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N. Brüggemann
Universität zu Lübeck Klinik für Neurologie
Nicht-genetische Bewegungsstörungen
Lübeck, 17.05.2015
Einteilung
Bewegungsstörungen
Pyramidale Läsionen
Basalganglien-Erkrankungen
Hypokinesien
Rigor Akinesie
Hyperkinesien
Tremor DystonieMyo-
klonus
Chorea/Athetose/He
miball.
Tics / Stereot..
Gemischt
Zwangs-bew.
Manieris-men
Akathisie / RLS
CerebelläreErkrankungen
Spastik Ataxien
Morbus Parkinson
Parkinson, 1817
Gowers, 1886
Morbus Parkinson
• = idiopathisches Parkinsonsyndrom
• 2.-häufigste neurodenerative Erkrankung nach M. Alzheimer
• Prävalenz: 1% bei 60-jährigen
3% bei 90-jährigen
•Gesamtprävalenz: 0,16%
•5-10% mit Erkrankungsalter < 40
•F = M
Morbus Parkinson
• Alpha-Synukleinhaltige intrazelluläre Lewy-
Körperchen (eosinophile Einschlusskörper)
• Mikro- und Astroglia-AktivierungBrrak, Cell Tissue Rep 2004
Morbus Parkinson – histol. Stadien
Doty, Nat Rev Neurol 2012
Braak und Tredici, Neurol 2008
• Im Verlauf der Erkrankung Verlust von
Neuronen in
• Ncl. Dorsalis n. vagi
• Bulbus olfactorius
• Locus coeruleus (noradrenerg)
• Raphe-Kerne (serotoninerg)
• Substantia nigra pars compacta
(dopaminerg)
• Ncl. Basalis Meynert (cholinerg)
• Cortex
Morbus Parkinson – histol. Stadien
Pathophysiologie
Gene
(monogen)
5-10%
Gene und Umwelt
(komplex genetisch)
90-95%
Pestizide
Trauma
Mangan
BrunnenwasserNeuroleptika
CO
Kaffee (schwarz)Rauchen
Quelle Abb.: C. Klein
Genetische Komponente
Chorea Huntington
Spinocerebelläre Ataxie
Dystonie
Parkinsonismus
Familiär
Sporadisch
Akinese
Akinese: Bewegungsverarmung
Bradykinese: Bewegungsverlangsamung
Hypokinese: verminderte Bewegungsamplitude
Hypomimie, Hypophonie, Dysphagie
verminderte Mitbewegungen, red. Geschicklichkeit, Mikrographie, Bradydiadochokinese
kleinschrittiger Gang, Start- und Wendehemmung, Festination, Freezing
Video
entfernt
Video
entfernt
Video
entfernt
Akinese
Mikrographie Kleinschrittiger Gang
Start- und Wendehemmung
Freezing
Video
entferntEntfernt
(Ruhe)-Tremor
4-6 Hz, typischerweise distale Extremitäten
Pill-rolling Tremor
Video
entfernt
Haltungsinstabilität
Pull-Test: Verlust der Haltereflexe
Video
entfernt
Weitere motorische Symptome
• Haltungsstörung
• Sturzneigung / Stürze (späteres Stadium)
• Dystone Haltungen bis hin zur Kamptokormie
• Enthemmungsphänomene positiv (Palmomentalreflex, Glabellareflex)
Bilder von Jankovic
Kamptokormie: Vorbeugung beim Gehen und
Stehen, nicht aber im Sitzen und Liegen
Typen des M. Parkinson
Typen
Äquivalenztyp Akinetisch-rigider Typ Tremordominanz-Typ
Nicht-motorische Symptome
• Neuropsychiatrisch
• Depression: 25-50%
• Demenz: 25-35% aller Patienten (RF: Alter, Erkrankungsdauer, Schwere)
• Psychose: 16-40%
• Angststörung: 20-30%
• Autonome Dysfunktion
• Riechstörungen
• Schlafstörungen
• Fatigue
• Schmerzen
• Somatosensible Beschwerden einschließlich Schmerzen
Doty, Nat Rev Neurol 2012
Bewertungsskalen
Hoehn und Yahr-Skala
0 Keine Anzeichen der Erkrankung
1 Einseitige Erkrankung
1,5 Einseitige Erkrankung und axiale Beteiligung
2 Beidseitige Erkrankung ohne Gleichgewichtsstörungen
2,5 Leichte beidseitige Erkrankung mit Ausgleich beim Pull-Test
3 Leichte bis mäßige beidseitige Erkrankung, leichte Haltungsinstabilität
4 Starke Behinderung, kann noch ohne Hilfe laufen und stehen
5 Ohne Hilfe an dem Rollstuhl gefesselt oder bettlägerig
UPDRSIII (motorischer Teil)
Unified Parkinson Disease Rating Scale
Punkte zwischen 0 und 108
Diagnostik
• L-Dopa-Test
• CCT / MRT
• Ggf. neuropsychol. Untersuchungen
• Hirnparenchymsonographie
• PET und SPECT
• Polysomnographie
CCT / MRT
Normaldruck-
hydrocephalus
Zerebrale
Mikroangiopathie
- Vaskuläres PS
Tumor, z.B. im Bereich
des Frontallappens
• Zum Ausschluss von Differentialdiagnosen (sympt. Parkinsonsyndrom)
Medikamentenanamnese
• Einnahme bestimmter Medikamente?
