 การตรวจทมความจ าเปนในผปวยบางราย - Semen cryopreservation (ผปวยชายทวางแผนจะมบตร) - Oocyte cryopreservation (ผปวยหญงทวางแผนจะมบตร) - Pneumococcal, H Fluenza meningococcal vaccines if splenic RT

- HIV serology ถาม risk factors หรอ unusual presentations - Echocardiogram วด ejection fraction - Pulmonary function test (ถาจะใช ABVD)

1.1.3 PET-CT scan17,18-20,21-22

นอกจากการตรวจดวยวธการตางๆ เพอบอกระยะโรคของโรคดงเชนทกระท าในผปวยมะเรงตอมน าเหลองชนดอนๆ การตรวจ PET/CT scan เพอบอกระยะของโรคกอนการรกษา พบวามความแมนย าสงกวาการตรวจธรรมดาในผปวย HL และยงสามารถใชเปนเครองมอทดในการประเมน และตดตามผลการรกษา ไดดวย 2. ปจจยการพยากรณโรค มนกวจยหลายกลมเสนอปจจยการพยากรณโรคผปวย HL โดยศกษาจากผลการรกษาในผปวยจ านวนมาก (ตารางท 1) ส าหรบปจจยการพยากรณโรคทใชในค าแนะน าฉบบนถอตามเกณฑของ German Hodgkin Study Group (GSHG) ตารางท 1 ปจจยการพยากรณโรคผปวย HL

Risk factors GHSG EORTC NCCN

Age < 50

ESR and B Symptom ≤ 50 IF A ≤ 30 IF B

≤ 50 IF A ≤ 30 IF B

≥ 50 IF A or B

Mediastinal mass MMR ≤ 0.33 MTR ≤ 0.35 MMR ≤ 0.33 or ≤ 10

cm

II Nodal sites ≤ 2 ≤ 3 ≤ 3

E Lesion No ≤ 1

ค ายอ : GHSG = German Hodgkin Study Group; EORTC = European Organization for the Research and

Treatment of Cancer; NCCN = National compreheusive cancer network, MC = Mixed cellularity; LD = Lymphocyte depleted

MMR = Mediastinal mass ratio, maximum width of mass/maximum intrathoracic diameter; MTR = Mediastinal thoracic ratio,maximum width of mediastinal mass/intrathoracic diameter ATT5-6 Stage IA – IIA นอกจากนยงมรายงานการศกษาพบวาปจจยทางคลนกตางๆ ทมผลตออตราการมชวตในระยะยาว โดยพบวาท าใหลดลง 7-8%/ป ไดแก อายมากกวา 45 ปขนไป, เพศชาย, Stage IV ระดบซรมแอลบมน ต า

กวา 4 g/dL, Hemoglobin level ต ากวา 10.5 g/dL, WBC > 15,000 /mm3, lymphocytopenia (lymphocyte count < 8% และ/หรอ lymphocyte count < 600 /mm3) 3. การประเมนการตอบสนองตอการรกษา

International Working Group (IWG) เสนอ guideline ส าหรบประเมน lymphoma response criteria ตงแตป 1999 ใน original response criteria จะรวมถง CRu (Complete Response Uncertain) ซงแสดงวา residual mass ซง identified จาก CT scan อาจเกดจาก residual HL หรอ scarring ในป 2007 IWG ได revise และตด CRu ออกไป เนองจาก PET scan สามารถแยก residual mass จากกอน scar ได

การรกษา หลกการฉายแสง Involved field radiation therapy (IFRT) หมายถงการฉายแสงทในต าแหนงของตอมน าเหลองทเปนโรคเทานน Extended field radiation therapy (EFRT) หมายถงการฉายทต าแหนงตอมน าเหลองทเปนโรคและรวมถงบรเวณใกลเคยง การรกษาดวยการฉายแสงเพยงอยางเดยวจะใชเฉพาะผปวย HL, lymphocyte predominant, stage I เทานน ขนาดของแสงรงสอยระหวาง 30-36 Gy ส าหรบ involved region และ 25-30 Gy ส าหรบ uninvolved region ใน combined modality therapy ขนาดของรงสทแนะน าคอ 30-36 Gy เมอใชรวมกบ ABVD ใน bulky disease และ 20-30 Gy ส าหรบ non-bulky disease เพอประโยชนในการ approach รกษาตอการแบงผปวยจะเปนสามกลมใหญดงน

1. Early stage with favorable factors 2. Early stage with unfavorable factors 3. Advanced stage

อนงในแนวทางการรกษาฉบบน จะไมกลาวถงสตรยาเคมบ าบด BEACOPP เนองจากประเทศไทย

ยงไมม procarabazine ซงเปนสวนประกอบของสตรยาดงกลาว ผปวย Stage I - II with favorable factors ในอดตจะใช RT อยางเดยวส าหรบ favorable early HL แตเนองจากมอบตการณของ long term toxicity ไดแก ตอหวใจ, ปอด, secondary malignancy คอนขางสง จงไดมการปรบเปลยนการรกษาโดยลดบทบาทของ RT โดยล าดบ

