Weichteilsarkome - n-c-o.de1).pdf · 06/16 TB-Empfehlung Resektion der pulmonalen Filiae Bestrahlung der solitären, ossären Metastase . Paracelsus Medizinische Privatuniversität

Weichteilsarkome

Dr. med. M. Augustin Klinikum Nürnberg Nord

Med. Klinik 5 –

Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie

Facharztkurs 17.01.2018 Nürnberg

Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie

Heterogene Gruppe

> 50 histologische Tumorentitäten

Heterogenität innerhalb einer Sarkomentität

Gemeinsamkeiten

vor Resektion daran denken!

multidisziplinäre Planung

der Diagnostik und Therapie

Unterschiede

biologisches Verhalten

Ansprechen auf Radiatio und Systemtherapie

Prognose

relevant!

Schwarzt G ASCO 2014; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Datenbank

Weichteilsarkome


Inzidenz 2-6 x 100 000/Jahr

Risikofaktoren

genetische Prädisposition

z. B. Li-Fraumeni Syndrom

Neurofibromatosis

sekundäre Tumore

postradiogen, z. B. Angiosarkom

nach MammaCa-Behandlung

Stadieneinteilung TNM

T1 Tumor < 5cm

T1a Oberflächlich = ohne Faszieninvasion!!!!

T1b Tiefer (unter der Faszie gelegener Tumor)

T2 Tumor > 5cm

T2a oberflächlich

T2b tief

N1 Regionale LK

Metastasen

Weichteilsarkome: Stadieneinteilung

AJCC TNM Grading

I T1-2 N0 M0 G1

IIA T1a,b N0 M0 G2-3

IIB T2a,b N0 M0 G2

III T2a,b N0 M0 G3

jedes T N1 M0 jedes G

IV jedes T jedes N M1 jedes G

selten, nur bei wenigen Entitäten!


Weichteilsarkome

Algorithmus für das Vorgehen beim Verdacht auf Weichteilsarkom

Lokalisiertes Stadium

Metastasierte Erkrankung

Gastrointestinale Stromatumore (GIST) als Sonderform der Weichteilsarkome


Algorithmus zur Behandlung von Weichteilsarkomen

Verdacht auf Weichteilsarkom

unklare epifasziale Weichteilraumforderung > 5 cm

subfasziale Lage

unabhängig von der Größe im Kopf – Hals Bereich

jede tiefer gelegene Weichteilraumforderung

Wann daran denken?

Exzision oder

Beobachtung

V. a. Weichteilsarkom

Lokale Ausbreitungsdiagnostik mittels MRT

(Ausnahme: retroperitoneale Raumforderung - CT)

Vorstellung im Tumorboard zur Biopsieplanung

Verdacht bestätigt

nein ja

Multidisziplinäre Therapieplanung nach Histologie


Weichteilsarkome


lokalisiertes Stadium




Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium

Risikofaktoren für Lokalrezidiv u/o Systemerkrankung

Größe (> 5cm)

Lage

oberflächlich vs. tief

Extremitäten vs. Retroperitoneum

Nähe zu Gefäßstrukturen

Grading (G2/G3)