Psychopharmaka/Neurolepti
ka
Medikamente gegen
Übelkeit
Stimmungsstabilisierer
(Lithium)
Calcium-Antagonisten
(Flunarizin)
Medikament gegen
Epilepsie
(Valproinsäure)Quelle Abb.: www.
PET /SPECT
• Ggf. nuklearmedizinische Untersuchung
FP-CIT SPECT
Cummings et al., Brain 2011
PET in der Differentialdiagnose
Normal
Essentieller Tremor
Auffällig
M. Parkinson
Video
entfernt
Video
entfernt
Hirnparenchymsonographie
Ultraschall
vorn hinten
Substantia
nigra
Hirnparenchymsonographie
normal
M. Parkinson
Therapie
• Bisher keine neuro-restaurative Therapie
• Wirkstoffgruppen:
• Levodopa / Decarboxylase-Hemmer
• Dopaminagonisten
• Anticholinergika
• Amantadin
• COMT-Hemmer
• MAO-B-Hemmer
Levodopa
• Levodopa + Benserazid (Madopar)
• Levodopa + Carbidopa (Nacom)
• Levodopa + Carbidopa – Entacapon (Stalevo)
• Akinese > Rigor > Tremor
• HWZ 50-120 min
• Gabe 30 min vor oder 60 min nach Mahlzeiten
• Kombination mit nicht-liquorgängigen Decarboxylase-Hemmern
• Bei abruptem Absetzen Gefahr des malign. L-Dopa-Entzugssyndrom
Dopamin-Agonisten
• Nicht-ergoline DA: Ropinirol (Requip), Pramipexol (Sifrol), Rotigotin
(Neupro), Piribedil (Clarium), Apomorphin (APO-go, APO-go Pen)
• Nebenwirkungen:
• Neurologisch: Schläfrigkeit
• Psychisch: Psychosen, Impulskontrollstörungen, Verwirrtheit, Halluzinationen
• Allgemein: Hypotonie, gastroint. Beschwerden, Ödeme
• (ergoline DA: Herzklappenfibrosen)
• Cave: Wirkungsverminderung durch Dopamin-Antagonisten (MCP,
Neuroleptika)
Weitere
• Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmer
• Hemmung des Abbaus von Levodopa in Peripherie (Entacapon, Tolcapon) und
zentral (Tolcapon)
• Tolcapon: Leberwertkontrollen vorgeschrieben
• Monoaminooxidase-B (MAO-B)-Hemmer
• Hemmung des Abbaus von Dopamin (Rasagilin, Selegilin) unds zustzlich
stimulierender Amphetamin-Effekt (Selegilin)
• Möglicher krankheitsmodifizierender Effekt von Rasagilin
• Kontraindikation: u.a. Komb. Mit anderen MAO-Hemmern, Fluoxetin und
Fluvoxamin
Weitere
• NMDA-Antagonisten
• Amantadin
• Dosisanpassung bei Niereninsuff.