ขอมลจาก HD 10 trials โดย GHSG ให ABVD รวมกบ IFRT ในผปวย stage I-II with favorable factors เปรยบเทยบระหวางการให 2-4 cycles และ 2 cycles ของ ABVD รวมกบ IFRT 30 Gy และ 20 Gy จากการตรวจตดตามผปวยสองป พบวาไมมความแตกตางอยางมนยส าคญของ freedom from treatment failure (FFTF) และ overall survival (OS) ในผปวยทงสกลม หลงตดตามนานเฉลย 79-91 เดอน 5-year OS (97.1% และ 96.6%), FFTF (93.0% และ 91.1%) และ pregression-free survival (PFS) (93.5% และ 91.2%) ไมมความแตกตางอยางมนยส าคญ ระหวางการให 4 cycles และ 2 cycles ของ ABVD หรอระหวางการใหแสงรงสขนาด 30 และ 20 Gy การศกษาดงกลาวสนบสนนวาส าหรบผปวย early HL with favorable factors การรกษาดวย ABVD 2 cycles และ IFRT เปนการรกษามาตรฐาน สรปแนวทางการรกษาผปวย HL Stage IA และ IIA (Favorable disease) (level of evidence II, grade of recommendation A) (แผนภมท 1)

แนะน าใหใช combined modality therapy โดยใช ABVD 2-4 cycles รวมกบ IFRT 30-36 Gy และ restaging ถาได complete response ใหตดตามอาการ ถาได partial response ให IFRT และ reevaluate ถา complete remission ให observe ถาไม remission ใหรกษาเหมอน progressive disease แผนภมท 1 แนวทางการรกษา HL stage IA และ IIA (favorable disease)

Stage I – IIA ĉ

favorable factor

(CAT IA)

Combined

modality Tx

ABVD 2-4

cycles

Restage

S/P CTx ĉ

(PET)-CTa

CR IFRT Observe

PR

IFRT

Positive Bx as PD

Negative

Observe

Bx

Positive

Negative

Rx as PD

Negative

Observe

SD or PD

a ในสถานพยาบาลซงมความสามารถทจะใช PET-CT ควรเลอก PET-CT กอน

แตถาสถานพยาบาลใดไมสามารถใช PET-CT ได ควรเลอกใช CT scan

If positive

Tx as PD

Restage

S/P CTx ĉ

(PET)-CTa

IFRT Restage

S/P CTx ĉ

(PET)-CTa

Bx Tx as PD

ผปวย stage I-II (unfavorable factors) ส าหรบการใชเคมบ าบดเพยงอยางเดยวโดยไมม RT ยงไมถอวาเปนการรกษามาตรฐาน ส าหรบผปวย early stage non-bulky disease จากการศกษาแบบหลายสถาบนโดย National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC-CTG) และ Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) เปรยบเทยบการให ABVD

4-6 cycles กบ Subtotal lymphoid radiation therapy (STLI) โดยในผปวยทได STLI ซงม adverse prognostic factors (ESR สง หรอ ≥ 4 nodal sites) จะได ABVD อก 2 cycles หลงตดตามผปวยนาน 4.2 ป พบวาผปวยทได ABVD + RT หรอ RT อยางเดยว จะม freedom from progression (FFP) (93% เทยบกบ 87%) และ event-free survival (EFS) (88% เทยบกบ 86%) แต OS ไมตางกน (94% เทยบกบ 96%) ผปวยทม adverse prognostic factors จะม FFP ดกวาถาไดรบ RT + ABVD (95% เทยบกบ 88%) แตไมแตกตางใน 5-yr OS และ EFS จงแนะน าไมควรใช ABVD เพยงอยางเดยวในการรกษา early stage HL I-II (unfavorable factors) สรป แนวทางการรกษาผปวย HL stage I และ II (Unfavorable disease) (Bulky/Non bulky) (level of evidence II, Grade of recommendation A) (แผนภมท 2)

แนะน าใหใช ABVD 2 cycles และ restaging ถาได complete response ให IFRT (30-36 Gy) แตถาได partial response ให ABVD เพมอก 2 cycles ตามดวย consolidative IFRT (30-36 Gy) แผนภมท 2 แนวทางการรกษาผปวย HL stage I และ II (unfavorable disease) (Bulky/Non bulky)