Lokalisierte Erkrankung

oberflächlich, < 5cm

neodjuvante RTx u/o

CTx o. ILP*

Resektion

tief < od. > 5cm

multidisziplinäres

Management

Resektion

adjuvante RTx u/o

CTx *ILP=isolierte Extremitätenperfusion



Stellenwert der adjuvanten Radiotherapie

Reduktion der Lokalrezidivrate

keine Verlängerung des Gesamtüberlebens

Dosis 66 Gy

Empfohlen bei

subfaszialen u/o tiefer gelegenen G2/G3 Tumoren

> 5cm

nach Revisions-OP einer R1 Situation

Herausforderung

limitierte Anwendung nach Resektion

retroperitonealer Weichteilsarkome

Spätfolgen Fibrose, Immobilität der Gelenke

Sekundärmalignome



neodjuvante RTx u/o

CTx

Resektion

tief < od. > 5cm

multidisziplinäres

Management

Resektion

adjuvante RTx



Stellenwert der neoadjuvanten Radiotherapie

kein offizieller fester Standard in den aktuellen

Leitlinien, als Option aufgenommen

wird häufig favorisiert

Dosis 50 Gy

Ziele

Verringerung der Langzeittoxizität

Fibrose

Sekundärmalignome

bessere Abgrenzung der Tumorränder bzw. der

Pseudokapsel, ggf. geringere Lokalrezidivrate

adäquate Applikation bei retroperitonealen

Sarkomen

adjuvante RTx

CTx



neodjuvante RTx

Resektion

tief < od. > 5cm

multidisziplinäres

Management

Resektion



O‘Sullivan et al. Lancet 2002

Lokalisiertes

Weichteilsarkom

der Extremitäten

Präopertive RTx

insgesamt 50 Gy

(25 x 2Gy)

Postoperative RTx

insgesamt 66 Gy

(33 x 2 Gy)

R

randomisierte, multizentrische Phase III Studie

n=190/266 geplant

vorzeitig unterbrochen wegen gehäuften

Wundkomplikationen im experimentellen Arm

Vorteile der neoadjuvanten Applikation

geringere Fibroserate

geringere Ödembildung langfristig

bessere Mobilität der Gelenke

Davis Al et al. Radioth. Oncology 2002



Adjuvante Chemotherapie

Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie

keine generelle Empfehlung

Individualentscheid

Ziele

Verlängerung des progressionsfreien

Überlebens

Verlängerung des Gesamtüberlebens



neodjuvante RTx u/o

CTX

Resektion

tief < od. > 5cm

multidisziplinäres

Management

Resektion

adjuvante CTx




Woll PJ et al. Lancet Oncology 2012

Phase III Studie randomisiert, multizentrisch

EORTC 62632

n=351

Kein Unterschied

Lokalrezidiv

im rezidivfreien Überleben

Auftreten von Metastasen

Gesamtüberleben

Lokalisiertes

Weichteilsarkom

G2/G3

Doxorubicin 75mg/m2

Ifosfamid 5g/m2

6 Kurse

keine adjuvante

Chemotherapie

Surg

ery





Subgruppenanalyse

Tendenz für einen Vorteil der adjuvanten

Chemotherapie bei

größeren Tumoren

G3

Extremitätentumoren





Metaanalyse Limitationen

Heterogenität der eingeschlossenen

Tumorentitäten

Einschluss von G1/G2 Tumoren

geringe Patientenzahlen

unterschiedliche Chemotherapieregime/dosis

Individialentscheid/Empfehlung bei

jüngeren Patienten

größeren Tumoren

G3

Extremitätensarkomen



Neoadjuvante/Perioperative Chemotherapie

keine generelle Empfehlung

Individualentscheid

wird favorisiert bei Indikation/Empfehlung zur

adjuvanten Chemotherapie

Ziele

Konversionsbehandlung bei lokal

fortgeschrittenem Tumor

Verlängerung des progressionsfreien Überlebens

Verlängerung des Gesamtüberlebens

Vorteile vs. adjuvante Chemotherapie

• Erzielen einer Tumorregression

• Ggf. Tumorverkleinerung, bessere Operabilität

• bessere Verträglichkeit



neodjuvante/perioperative

CTx +/-

Hyperthermie

Resektion

tief < od. > 5cm

multidisziplinäres

Management

Resektion

adjuvante RTx



Neoadjuvante/Perioperative Chemotherapie + Hyperthermie


n=341

G2/G3 Weichteilsarkome der Extremitäten und retroperitoneal

Chemotherapie

Doxorubicin 50mg/m2

Ifosfamid 6g/m2

Etoposid2 x 150mg/m2

Issels et al. Lancet Oncology 2010

Chemotherapie mit

Tiefenhyperthemie

4 Kurse

RTx

Chemotherapie

4 Kurse

Re

se

ktio

n

Lokalisiertes

Weichteilsarkom

G2/G3

Chemotherapie

4 Kurse

Chemotherapie mit

Tiefenhyperthermie

4 Kurse



Neoadjuvante/Perioperative Chemotherapie + Hyperthermie

Verbesserung des

lokalen progressionsfreien Überlebens

krankheitsfreien Überlebens

Gesamtüberlebens, wenn die

Induktionsbehandlung komplett

durchgeführt wurde

Diskussionspunkte/Limitationen (Auswahl)

CTx-Regime kein aktueller Standard

kein Vergleichsarm ohne Chemotherapie

Ansprechsrate für die alleinige

Kombinationstherapie sehr gering!

