XIX.

Aus der biochemischen Abtheilung des stttdtischen Krankenhauses im Friedrichshain in Berlin.

Werthbestimmung und pharmakodynamische Wirkung von Herzmitteln.

¥on

Dr. Maria und Dr. Peter Nieulescu.

Nachdem die Thatsache feststeht, dass die als Herzmittel dicnendcn Pr~iparate dcr Digitalisgruppe, und zwar sowohl trockcn aufbewahrte Drogen wie auch aus ihncn bereitete galcnische Priiparate~ je nach dem Jahrgange der Ernte: verschieden kr~ftige Wirkung zeigen~ und bei Auf- bewahrung an diescr betriichtlich cinbiissen kSnnen~ ist man in den lctztcn Jahren bemiiht, durch Methoden physiologischer Wcrthbestimmung wenigstens die Einstellung einer und derselben Arzneiform auf eine be- stimmte Wirksamkeit zu erreichen.

Solche Einstellungsmethoden sind nun insofern iibersch~itzt worden~ als man von ihnen ohne Weiteres einen Vergleich der Wirksamkeit ganz verschiedener Mittel~ z. B. yon Digitalispri~paraten einerseits, und Stro- phanthuspr~iparaten andererseits~ verlangt hat; andererseits konnte ihnen vorgcworfen werden~ dass sic nicht einmal dem oben ausgesprochenen Zwecke geniigen~ indcm gleich eingestellte Pr@arate dcrselben Art thcrapeutisch sollen verschiedenartig wirken k5nnen. In der That ist ia der Indicator der meisten vorgeschlagenen und theilweisc bereits praktisch verwendcten Methoden an sich keine therapeutische, sondern eine toxische Wirkung: man benutzt ja den dutch die Pr/iparate er- zeugten Stillstand des Froschherz-Ventrikels als Kennzcichen ,wirk- samcr ct Dosirung.

Auf Grund der grfindlichen und umfangreichen Arbeiten Go t t l i cb ' s und sciner Mitarbeiter (Fr / inkel , Magnus usw.) ist yon ihm vor- geschlagen worden, die untcrste Grenzdosis zu bestimmen, welche, in die Lymphr/iume eines mittelgrossen Frosches eingcspritzt, binnen 1/2 bis s/4 Stunde Ventrikelstillstand erzeugt; sie ist geradczu als ,Froscheinheit" bezeichnet wordenl). Wahrend demgegeniiber yon amerikanischen Autorcn viel liingere Zeitr/iume bis zur Wirkung fiir die Dosirung herangezogcn worden sind, hat Focke ~-) darauf Werth gelegt, dass der Stillstand binnen 81/2 bis 10 Minuten das sicherste Kriterium zur Werthbestimmung liefert.

1) Frii, nkel 7 Therapie d. Gegenwart. 1902. S. 106. -- Gottlieb 7 Miinchener meal. Wochenschr. 1908. S. 1263.

2) Arch. der Pharmacie. 1903. Bd. 2417 S. 131; 1907. Bd. 245~ S. 646; 1909, Bd. 247. H. 7~ 1910. Bd. 248. H. 5.

Wcrthbestimmung und pharmakodynamische Wirkung yon Herzmitteln. 277

Focke constatirte, dass zu dieser auch die Innehaltung eines mittleren Gewich~s der benutzten FrSsche, sowie Beriicksichtigung der Temperatur- verhiiltnisse vor und wi~hrend der Einstellung, gehSrt, ebenso auch der Herstellungsweise und Verdiinnung der Priiparate.

Bet Beobachtung aller Cautelen litsst sich naeh Fo ck e aus der an- gewendeten Dosis des Priiparates d, dem Gewicht des Versuchsthieres p und der Zeit in Minuten vor der Injection bis zum Eintritt des Ventrikel-

stillstandes t eine Zahl P berechnen~ deren Mittelwerth aus mehreren

Versuchen als Constante der Wirksamkeit des Priiparates angesehen werden kann, und mit v gleich Valor bezeichnet wird; mit anderen Worten stellt v diejenige Dosis dar~ welche pro Gramm Frosch in einer Minute ¥entrikel- stillstand theoretisch erzeugen miisste.

Es ist der Focke'schen Methode yon S c h m i e d e b e r g ~) entgegen- gehalten worden, dass sic in Folge mSglicher Unterschiede des Schicksals. der wirksamen Substanzen usw. auf dem Resorptionswege bis zum Herzen nicht genau genug set. Zur Erzielung wirklich constanter Angaben fiir tin und das niimliche Pr~parat ist dessen Application am isolirten Froseh- herzen verlangt worden, welches S c h m i e d e b e r g an einem kiinstlichen Kreislauf (Manometer yon Wil l iams o. ~.) arbeiten liisst, den W. S t raub wiederum verwirft und dureh seinen ,Caniilentriehter" ersetzt2); dabei fordert S c h m i e d e b e r g Vergleichung mit einem isolirten wirksamen Stoff als Testsubstanz, wozu krystallisirtes Gratus-Strophanthin (T homs) dienen so]]. Dieser Verwendung diirften an sich die gleich zu besprechenden Bedenken entgegenstehen hinsichtlich der Verwendung jeder Einstellungs- methode zum Vergleich zweier artverschiedener Priiparate. Ferner aber kann eine mit dem isolirten Herzen und mehr oder weniger difficilen Apparaten arbeitende Methode niemals dasjenige sein, was die F ocke'sche leisten soll, niimlich eine Einstellung gleichartiger Pri~parate fiir Zwecke des Apothekers und Arztes mit mSglichst einfachen Mitteln zu er- mSglichen.

Es ist der physiologischen Einste]]ung der Herzmittel eine derjenigen tier Heilsera auf Immunisirungseinheiten analoge Bedeutung zugeschrieben und postuiirt worden, dass der Arzt, iihnlich wie in solchen bet den Herzmitte]n in ~Froscheinheiten", zu denken sich gewShne. Andererseits hat man darin einen principiellen Irrthum gesehen, wie er ja a|lerdings bet Heil- und immunseris ausgesehlossen ist; niemand wird Immunisirungs- einheiten gegen Diphtheric etwa mit solehen gegen Milzbrand oder Tetanus vergleichen wollen; dagegen mochte man wohl glauben, dass die ,Frosch- einheit" bet den Herzmitteln immer dasselbe bedeute, gleichviel ob es sich um ein Digitalis-, Strophanthus- oder anderes Priiparat handele, und wie auch diese Pritparate hergestellt seien. Nachdem bereits auf Grund der Erfahrung, dass der Verlauf der Giftwirkung yon Digitalis und Strophanthus auf das Froschherz verschieden ist, F r e u n d 8) es ffir nSthig

1) Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1910. Bd. 62. S. 305, 2) Bioch. Zeitschr. 1910. Bd. 28. S. 392. 3) Medicinischo Klinik. 1909. S, 584,

278 Maria und PeterNiculescu,

erkl/irt hatte, mittelst der Froschmethode nur Digitalispr@arate unter sigh und Strophanthuspr/iparate unter sigh zu vergleichen, hat Focke 1) mit yeller Scharfe dig Grfinde auseinandergesetzt, weshalb ein Vergleich verschiedener Pr@arate, welcher Art sic auch seien, nach ihren ,Valoren" am Frosch vSllig unstatthaft sei; nicht nut ffir Desert yon Digitalis einerseits und Strophanthus andererseits, welche etwa am Froschherzen gleich stark wirken, ist die Resorption bei Darreichung per os speciell beim Menschen derart verschieden, dass die Strophanthusdose viel schwacher wirkt, und diese Droge trotz ihrer viel st/irkeren Wirkung beim Frosche in Mengen gleicher GrSssenordnung bei Herzkrankheiten verschrieben zu werden pflegt; es ist vielmehr auch bei verschiedenartig hergestellten Pr/~paraten aus derselben Droge die Resorption der einzelnen Bestand- theile und die gegenseitige Beeinflussung ihrer Wirkungen dermaassen verschieden, dass nach F o c k e die physiologische Werthbestimmung nut zur Vergleichung und Einstellung gieichartiger Pr'~parate verschiedener Ernten, Aufbewahrungsdauer usw. dienen darf.