ผปวย stage III-IV ในปจจบนเปนทยอมรบวา combined modality therapy เปนวธรกษามประสทธภาพทสดใน advanced stage HL stage III-IV งานวจยทเปนหลกในการอางองไดจากการศกษาของกลม CALGB แสดงใหเหนวา ABVD ไดผลดกวา MOPP/ABV หรอ MOPP ทงในแงของ PFS และ 5-year OS อกงานวจยโดย large intergroup study เปรยบเทยบ ABVD กบ MOPP/ABV ในผปวย 856 ราย ทเปน advanced HL พบวา CR rate (76% vs 80%), 5-yr FFS (63% vs 66%) และ OS (82% vs 81%) ไมแตกตางกนอยางมนยส าคญ อยางไรกตามผปวยทรกษาไดรบ MOPD/ABV มอบตการณของ acute pulmonary และ hematologic toxicity ไดแก MDS และ secondary AML สงกวา ขอมลจาก UK Lymphoma Group พบวาไมมความแตกตางของ EFS และ OS เมอเปรยบเทยบระหวาง ABVD กบยาสตรอน และพบวายาสตรอนม toxicity สงกวาโดยเฉพาะผปวยสงอาย มงานวจยจากหลายสถาบนศกษาผลของ consolidative RT ในผปวย HL stage III, IV EORCT20884 ซงเปน randomized trial รกษาดวย MOPP/ABV 6-8 courses และไดรบ consolidative RT หลงเคมบ าบดหรอไมไดรบ พบวาในกลมทได CR จะไมมความแตกตางกนระหวางผปวยทไดรบ RT หรอไมไดรบ แตในกลมทได PR ม 8-year OS และ EFS สงกวาในกลมทไดรบ RT (76% vs 84%) 67 สรปแนวทางการรกษาผปวย HL advanced stage (level of evidence II, grade of recommendation B) (แผนภมท 3) ให ABVD 6 cycles แผนภมท 3 แนวทางการรกษาผปวย HL, stage III/IV

Stage III - IV ABVD

4 cycles

Restage

S/P CTx ĉ

(PET)-CTa

CR

PR

Positive

Bx HDT/ASCT

Observe in selected

circumstance

Negative

PD

a ในสถานพยาบาลซงมความสามารถทจะใช PET-CT ควรเลอก PET-CT กอน

แตถาสถานพยาบาลใดไมสามารถใช PET-CT ได ควรเลอกใช CT scan

ABVD

2 cycles

(Total 6)

ABVD

2 cycles

(Total 6)

IFRT

Observe

RT at initial bulky or PET positive sites

Restage

S/P CTx ĉ

(PET)-CTa

Observe

RT at initial

bulky disease

Bx Tx as PD

Relapsed/ Refractory HL จากการศกษา randomized trial phase III โดย British National Lymphoma Investigation และ GHSG/EBMT เปรยบเทยบระหวาง high dose therapy/autologous stem cell transplant (HDT/ASCT) กบไดรบเคมบ าบดอยางเดยวในผปวย relapse/refractory lymphoma พบวาม EFS และ OS ทดขนอยางมากในผปวยทได HDT/ASCT แมวา OS จะไมแตกตางกน จากรายงานการศกษาหลายรายงานซงเปน phase II study พบวา สตรยาเคมบ าบดตางๆ เชน ESHAP, DHAP, GVD, IGEV มประสทธภาพในผปวยกลมน ผปวยซงได CR หรอ PR (chemosensitive disease) กอนท า HDT/ASCT ใหผลการรกษาดกวากลมทเปน chemoresistant รายงานการศกษาจาก GHSG พบวา 2nd line RT อาจใชไดดในผปวยทเปน localized relapsed บางราย โดยม 5-year FFTF และ OS เทากบ 28% และ 51% ตามล าดบ Moscowitz และคณะพบวา 2nd line RT รวมกบ chemotherapy ในผปวย relapsed และ refractory disease ม response rate 88% และ EFS 68%

สรปแนวทางการรกษาผปวย relapse/refractory HL (level of evidence II, grade of recommendation A) (แผนภมท 4) ควรไดรบการรกษาดวย salvage chemotherapy เชน ESHAP, DHAP, GVD หรอ IGEV ผปวยอาย < 55 ปทม chemosensitive relapse และมสภาพรางกายพรอม ควรรกษาตอดวย HDT/ASCT 2nd line RT ม ประสทธภาพในผปวย late relapse ซงม PS ด เปน limited stage และไมม B symptoms และจะมประสทธภาพมากในผปวยซงเคยม initial favorable stage I-II ซงรกษาดวยเคมบ าบดอยางเดยวและ relapse ในต าแหนงเดม แผนภมท 4 แนวทางการรกษาผปวย relapsed/refractory HL