28.8% vs 12.7%

Issels et al. Lancet Oncology 2012



Neoadjuvante/Perioperative Chemotherapie


n= 328

G2/G3 Weichteilsarkome der Extremitäten und Thoraxwand

Gronchi A. et al. Ann. Oncology 2016

Lokalisiertes

Weichteilsarkom

G2/G3

Extremitäten

Thoraxwand

2 Kurse

Chemotherapie

RTx

Keine

Chemotherapie

Resektion

Epirubicin 2 x

60mg/2

Ifosfamid 9g/m2

3 Kurse



Perioperative/ Neoadjuvante Chemotherapie

Gronchi A. et al. Ann. Oncology 2016, Gronchi A. et al ESMO 2016

Kein Unterschied

Lokalrezidiv

im rezidivfreien Überleben

bzgl. Auftreten von Metastasen

im Gesamtüberleben

! geringes Risiko für lokalen Progress

und ggf. Irresektabilität nach 3 Kursen

neoadjuvanter Chemotherapie

3% Progress

16 % partielle Remission (PR)

CAVE! PR ist nicht = Tumorregression

(= Anteil der noch aktiven Tumorzellen nach neoadjuvanter Behandlung)


Grundprinzipien der Behandlung: metastasiertes Stadium

*Standard Doxorubicin 75mg/m2

Ifosfamid 6-9g/m2

Alternativ Gemcitabin 675mg/m2 Tag 1+8

Docetaxel 75mg/m2 Tag 8


Oligometastasen

Resektion +/- Radiatio

Konversionsbehandlung

Kombinationschemotherapie*

symptomatisch

Palliative Chemotherapie*

Monotherapie +/- Antikörper

nicht sinnvoll resektabel

keine hohe Symptomlast

Doxorubicin+Olaratumab

Trabectedin (auch als

Erhaltungstherapie)

Pazopanib (nicht bei LPS) CAVE! unwirksam bei gleichzeitiger PPI-

Behandlung

Eribulin (bei Liposarkomen)

Trofosfamid

Gemcitabin

DTIC

Ziele

Prognose relevant ist

alleine der Progress

die Remissionstiefe (PR

vs. SD hat keine

relevante Auswirkung auf

das Gesamtüberleben

Santoro A. Ann Oncol 1999, Judson I. Lancet Oncol 2014;

Seddon B. et al. ASCO 2015 Abst. #10500; Grünwald V. et al ESMO 2015




Entitätenorientierte Behandlung (Auswahl)

Dermatofibrosarkoma protuberans Imatinib, weitere TKIs

Alveolarzellsarkom Crizotinib, Tivantinib, Cabozantinib, Cediranib

inflammatorischer myofibroblastisher Crizotinib

Tumor

Klarzellsarkom Tivantinib, Cabozantinib

Liposarkom (WD) CDK 4 Inhibitor, MDM2 Antagonisten (Studien)

Solitärer Fibröser Tumor Sunitinib, Sorafenib, Bevacizumab, Thalidomid

Angiosarkom Paclitaxel, lip. Doxorubicin, Gemzitabin, Sorafenib




chemotherapierefraktäre Sarkome (Auswahl)

gastroentestinale Stromatumore GIST

gut differenzierte Liposarkome

Alveolarzellsarkom

Klarzellsarkom

Inflammatorischer, myeloepithelialer Tumor

Einfluss des Next Generation Sequencing auf die diagnstischen und therapuetischen

Optionen bei Weichteil- und Knochensarkomen


Gounder M. et al ASCO 2017 Abst# 11001

Fragestellung

1. Kann NGC die Diagnostik

verbessern?