~Es kann kein Zweifel herrschen, dass eine derartige Beschr/~,nkung fiir die wissenschaftlich begriindete therapeutische Anwendung yon Herz- mitteln unbefriedigend bleibt. Da andererseits bei der Benutzung des Herzstillstandes, also einer toxischen Wirkuug zur Werthbestimmung, die Frage often bleibt, ob night selbst sonst ganz gleichartige Pr/~parate die obige Wirkung in gleicher Dosis und Zeitdauer hervorbringen, nieht doch in Bezug auf die vorhergehenden Wirkungen am Herzen und diejenigen auf andere Theile des Kreislaufs sehr verschieden sein kSnnen, - - ob also die ,physiologisehe Werthbestimmung ~ aueh wirklich zugleich eine therapeutische ist, so erscheint es geboten, sic mit genauerer Unter- suchung der fibrigen verwickelten Wirkungen aug alas Kreislaufsystem zu combiniren und die die verschiedenen Wirkungen gebenden Dosen bei den Praparaten zu vergleichen.

Es geht aus der einschl/~gigen Literatur 2) hervor, class zwischen Kaltblfitern und Warmbliitern principielle Unterschiede bestehen. So sou die Pulsverlangsamung bei ersteren durch direete Wirkung aufs Herz zu Stande kommen, ja direct in einer Haibirung des Rhythmus bestehen, beim Sg, ugethier dagegen auf centraler Vagusreizung beruhen. Es 1/ige darum vielleicht nahe, als Priifungsobject das isolirte Warmbliiterherz zu benutzen, an welehem die den Umfang der Systole steigernde Wirkung tier DigitaliskSrper als solche vielfach nachgewiesen ist; indessen kommen hier erstens die schon hinsichtlich des isolirten Froschherzens erwKhnten technischen Bedenken, womSglich in erh6htem Maasse in Betracht; ins- besondere aber steht auch bei der sorgf~ltigsten Innehaltung constanter Be- dingungen in Bezug auf sonstige Zusammensetzung, Temperatur, Druck der Speiseflfissigkeit usw. das jeweilige Gewicht des benutzten Herzens zu der wirksamen Concentration des zugesetzten Pr/~parats und der Zeitdauer his zum Stillstand hie in einer so festen Beziehung wie beim Kaltbliiter-

1) Medicinische Klinik. 1909. S. 1007. 2) Siehe besonders A. Friinkel~ Ergebn. d. inneren Med. 1908; Gottlieb und

H. H. Meyer~ Exp. Pharmakol. 2. Aufl. S. 238ff, 265ff,

Werthbostimmung und pharmakodynamischo Wirkung yon Herzmittoln. 279

herzen, well individuelle Unterschiede, die allerdings gerade bei den Herz- giften gem als gering hingestellt werden, und besonders Sch£digungen bei der Priiparation in unberechenbarer Weise stSrend eingreifen. Ferner aber kommt ja bei der therapeutisehen Verwendung der Herzmittel die Wirkung auf die Geffisse sowie auf die Centren der Herznerven in hohem Maasse in Betracht. Hier ist nun ganz neuerdings dutch F a h r e n k a m p 1) gezeigt worden, dass sic yon der Herzwirkung unabh~ingig ist, insofern recht wohl Gef~ssverengerung im Splanchnieusgebiet, welche zur all- gemeinen Blutdrucksteigerung fiihrt, wie auch Erweiterung der Nieren- gefi~sse, welehe die Grund]age der diuretischen Wirkung bildet [0. Loewi und Jonescu2)], schon nach Dosen auftreten kann, welche das Herz noch unbeeinfiusst lassen.

Unter solchen Umst~inden erscheinen sicher Versuche berechtigt, welehe am gesammten Siiugethierorganismus diejenigen Dosen verschiedener Jahrg~inge eines und desselben Pr~parates wie auch verschiedener Prii- parate derselben Drogue, und endlich auch sogar ganz versehiedene Pri~parate - - aus Digitalis, Strophanthus, Convallaria u. s. w - - zu er- mitteln dienen, die zur TSdtung pro Kilo Thier, sowie zur Erzeugung therapeutisch bedeutungsvoller Wirkungen geniigen, hls solche kommen messbare Pulsverlangsamung, sowie Steigerung des arteriellen Blutdruckes in merklichem Grade und yon einiger Dauer vor allem in Betracht.

Es ist ferner bekannt, dass Dosen, welche am normalen Thier und Menschen noch vSllig unwirksam sind, bei geschitdigtem Kreislauf thera- peutisch bedeutungsvolle Wirkungen haben kSnnen; es liegt deshalb nahe, vergleichende Versuehe mit verschiedenen Pr~paraten an S~ugethieren mit in besfimmter Weise geschiidigtem Kreislauf anzustellen; yon den in dieser Riehtung bereits vorliegenden Arbeiten wird unten die Redo sein.

Wenn bei den Versuehen am Siiugethier der Blutdruck fortlaufend registrirt und das Herzmittel jedesmal direct in die Blutbahn iniieirt wird, so wird man annehmen diirfen, dass Vergleichungen zwischen den zu analogen Wirkungen nothwendig~ Dosen, resp. dieser mit den nach der Frosehmethode erhaltenen Werthen eine gewisse Berechtigung haben, insbesondere fiir die Dosirung bei der jetzt 5fter angewendeten intra- venSsen Anwendung der Herzmittel beim Menschen einen gewissen Anhalt bieten werden. Natfirlich wird der Ablauf der Wirkungen, die Aufeinanderfolge der Einzelerseheinungen, die Beziehungen zwisehen minimal, maximal therapeutiseh wirksamer und primer tSdlieher Dosis (s. unten) sich bei den verschiedenen Prg~paraten versehieden gestalten; Aehnliehes wird aueh bei demselben Priiparat versehiedener Ernte und Aufbewahrungsdauer vorkommen; so wird erst der S~tugethierversuch, eombinirt mit dem Froschversuch eine vollsffindige Werthbestimmung erlauben.

Wir haben fiir eine Reihe yon galenisehen Priiparaten des Handels und einige uns yon Fabriken zur Verffigung gestellten Zubereitungen zun~ohst den ,Valor" naeh Focke anter mSglichst genauer Einhaltung

1) Arch. oxp. f. Pathol. u. Pharmakol. Bd. 65. 2) Ebenda, 1908. Bd. 59. S. 71.

