Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder und Jugendliche?

• 1. Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist selten

• 2. Krebs wird selten geheilt

was geht mich das Thema an?

Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist doch nicht ganz so selten

• Inzidenz: 133/Mio./Jahr bei Kindern < 15 Jahren

• Deutschland: ca. 1700-1800 Neuerkrankungen/Jahr

aus: Kinderkrebsregister-Jahresbericht 1999

ALL5 Jahres-Überleben < 1%

Krebs wird selten geheilt

1965 = korrekt

„If you do not operate, they die. If you do operate,

they die just the same. Gentlemen, this meeting should be concluded with prayers.“

20. Jahrhundert, Tagung über Knochensarkome, Fazit:

Krebs wird selten geheilt

2001 = völlig falsch• Hämatologische Neoplasien

ALL 80-90%AML 50-60%NHL 80-90%M.Hodgkin >95%

• Solide TumorenHirntumor 60-70%Neuroblastom 60-70%Wilms-Tumor 90%Knochen-/Weichteilsarkom70%Keimzelltumor >90%Retinoblastom ca.100%

5-Jahres-Überlebenlaut Kinderkrebsregister

Was erwartet denn nundiese

Langzeitüberlebenden nach Krebs im

Kindes- und Jugendalter?

Chemotherapie Malignom

Bestrahlung Umwelt

Operation Gene

5-Jahres-Überleben = normale Lebenserwartung?

Skandinavien CCSS (USA)(Möller et al.) (Mertens et al.)

n 13.711 20.227Therapie 1960-89 1970-86† 10,4% 10,8%SMR (o/e) 10,8 10,8

J Clin Oncol, Juli 2001

5-Jahres-ÜberlebendeÜberleben vs. Vergleichsbevölkerung

Mertens et al, JCO 2001

Ursachen später Todesfälle

Möller et al, JCO 2001

Behandlungszeitraum & späte Todesfälle

Möller et al, JCO 2001

• Ersterkrankung

• Zweitmalignome

• Herzschäden

• andere

(Ehemals) krebskranke Kinder und Jugendliche

Lebensbedrohliche Ereignisse

• AML/MDS • M. Hodgkin

• Hirntumoren• Osteosarkome• Karzinome (Schilddrüse, Mamma)

SekundärmalignomeHäufigste Entitäten

• Chemotherapie ( v.a. Leukämie)

• Bestrahlung ( v.a. solide Tumoren)

• individuelle Prädisposition

Sekundärmalignome

Zweitmalignome

Wie hoch ist das Risiko?

nach ALL (n=5006) nach Sarkom (n=5176)

3,2%

GPOH insgesamt: 1,2% nach 10 Jahren

Sekundärmalignome nach Sarkomtherapie

Risiko nach Typ

45 (5-113) Monate Mediane Latenzzeit 82 (13-177) Monate

Leukämien/Lymphome Solide Tumoren

0,6%

1,8% 2,0%

0,2%

1,5%

4,7%

Sekundärmalignome sind nicht unheilbar

Bielack et al, JCO 1999

Beispiel: sekundäres Osteosarkom

Überleben

Sekundärmalignome: Prävention

ALL-BFM-Studien, Löning et al, Blood 2000

ALL: Risiko

mit

ZNS-RT

ohne

• ChemotherapieAnthracyclin-Kardiomyopathie

• Mediastinalbestrahlungkoronare Herzerkrankungkonstriktive PericarditisKlappeninsuffizienz/-stenose

(Ehemals) krebskranke Kinder und Jugendliche

Herzschäden

AnthracyclineAnti-Tumor-Antibiotikaaus Streptomyces peucetius

entdeckt vor ca. 40 Jahren hier

• dilatative Kardiomyopathie

Anthracyclin-Kardiomyopathie

Klinik

• oxidative Schädigung durchAnthracyclin-Eisen-Komplexe

Anthracyclin-Kardiomyopathie

Mechanismus

Fiallo et al, J Med Chem 1999

• Myofibrillenverlust

• Vakuolisierung

• Zelluntergang

Anthracyclin-Kardiomyopathie

Pathologie

aus: Pawan et al., NEJM 1998. Toluidine-Blau x40

<5%? 1/2?