2. Kann NGS therapeutische Ziele

identifizieren?

Patienten (n= 5 749)

1. weltweit

2. MSKCC

Auswirkung auf den klinischen Verlauf


Gounder M. et al ASCO 2017 Abst# 11001; Chakravarty DrJCO 2017

Mutationslast

Mutationslast unabhängig vom Sarkomsubtyp


Fall 1

38J Patientin

03/13 Multifokales papilläres Schilddrüsencarcinom beidseits, Stadium pT1b, pN0 (0/1), M0, L0, V0,

lokal R0, UICC I

05/13 Ablative Radiojodtherapie

Seitdem in kompletter Remission

11/14 Hysterektomie mit Salpingektomie beidseits wegen Uterus myomatosus

Histologie (KNN): Uterus myomatosus. Kein Anhalt für Malignität


Fall 1

12/15 Progredienter Husten ohne Auswurf

01/16 Histologie (Pathol. Institut, KNN)

spindel- und pleomorphzelliger maligner

Tumor

am ehesten Leiomyosarkom G3

CT Thorax/Abdomen

multiple intrapulmonale Rundherde bis 9cm

Kontakt zur Pleura

primär irresektabel

solitäre ossäre Metastase Os ischii

kein Anhalt für ggf. Lokalrezidiv


Fall 1

01-03/16 3 x Gemcitabin/Docetaxel

03/16 Remissionskontrolle

gute partielle Remission

03-05/16 3 x Gemcitabin/Docetaxel


weitere Remission

keine neuen Manifestationen

06/16 TB-Empfehlung

Resektion der pulmonalen Filiae

Bestrahlung der solitären, ossären

Metastase


Fall 1

07-08/16 Urlaub in der Türkei


Progress der pulmonalen Filiae

noch resektabel


Fall 1

09/16 VATS rechts

8,2 cm große Metastase des bekannten Sarkoms

atypisches lymphozytäres Infiltrat in einem

Lymphknoten, dringend verdächtig auf ein

klassisches Hodgkin Lymphom vom nodulär

sklerosierenden Subtyp

11/16 VATS links/Keilresektion der Segmente 8, 9, 10

pulmonale Metastasen des bekannten Sarkoms, G3

Remissionskontrolle postoperativ

pulmonal keine Herde

11-12/16 Bestrahlung der singulären ossären Metastase


Fall 1

12/16 Ruhedyspnoe, AZ-Verschlechterung (ECOG 4)

Palpitationen

CT Thorax/Abdomen

große Raumforderung mediastinal

11,6 x 11,9 x 13,9 cm

Mediastinalverlagerung nach rechts

Kompression der Gefäßstrukturen, v.a. der

Pulmonalvenen und des linken Vorhofs

Zwei weitere Herde subpleural rechts bzw.

am Lappenspalt

größenprogredienter Herdbefund re.-apikal

12 x 16 mm


Fall 1

01/17 Plan

Konversionschemotherapie mit

Doxorubicin und Ifosfamid

bei Ansprechen bzw. partieller

Remission Deeskalation auf

Doxorubicin/Olaratumab

01-02/17 2 x Doxorubicin/Ifosfamid

partielle Remission

02-03/17 2 x Doxo/Ifosfamid

weitere Remission

Persistenz der Irresektabilität wegen

V.a. Myokardinfiltration


Fall 1

04/17 Umstellung auf Doxorubicin/Olaratumab

geplant

Antragstellung bei der Krankenkasse durch den

niedergelassenen Onkologen

abgelehnt

Begründung: Doxorubicin-Vorbehandlung

„Lartruvo ist in Kombination mit Doxorubicin

zur Behandlung erwachsener Patienten mit

fortgeschrittenem Weichgewebesarkom

indiziert, wenn ….. sie zuvor nicht mit

Doxorubicin behandelt wurden“


Fall 1

04-06/17 3 x Doxorubicin-Monotherapie


anhaltende Remission

06-11/17 5 x Trabectedin

06/17 Antragstellung an der Krankenkasse

für Trabectedin-Erhaltungstherapie

genehmigt


Fall 1

11/17 CT Thorax/Abdomen

neu aufgetretene, solitäre Raumforderung re.