280 Maria und P e t e r N i o u l e s c %

der von ihm vorgeschriebenen Technik bestimmt; die Ergebnisse stellen wit in nachfolgender Tabelle I zusammen~ w/ihrend die genauen Versuchs- protokolle im Anhang zu finden sin& Isolirte Glykoside habcn wit nicht in den Kreis dcr Untersuchung gezogen~ da solche ausser dem Strophantin BShringer fiir intravenSse Injectionen kaum in den klinisch verwendeten Arzneischatz Eingang gefunden haben.

Tabelle I.

Bezeiehnung des Priiparates Valor V nach Focke bezogen auf die Dosis d

in Gramm oder cem

Angaben fiber die zur Her- stcliung verwendete Menge der Drogue resp. fiber die d. Pr~parat ,entsprechende"

Menge derselben

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

Digalen Cloetta yon Hoff- mann-La Roche 19ll.

Digitalisatum Bfirger (Wer- nigerode) 1903.

Digitalis-Dialysat Golaz (La Zyma in Aigle) 1908.

Digitalisatum Brirger (Wer- nigerode) 1911.

Digipuratum Knoll (Ludwigs- hafen) 1911.

Adonis vernalis Dialysat (La Zyma in Aigle) 1906.

Digitalisprfi, parat Dr. Degen & Kuth (Driven) 1910.

Convallaria maialis Dialysat Golaz (LaZymainAigle) 08,

Convallariapriipar. Dr. Degen & Kuth (Diiren) 1910').

Convallariapriipar. Dr. Degen & Kuth (Diiren) 1910").

Strophanth. Komb6 Dr. Degen & Kuth (Driren) 1910/11.

Strophanthus hispidus Dr. Degen & Kuth (Diir.) 1911.

Strophanthus -+- Convallaria- pr~parat Dr.Degen & Kuth 1910"*).

1,06

2,24

2,59

5,28

5,31 fiir d. l0 proe. LSs. 53,15 fiir d. Substanz

7,46

7,61

25,46

26,1

29,21

75,18

86,75

Sl,799

ecru entsprechend 0,15 Folia Digitalis.

1 aus 1 Folia.

Fehlen!

1 ecm entsprechend 0,12 Folia Digitalis.

Siehe unten !

Fehlen !

1 aus 4 Folia.

Fehlen!

1 aus 2 Flores Convallar.

1 aus 2 Flores Convallar.

1 aus 0,5 Semen Str.

1 aus 0,5 Semen Str.

1 aus 0.125 Semen Stroph. -~- 1,5 Flores Convallar.

14 Digistrophan (]Sdeke & Co. 57,22) l aus 0,67 Folia Digitalis (Berlin) 1911. -~- 0,33 Semen Str.

*) Verdiinnt und mit Coffe/num natriobenzoicum versetzt als ,Cardiotoniu" im Handel.

**) Soll demniiehst im Handel erseheinen. 1) Dieser auff~llig bohe Valor ist ein Beispiel fiir die besonders yon Bfirgi und

seiner Schule naehgewiesene Thatsaehe, dass ein Gemisch yon Arzneimitteln stSxker wirken kann, als seine einzelnen Componenten zusammengenommen theoretisch wirken miissten.

2) Dieser Werth entsprieht offenbar der Summe der Componenten.

Wic die aus den angeh/~ngten Protokollen ersichtlichen Einzelversuche zeigen, sind die Einzelvaloren nach Focke's Vorgang durchg/ingig auf das Gramm resp. den Cubikcentimeter des Originalpr~parates bezogen worden, wobei dcssen Verdiinnung jedes Mal so gew/~hlt wurde, dass der Herzstillstand mSglichst innerhalb der yon Focke geforderten Zeitdauer

Worthbestimmung und pharmakodynamischo Wirkung yon Herzmitteln. 281

eintrat. Aus wieviel Theilen der Droge jedes Mal das Pr/iparat her- gestellt war, konnte nicht in allen F/illen aus den Etiketten resp. uns freiwillig gemachten Angaben der liefernden Fabriken entnomman werden; we dies der Fail war~ da ist die Angabe in die letzte Rubrik der Ta- belle ] eingetragen. Vergleicht man diese Angaben unter sich und mit den Werthen V~ so findet man ohna weiteras, dass die Ausnfitzung der wirksamen Bestandtheile derselben Droge bei verschiadenen Pr/tparaten je naah deren Herstellung sehr verschieden sein kann. Im Allgameinan ist sie bei den untersuchten Pr/iparaten, die fast siimmtlich dutch Dia- lyse oder besondere Extractionensmethoden auf eine ::Raffinirung" resp. Befreiung yon litstigen Nebenbestandtheilen abzielen, herabgesetzt gegen- fiber den reinen Drogen oder aus denselben bereiteten Infusen und Tinc- turen. Man vergleiche z.B. das Digitalysat Biirger van 1903, yon dem je 1 Theil aus 1 Theil Folia hargestellt ist und welches den Valor 2,24 zeigt (bei einem friseheren Pr/iparat yon 1911 betr/igt derselbe 5,28!) mit einem nur 10prec. Infus frischer Blittter, welchem naeh Foeke durchschnittliah der Valor 4: zukommt, oder das Pr/iparat yon Strophanthus hispidus Dr. Degen und Kuth~ yon dem 1 Theil aus 0,5 Theilen Semen Str. hergestellt ist und welches den Valor 86,75 zeigt~ mit einer 10 prec. Stro- phanthus~,inctur, deren Valor nach F ocke durchschnittlich 100 betragen sell: um das Gesagte zu best/itigen.

Der bei einigan der Handelspriiparate auf den Etiketten angegebene Wirkungswerth ,1 Theil e n t s p r i c h t so und so vial Theilen der Droge" erwies sieh unter der Voraussetzung, dass den gepulverten Folia digitalis als solchen der Valor 40 his 50 zukommen wfirde, im Allgemeinen als zutraffend; indessen ist es uns aufgefallen, dass bei Digipuratum Knoll auf dan Etikettan der Phiolenk/istchen ,1 ecru entspricht 0,05 g" auf der beigepackten Gebrauehsanweisung ,zu H~nden des Arztes" dagegen ,entspricht 0,1 g Folia digitalis" sieh gedruekt findet! Dass die Dialy- sate und Degen und Kuth'sehen Priiparate ,RMfinationsproduate" sind, l/isst bereits ihre bedeutende Dfinnfifissigkeit und grSssere bis vollst/indige Farblosigkeit erkennen. Natfirlich gilt das besonders auch ffir Digalen und Digipuratum, wogegen die tiefdunkelgriine Farbe des ,,Digistrophans ~ den Charakter als einfachere ]~inctur bezw. Gemisch yon solehen wahr- scheinlieh macht. Auf den Etiketten der Dialysate von Golaz sind fibrigens an Stelle yon hngaben fiber zur Herstellung verwendete Drogen- menge oder Aequivalenz in der Wirkung angegeben: 1. ein ,chemiseher Titer; jeder Cubikcentimeter enthi~lt so und soviel Milligramm wirksame Substanz" und 2. ein ,,pharmakodynamiseher Titer; so und so viel Cubik- centimeter pro Kilogramm Kaninehen". Wiihrend siah fiber die Art und Weise der Gewinnung des ersteren schwar bestimmte Vermuthungen /iussern lassen (Verglaieh mit krystallisirten Glykosiden am Frosahherz?), bezieht sich offenbar der zweite auf Varsuehe, die wirksame resp. letale Dosis am Warmblfiter auszuwerthen, wie sie sehon vor Got t l i eb , Focke usw. yon J a q u e t u. a. unternommen wurden, und wie wit sie eben wieder zur Erg/inzung und Erweiterung der Froschherzmethode unter- nommon haben und nunmehr beschreiben wollen.

