This work has been digitalized and published in 2013 by Verlag Zeitschrift für Naturforschung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Commons Attribution4.0 International License.

Dieses Werk wurde im Jahr 2013 vom Verlag Zeitschrift für Naturforschungin Zusammenarbeit mit der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung derWissenschaften e.V. digitalisiert und unter folgender Lizenz veröffentlicht:Creative Commons Namensnennung 4.0 Lizenz.

Eine Methode zur C-Methylierung cyclischer /3-Dicarbonyl-Verbindungen A Method for the C-Methylation of Cychc /9-Dicarbonyl Compounds

Erich Ziegler*, Otto S. Wolfbeis und Iris Trummer Institut für Organische Chemie, Karl Franzens Universität, A-8010 Graz, Austria

Frau Prof. Dr. et Mag. Helga Wittmann, am hiesigen Institut zur Vollendung des 60. Lebensjahres mit den besten Wünschen gewidmet Z. Naturforsch. 37b, 105-107 (1982); eingegangen am 20. Juli 1981 Enamine Reduction, Catalytic Hydrogenation, Boron Hydride Reduction, C-Methylation

Cyclic /5-dicarbonyl compounds (1, 4, 7, 10) were reacted with either aniline or urea in the presence of trimethoxymethane to give the enamines 2, 5, 8 and 11, resp. The latter were reduced with hydrogen over palladium-charcoal or with the dimethylamine-boron-hydride complex to give the C-methylated /3-dicarbonyl compounds 3, 6, 9 and 12, resp. in moderatly to good overall yields.

Wir versuchten, aus den leicht zugänglichen En-aminen [1 ,2 ] des Typs B mit Hilfe geeigneter Reduktionsmittel die sonst schwer erhältlichen Mannich-Basen von 1.3-Dicarbonylen (Typ A) zu synthetisieren. Dabei haben wir eine zweistufige Methode zur C-Methylierung solcher CH2-acider Systeme gefunden, die als Ergänzung zu bestehen-den Darstellungsweisen [3] angesehen werden kann.

OH

A.Q..H i Hg—Pd/C

B

yR H2-Pd/C

Unterwirft man die aus den Cyclohexan-1.3-dionen l a - d mit Trimethoxymethan und Anilin erhältlichen Enamine 2a-d solange der katalyti-schen Reduktion mit Wasserstoff über Palladium-Aktivkohle (Pd/C), bis keine Gasaufnahme mehr stattfindet, so kann man die C-methylierten 1.3-Diketone (bzw. deren Enole) 3a-d isolieren. Die Ausbeuten betragen bis zu 79% d.Th.

Auch die ebenso einfach zugänglichen [4] Harn-stoffderivate 2e-g können mit überschüssigem Di-methylamin-Borhydrid (Me2NH-BH3)a in Eisessig in die C-Methyl-1.3-diketone 3a-d übergeführt werden.

a Unser Dank gilt der Fa. Bayer-AG (Leverkusen) für die Zu Verfügungsteilung dieses Reagenzes.

* Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. E. Ziegler. 0340-5087/82/0100-0105/$ 01.00/0

o

la-d 2a-g 3a-d

1, 2,3 R1 R2 R3

a H H Ph b CH3 CH3 Ph c -(CH2)5- Ph d H Ph Ph e H H CONH2 f CH3 CH3 CONH2

S -(CH2)5- CONH2 h H Ph CONH2

a 0 r\

C^0' ~'Qyo^o 5a,b

5a: R = Ph 5b: R = CONH2

Weitere cyclische /5-Dicarbonyle, welche nach diesem Verfahren zuerst in die Enamine übergeführt und dann mit Wasserstoff-Pd/C zu 6 bzw. 9 redu-ziert werden können, sind das Spirolacton 4 und das Triacetsäurelacton 7. Ebenfalls mit dem Dimethyl-amin-Borhydrid-Komplex ließen sich die Harnstoff-enamine 5 b und 8 b sowie 11 (erhalten aus dem Cumarin 10) glatt zu 6, 9 bzw. 12 reduzieren. 9 winde als Metabolit aus Penicillium-stipitatum-Kulturen isoliert [5].

106 E. Ziegler et al. • Eine Methode zur C-Methylierung cyclischer /?-Dicarbonyl-Verbindungen

In der Literatur finden sich Angaben über die Reduktion von Aminomethylenbarbitursäuren zu den entsprechenden C-Methylderivaten. Als Reduk-tionsmittel wurden Wasserstoff-Pd/C [6] bzw. Tri-ethylammoniumformat [7] verwendet.