supradiaphragmal ca. 5 cm

1 weiterer, kleiner, neuer pulmonaler Herd

anhaltende Remission der perikardialen

Manifestation

11/17 – 01/18

Einschluss ins MASTER-Programm

molekulare Sequenzierung des Tumors

Radiatio der supradiaphragmalen Raumforderung

Fortsetzung der Trabectedin-Erhaltungstherapie


Weichteilsarkome


lokalisiertes Stadium




Raut CP et al ASCO 2017 Abst# 11009

Joensuu 2008, Joensuu et al Lancet Oncol 2012

Gastrointestinale Stromatumore

Leiomyome

Leiomyosarkome

Leiomyoblastome

im GIT

1983

M.T. Mazur und B.H. Clark

Erstbeschreibung

GIST

1998

Hirota S. et al.

Entdeckung der Pathogenese

eigenständige Entität

KIT

SCF keine Merkmale der

glatten Muskulatur

S 100 positiv


Joensuu et al Lancet Oncol 2012 und Lancet 2013


Ätiologie

Meist sporadische Mutation der KIT oder

PDGFRA Tyrosinkinase

Pathophysiologie

Ligand unabhängige

Autophosphorylierung der Tyrosinkinase

Zellwachstum und Zellproliferation

Ursprungszelle

Vorläufer der interstitiellen Zellen von

Cajal der Darmwand

Art der Mutation ist prognostisch relevant

Exon 13

Exon 17

Exon 11

Exon 9

ATP-

Bindungsdomäne

Juxtamembrandomäne Exon 12

Exon 14

Exon 18

Zellmembran

Ligand-bindende Domäne

Dimerisation steuernde

Domäne

Aktivierungsloop

PDGFRA KIT

PDGFRA und KIT Mutationen schließen

sich gegenseitig aus

Häufigste PDGFRA

Mutation im metast. Stadium

PDGFRA-D842V

Imatinib resistent!

ca. 20% der

MagenGIST

häufigste GIST

Primärmutationen

2. häufigste GIST

Primärmutationen


Joensuu et al Lancet Oncol 2012 und Lancet 2013


Non KIT, non PDGFRA GIST

Cave! Der Begriff des „wild typ“ ist obsolet

Succinyldehydrogenase (SDH) Mangel

NF 1 Genmutation bei Neurofibromatose Type

1 und in pädiatrischen GIST

RAS-Mutationen

BRAF – Mutation

BRAF - 6-10 % V600E

Vorkommen in Kombination mit

KIT/PDGFRA – Mutationen möglich

Assoziierte Syndrome (sehr selten)

Carney Triade

GIST, Paraganglion, pulmonale Chondrome

Alter meistens <35J

Geschlechtsprädilektion w >> m,

SDH Expressionsverlust

häufig Metastasen bereits bei Diagnosestellung

Carney – Stratakis – Syndrom

GIST und Paragangliome

Patientenalter < 25J

keine Geschlechtsprädilektion

Keimbahnmutationen der

Succhinyldehydrogenase B/C Kette


Grundprinzipien der Behandlung von GIST: lokalisiertes Stadium

lokalisierte Erkrankung

primär resektabel

ggf. neoadjuvante

Behandlung

Imatinib

ggf. Radiatio (2. Option!)

En-block

Resektion

bei Risikofaktoren

adjuvante Behandlung

prognoserelevant!

nur bei Imatinibsensitiven

KIT Mutationen!

nicht bei PDGFRA Mutation!