Classical HL

Progressive Disease

or relapsed

-Rebiopsy

-Restaging

-Marrow cytogenetics

For MDS prior to

Transplant

IF Initial stage

I-II

No prior RT

And failure

In initial sites

Only

RT

Salvage CTx ± RT

HDT / ASCT ± RT

IF Primary

Was CTx or

Combine CTx/RT

All others

HDT / ASCT

+- Locoregional RT

or

Salvage CTx +- RT

Rx AS Advanced HL

stage III/IV

IF Primary

Was RT

Alone

Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma (LPHL) LPHL มลกษณะการด าเนนโรคแตกตางจาก classical HL คอมลกษณะ indolent และม late relapse บอยกวา จาก GHSG study พบวา adverse prognostic factors ไดแก 1) advanced stage 2) low hemoglobin 3) lymphopenia 4) age > 45 ป early stage favorable LPHL ม prognosis ดกวา CHL ส าหรบ LPHL stage I,II75-82 การรกษาดวย RT อยางเดยวหรอ combine RT+chemotherapy ถอวาเปนการรกษาทมประสทธภาพ เทาเทยมกน จากการศกษายอนหลงของ Schlembach และคณะรายงาน 5-year relapse free (95%) และ OS (100%) ส าหรบผปวย LPHL stage I, II รกษาดวย IFRT และไมพบวามการเพมอบตการณของ solid tumor หลงตดตามไปนาน 12 ป Retrospective study จาก Austral Asian Radiation Oncology Lymphoma Group รายงานผปวย LPHL stage I และ stage II ซงรกษาดวย RT เพยงอยางเดยว พบวา FFP หลงตดตามนาน 15 ป ในผปวย stage I เทากบ 84% และ stage II เทากบ 73% 79 Chen และคณะรายงานผลการรกษาระยะยาวของผปวย LPHL 113 ราย จากการเฝาตดตามโรค 136 เดอน ผปวย 93 ราย ไดรบฉายแสงอยางเดยว ผปวย 13 รายไดรบฉายแสงและเคมบ าบด ผปวย 7 รายไดรบเคมบ าบดอยางเดยว พบวา PFS ท 10 ป ใน stage I 85% และ stage II 61% OS rate 94% และ 97% ส าหรบ stage I และ stage II ตามล าดบ การใหเคมบ าบดรวมดวย ไมไดชวยเพม PFS และ OS เมอเทยบกบฉายแสงอยางเดยว และพบวาผปวย 6 ใน 7 ราย ซงไดรบเคมบ าบดอยางเดยวกลบม early progression75

GHSG เปรยบเทยบ treatment option 3 แบบ ไดแก 1) EFRT 2) IFRT 3) combined modality treatment (CMT) ในผปวย LPHL stage IA พบวาผปวยทได EFRT ได CR 98% ผปวยทได combined modality ได CR 95% และผปวยทได IFRT ได CR 100% โดยไมพบความแตกตางของ FFTF GHSG HD trial 7 รายงานผปวย LPHL 64 ราย ซงไดรบ CMT พบวา 7-year FFTF ในกลมทไดรบ CMT มแนวโนมดกวา EFRT (96% vs 83%) รายงานจาก MD Anderson Cancer Center พบวาผปวยทรกษา RT ดวย หรอ chemotherapy แลวตามดวย RT relapsed free rate ไมตางกน (77% vs 68%) และ OS ไมตางกน (90% vs 100%) เมอตดตามไปนาน 9.3 ป74 ส าหรบผปวย advanced stage LPHL พบวา prognosis ไมดเมอเทยบกบ early favorable disease และควรรกษาดวย chemotherapy จาก ETFL study พบวาผปวย stage III ม 8-year disease specific survivor และ FFTF 94% และ 62% ตามล าดบ และผปวย stage IV ม 8-year disease specific survivor และ FFTF 41% และ 24% ตามล าดบ เมอใหการรกษาดวย MOPP หรอ ABVD-like regimen ไมวาจะฉายแสงหรอไมกตาม83

เนองจาก LPHL ม CD20 expression จงมค าถามเกยวกบประสทธภาพของ Rituximab จากการศกษาจาก Stanford university ในผปวยทเคยไดรบการรกษา 10 ราย และไมไดรบการรกษา 12 ราย ซงมตงแต stage I-IV ไดรบ Rituximab 375 mg/m2/week 4 ครง พบวา ORR 100% (CR 41%, PR 54%, CRu 5%) Probability for progression ท 10.2 เดอน เทากบ 52% และเมอ protocol ขยายเปนให rituximab 375 mg/m2/week ให 4 ครง ทกหกเดอนเปนเวลาสองป ORR ทงสองกลม 97% (69% ได CR+CRu และ 28% ได PR) ส าหรบผปวยทได limited schedule ของ Rituximab จะได CR+CRu 56% และในกลมทได extended

schedule จะได CR+CRu 88% estimated FFP ท 30 เดอนได 52% ส าหรบ limited และ 88% ส าหรบ extended treatment จากขอมลดงกลาว Rituximab เพยงอยางเดยว หรอรวมกบ CTx สามารถน ามาใชในการรกษาผปวย LPHL ทง newly Dx และ relapsed LPHL สรปแนวทางการรกษาผปวย LPHL (Level of evidence II, grade of recommendation B) (แผนภมท 5) ผปวย stage I-IIA แนะน าใหใช IFRT 30-36 Gy ผปวย stage I-IIB หรอ III-IV แนะน าใหใชเคมบ าบด + ฉายแสง + Rituximab ผปวย stage III-IV บางรายซงไมม symptoms แนะน าใหใช close observe หรอ local RT สตรเคมบ าบดส าหรบรกษา LPHL : AVBD, CHOP, CVP, EPOCH (etoposide, prednisolone, vincristine, cyclophosphamide และ doxorubicin) แผนภมท 5 แนวทางการรกษา LPHL

LPHL CS III-IVA

CS III-IVB

CS I-IIB

CS I-IIAIFRT or regional RT

CTx +- IFRT

Or

R +- CTx +- IFRT

Restage CR Observe

< CR Observe if

Asymptomatic

or

CTx

CTx +- RT

Or

Observation (CAT2B)