~1/4? alle?

Herzschaden durch Anthracycline

Häufigkeit

0% 100%

• Kumulativdosis• Spitzenspiegel• Mediastinalbestrahlung• junges Alter (?)• weibliches Geschlecht (?)• Zeit seit Therapie• zusätzliche kardiale Belastung

Klinisch manifeste Anthracyclin-Kardiomyopathie

Risikofaktoren

• isometrische Belastung- Schwangerschaft/Geburt- Krafttraining

• interkurrente Virusinfektion

Anthracyclin-Kardiomyopathie

Dekompensation bei zusätzlicher kardialer Belastung

Kinder & Jugendliche

EntwicklungsspezifischeSpätfolgen

Wachstum

EntwicklungsspezifischeSpätfolgen

Wachstum• während Krebs/Krebstherapie

Wachstum selten normal

• nach Therapieendeoft Aufholwachstum & normale Körpergröße

• Langzeitbeeinträchtigungdurch bestimmte Therapien möglich

Lineares Wachstum• Risikofaktor Nr. 1:

Schädelbestrahlung• STH-Basalsekretion

ab 18-20 Gy (unfraktioniert ab ca. 9 Gy), bei 35 Gy 100%

• STH-Antwort auf Stimulation beeinträchtigt bei < Dosen

• frühere Pubertätsentwicklungab 10 Gy , weibl. > männl.

Minderwuchs nach Krebstherapie

Renale Rachitis

• prox. tubuläre Transportstörung renale tubuläre Azidose hypophosphatämische Rachitis

• Risikofaktoren- hohe IFO-Kumulativdosis- niedrige GFR (junges Alter, Nephrektomie, Radiatio, Cisplatin)

IFOSFAMID

Minderwuchs nach Krebstherapie

Hypothyreose

• fast immer primär

• Ursache: Bestrahlung der Schilddrüse

• Risiko: hohe Dosis junges Alter jodhaltige Kontrastmittel

Minderwuchs nach Krebsbehandlung

Therapie• rechtzeitig

vor Epiphysenschluß

• Medikation = STHin ausreichender Dosis (0,2-0,35 mg/kg/Wo)

• Erfolg oft mäßig- zu später Beginn- verfrühter Epiphysenschluß- spinale Bestrahlung kurzer Rumpf

• bis ca. 1975:

Knochensarkom Amputation = Extremitätenverlust

Knochen/GelenkeOperationsfolgen am wachsenden Organismus

• heute:Knochensarkom oft Endoprothese = Extremitätenerhalt

Knochen/GelenkeOperationsfolgen am wachsenden Organismus

Resektion

Umkehr-plastik

Amputation

OP-Arten beim OsteosarkomCOSS-Daten 1980-1998, 1702 Patienten

Type of surgery by year of recruitment

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98

• Sicherheit- Tumor muß im Gesunden raus- schlechtes Therapieansprechen steigert Gefahr

• Rekonstruktion - erfordert (genügend) Gewebe

• Alter - jung viel Restwachstum

Extremitätenerhaltende Chirurgie

Limitationen

Bestrahlungsfolgen am wachsenden Organismus Beispiel: Thorax/Wirbelsäule

• Hirntumor craniospinal kurzer Rumpf

• Wilms-Tumor Nierenlager Skoliose • M. Hodgkin oberes - Brustentwicklung

Mantelfeld - Thorax-/Halsdeformität

Beste Therapie = Prävention Bestrahlungsindikation hinterfragen cave unilaterale Bestrahlung!