OH O H 0H Ä—* utf— ÄCHj 9 7

8a: R = Ph 8b: R = CONHa

ÜH

8a,b

0 ^ 0 10

O H O OH ccX̂ o&r 11 12

Wir haben auch andere Reduktionsmittel hin-sichtlich ihrer Eignung zur reduktiven Darstellung von C-Methyl-1.3-dicarbonylVerbindungen unter-sucht. Doch weder Natriumborhydrid (in Methanol) noch metallisches Natrium oder Magnesium waren geeignet. Triethylamin und Ameisensäure (nach Art einer Leukart-Wallach-Reaktion [8]) lieferten sehr unterschiedliche Ergebnisse.

Der aufgezeigte Syntheseweg sollte als C-Methy-lierungsverfahren vor allem dort von präparativem Interesse sein, wo die Einführung der Methylgruppe schon bei der Darstellung der /S-Dicarbonylverbin-dung nicht ohne weiteres möglich ist (z.B. bei l a , l b und 7).

Experimenteller Teil

Die Darstellung der Verbindungen 2 und 5 [1 b, 4] und 8 a [2 b] wurden bereits beschrieben.

6-Methyl-3-ureidomethylen-3H-pyran-2.4-dion (8b) Zu einer Lösung von 1,26 g (10 mmol) Triacet-

säurelacton (7) in 10 ml heißem Eisessig fügt man 0,60 g (10 mmol) Harnstoff (fein zerrieben) in 2 ml warmem Dimethylformamid (DMF). Anschließend versetzt man bei 60 °C mit 1,50 g (14 mmol) Tri-methoxymethan und hält 1 h bei dieser Temperatur. Beim Abkühlen scheidet sich das Produkt 8 b in schwach rötlich verfärbten Kristallen ab, welche aus Eisessig umkristallisiert werden können. Schmp. 210 °C (Zers.). Ausbeute 1,29 g (66%). I R (KBr): 3425, 3265, 1730, 1708, 1670, 1645 und 1625 cm-i. - iH-NMR (CF3COOD): 1,95 und 2,05 (zwei s, zus.

3H, E/Z-Isomere), 5,82 und 6,07 (2 s, zus. 1H, E/Z-Isomere), 6,80 (Br. s, 2H, NH2), 8,20 und 8,35 (2 d, zus. 1H, = C H - , E/Z-Isomere). - M S : m / e = 196(M+)

C8H8N204 (196,16) Ber. C 48,99 H 4 , l l N 14,28, Gef. C 48,77 H 4,12 N 14,01.

3- Ureidomethylen-chroman-2.4-dion (11)

11 erhält man in Analogie zu 8 b aus 1,62 g (10 mmol) 4-Hydroxycumarin, 0,60 g (10 mmol) Harnstoff und 1,50 g (14 mmol) Trimethoxymethan in farblosen Blättchen vom Schmp. 222 °C. Ausb. 1,81 g (78%). I R (KBr): 3400, 3320, 3240, 1732, 1710, 1642 und 1612 cm - 1 . - iH -NMR (D6-DMSO): 7,20 (br.s, 2H), 7,25-8,05 (m, 4H), 8,57 und 8,72 (2d, «7=13 Hz, zus. 1H, E/Z-Isomere), 10,97 und 11,94 (2 d, J = 13 Hz, zus. 1H, E/Z-Isomere).

CuH8N204 (323,20) Ber. C56,90 H 3,47 N 12,06, Gef. C56,85 H3,52 N 11,99.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur katalytischen Reduktion mit Palladium-Aktivkohle

5 mmol 2-Anilinomethylen-1.3-dicarbonyl (2a-d, 5 a oder 8 a) werden in 150 ml Ethanol gelöst und mit 0,1 g Palladium auf Aktivkohle (5%) versetzt. Die Lösung wird in einer Schüttelbirne solange mit Wasserstoff behandelt, bis kein Gas mehr aufgenom-men wird. Danach filtriert man von der Aktivkohle ab und engt bis zur Trockene ein. Der Rückstand wrird in Benzol oder Essigester aufgenommen, durch Anreiben zur Kristallisation gebracht und aus dem in Tab. I angegebenen Lösungsmittel kristallisiert. Schmelzpunkte, Kristallformen, Ausbeuten, analy-tische und spektrale Daten finden sich in den Tabn. I und II.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reduktion mit Dimethylaminoboran

5 mmol der Verbindung 2e-h, 5 b, 8b oder 11 wer-den in 25 ml Eisessig gelöst bzw. suspendiert. Aus 0,37 g (6,5 mmol) Dimethylamin-Borhydrid-Kom-plex und weiteren 25 ml Eisessig bereitet man eine zweite Lösung, die zur ersten bei Raumtemperatur langsam zugetropft wird. Man erhitzt anschließend 1 h unter Rückfluß. Fällt nach dem Erkalten der Reaktionslösung ein Niederschlag aus, so saugt man diesen ab. Andernfalls wird der Eisessig im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt und dann filtriert. Man kristallisiert aus dem in Tab. I angegebenen Lösungsmittel um. Schmelzpunkte, Kristallformen, Ausbeuten und analytische Daten finden sich in Tab. I, spektrale Angaben in Tab. II .