Or

Local RT (Palliation)

or

R +- CTx +-

CTx +- RT

or

R +- CTx +- RT

Restage CR Observe

< CR Observe if Asymptomatic

or

CTx

or

RT

Guideline 6

Practice guidelines for Lymphocyte – Predominant Hodgkin Lymphoma

การตดตามผลขางเคยงระยะยาว Secondary malignancies Solid tumors เปน secondary malignancies ทพบบอยใน HL อตราเสยงจะสงสดในผปวยทรกษาดวย RT อยางเดยว มะเรงทพบบอยไดแก CA lung และ CA breast ดงนนแนะน าใหท า CXR หรอ CT chest ทก

ป ใน 5 ปแรก ส าหรบผหญงทไดรบ chest หรอ axillary radiation ควรท า mammogram หรอ MRI ภายในเวลา 8-10 ป หรอจนกวาอาย 40 ป ควรกระตนใหท า self breast exam ทกเดอน และ breast exam โดยแพทยทกป Cardiovascular disease Mediastinal radiation และการใชเคมบ าบดทม anthracycline เปนปจจยเสยงสงสดทท าใหเกดโรคหวใจ RT induced cardiotoxicity จะพบหลงจากรกษา 5-10 ป จงแนะน าใหท า exercise stress test หรอ echocardiogram หลงรกษา 10 ป ทกป Hypothyroidism สวนใหญ Hypothyroidism จะพบประมาณ 50% ของผทไดรบ neck หรอ upper mediastinal RT ควรท า thyroid function test อยางนอยปละครง Pulmonary toxicity Bleomycin induced pulmonary toxicity พบบอยในผปวย HL ปจจยเสยง ไดแก อายมาก, dose สะสมของ Bleomycin, เคยท า chest RT มากอน, ประวตโรคปอด ในบางรายงานพบวาการใช G-CSF จะเพมโอกาสทจะเกด pulmonary toxicity (26% vs 9%) จากการศกษาพบวา ABVD สามารถใชไดปลอดภยโดยไมจ าเปนตองใช G-CSF Vaccination ขอแนะน าฉด Pneumococcal vaccine ทก 5 ป โดยเฉพาะกลมตดมามหรอไดรบ splenic RT

เอกสารอางองเอกสารอางอง

1. Juweid ME. Utility of Positron Emission Tomography (PET) Scanning in Managing Patients with

Hodgkin Lymphoma. Hematology. 2006;2006:259-265.

2. Gallamini A, Rigacci L, Merli F, et al. The predictive value of positron emission tomography scanning

performed after two courses of standard therapy on treatment outcome in advanced stage Hodgkin’s

disease. Haematologica. 2006;91:475-481.

3. Gallamini A, Hutchings M, Avigdor A, Polliack A. Early interim PET scan in Hodgkin lymphoma:

where do we stand? Leuk Lymphoma. 2008;49:659-662.

4. Terasawa T, Lau J, Bardet S, et al. Fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography for

interim response assessment of advanced-stage Hodgkin’s lymphoma and diffuse large B-cell

lymphoma: a systemic review. J Clin Oncol. 2009;27:1906-1914.

5. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al. Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron

emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage

Hodgkin’s lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol. 2007;25:3746-3752.

6. Hutchings M, Loft A, Hansen M, et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment

failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood. 2006;107:52-59.

7. Engert A, Franklin J, Eich HT, et al. Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and

dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable

Hodgkin’s lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol. 2007;25:3495-3502.

8. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, Di Russo A,Villani F, Valagussa P. ABVD plus subtotal nodal

versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin’s disease: long-term results. J Clin Oncol.

2004;22:2835-2841.

9. Engert A, Schiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic

compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-

stage unfavorable Hodgkin’s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin’s Lymphoma

Study Group. J Clin Oncol. 2003;21:3601-3608.

10. Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiotherapy in early-

stage Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2007;357:1916-1927.

11. Horning SJ, Hoppe RT, Advani RH, et al. A prospective trial of involved field radiation (IFRT) +

chemotherapy compared to extended field (EFRT) radiation for favorable Hodgkin disease: Survival

differences and implications of mature follow-up for current combined modality therapy. J Clin Oncol

(meeting Abstracts). 2007;25:8014.

12. Diehl V, Brillant C, Engert A, et al. HD10. Investigating reduction of combined modality treatment

intensity in early stage Hodgkin’s lymphoma. Interim analysis of a randomized trial of the German

Hodgkin Study Group (GHSG). J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2005;23:6506.

13. Longo D, Glatstein E, Duffey P, et al. Radiation therapy versus combination chemotherapy in the

treatment of early-stage Hodgkin’s disease: seven-year results of a prospective randomized trial. J Clin

Oncol. 1991;9:906-917.

14. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. Randomized comparison of ABVD chemotherapy

with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin’s lymphoma:

National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology

Group. J Clin Oncol. 2005;23:4634-4642.