282 Maria und Peter Niculesou,

Die Priifung am Warmblfiter nahmen wir, haupts/ichlich deshalb, well mSglichst jedes Mal auch die direct letale Dosis gesucht werden sollte, am Kaninchen vor; in der Literatur werden Hunde als geeignetere Yersuchsthiere bezeichnet, insofern Pulsverlangsamung und Blutdruek- steigerung dutch die Digitalisstofle bei ihnen besser ausgepriigt seien; die nachfolgenden Ergebnisse werden zeigen, dass sich auch am Kaninchen recht wohl exact arbeiten li~sst.

Der arterielle Blutdruck aus der Carotis wurde fortlaufend registrirt, in der Mehrzahl der Versuche mit einem ziemlich stark gedi~mpften Queck- silbermanometer, in einem kleineren Theile mit dem Metallmembran- manometer yon Gad und Cowl. Die Priiparate wurden in geeigneter Weise mit 9 prom. KoehsalzlSsung verdfinnt in die Jugularvene injicirt, in einzelnen Dosen mit zwisehenliegenden Zeitriiumen, deren Kfirze die ein- faehe Addition der Dosen in Bezug auf die Wirkungen, die so als Sum- mationseffecte aller bis dahin injicirten Mengen aufgefasst werden, sicher durchaus zul~ssig erscheinen l~tsst.

Aus den Curven wurden durch sorgfftltige Auszi~hlung der Puls- frequenzen und Auswerthung der Blutdruckmittel die ausfiihrlichen Ver- suchsprotokolle gewonnen, welche im Anhang naehzulesen sind. Wir haben aus diesen Protokollen diejenigen Gesammtdosen (Summen der je- wells bis dahin injicirten Mengen Pr~parat) entnommen und auf das Kilo Thier umgerechnet: welche folgende Wirkungen zur unmittelbaren Folgel) hatten:

1. iiberhaupt merkliehe Wirkung auf den Kreislauf, gewShnlich deut- lithe ['ulsverlangsamung, mit oder ohne unerhebliche, bald vorfibergehende Blutdruckiinderung (Abfall mit darauf folgender Steigerung odev diese allein): wir wollen sie die minimale pharmakodynamische Wirkung nennen, resp. so wirkende Dosis;

2. eine kr/fftige und genfigend dauerhafte Blutdrucksteigerung zu- sammen mit oft starker, gelegentlich bis zur Rhythmushalbirung gehender Pulsverlangsamung, wit sprechen hier yon maximaler pharmakodynami- scher Dosis;

3. naeh Ein~ritt yon Irregularitiit der Herzaetion, gelegentlich auch Wiederbeschleunigung der Pulse bis fiber die Norm hinaus, weiterhin Ab- fall des Blutdrucks tritt der Tod des Thieres unter dyspnoischen Er- scheinungen ein; die sofort vorgenommene Autopsie ergiebt systolischen Stillstand der Ventrikel; wir sprechen yon prim/~r oder direct tSdtlicher Gesammtdosis.

Dis drei so gefundenen Werthe (theilweise waren es nur zwei oder einer) fiir das Kaninchen pro Kilo KSrpergewicht sind in folgender Ta- belle II vereinigt.

1) Ueber nach l~ingerem Zoitraum eintretenden Tod, andauernde Beeinflussung dos krankhaft gostSrten Kroislaufs und Cumulationswirkung der Herzmittel sieho woiter unton.

Werthbostimmung und pharmakodynamisehe Wirkupg yon Herzmitteln. 283

T a b e l l e II. A. Versuche am normalen Thier. Blutdruckregistrirung mit dem ttg-Manometer.

Minim. Maxim. TSdliehe No. Art des Praparates Angewendete pharm. Dosis pharm. Dosis Dosis

Verdiinnung pro kgThier pro kgThier :pro kg Thier

1o

2.

3.

4.

5.

6.

Digitalisatum Biirger, 1911

Digitalispr~iparat Dr. Degen & Kuth

Digalen Cloetta, Hofi[- mann-Laroche

Convallariapr@arat Dr. Degen & Kuth

Strophanthus Komb6- Pr~parate Dr. Degen & Kluth

Strophanthus hispidus- Pr~parat Dr. Degen & Kuth

1 : 2 0,23

1 : 2 0,4--0,8 ?

1:2 1,2?

1 : 10 0,083

1 : 200 0,004

1 : 50 0,014

*) 4,0 pro Kilogramm waren noeh nicht primer tSdtlieh.

1,8

1,67

1,8

0,12

0,016

0,100

5,5

3?

*)

0,33

0,046

0,12

B. Versuche am normalen Thier. Blutdruckregistrirung mit dem elastischen Manometer.

Minim. Maxim. TSdtliehe No. Art des Pr~iparates Angewendete pharm. Dosis pharm. Dosis Dosis

Verdfinnung pro kg Tiller pro kg Thier pro kg Thief

1.

2. 3.

4.

5:

Digitalisatum Biirger, 1911

DigaIen Cloetta Convaliariapr~iparat Dr.

Degen & Kuth, 1911 Strophanthus - Komb4-

Pr~parat Dr. Degen & Kuth, 1911

Dasselbe

1:2 ?

1 : 2 0,5--0,75 1 : 10 0,105

1:100 ?

I : I00 ?

*) 3,6 pro Kilogramm waren noeh nicht primer tSdtlieh.

1,6

1,6 0,20

0,020

0,035

6

*) 0,26

0,040

0,042

Dieselbe li~sst zun£chst erkennen, dass das Verhiiltniss der drei Dosen untereinander bei den versehiedenen Priiparaten verschieden ist: insbesondere gilt dies fiir dasjenige der minimalen pharmakodynamischen zur primiir tbdtlich wirkenden Dosis; wiihrend es bei den Digitalis- und Strophanthuspr~paraten 1 : 1 0 bis 1 : 2 0 betritgt, stellt es sieh fiir Con- vallaria auf 1 : 2 , 5 bis 1 : 4 . Dieser gefinge Abstand der wirksamen und der tSdtlichen Dosis ist sehon yon dem ersten Untersueher der Pharmakolegie der Convallaria maialis resp. des Convallamarins, Ma rm6 , im Jahre 1868 gefunden worden. Wir werden iibrigens gleieh sehen~ dass bei gesch/~digtem Kreislauf die wirksame Minimaldose auch der Con- vallaria sich bedeutend erniedrigt.