E. Ziegler et al. • Eine Methode zur C-Methylierung cyclischer /3-Dicarbonyl-Verbindungen 107

Tab. I. Physikalisch-chemische und analytische Daten der durch Hydrierimg erhaltenen Verbindungen 3, 6, 9 und 12.

Verbindung Schmelzpunkt [°C] (Krist. aus)

Farbe und Kristallform

Ausbeute [ % d.Th.]

Summenformel (Molmasse) Ber.

Gef.

Analyse [ % ] C H C H

3a 205 (Dioxan)

farblose Balken

71 C7H10O2 (126,16)

66,65 66,60

7,99 8,05

3b 170 (Benzol)

farblose feine Spieße

62 C 9 H 1 4 O 2 (154,21)

70,10 70,23

9,15 9,25

8c 190 (Benzol)

farblose Spieße

79 C12H8O2 (194,27)

74,19 74,36

9,34 9,67

3d 202 (Z) (Benzol)

farblose Blättchen

63 CI3H1402 (202,25)

77,20 77,40

6,98 6,97

6 185 (Benzol)

farblose Balken

60 C11H16O3 (196,25)

67,32 67,15

8,22 8,29

9 213 (Dioxan)

farblose Rhomben

65 C7H8O3 (140,14)

60,00 59,96

5.75 5.76

12 228 (Chlorbenzol)

farblose Rhomben

60 C10H8O3 (176,17)

68,18 68,18

4,58 4,50

Tab. II. IR- und XH-NMR-spektroskopische Daten der durch Hydrierung erhaltenen Verbindungen 3, 6,9 und 12.

Ver-bindung

IR-Spektren [KBr, cm"1] iH-NMR-Spektren in DMSO (<5-Einheiten, gegen TMS = 0)

3a 2980, 2600, 1652, 1570 1,55 (s, 3H); 2,10-2,60 (m, 6H); 10,15 (br.s, 1H) 3b 3000, 2680, 1660, 1620, 1588 0,98 (s, 6H); 1,57 (s, 3H); 2,20 (s, 4H); 10,08 (br.s, 1H) 3c 2970, 2710, 1655, 1625, 1568 1,35 (s, 10H); 1,55 (s, 3H); 2,25 (s, 4H); 10,00 (br.s, 1H) 3d 3275, 2985, 1635, 1595, 1558 1,60 (s, 3H); 2,30-2,75 (m, 5H); 7,30 (s, 5H) 6 2975, 2690, 1685, 1650, 1625 1,47 (s, 10H); 1,62 (s, 3H); 2,50 (s, 2H); „Hydroxylproton" fehlt 9 2910, 2690, 1680, 1640, 1578 1,78 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 5,99 (s, 1H); 10,85 (br.s, 1H)

12 3230, 1715, 1682, 1645, 1625 2,06 (s, 3H); 7,15-8,05 (m, 4H); 11,10 (br.s, 1H)

[1] a) O. S. Wolfbeis und E. Ziegler, Z. Naturforsch. 31b, 514 (1976); b) ibid. 31b, 1519 (1976); c) H. Wipfler, E. Ziegler und O. S. Wolfbeis, Z. Naturforsch. 33b, 1016 (1978); d) O. S. Wolfbeis, Monatsh. Chem. 112, 369 (1981); Chem. Ber. 114, 3471 (1981).

[2] a) G. Zacharias, O. S. Wolfbeis und H. Junek, Monatsh. Chem. 105, 1283 (1974); b) P. Ollinger, O. S. Wolfbeis und J. Junek, Monatsh. Chem. 106, 963 (1975).

[3] H. O. House, „Modern Synthetic Reactions", Benjamin Press, Inc., S. 167, New York 1965.

[4] I. Trümmer, E. Ziegler und O. S. Wolfbeis, Synthesis 1981, 225.

[5] Th. M. Harris, C. M. Harris und K. B. Hindley, Fortschr. Chem. Org. Naturstoffe 31, 217 (1974), Verbindimg 24.

[6] J. W. Clarke, Lewis und M. J. Thompson, J. Chem. Soc. 1959, 2401.

[7] M. Sekiya und C. Yanahara, Chem. Pharm. Bull. 17, 810 (1969).

[8] M. L. Moore, Org. Reactions 5, 301 (1949).