15. Rueda Dominguez A, Marquez A, Guma J, et al. Treatment of stage I and II Hodgkin’s lymphoma with

ABVD chemotherapy: results after 7 years of a prospective study. Ann Oncol. 2004;15:1798-1804.

16. Straus DJ, Portlock CS, Qin J, ey al. Results of a prospective randomized clinical trial of doxorubicin,

bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) followed by radiation therapy (RT) versus ABVD

alone for stage I, II, and IIIA nonbulky Hodgkin disease. Blood. 2004;104:3483-3489.

17. Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, LaCasce AS. Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin’s

lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol. 2010;28:1611-

1615.

18. Aleman BM, Raemaekers JM, Tomisic R, et al. Involved-field radiation for patients in partial

remission after chemotherapy for advanced Hodgkin’s lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys.

2007;67:19-30.

19. Aleman BMP, Raemaekers JMM, Tirelli U, et al. Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin’s

lymphoma. N Engl J Med. 2003;348:2396-2406.

20. Diehl V, Sextro M, Franklin J, et al. Clinical presentation, course, and prognostic factors in

lymphocytes-predominant Hodgkin’s disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin’s disease: report

from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin’s Disease.

J Clin Oncol. 1999;17:776-783.

21. Nogova L, Reineke T, Eich HT, et al. Extended field radiotherapy, combined modality treatment or

involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma:

a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol. 2005;16:1683-

1687.

22. Schlembach PJ, Wilder RB, Jones D, et al. Radiotherapy alone for lymphocyte-predominant Hodgkin’s

disease. Cancer J. 2002;8:377-383.

23. Tsai HK, Mauch PM. Nodular lymphocyte-predominant hodgkin lymphoma. Semin Radiat Oncol.

2007;17:184-189.

24. Wilder RB, Schlembach PJ, Jones D, et al. European Organization for Research and Treatment of

Cancer and Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte very favorable and favorable, lymphocyte-

predominant Hodgkin disease. Cancer. 2002;94:1731-1738.

25. Wirth A, Yuen K, Barton M, et al. Long-term outcome after radiotherapy alone for lymphocyte-

predominant Hodgkin lymphoma: a retrospective multicenter study of the Australasian Radiation

Oncology Lymphoma Group. Cancer. 2005;104:1221-1229.

26. Chen RC, Chin MS, Ng AK, et al. Early-stage, lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: patient

outcomes from a large, single-institution series with long follow-up. J Clin Oncol. 2010;28:136-141.

27. Feugier P, Labouyrie E, Djeridane M, et al. Comparison of initial characteristics and long-term

outcome of patients with lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma and classical Hodgkin

lymphoma at clinical stages IA and IIA prospectively treated by brief anthracycline-based

chemotherapies plus entended high-dose irradiation. Blood. 2004;104:2675-2681.

28. Jackson C, Sirihi B, Cunningham D, Horwich A, Thomas K, Wotherspoon A. Lymphocyte-

predominant Hodgkin lymphoma—clinical features and treatment outcomes from a 30-year experience.

Ann Oncol. 2010.

29. Maeda LS, Advani RH. The emerging role for rituximab in the treatment of nodular lymphocyte

predominant Hodgkin lymphoma. Curr Opin Oncol. 2009;21:397-400.

30. Ekstrand BC, Lucas JB, Horwitz SM, et al. Rituximab in lymphocyte-predominant Hodgkin disease:

results of a phase 2 trial. Blood. 2003;101:4285-4289.

31. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F, et al. Rituximab in relapsed lymphocyte-predominant Hodgkin

lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group

(GHSG). Blood. 2008;111:109-111.

1313. . แนวทางการใช แนวทางการใช GGrraannuullooccyyttee -- CCoolloonnyy SSttiimmuullaattiinngg FFaaccttoorr

ในผปวย ในผปวย LLyymmpphhoommaa

ภาวะ febrile neutropenia (FN) จากเคมบ าบด จดเปนภาวะแทรกซอนทมอนตรายถงชวตของการรกษาผปวยมะเรง ดงนนการปองกนภาวะนไมใหเกดขน ยอมท าใหผปวยลดอตราการนอนในโรงพยาบาลการใชยาปฏชวนะ การลดขนาดยาเคมบ าบด และการเลอนเวลาทจะตองไดเคมบ าบด ซงปจจยเหลานสงผลโดยตรงกบผลลพธของการรกษามะเรง การปองกนภาวะ FN ดวย G-CSF ทงชนดทใหแบบเปนรายวนหรอแบบตอรอบของเคมบ าบด สามารถลดโอกาสการเกด FN แกการใหผปวยได ดงนนจงไดมการพฒนาแนวทางการให G-CSF แกผปวยมะเรงทตองรบเคมบ าบดมาเปนล าดบ จนถงปจจบน The European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ไดจดพมพ Guideline ฉบบลาสดของป 2010 รวมกบ NCCN Guideline V 1.2010 อนกรรมการโรคมะเรงตอมน าเหลองแหงประเทศไทยจงไดจดท าแนวทางการใช G-CSF ขนใหมเพอใหสอดคลองกบสถานการณในปจจบน โดยปรบใหเหมาะสมกบสถานการณของประเทศไทย Febrile neutropenia หมายถง ภาวะทอณหภมรางกายวดทางปากแลวสงกวา 38.3˚C ครงเดยวหรอสงกวา 38˚C นานตดตอกนเกนกวา 1 ชวโมง หรอทางรกแรแลวสงกวา 38.5˚C รวมกบม absolute neutrophil count (ANC) ในเลอดนอยกวา 0.5 x 109/L หรอ นอยกวา 1.0 x 109/L ทคาดวาจะต าลงตอไปอกจนนอยกวา 0.5 x 109/L ภายใน 48 ชวโมง การพยากรณโรคถงความรนแรงของการเกดการตดเชอในผปวย FN สามารถประเมนไดจาก Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) risk index ดงตารางท 1