Auffitllig ist ferner, dass die Wirksamkcit des Pr/tparates yon Stro- phanthus hispidus (alle drei Dosen) beim Warmbliiter hinter derjenigen des Pr@arates aus Strophanthus Komb6 zuriiekblieb, w/thrend der Valor

284 Maria und Peter Niculescu,

nach F o c k e am Frosch umgekehrt fiir das letztere Pr~parat kleiner ge- funden wurde 1).

Betrachtet man die Gesammtheit der Ergebnisse am normalen Thier, so erhellt aus ihnen:

1. Soweit es die geringe Zahl der Versuehe zu erschliessen gestattet, fallen die drei oben bezeichneten Dosen, jede einzelne auch fiir ver- schiedene Thiere, fiir ein und dasselbe Priiparat annKhernd constant aus, so dass sie also einzeln odor zusammen eventuell zur Werthbestimmung bet gleichen Pri~paraten verschiedenen Jahrgangs odor verschiedener Auf- bewahrungsdauer dienen kSnnen.

2. Vergleicht man die einander entsprechenden Dosen verschiedener Pr/iparate fiir den Warmbliiter einerseits und dieValoren am Frosch naeh F o c k e andererseits auch fiir die verschiedenen Priiparate unter sigh, so findot man unter Beriicksichtigung dessen, dass man die Wirkungsstii.rke am Warmblfiter der aufs Kilo bereehneten Dosis umgekehrt proportional zu setzen hat, Verhifltnisszahlen derselben GrSssenordnung, die freilieh yon genauer Uebereinstimmung welt entfernt sind, vor allem fiir den Ver- gleich der Pr/iparate aus verschiedenartigen Drogen.

So ist der Valor der Convallariapdiparate durchschnittlich 4 bis 5 mal so gross wie derjenige der hochwerthigen Digitalispr~iparate (Digi- talis 1911, Digipuratum Knoll, Priiparat Degen & Kuth), derjenige dcr Strophanthuspriiparate 10- -15mal so gross. Von den Convallaria- pr/iparaten ist eine 3--7 real kleinere Dosis geniigend, um eben merk- liche Pulsverlangsamung zu erzeugen als yon den Digitalispriiparaten; ja zur Hervorbringung maximaler Pulsverlangsamung und dauer~der Blut- drucksteigerung genfigt schon der 10.--15. Theil der Dosis, die bet Di- gitalispriiparaten nSthig ist, fiir die Convallariaepr~parate und fiir die p'rimiir letale Dosis geht das Verhiiltniss his zu 1 : 2 0 hinauf. Fiir Stro- phanthus, we der Abstand zwischen eben wirksamer und prim£r tSdt- licher Dosis nidht so klein ist; wie bet Convallaria (siehe oben), sondern eher demjenigen bet den Digitalispr/iparaten entspricht, sind alle drei Desert etwa 100 real kleiner als die entsprechenden der letzteren, wenig- stens fiir Strophanthus Komb6~ wiihrend bet dem wie erwiihnt am Warm- bliiter sehw/~cher wirksamen Strophanthus hispidus sis nur 20--50 real kleiner sind, was dem Verh/iltniss der Froschvaloren schon niiher kommt.

Aus den angeh~ngten Versuchsprotokollen ist iibrigens ersichtlich, dass die absolute pharmakodynamisehe Wirksamkeit, n/tmlich die GrSsse der erzielten Pulsverlangsamung und Blutdrucksteigerung speciell bet der Injection der als maximal pharmakodynamisch zu bezeichnenden Dosis fiir die Strophanthuspr/iparate beim Kaninchen durchwegs welt be- deutender war als bet den Digitalispr/iparaten.

Inwieweit nun das bis jetzt besprochene Material, n/imlich die Frosch- valoren und die am normalen S/iugethier ermittelten minimal und maximal pharmakodynamisch wirksamen sowie letalen Dosen, einen Anhalt fiir

1) Wie uns Herr Prof. Boruttau mittheilt, zoigt¢ sich bet dor Registrirung am suspendirten Froschherzen die Verst~irkung der Systolen welt ausgesprochener dm'ch Strophanthus Kombd, als durch hispidus.

Werthbestimmung und pharmakodynamischo Wirkung von Herzmitteln. 285

die unmittelbare therapeutische Wirkung an Herzkranken wenigstens bet intravenSser Einfiihrung der verschiedenartigen Pr/iparate zu geben geeignet sind, der Beantwortung dieser weiteren Frage glaubten wit dutch Versuche an Thieren mit gesch/idigtem Kreislauf n/iher treten zu kSnnen.

Was zun/ichst die Sch/idigungen betrifft, die sich in Herabsetzung des arteriellen Blutdruckes ohne wesentliche Betheiligung des Herzens ~iussern~ so hatte H. S t raub 1) Versuche an Katzen angestellt, in denen mr bet station/ir erniedrigtem Blutdruek infolge yon Arsenvergiftung, hoher Riickenmarksdurchschneidung und Chloroformnarkose durch In- jection yon Strophanthin keine Blutdrueksteigerung erzielen konnte. In geringem Maasse erzielte er eine solche bet in Folge Aderlasses herab- gesetztem Blutdruck, nahm indessen an, dass diese auch ohne Stro- phanthin erziett women w/ire. H e r n a n d o , welcher die Wirkung yon Strophanthin und Helleborein am Kaninchen priifte2), hat durch Wieder- holung des Aderlasses fiir dauernde Blutdruckserniedrigung gesorgt und dutch die Herzmittel ErhShung desselben erhalten, welche diejenige bet normalen Thieren, sowie solchen mit durch Chloralhydrat herabgesetzien Druckwerthen bedeutend iibertrafen und den Blutdrucksteigerungen g]eich- kamen, die der Autor an dam nach Bock und Her ing verkiirzten Kreis- lauf erhielt; die Steigerungen des Blutdrucks betrugen niimlich in Prozenten:

Maximal Minimal im Mittel Normale Thiere . . . . 21 1 5,8 Chloralhydratthiere . . 6 2 4 Entblutete Thiere . . . 31 10 21~8 Verkiirzter Kreislauf . 35 11 21

Diese st/irkere Wirkung nach geniigend reichlicher Blutentziehung, die nach den oben erw/ihnten Untersuchungen F a h r e n k a m p ' s haupt- s/~chlieh auf Verengerung der Darmgef/isse zu beziehen sein dfir[t% haben auch wit durchaus best~tigen kSnnen, insofern durch intravenSse In- jection yon Mengen, welche am normalen TAter nut eine geringe Hcrab- setzung der Herzschlagfrequenz und keine merkliche Blutdruckitnderung erzeugten, bet durch reichliche Blutentziehung stark darniederliegendem Drucke eine Steigerung erzielt wurde, die meistens yon einiger Dauer war und dem Medicament selbst a) die Wirkung der Verbesserung der gesammten Kreislaufverh~iltnisse zuzuschreiben gestattete; freilich wurde dutch nachtr/igliche Injection yon KochsalzlSsung verhitltnissm/issig mehr erreicht, ja bet stark darniederliegendem Blutdruck konnte es vorkommen, dass das Herzmittel crst zusammen mit KochsalzlSsung iiberhaupt zu wahrnehmbarer Wirkung (Blutdrucksteigerung mit Pu|sverlangsamung) gelangtc.