Indikation Feld Folge

• MTX/Steroide Osteoporose aseptische Nekrosen

• Ifosfamid renale Rachitis (Fanconi-Syndrom)

Knochen/Gelenke

Chemotherapie

meist innerhalb v. 3 Jahren w > m Alter! 94% tragende Gelenke, 75% multifokal 84% chronische Beschwerden (Schmerz/Bewegungseinschränkung)

Osteonekrosen nach ALL

Mattano et al (CCG): J Clin Oncol 20001409 Patienten, 111 Osteonekrosen

Kinder & Jugendliche

EntwicklungsspezifischeSpätfolgen

Geistige

Entwicklung?

Chemotherapie macht (i.d.R.) nicht

dumm

?: i.th./HD-MTX?

Risiko für neurocognitive Entwicklung

Schädelbestrahlung

• hohe Strahlendosis• junges Alter• lange Nachbeobachtung• perioperative Faktoren• i.th. Chemotherapie• weibliches Geschlecht

Schädelbestrahlung: IQ

5 Jahre > 5 Jahre

24 Gy > 25 Gy

Medulloblastom: IQHoppe-Hirsch et al., Childs Nerv Syst 199559 Kinder

IQ > 90:nach 5 Jahren 20%nach 10 Jahren 10%

Medulloblastom: IQ

Walter et al. J Clin Oncol 199919 Kleinkinder (2,6 Jahre) Dosis: Neurocranium 35-40 Gy / hintere SG 50-55 Gy

ZNS-Schaden nach Bestrahlung

„subtilere“ Veränderungen

• Kurzzeitgedächtnis• Konzentrationsfähigkeit• Kopfrechnen• Räumliches Vorstellungsvermögen• Motorische Koordination

Veränderungen progressiv

ZNS-Schaden nach Bestrahlung

Morphologisches Korrelat

Histo:Schädigung der OligodendrogliaSchädigung der Endothelzellen Mikroangiopathie

MR: - weiße Substanz: multifokale Hyperintensitäten - Cortex & Basalganglien: Kalzifikationen- quantitative Hirnvolumenverluste

ZNS-Schaden nach Tumortherapie

Morphologisches Korrelat

Lakunen Fouladi et al, J Clin Oncol 2000

ZNS-Schaden nach Tumortherapie

Morphologisches Korrelat inadäquate Entwicklung der weißen Substanz

quantitatives MR korreliert mit neurocognitiven Defiziten Mulhern et al., J Clin Oncol 1999

Neurocognitive Entwicklung nach Krebstherapie

Zusammenfassung

• oft normale Entwicklung

• Hauptausnahme: Hirntumor

• Hauptrisiko: Schädelbestrahlung im jungen Alter

Krebs bei Kindern und Jugendlichen

Schule/Beruf (Vergleich gegen Geschwister)

• Insgesamt i.d.R. gleich: Schulnoten, max. Bildungsniveau

Beschäftigung (Ausnahme: Militär) Einkommen

• Mäßige DefiziteZ.n. ALL mit ZNS-Bestrahlung im jungen Alter

• Erhebliche DefiziteZ.n. Hirntumor

Partnerschaft & Fortpflanzung

Wird ein Partner gefunden?

Byrne JAMA 19892170 Überlebende & 3138 Geschwister

Hochzeit (RR): alle m 0,87; w 0,86Hirntumor m 0,48; w 0,73

Heiratsalter: Überlebende = Geschwister (Ausnahme: Hirntumor, später)

Scheidungsrate: Überlebende = Geschwister(Ausnahme: m, Hirntumor <10a: RR 2,9)