ตารางท 1 MASCC risk index

Characteristic Score

Burden of illness

No or mild symptoms 5

Moderate symptoms 3

No hypotension 5

No chronic obstructive pulmonary disease 4

Solid tumour/lymphoma or no previous 4

fungal infection

No dehydration 3

Outpatient status at onset of fever 3

Age < 60 years 2

โดยคาคะแนนท 21 ถอเปน low risk สวนคะแนน < 21 จะเปน high risk โดยมอตราตายสงขน 9.5%–12.5%

ปจจบน Guideline ตางๆ ไมวาจะเปนของ American Society of Clinical Oncology (ASCO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Canada และยโรป (EORTC, ESMO) ไดแนะน าให G-CSF prophylaxis ในผปวยทไดรบยาเคมบ าบดทมความเสยงของการเกด FN หลงรบยา > 20% โอกาสเกด FN ขนกบความแรงของสตรยาเคมบ าบดดงตารางท 2

ตารางท 2 โอกาสเกด FN หลงไดรบยาเคมบ าบดสตรตางๆ Malignancy FN risk Chemotherapy regimen and reference FN risk (%)

Category (%)

Non-Hodgkin’s >20 DHAP 48

Lymphoma/chronic

Lymphocytic leukaemia ESHAP 30-34

R-ESHAP as salvage after prior rituximab (R) 33.5%

CHOP-21 17-50

DD/DDG VAPEC-B 44/23

DD/DDG ACVBP 78/52

Hyper CVAD + rituximab

ICE/R-ICE 11.5-24 with PP

Stanford V Grade 3-4 neutropenia, 25%

MOPPEB-VCAD Grade 3-4 neutropenia, 49%

FC 35

FC 10%, despite PP

FCR Grade 3-4 neutropenia 33.7%

10-20 ACOD 11

R-CHOP-21 19

Fludarabine/mitoxantrone 11

Dose adjusted EPOCH 19% of cycles

51

Mega CHOP-R-Ara-C cyclophosphamide 15

3

Malignancy FN risk Chemotherapy regimen and reference FN risk (%)

Category (%)

RGem P 61% grade 3 or 4 neutropenia

R Gem Ox (elderly patients) 43% grade 3 or 4

neutropenia

Hodgkin’s disease >20 BEACOPP >90% grade 4

leucopenia 54% grade 3-4

neutropenia

10% septic deaths

ABVD (Hodgkin’s lymphoma) 4

CEC 48% grade 3-4 neutropenia

IGEV 28% grade 3-4 neutropenia

นอกจากความแรงของยาเคมบ าบดแตละสตร ปจจยจากตวผปวยเองกมสวนสงเสรมใหเกด FN สงขน ปจจย เหลานไดแก

• older patient, notably patiens age 65 and older

• Previous chemotherapy or radiation therapy

• Pre – existing neutropenia

* Neutropenia

* Infection/open wounds

* Recent surgery

• Poor performance status

• Poor renal function

• Liver dysfunction,most notably elevated billrubin

แนวทางการใช G-CSF ในผปวยมะเรงตอมน าเหลอง (level of eirdence I-II, grade of recommend A) (แผนภมท 1) ผปวยทยงไมเคยรบเคมบ าบด จะตองมการประเมนความเสยงของการเกด FN กอน โดยดจากสตรเคมบ าบดทจะไดรบ รวมกบความเสยงของการเกด FN ของตวผปวย และเปาหมายของการรกษาวาเปน Curative หรอ Palliative แลวจงแยกผปวยตามความเสยงเปน 3 กลมคอ high (> 20%), intermediate (10-20%) และ low risk (< 10%) ตามล าดบ ผปวยความเสยงสงควรไดรบ G-CSP เปน primary prophylaxis ผปวยทมความเสยงปานกลาง (10-20%) ควรไดรบ G-CSF ถามปจจยเสรม เชน อาย > 65 ป, เคยไดรบเคมบ าบดหรอฉายแสง, ม neutropenia กอนรกษาหรอมรอยโรคในไขกระดก, performance starus ไมด หรอมภาวการณท างานของตบ, ไตบกพรอง ควรไดรบ primary G-CSF prophylaxis เชนเดยวกน นอกจากนผปวยทไดรบ dose-dense หรอ dose-intense chemotherapy ควรไดรบ G-CSF prophylaxis ทกราย