• Keine Gabe nach 16 Uhr (Schlafstörungen, Verwirrtheit)
• Anticholinergika
• Vor allem tremorwirksam
• Ungünstiges Nebenwirkungsspektrum bei Älteren (Zunahme kogn. Defizite)
Therapie
• Initialtherapie
• < 70 J. (biologisch):
• Akinetisch: DA oder MAO-B-Hemmer oder Amantadin, bei unzureichender
Symptomkontrolle zusätzlich Levodopa / im Verlauf Kombination, z.B. COMT-H
• Tremordominant: ggf. Anticholinergikum, sonst DA oder Levodopa
• >70 J. (biologisch):
• Monotherapie Levodopa, ggf. Kombination COMT-H, DA, MAO-B-H
• Möglichst keine Anticholinergika
Verlauf
Sy
mp
tom
e
Dia
gn
ose
1-3 Jahre~5-15
Jahre
3-5-10 Jahre >10-15 Jahre
Geruchsstörung
Depression
Schlafstörungen
„Honeymoon“Motor. Komplikationen
Demenz
• Lebenserwartung im
Mittel reduziert
• 20 Jahre bis
Pflegebedürftigkeit
• Tremordominanztyp
günstiger
Motorische Komplikationen
Wearing off
Peak-dose-Dyskinesien
OFF, OFF-Dystonie
Therapie des fortgeschr. M. Parkinson
Duodopa-Pumpe Apomorphin
Pumpe / Pen
Tiefe Hirnstimulation
STN / ViM / GPi
Quelle Abb.: Abbvie, LicherMT, Medtronic
Atypische Parkinsonsyndrome
• ~10% aller Parkinsonsyndrome
• Früher Parkinson-Plus-Syndrome
• Formen:
• Multisystematrophie (MSA-P (früher SND)) (MSA-C (früher OPCA))
• Progressive Supranukleäre Paralyse (PSP)
• Lewykörperchen-Demenz
• Corticobasale Degeneration
• Meist schlechtes Ansprechen auf Levodopa
Multisystematrophie
• Synukleinopathie, oligodendrogliale Einschlüsse
• Ähnliches Erkrankungsalter wie M. Parkinson, aber rascherer Verlauf
• Symptome:
• Parkinsonsymptome, meist symmetrisch (MSA-P)
• Kleinhirnzeichen (MSA-C)
• Pyramidenbeteiligung
• Autonome Störungen
• Weitere red flags: inspiratorischer Stridor, REM-Schlaf-Verhaltensstörung,
Dystonien (z.B. Antecollis)
Video
entfernt
Multisystematrophie
MRT
Hot cross bun sign Putaminaler Randsaum, Putamenatrophie
PET / SPECT
Kontrolle IPS MSA
Prä- und postsynaptische
dopaminerge
Neurotransmissions-Störung
PSP
• Tauopathie, tau-positive Ablagerungen
• 2 Formen:
• Richardson-Syndrom (klassische PSP)
• PSP-P
• Symptome:
• Okuläre Symptome (erstaunter Blick, typisch: vertikale supranukleäre Blickparese)
• Frontale Dysfunktion (Applauszeichen, Wortflüssigkeit, subkortikale Demenz)
• Axial betonter Rigor, ausgeprägte Haltungsinstabilität mit Stürzen innerhalb der
ersten beiden Jahre
• Früh Dysphagie und Dysarthrie
• Oft Dystonie (Retrocollis), Chorea
Video
entfernt
PSP
MRT
Mittelhirnatrophie Hummingbird-Zeichen
PET / SPECT
Prä- und postsynaptische dopaminerge
Neurotransmissions-Störung
Dystonien - Einteilung
Klinische Charakteristika Ätiologie
Erkrankungsalter
Verteilungsmuster
Zeitliches Auftreten
…..der Dystonie
Isoliert oder kombiniert
Andere Organmanifestationen
…..von assoziierten Merkmalen
Pathologie des ZNS?
Vererbt oder erworben
Albanese et al., Mov Disord 2013
Primär, sekundär,
heredodegenerativ
Einteilung
Ätiologie
…..
