Weiterbildung Sucht21.12.2011

Dr. med. Robert HämmigPsychiatrie & Psychotherapie FMH

Präsident Schw. Gesellschaft für Suchtmedizin

Leitender Arzt Schwerpunkt Sucht

Universitäre Psychiatrische Dienste Bern

•S•S•A•M•

Letzte Teilüberarbeitung 13.09.2012

GRUNDLAGENTeil 1

Wirkung

• Drogenwirkung – Wird im Gehirn ausgelöst– Über Vermittlung von Rezeptoren

• Folge– Es kann nichts ausgelöst werden, was nicht

im Gehirn angelegt ist, – Drogenwirkung ist somit nichts „Künstliches“

Rezeptor: die Schlüsselmetapher

• Rezeptor• Substanz

• Agonist

• Antagonist

• Türschloss• Schlüssel

• Schlüssel passt ins Schlüsselloch, öffnet die Türe

• Schlüssel passt ins Loch, öffnet Türe aber nicht

Stark vereinfacht, aber plausibel!

Affinität

• Mass dafür, wie gerne die Substanz an Rezeptor bindet.

• Antagonist: hohe Affinität• Agonist: geringe Affinität

Praxis• Eine kleine Menge Naloxon (Antagonist)

verdrängt eine grosse Menge Morphium (Agonist) aus der Rezeptorbindung

Intrinsische Aktivität

• Mass dafür, wie viel von der möglichen Wirkung am Rezeptor durch die Substanz ausgelöst werden kann

• 1: volle Wirkung -> voller Agonist• 0: keine Wirkung -> voller Antagonist• Werte zwischen 0 & 1:

Teilagonist / Teilantagonist• Neu: Superagonist: >1, mehr agonistische

Wirkung als der entsprechende endogene volle Agonist

Blut-Hirn-Schranke

aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka

Verteilung im Körper

aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka

Praxis

• Nur lipophile Stoffe können die BHS überwinden -> alle psychotropen Stoffe sind lipophil.

• Lipophile Stoffe weisen ein hohes Verteilungsvolumen auf.

• Das im Blut zirkulierende Methadon (2% der aufgenommenen Menge) ist zu 90% proteingebunden (Oromucosid, «Methadonspeicher») -> nur der freie Teil kann die BHS überwinden und verstoffwechselt werden.

• Leberstörung mit verminderter Proteinbildung & Methadon: hohe Peakwirkung + schneller Wirkungsabfall -> dose splitting!

Wie kommen Drogen in den Körper

Art und Weise• per oral

• Schleimhäute (buccal, rektal, vaginal)• per cutan• Intramusculär• Intravenös• intrathecal

Filterfunktion• Darmwand, first pass Effekt der Leber,

BHS• Schleimhaut, BHS

• Haut, BHS• Gewebe, BHS• BHS• keine BHS: Blut-Hirn-Schranke

Ausscheidung der Drogen

• Verstoffwechselung der Drogen durch Enzyme (Leber, aber auch an anderen Orten, z.B. Blut)

• Ausscheidung in Galle -> Darm(-> Wiederaufnahme durch Darm -> erneute Ausscheidung in Galle -> Darm = enterohepatischer Kreislauf)

• Ausscheidung durch Niere

Dosis / Wirkung

Substanz A’: Dosis-Wirkungskurve der Substanz A, wenn am gleichen Rezeptor eine andere Substanz anlagert -> rechts Verschiebung der Dosiswirkungskurve = kompetitive HemmungSubstanz C: intrinsische Aktivität von 0.5

nach: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka

Substanz im Blut: Verteilung und Elimination

aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka

Kumulation

aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka

Steady state

aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka

Praxis

Methadon• Abfall unter minimale therapeutische

Wirksamkeit (Entzugssymptome) -> Dosis erhöhen -> erhöhte Peakwirkung

• Verminderung der Peakwirkung durch: dose splitting!