Fertilität: Männer & Frauen

Byrne J, Teratology 1999

• präpubertäre Hoden bes. empfindlich

• Spermatogenese extrem sensibel

• Leydig-Zell-Funktion oft erhalten

Fertilität: Männer

Gonadotoxizität durch Chemotherapie

• Hauptverantwortlich: AlkylantienCyclophosphamid, Ifosfamid, Procarbazin

• Hauptrisikofaktor: Kumulativdosism: > 7,5 g/m² Cyclophosphamid 90% steril

Bestrahlung & Spermatogenese

Ash P, Br J Radiol 1980

Gy Azoospermie<0,1 keine 0,1-0,3 möglich, temporär0,5-2 100%, temporär für ca. 1->2 Jahre 2-3 100%, meist temporär3-4 100%, meist irreversibel>4 100%, fast immer irreversibel

Bestrahlung & Leydig-Funktion

Ash P, Br J Radiol 1980

Gy Testosteron<3 normal 3-4 path. Stimulation durch HCG12 z.T. niedrig >24 niedrig, Substitution i.d.R. nötig

• postpubertäre Ovarien bes. empfindlich

• primäre Amenorrhoe eher selten

• vorzeitige Menopause häufig

Fertilität: Frauen

Ovarien Bestrahlung & Sterilität/Amenorrhoe

Ash P, Br J Radiol 1980

Gy 15-40 Jahre >40 Jahre

0,6 keine keine

1,5 meist keine teilweise

2,5-5 ca. 60% 100%

5-8 ca. 70% 100%

>8 100% 100%

Alter Anzahl5. Monat 6.000.000Geburt 2.000.000Pubertät 100.000

OvarienWarum altersabhängige Schädigung?

Oocyten im menschlichen Ovar

• Menopauserisiko (RR)- Radiatio allein 3,7- Alkylantien allein 9,2- beides 27

• Menopause mit 31 Jahren- Kontrollen 5%- Alkylantien + Radiatio 31,4%

Risiko vorzeitige Menopause

Byrne et al, Am J Obstet Gynecol 1992:1067 x Krebs mit < 20 Jahren/1599 Kontrollen

•meist normaler Verlauf• Risiko: abdominelle Bestrahlung

Fehl- & Frühgeburten Dystrophie (SGA) Säuglingssterblichkeit

• Einzellfallbeschreibungen: Herzversagen wg. dilatativer Kardiomyopathie/konstriktiver Perikarditis

Schwangerschaft & Geburt

• keine erhöhte Mißbildungsrate

• keine therapiebedingt höhere Krebsrate

• mögl. Krebsrisiko bei familiären Syndromen

Der Nachwuchs

• Krebstherapie nicht zwangsläufig gonadotoxisch

• Risiko: AlkylantientherapieGonadenbestrahlung

• Ovar weniger empfindlich als Testis

• Nachwuchs durch Therapie der Eltern i.d.R. nicht geschädigt

Partnerschaft & Fortpflanzung

Schlußfolgerungen

Zum Schluß

Ein Fallbeispiel für eine besonders gut

gelungene Rehabilitation

nach multimodaler Kebstherapie

Erfolgreiche Rehabilitation

Fallbeispiel

• L.A., männl., Anfang 20, sehr guter AZ

• Frühjahr 1996: Schwellung und Schmerz Scrotum später Kopfschmerzen, Hämoptysen

• Diagnose Herbst 1996: - maligner testikulärer Keimzelltumor- Metastasen: Lunge (11), Gehirn (2), abd. Lymphknoten

Erfolgreiche Rehabilitation

Fallbeispiel• Behandlung: Orchidektomie

Hirn-OP Polychemotherapie (VIP)

• Fazit: kontinuierliche komplette Remissionab 1998 wieder voll berufstätigVater (1 Sohn, Zwillinge unterwegs)körperlich voll belastbarsportliche Betätigung möglich

Leben nach Krebs im Kindes- und Jugendalter

Schlußfolgerungen

• Langzeitüberleben häufig

• oft normale Lebensgestaltung• (schwere) Beeinträchtigungen möglich

Z.n. Hirntumor oft multiple Probleme

• altersspezifische Spätfolgen erfordern kompetente Nachsorge