1) Therapoutische Monatshefte. 1910. M/irzheft. 2) Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1911, Bd. 66. S. 118. 3) Die mit ihm eingeffihrte Flfissigkeitsmenge ist so gering, dass sic ffir Wieder-

fiillung des Gef£sssystems absolut nicht in Betracht kommt; ebensolche Dosen Koch- salzlSsung waren g~nzlieh wirkungslos.

286 Maria und Peter Nieulescu,

Tabelle III stellt die Hauptergebnisse solcher Versuche zusammen, deren Einzelheiten gleichfalls aus den angeh~ingten Protokollen ersicht- lich sind.

Tabelle III. /

Angew. Dosis Gesammtblutverlust ] Pr~parat Ver- pro kg und Stand des I Injection be-

diinnung Thier Drucks vor Injection wirkt Steigerung

Digitalysatum Biirger

Dasselbe Pr~iparat Digitalisdialysat Golaz

Convallariapriiparat Degen~& Kuth

Strophanthus hispidus- Pr~ip. Degen & Kuth

1:2

111° .10

1 : 2 0

1 : 200

0,'24

0,11 0,22

0,022

0,005

30 ccm Blur verloren ; Druck yon 88 auf 20 mm Hg gefallen

28 ccm Blur verloren; Druck von 120 auf 24 mm Hg gefallen

40 ecru Blut verloren; Druek yon 170 auf 30 mm Hg gefallen

50 ecru Blur verloren ; Druek yon 110 auf 20 mm Hg gefallen

von 20 auf 60 mm

unwirksam

yon 24 auf 50 mm

von 30 auf 70 mm

yon 20 auf 40 mm

Im Ganzen zeigen die Versuche, dass Dosen der Digitalispriiparate, welche am normalen Kaninchen eben merkliche pharmakodynamische Wirkung haben, beim entbluteten Thier recht krMtig und anhaltend wirken; die Dosis der Pr£parate yon Convallaria maialis und Strophanthus hispidus, welche ebenfalls solche kriiftige Wirkung hatte, war dagegen mehrfach kleiner als die minimale pharmakodynamische ffir das lebende Thier. Es ist danach gewiss anzunehmen, dass dureh geeignete intra- venSse Verabreichung yon Convallariapdiparaten oder Convallamarin schnelle therapeutische Erfolge nach Art der durch intravenSse Strophan- thininjection erreichten erzielbar sein diirften, ohne ]ntoxicationsgefahr; die immer wiederkehrenden absprechenden Berichte fiber die stomachale Verwendung der Convallaria kSnnen angesichts d e r stets positiven Thier- versuche, welche eine constante Einstellung auch dieses Herzmittels 1) er- mSglichen, nur auf mangelhafte, beziehentlieh individuell versehiedene Resorptionsverhifltnisse vom Magendarmtract aus bezogen werden.

Man hat die Thatsache, dass die Wirkung der Herzmittel erst am gesch~idigten Herzen so recht .manifest wird, auch durch kiinstliche Er- zeugung yon Klappenfehlern bei Versuchsthieren zu erh~irten gesucht; C l o e t t a ~-) und G e l b a r t a) haben bei derartig arteficiellen Aorteninsuf- ficienzen, die stiindig mi t Digitalis behandclt wurden, durch vergleichende Wi~gung der Herzen und derjenigen unbehandelter, aber mit demselben Vitium versehener Controlthiere direct die compensationsbegfinstigende Wirkung des Mittels nachgewiesen: die Herzen der Digitalisthiere waren kleiner als diejenigen der Controlthiere, bei denen in Folge ungiinstigerer Vertheilung der Herzarbeit die Hypertrophie sich eher entwickelte. Zur

1) Siehe Borut tau, Therapie der Gegenwart. 1908. 2) Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1909. Bd. 59. S. 209. 3) Ebenda. 1911. Bd. 64. S. 167.

Werthbestlmmung und pharmakodynamische Wirkung yon Herzmitteln. 287

Werthbestimmung eines Herzmittels und Werthvergleichung mehrerer diirfte sieh diese Methode freilich kaum eignen. Wir haben dagegen an die Verwendung von Giftwirkungen gedaeht, welche Entartung des Myo- cards, dadurch Herabsetzung der Herzleistung und ScMdigung der ge- sammten Kreislauffunctionen bewirken. Dass I-I. S t r aub die Arsenver- giftung nicht in diesem Sinne verwerthbar gefunden hatte r wurde oben schon berichtet; eher war etwas von der Phosphorvergiftung zu erwarten. Ge- lang es uns aueh nieht, derartige Herabsetzung des Blutdrucks (lurch die Vergiftung zu erzielen, wie durch kriiftige Blutentziehung~ offenbar des- halb, weil die vasomotorische Innervation bis sehr nahe zum Tode des Thieres die Minderleistung des Herzens compensirt, so constatirten wir immerhin in den wenigen Versuchen, welche die Tabelle 1V zusammen- stellt, dass durch kleinere Gaben als beim normalen Thier eine kr/tftige Blutdrueksteigerung hervorgerufen wird. Das Verh/i.ltniss dieser Dosen zwischen Digitalis- und Strophanthuspr/iparat betrug 25:17 kam" also demjenigen der Froschvaloren n/iher als das beim normalen und ent- bluteten Kaninchen gefundene. In dem einen Faile r in welehem bei akuter Vergiftung mit einmaliger grSsserer Dosis der Blutdruck gegen die Norm gar nicht oder nur wenig herabgesetzt war r war die Steige- rung durch die entsprechende Digitalisdose auch unbedeutend.

Tabelle IV. _ m

PrSparat

Digitalysatum Biirger

do.

Strophanthus - Kombd- PrKp. Degen & Kuth

Angcw. Ver-

diinnung

1 2

1 2

1 50

Dosis pro kg Zustand des Thieres

Thief

0,4

0,22

0,016

chronischc P-Vergif- tung seit 14 Tagen

akute P-Vergiftung mit 30 mg

chronisehe P-Vergif- in 18 Tagen

Wirkung der Injection

Biutdruck stcigt yon 110 auf 144 mm

Blutdruek steigt yon 140 auf 150 mm

Blutdruck steigt yon 88 auf 116 mm

Bekanntlich kann die elektrische DurchstrSmung des Iterzens zu sehr bedeutenden StSrungen seiner Th/ttigkeit fiihren, insbesondere zu Herz- fiimmern (fibrilli~ren Zuckungen des Myocards), welches um so leichter dauernd und tSdtlich ist, je hSher das Versuchsthier in der Thierreihe steht. TSdtung (nicht blosser Scheintod oder voriibergehende L/ihmung) durch industriellen Starkstrom muss nach P r e v o s t und Ba t t e l l i 1) auf die Erzeugung solchen irreparablen Herzflimmerns zuriickgefiihrt werden. Bei manchen Thieren ist es nicht andaaernd, auch hat man, wenn solches Flimmern im Experiment (lurch mitssig gespannten Gleich- oder Wechsel- strom niedriger Frequenz erzeugt war, es durch Einwirkung hSher ge- spannter und frequenterer WechselstrSme aufheben und das Herz wieder zu rhythmiseher TMtigkeit veranlassen kSnnen. Es fragt sieh nun, ob

1) Siehe T u r o t t i n i , Th~se de Gen~ve. 1908. Z e i t s e h r i f t f. exp . P a t h o l o g i e u . T h e r a p i e . 11. B d . 19

2~ 8 Maria und Peter Nicuieseu,

nicht aueh pharmaceutische Herzmittel auf ein derart auf elektrisehem Wege geschadigtes Herz regulirend einwirken, wenn es fiimmert, die coordinirte Th/ttigkeit wiederherstellen kSnnen.