Ca. 20% der MagenGIST


Joensuu 2008, Joensuu et al Lancet Oncol 2012

Risikostratifikation

Tumorgröße

Mitosenindex

Lokalisation

Gastrointestinale Stromatumore: Risikoeinschätzung

Risiko *Tumor-größe

(cm)Mitosen Lokalisation

Anteil der

operablen

GIST (%)

10 Jahres

RFÜ (%)

sehr niedrig < 2 ≤ 5 jede 11.9 94.9

niedrig 2.1 - 5.0 ≤ 5 jede 28.7 89.7

Intermediär ≤ 5 6 - 10 Magen 13.5 86.9

Intermediär 5.1 - 10.0 ≤ 5 Magen 13.5 86.9

hoch ≥ 10.0 jeder jede 45.8 36.2

hoch jede > 10 jede 45.8 36.2

hoch > 5.0 > 5 jede 45.8 36.2

hoch ≤ 5.0 > 5 Nicht Magen 45.8 36.2

hoch 5.1 - 10.0 ≤ 5 Nicht Magen 45.8 36.2

Modifizierte NIH (National Institute of Health) Kriterien


Joensuu et al Lancet Oncol 2012

Risikostratifikation

Tumorgröße

Mitosenindex

Lokalisation

Gastrointestinale Stromatumore: Risikoeinschätzung


Raut CP et al ASCO 2017 Abst# 11009

Joensuu et al Lancet Oncol 2012; Joensuu et al. JAMA 2013

Aktuelle Empfehlung: adjuvante Behandlung mit Imatinib bei Patienten mit GIST

Studien Arme RFS OS Imatinib

failure

free

survival

ACOSOG

Z9001

1J vs 0 besser gleich -

EORTC

62024

2J vs 0 besser gleich gleich

SSG

XVIII/AIO

3J vs 1J besser besser -

Rezidivfreies Überleben Gesamtüberleben

Aktuelle Empfehlung

Imatinib 400mg über 3 Jahre (Exon 9 800mg/d)

indiziert beim Hochrisiko-GIST

bei intermediärem Risiko individuelle

Entscheidung

Mutationsanalyse essentiell !


Grundprinzipien der Behandlung von GIST: metastasiertes Stadium

metastasierte Erkrankung

Biopsie zur Histologie und

Mutationsnalyse

Systemtherapie

meist Imatinib

CAVE! Remissionskontrolle nach

RECIST und CHOI Kriterien

Resektion erwägen

Optionen bei Progress

Erhöhung der Imatinibdosis (ca. 30% erneutes Ansprechen)

Umstellung auf weitere TKIs (Sunutinib, Regorafenib)

Imatinib-Rechallenge

Klinische Studien

bei Regredienz

o. diskordantem

Ansprechen


Systemtherapie des metastasierten GIST

Sunitinib Regorafenib Ponatinib

Substanzen

in

Entwicklung Imatinib

2018 2008 2009 2013

Phase II Daten

keine Zulassung

2007

2. Linie 1. Therapielinie 3. Linie In Entwicklung


TKI Aktivität in GIST: mutationsabhängig

Heinrich M. et al. ASCO 2013 Abst. #10509

Heinrich M. et al. ASCO 2017 Abst# 11011


Remissionsgrad aller PDGFRα D842V mutierten GIST

Remissionsgrad GIST mit verschiedenen KIT Mutationen

Heinrich M. et al. ASCO 2017 Abst # 11011

BLU 285 Phase I Studie: Aktivität in GIST


BLU 285 Phase I Studie

Heinrich M. et al. ASCO 2017 Abst # 11011

Zusammenfassung

BLU 285

ist eine vielversprechende Substanz für die Behandlung bislang refraktärer GIST

Mutationen

weist gute Aktivität in GIST mit PDGFRα D842V Mutation auf

BLU-285 –Studie ist auch in Deutschland offen!


Weichteilsarkome und GIST

Zusammenfassung

Weichteilsarkome sind

Raritäten

eine Herausforderung

sollten multidisziplinär behandelt

werden

Documents

Weichteilsarkome - n-c-o.de1).pdf · 06/16 TB-Empfehlung Resektion der pulmonalen Filiae Bestrahlung der solitären, ossären Metastase . Paracelsus Medizinische Privatuniversität