ÜBERLEGUNGEN ZU SUBSTITUTION

Teil 2

Voltaire

• Ärzte geben Medikamente, über die sie wenig wissen, in Menschenleiber, über die sie noch weniger wissen, zur Behandlung von Krankheiten, über die sie überhaupt nichts wissen

Suchtmodell

Koob et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 27 (2004) 739–749

SuchtmodellModell zeigt Bewusstes & Unbewusstes sowie Ambivalenzen in den Motivationen auf -> wichtig für MI!

aus: Robert West Theory of addiction

Ideales Substitutionsmedikament

• Geringe positive Verstärkung– Keine hohen Peak-Konzentrationen gleich

nach Applikation– Evtl. reduzierte Wirkung am Rezeptor

• Keine negative Verstärkung– Kontinuierliche Wirkung

• Günstiges Profil der unerwünschten Wirkungen

Praktische Beispiele für Substitutionstherapien

• Opiate• Kokain• Benzodiazepine• Alkohol• Nikotin

Opiatsubstitution: Methadon

Vorteile• Langsamer Wirkungseintritt• Lange Wirkdauer• Voller Agonist am µ-Rezeptor• NMDA-Rezeptor-Antagonist• Orale Verabreichung• (Kontrolle der Patienten möglich)

Opiatsubstitution: Methadon

Nachteile• Nur langsames Aufdosieren möglich• Hohe interindividuelle Variabilität des

Metabolismus• „Störanfälligkeit“ des Metabolismus,

Interaktionen• QTc Verlängerung• Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse

Hohe therapeutische Breite (Ceiling Effect = Plateau Effekt = Sicherheit)

Von der Pharmaindustrie verbreitete Folie Kommentar: «Super-Agonist» ist definiert als Agonist, der mehr agonistischen Effekt auslöst als der endogene Agonist. Natürlich ist die nach oben zeigende Kurve Blödsinn: die Wirkung ist limitiert, da sie Rezeptor vermittelt bleibt.

Opiatsubstitution: Subutex®

Vorteile• Teil-Agonist am µ-Rezeptor• Antagonist am κ-Rezeptor • (teil‐)agonistischer Effekt am Nociception / Orphanin FQ

(NOP) oder „Opioid Receptor Like 1“‐Rezeptor (ORL1) (Dopaminmodulation?)

• Lange Wirkzeit durch lange Rezeptorbindung• Geringe Atemdepression: hohe Dosen ab Beginn

möglich -> therapeutische Sicherheit• Geringe Beeinflussung von QTc und Hypophysen-

Gonaden-Achse• (Kontrolle der Patienten möglich)

Opiatsubstitution: Subutex®

Nachteile• Teurer als Methadon• Einnahme als Sublingualtablette• Teil-Antagonist am µ-Rezeptor (mögliche

Auslösung von Entzugssymptomen• Interaktionen mit cyp 3A4 Hemmern und

Induktoren

Opiatsubstitution: retardiertes Morphin

Vorteile• Relativ langsamer Wirkungseintritt• Lange Wirkdauer• Voller Agonist am µ-Rezeptor, gute

Opioidwirkung• Orale Verabreichung• (Kontrolle der Patienten möglich)

Opiatsubstitution: retardiertes Morphin

Nachteile• Nur langsames Aufdosieren möglich• Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse• Teuer, für Indikation (noch) nicht registriert• Gute Opiatwirkung, evtl. Dysphorien

Opiatsubstitution: Diaphin®

• Voller Agonist am µ-Rezeptor, sehr gute Opioidwirkung

• Gute Retentionsraten

Opiatsubstitution: Diaphin®

Nachteile• Nur langsames Aufdosieren möglich• Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse• Teuer• Sehr gute Opiatwirkung• Nur in Spezialkliniken• i.v. Verabreichung

Warum ist Substitution mit Diaphin® möglich?

Andauernde Sättigung der Rezeptoren: gleichförmiger Zustand -> subjektiv keine Wirkung

Rhythmischer Wechsel zwischen mehr und weniger Wirkung -> subjektiv angenehm

T1: nach der DosisverabreichungT2: vor der nächsten Dosisverabreichung -> nächste Dosis -> T1 etc.

Morphin vs. Diaphin®

Beta weight:- Euphorie: negativ für H & Mo, d.h. höhere Dosen = weniger Euphorie- Nebenwirkungen: für Mo bei höheren Dosen mehr NW, nicht für H

Haemmig & Tschacher ,Journal of Psychoactive Drugs 2001

Kokain: Mate de Coca

Kokainsubstitution

Kokain für Substitution grundsätzlich wenig geeignet, weil:

• Schneller Wirkungseintritt• Schneller Wirkungsabfall• Generelle Toxizität

– Psychisch: Psychosen– Lokalanästhetisch: kardiale Reizleitung– Gefässspasmen: Infarkte (Herz & Gehirn)

Kokainsubstitution: Ritalin®

• Geringere positive Verstärkung• Verminderung der negativen Verstärkung• Gleichmässige Spiegel mit long acting