Bisher sind Versuehe mit Digitalispr@araten nur in der Weise an- gestellt worden, wie auch mit Narcoticis u. '~., dass n~mlich die Thiere vorher vergiftet wurden und dann untersueht wurde, ob die Wirkung des elektrischen Stromes auf das Herz irgendwie anders geartet auftrat als ohne vorherige Vergiftung. F~ir die Digitalis waren die Ergebnisse v511ig negativ ~).

Wir haben einige Versuehe an Meersehweinchen in der Richtung an- gestellt, das durch Einwirkung van Gleichstrom mittlerer Spannung be- wirkte Herzflimmern, fiber das uns theils Registrirung der ThKtigkeit des blossgelegten und suspendirten Herzens selbst, theils diejenige des arte- rielren Blutdrucks Auskunft gab, durch Injection von Digitalis zu beein- flussen, aber ohne Erfolg.

Fassen wit die Ergebnisse der beriehteten Versuche zusammen, so diirfen wir sagen, dass die Bestimmung des Valors am Froseh nach F ocke , erg/inzt (lurch Injeetionsversuehe am Warmbliiter, bei denen dutch aufeinanderfolgende Injectionen die minimal-wirksame, die maximal- pharmakodynamische und die prim£r tSdtliche Dosis jedes Pr@arates festgestellt wird, nieht nur zur Einstellung des nitmliehen Pri~parates verschiedener Ernte und Aufbewahrungsdauer dienen kann, sondern auch einen gewissen Anhalt geben kann fiir einen Vergleich der Wirkungs- stSrke verschiedenartiger Pr~iparate bei directer Einfiihrung in die Blut- hahn. Die Registrirung des Blutdrueks am Warmblfiter in diesen Ver- suchen giebt aber des ferneren noch wiehtige Anhaltspunkte fiir die Qualit/it der Wirkung, insofern sic unbesehadet individueller Untersehiede die GrSsse der maximal erreichbaren Blutdrucksteigerung und Pulsver- langsamung, die mehrfach, so zuletzt von S l u y t e r m a n n ~-) als charakte- ristisch bezeichnete Bigeminie resp. Rhythmushalbirung durch entsprechende Doseu deutlich hervortrefen l/isst. N u r so kann aus der rein quantita- riven auch eine qualitative Wcrthbestimmung gemacht werden, die feinere Detailunterschiede in der Wirkungsweise der verschiedenen Arten yon Praparaten hervortreten lii.sst.

Es muss anderseits betont werder, dass aueh solehe ,combinirte Werthbestimmung" sich noah gar nicht au[ diejenigen Faetoren erstreekt, welche erst die Untersehiede der therapeutisehen Wirkung bei der iibliehen Verabreichung der Herzmittel per os und in (ifters wiederholten Dosen begriindeten: es sind das die Verh/iltnisse der Resorption vom ,Magen- Darmcanal ins Blut, sowie dis Summirung und ,Cumulirung L: der Einzel- wirkungen. Nachdem wenigstens in letzterer Richtung bereits werthvolle hrbeiten vorliegen, halten wit es nicht fiir ausgesehlossen, dass aueh dieso Factoren mit der Zeit einer zahtenm/issigen Auswerthung zugiing- lich gemaeht werden k6nnen.

1) Siehe Battell i 's Zusammenstellung des gesammten Materials im ersten Band des Handbuchs der gosammten Elektromediein yon Boruttau-Mann.

2) ZeitsGhr. f. Biologie. 1909. Bd. 57. S. 112.

Werthbestimmung and pharmakodynamische Wirkung yon ][terzmitteln.

V e r s u c h s p r o t o k o l l e .

1, Protokolle der Werthbestimmnngen am Frosch naeh Foeke .

fi89

H Pr~iparat :~ 2

Auf die :~ o ~ . ~ Z e i t

Drogue ~ ~ Oureh- bezogen t schnitt

V a l o r

Durch- v sehnitt

a

c

d

2 b C

3 b C

4 b C

a

b C a

b 5 e

a

b e a

b C

6 b C

a

7 b C

a

b e a

8 b

&

b C

a

e

d

lo b

39

39

0,l

0,1

8 7 4

l l ,3 16 9 9

11 26 10 12,3 12,3

14 12 21 17,3

9 12,3 7 8,3

10,3 12

19"

1,06

2,24

2,59

5,29

5,31 53,15

7,61

7,46

25,46

%,10

29,21

290 ~Iaria und Peter Nieuleseu,

11 a b C a

b

a

b C

a

b C

b 12 c

a

b

b 1 3 e

a

b C a

b e

g

a 32,15 b 36,25 c 15,35 a 16,15 b 22,40

37,35 20,90 1 7 , 5 0 21,50 20,20 43,50

19,00 39,60 48,70 45,75 40,55 35,05

43,30 18,80 22,20 19,40 18,70

52,70 32,15 44,10 23,90 28,25 25,15

35,05 37,15 38,25 25,85 32,45 31,60

PrSparat :~ Prgparat ~ 7 ~ bezogen ~ -z

8tropha~thus Komb6 Dc- gen&Kuth 1911

Strophanthus hispidusDe- g e n & ~ u t h 1911

Sirophanth us hispidus De- gen & Ruth 1911

Strophanthus + Convallaria Degen &Kuth 1911

Digistrophan Goedecke 1911

1 39

39

39

19

~9

4~ 9 6( 5 4( 9 6~1 6,3 6( 4 6( 8 5~ 7 5E 6 6£ 8 5~ 9 6C 8

44 6,3 58 3 56 9 58 2,3 42 7,3 46 0,3

40 8 42 3 58 4,3l 46 5.31 ~4 3,3l

~6 9,31 58 7 ~0 7,3l ~0 8 36 1 52 9

5o a,31 52 7,3[ 30 i8 5 ~0 5,31 ~8 ~,31

. . . . . u L2. 2 " ' ! '

Z e i t V a l o r

Dutch- Durch- schnitt v schnitt

71,45 7,40 145,80

34,1l 54,27

5,15 112,00 93,37 75,18

7 59,72 58,34 53,75

I 8,2C 44,89 I 96,67 i

60.82l 9,3G 60.931

I los.231 74.40~ 86,75

I 3,30 4~,~s I 68.06 r

108.251 [ 5,10 25.341 [ 07_9111 86,75

4,30 73.211 13.34[

II.18E 8 91.871

20.831 59.75J 81,79

I 9,20 MAgi ] 55.891

81.301 I 7 5o.9ol I 47.80]

51.701 57,20 I 5,40 61.201

5o,2ot

I I . P r o t o k o l l e d e r V e r s u e h e a m n o r m a l e n K a n i n c h e n .