แผนภมท 1 แนวทางการให Myeloid Growth Factors หลงรบยาเคมบ าบด

สวนการพจารณาให G-CSF ในเคมบ าบดรอบตอไป ใหพจารณาดงแผนภมท 2 แผนภมท 2 การให G-CSF ในเคมบ าบดรอบตอๆไป ส าหรบแนวทางการให G-CSF ในผปวยทเกด FN แลวใหดตามแผนภมท 3

PROPHYLACTIC USE OF CSF FOR FEBRILE NEUROPENIA

CHEMOTHERAPY TREATMENT INTENT CURATIVE/ PROLONG SYMPTOM ADJUVANT SURVIVAL/ MANAGEMENT/ QUALITY OF LIFE QUALITY OF LIFE CSF (category 1 for G – CSF)

CSF (category 1 for G – CSF)

CSF

Consider CSF

Consider CSF

Consider CSF

No CSF

No CSF

No CSF

Evaluation for risk for febrile

neutropenia

following chemotherapy in

adult patients

with solid tumors

and non –

myeloid malig

nancies

•Disease • Chemotherapy egimen

*High dose therapy

* Dose dense therapy * Standard dose

therapy

•Patient risk factor • Treatment invent

(curative vs pavillivtive

High

( 20%)

Intermediate (10 – 20%)

Low

( 10%)

EVALUATION PRIOR TO SECOND AND

SUBSEQUENT CHEMOTHERAPY CYCLES SECONDARY PROPHYLAXIS

Consider dose

Reduction or change

In treatment regimen

Consider CSF

(Assessment For

Frebile Neutropenia)

Repeat assessment

after each

subsequenct cycle

Prior use of CSF

No Prior use of CSF

Febrile neutropenia

or dose – limiting

Neutropenic event

No Febrile

neutropenia or

dose – limiting

Neutropenic event

Evaluate patient

prior to second and

subsequent

chemotherapy

cycles

แผนภมท 3 Therapeutic use of CSF for frebrile neutropenia

ส าหรบขนาดและวธการให G-CSF ดในตารางท 3 และผลขางเคยงจากการใหยาแสดงในตารางท 4 ตารางท 3 ขนาดและวธการให G-CSF

•Filgrastim (category 1)

*daily dose of 5 mcg/kg (rounding to the nearest vial size by institution – defined weight limits) until post –

nadir ANC recovery to mormal or near – normal levels by laboratory standards.

*start 24 – 72 h after completion of chemotherapy and treat through post – nadir recovery. Administration of

growth factor on same day as chemotherapy is not recommended.

• Pegfilgrastim (category1)( For prophylactic use only)

* One dose of 6 mg per cycle of treatment.

* Start 24 -72 h after completion of chemotherapy. Administration of growth factor on same day as

chemotherapy is not recommended

* There is evidence to support use for chemotherapy regimens given every 3 wks (category 1)

* Phrase II studies demonstrate efficacy in chemotherapy regimen every 2 wks.

* There are insufficient data to support dose and schedule of weekly regimens or chemotherapy schedule less

than 2 weeks and these cannotbe recommended.

PRESENTATION CSF USE DURING CURRENT CHEMOTHERAPY CYCLE

MANAGEMENT OF PATIENTS

WITH FREBRILE

NEUTROPENIA Patient receiving prophylactic

CSF

(filgrastim or sargramostim)

Continue CSF

Patients who have received

Prophylactic

pedfilgrastim

Patients who did not received Prophylactic CSF

No additional CSF Present with febrile neutropenia

Risk factors not

present for an

infection – associated

complication

Risk factors presento

for an infection –

associated

complication

No CSF

Consider CSF

ตารางท 4 ผลขางเคยงของ G-CSF Filgrastim

• Warning

* Allergic reactions

>skin: rash ,urticaria, facial,edema

> Respiratory: wheezing,dyspnea

> Cardiovascular: hypotension,tachycardia

* splenic rupture

* Adult respiratory distress syndrome

* Precipitate sickle cell disease crisis

• Adverse reactions

* Medullary bone pain ( 10%)

• Precautions

* Cutaneous vasculitis

Pegfilgrastim

* Splenic rupture

* Adult respiratory distress syndrome

* Allergic reactions

> skin:rash, urticaria

> Respiratory: anaphylaxis

* Precipitate sickle cell disease crisis

• Adverse reactions

* Bone pain

โดยสรป แนวทางการพจารณาให G-CSF เพอปองกนภาวะ FN หลงเคมบ าบดสามารถกระท าไดเปนขนตอนดงแสดงในแผนภมท 4

แผนภมท 4 Guideline for G-CSF prophylaxis

เอกสารอางอง เอกสารอางอง 1. M S Aapro, J Bohius, D A Cameron et al. 2010 update of EORTC Guidelines for the use of

granulocytecolony stimulating factor to raduce the incidence of chemotherapy – induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 2010; 47: 8 -32

2. NCCN clinical practice Guidelines in oncology Myeloid Growth Factors V.1.2010