Formen möglich

Aber:• Datenlage unklar, ws. gute Effekte bei

ADHD

Kokainsubstitution: Modafinil®

• Stimulans mit anderem Wirkmechanismus als Kokain und mit geringem Abhängigkeitspotential (Steigerung des Glutamats)

• Wirkt wie Kokain gegen Anergie und Anhedonie

Leo Sternbach

Benzodiazepinsubstitution

Strategie:• Versuch den Benzodiazepinkonsum in

einen kontrollierten Konsum zu überführen• Ersatz von schnell anflutenden und kurz

wirksamen Benzodiazepinen mit langsam anflutenden und lang wirksamen

• Langzeitsubstitution in der Literatur nicht vorgesehen

Alkohol

• Für eine Alkoholsubstitution braucht es keine ärztliche Verschreibung

• Kontrolliertes Trinken als Substitutionsäquivalent

• Medikamentöse Unterstützung– GABA Rezeptoren

• GABAA: Modulation durch Benzodiazepine• GABAB: GHB, Baclofen

Bemerkung zu AlkoholWilliam Hogarth: Beer Street and Gin Lane (1751)

Nikotin

• Rauchen führt zu schnellen Nikotin-Peak-Konzentrationen

• Nikotin ist im Vergleich zu den anderen Tabakinhaltsstoffen wenig gefährlich (Schädigung entsteht durch gleichzeitige Rauchvergiftung)

• Medikamentöse Anti-Tabakrauchen-Strategien:– Verhindern der Peak-Konzentration (nur limitiert

sinnvoll)– Gleichmässige Spiegel

„Ich würde gerne eines versuchen, um zu schauen. Welches empfiehlst Du mir?“

„Versuch sie alle!“

Mic Delinx (dessin) et Christian Godard (scénario) «La Jungle en folie»

SUBUTEX® &BERNER METHODE

Teil 3

Medical guidelines

• Leitplanke oder Richtschnur?• Mehr und mehr wird „off-label use“ zum

ärztlichen Glatteis• Pharmaindustrie kann nicht zu einer NDA

(new drug application) gezwungen werden

Hindernis: Guidelines

• Z. B. Induktion einer buprenorphingestützten Behandlung

• Umstellung von Agonisten auf Teilagonisten häufig schwierig, weil am 1. Tag z. T. massive Entzugssymptome ausgelöst werden

US FDA label for Subutex®

Induction:Prior to induction, consideration should be given to the type of opioid dependence (i.e. longor short-acting opioid), the time since last opioid use, and the degree or level of opioid dependence. To avoid precipitating withdrawal, induction with SUBUTEX should be undertaken when objective and clear signs of withdrawal are evident.

US FDA label for Subutex® (cont.)

Patients taking heroin or other short-acting opioids:At treatment initiation, the dose of SUBUTEX should be administered at least 4 hours after the patient last used opioids or preferably when early signs of opioid withdrawal appear.

Naloxon-ausgelöster Entzug

Resnick RB, Kestenbaum RS, Washton A, Poole D. Naloxone-precipitated withdrawal: a method for rapid induction onto naltrexone. Clin Pharmacol Ther. 1977 Apr;21(4):409-13.

Weiter geführter Opioidkonsum unter Buprenorphin-Substitution

Studie Opioid pos. Urine

Petitjean et al. 2001 68%

Schottenfeld et al. 1997 58%

Pani et al. 2000 40%

• Dosis abhängig• Zeit abhängig• Ohne SAE (severe adverse effects)

Klinische Beobachtung

• Patienten berichten, dass sie keine unerwünschten Effekte erleben, wenn sie Heroin zu einer Subutex®-Verschreibung konsumieren

• Heroin-Wirkung wird nur teilweise durch eine Subutex®-Verschreibung blockiert und die nächste Subutex®-Dosis löst keine Entzugssymptome aus.

Theoretische Überlegungen zur “Berner Methode”

• Kleine, repetierte Dosen eines Teilantagonisten sollten keine gröberen Entzugssymptome auslösen, wenn sie in genügend langen Intervallen verabreicht werden (z.B. 12h)

• Aufgrund der langen Rezeptor-Bindungs-Halbwertszeit, kumuliert Subutex® am Rezeptor

• So werden über die Zeit mehr und mehr die Agonisten-Moleküle durch die Teilagonisten- Moleküle vom Rezeptor verdrängt (höhere Affinität und competitive Hemmung)

„Berner Induktions-Methode“

Dosis

Zeit

Strassenheroin

Buprenorphin

Zunehmende Blockierung der Agonisten-Effekte