1. B I u t d r u c k r e g i s t r i r u n g mi~ dcm H g - M a n o m e t e r .

Datum

5. XII.

,x3

g

2200

Pr~parat

] ' ~ ] t t c r z s c h l S g e

vor der nach dcr a 17~ I lnjcction l Iujection

> I¢¢mlin 20See. in 20 Sccunden

Digitalysatum 1 : 2 Bfirgcr & Weinhagen 1911

90 naeh 1 ccm = 85 4 , = 7 7

, 6 , = 8 5 . 8 , = 6 5 . 12 ,, = 50 ,, 16 , = 50 . 24 . = 60

B l u t d r u e k f M l t u n d s t e i g t y o n s e l b s t ~ 7 2

Blutdruck

vor dcr I nach dcr Inject. Injection

mm mm

140 144

180

188 172

166

W e r t h b e s t i m m u n g und p h a r m a k o d y n a m i s c h e W i r k u n g yon H e r z m i t t e l n . 2 9 1

,-=I ~.

D a t u m ~

g

6. XII . 2500

7. XII . '2650

8. XI I ~750

9. XI I . ,)350

P r E p a r a t

D iga l en C l o e t t a

D i g i t a l i s De, gen & ]{uth

S t r o p h a n t h u s Komb6 De- gen & K u t h

S t r o p h a n t h u s h i s p i d u s

C o n v a l l a r i a m a j a l i s

"~ H e r z s c h l S g e

vor nach dec I ~ ] In j ec t ion In j ec t i on

~" [~cm[in 20 See. in 20 S e c u n d e n

2

2

1 )(

1 0

1 ~)

[4

8 i

70 n a c h 3 ccm ~ 74 . 6 . ~ 5 7 . 9 . -----43 . 15 . ~ 66 ,, 21 . ----- 59

? n a e h 1 ecm ~ 58 . 2 . = 5 7 . 4 . ~ - 5 2 , 8 , = 4 1 , 12 , ---- 23 . 1 4 . - - - - 1 6

75 n a e h 2 ecru -= 64 . 4 . -~66 . 8 . ~ 7 1 . 9 . ~ - 5 1 . 1 7 . - - 77 . 24 . ~ 62

83 n a c h 2 c c m = 77 ,, 4 . --: 83 . 6 . = 7 5

. 1 2 . ~- 70

. 13 . -~ 34

. 14 . -~-- 36

. 16 . = 59

. 17 . = 5 0

80 nach 1 cem == 84 . 2 . = 6 6 . 3 . ----56 , 4 , -----79 . 5 . = 7 8 . 8 . ~ - -34

B i u t d r u e k

vor de r nach der In jec t . I n j ec t i on

m m h i m

110 118

104 92

84

84 116 136 130

80 88 96

100 100

102 106 106 110 l l 0 104

86

110 80

110 128 120

g a n z t i e f ge sunken

2. B l u t d r u c k r e g i s t r i r u n g m i t d c m c l a s t i s c h e n M a n o m e t e r .

D a t u m

10. XII .

11. XI I .

g

Pr i~para t e~

2500

1950

D i g i t a l y s a t u m Bf i rger 1 9 1 1

1 : 2

1 : 1 0 0

TSd t l i chc Dosis

c g m

30,5

H e r z s c h l ~ g e

vor de r In jec t ion n a e h t ier In jec t ion

in 10 Sec. in 10 Seeunden

38 n a c h 2 ecm ~ 37

S t r o p h a n t h u s Komb~ Degen & K a t h 1911

8

. 8 ,, = 30 ,, 1 0 . . - ~ 29 . 16 ,, ---- 28 ,, 24 . -~ 30 . 2 6 . ----- 33 . 27 . ---- 35 . 2 8 . = 35 . 30,5 ,, = 23

n a c h 4 eem ---- 44 . 6 . = 38 . 8 . = 48

42

292 M a r i a und P e t e r N i c u l e s c u ,

D a t u m

1 1 . X I I .

12. XII.

15. XII.

w , ~

g

2860

1910

1900

P r f p a r a t

S t rophan thus I(omb6 Degen & Kuth 1911

O0

TSdtliehe Dosi s

ce ln

12

10 5

H c

vor der Injection

in 10 See.

z s c h l g g e

nach der Injection

in 10 Seeunden

Convallaria majal is Degen & Kuth 1911

Digalen Cloet~a 1911

2 [noch nichl [ tSdtliche

I Dosis 13,5

45

43

45

nach 4 ecru ---~ 44 ,, 8 ,, = 40 . 1 0 . = 3 3

. 1 2 . ~-- 50

nach 2 ccm = 39 ,, 4 , , = 21 , 5 ,, ~ 35

nach I c e m -~ 44 , 2 ,, ~ 42 ,, 3 ,, ~ 39 . 6 . = 34 . 1 2 . - - 34 ,, 13,5 . ~ 32

IV. P ro toko l l e d e r V e r s u e h e a m p h o s p h o r v e r g i f t e t e n Th ie f .

~ g

g

PrSpara t

h~

{ >

H e r z s c h l i i g e

vor d. Inject. nach der Injection

~~.~" . B l u t d r u e k

v nach der Injection

m m E

29. I.

30. I.

31. I.

2530

2420

4600

Stroph. h ispidus Degen & Kuth 1911

Digitaly- s a t u m Bfirger 1911

Dasselbe

: 50 96 in 20See.

: 20 69 in 17 Sec.

: 2 65 in 20See. +

+ naeh 2 e c m = 68p _~_ ,, 5 ,, = 6 4 p

, 8 , ~ 6 2 p

-{-nach 2 c c m = 64p q - . 6 . : 6 7 p + ,, 10 . ~ 6 0 p 4- . 14 . -----73p -J- . 20 . = 5 6 p

+ n a e h 2 e e m ~-- 72p ,, 5 ,, -=-- 64p ,, 7 . ----64p . 9 . ----56p ,, 1 5 . ~ 5 9 p . 23 . ~ 4 4 p ,, 25 . = 2 8 p . 27 . := 22p

88

88

110

140

+ n a c h 2 c e m = 1 0 4 , 5 , ~ 1 1 6 , 8 , ~ 146

-J- nach 2 ecm ~ 144

i . 5 . = 1 3 2 ,, 10 ,, = 1 1 6 , 14 , ~ 96 . 20 . = 68

+ n a c h 2 ecru = 148 . 5 . = 144

_ , 7 , ~ 134 . 9 . = 126 ,, 15 . = 124 . 2 3 . - - = - 1 1 2

_~_ . 25 ,, ~ 1 2 6 ,, 27 ,, = 1 4 6

C hronische Vergiftung I durch 0,023 I Milligramm I in 18 Tagenl

Chronische Vergiftuug ] durch 0,022 I Milligramm I in 17 Tagen

Acute Ver- / giftung mit i 0,030 Milli-

3475 g An- fangsgew. Die 8 cem warenkeir e t(idtliche Dosis. Das Thier starb 24 Std. sp~it.

3300 g An- fangsgew.

4680 g An- fangsgew.

Worthbestimmung und pharmakbdynamische Wirkung yon Herzmitteln. 293

il II II ~I II a aaa-

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II II II II II I l I l '~ II Ii II U I1 II

. . . . . .

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