Vererbt oder erworben
• Erworben
• Neurologische Erkrankungen, ZNS-Infektion, Tumor, Stroke, Blutung,
Medikamente, Asphyxie
• Verteilung: oft Hemidystonie oder oromandibulär
• Abzugrenzen: sporadisch ohne Vererbungsmodus
Vorlesung 29.6.2015
Frau Prof. C. KleinNeurogenetische Erkrankungen
Einteilung
Klinische Charakteristika
…
Verteilungsmuster
…
…..der Dystonie
Prävalenz 30-40/100.000
Bis 90% fokal
Video
entfernt
Klinische Charakteristika
• Ko-Kontraktion von agonischen und antagonistischen Muskeln
• abnorme Haltungen und repetitive, oft irreguläre Bewegungen
• Verlust der Willkürmotorik
• Übergang auf benachbarte, nicht-dystone Muskeln (overflow)
• Spiegel-Dystonie (mirror dystonia)
• Geste antagonistique
Patientenbilder entfernt
Pathophysiologie
Albert Londe, 1889
Blepharospasme hysterique
Somatotopie des motorischen Systems
Rodriguez-Oroz et al., Lancet Neurol 2009
Gestörte surround Inhibierung
Hallett, Neurobiol Dis 2011
Chiken et al., J Neurosci 2008
Normal Dystonie
erwünschtes motorisches
Programm dystone Bewegungen
Pathophysiologie
Hallett, Neurobiol Dis 2011
Verlust von Inhibition
gestörte somatotope Organisation
vergrößerte und sich überlappende rezeptive Felder
Störung der Verarbeitung sensorischer Informationen
veränderte sensomotorische Plastizität
Vererbt – erworben?
?
Quelle Abb.: www.
Vererbt – erworben?
Umweltfaktoren
GenetikDYT6
DYT1
Trauma
Übergebrauch
trockene Augen
juvenile
monogene Formen
adulte sporadische
Formen
strukturelle Veränderungen
Putamen D2 Rezeptoren
Abnorme Plastizität Verlust von Inhibition
Motorische Symptome
Nichtmotorische Symptome
GABA
Diagnostik der Dystonien
• Ausführliche Anamnese (Medikamente, Familienanamnese,
frühere Erkrankungen (Encephalitis, stroke etc.))
• MRT / CCT: Ausschluss struktureller Läsionen
• Zervikale Dystonie: ggf. HWS-MRT
• Labor: Ausschluss Morbus Wilson, Schiddrüsenwerte
• Elektrophysiologie (Blinkreflex bei Blepharospasmus)
• Genetik (je nachdem)
• Levodopa-Test (dopa-responsive Dystonie?)
Therapie der Dystonien
• Medikamentös:
• Levodopa! (Monotherapieversuch bei Kindern und (jüngeren) Erwachsenen
(dopa-responsive Dystonie)
• Botulinumtoxin A intramuskulär (vor allem bei fokalen Formen)
• Trihexyphenidyl (Artane®) – oft wenig wirksam, oft geringe Toleranz
• Versuch mit Tetrabenazin (Nitoman®), Baclofen, Benzodiazepine, Carbamazepin)
• Operativ:
• Stereotaktische Operation Tiefe Hirnstimulation (GPi) bei schweren Verläufen,
vor allem generalisiert und segmental, aber auch zervikal und andere (wie z.B.
tardive Syndrome)
• Physiotherapie
• Psychotherapeutische Unterstützung
GPi-DBS
präoperativ
postoperativ
Video
entfernt
Video
entfernt
Tremor
• Ursachen:
• Physiologischer Tremor
• Gesteigerter physiologischer Tremor
• Essentieller Tremor
• Primär-orthostatischer Tremor
• Dystoner Tremor
• Parkinsontremor
• Cerebellärer Tremor
• Holmes-Tremor
• Medikamenten- und Toxin-induzierter Tremor (Lithium, Valproat, Beta-
Sympathomimetika, Neuroleptika, andere)
• Tremor bei peripheren Neuropathien
• FXTAS
• Psychogener Tremor
Gewicht von 500 g – Abnahme der
Frequenz um > 1 Hz
Essentieller Tremor
• Definition: Haltetremor, häufig in Verbindung mit Aktionstremor,
Frequenz meist 5-10 Hz
• Oft symmetrisch, gelegentlich cerebelläre Symptome
• Besserung durch kleine Mengen Alkohol, Verschlechterung durch psychischen Stress
• Oft positive Familienanamnese (~70%), autosomal dominant
• Zusatzdiagnostik: Labor, cMRT, ggf. Polygraphie, FP-CIT-SPECT,
TCS
• Therapie:
• Medikamentös: Propanolol (30-320 mg/die, langsam eindosieren, EKG, Primidon
(langsam eindosieren, cave ältere Patienten), Kombination aus beiden.
• Stereotaktische Operation Tiefe Hirnstimulation (ViM)