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Aus dem Institut und Poliklinik für Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. H. Drexler
Zum Zusammenhang zwischen der allergenen Potenz von
chemischen Stoffen und ihrer dermalen Penetration
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
vorgelegt von
Christoph Grobe
aus
Vinzier
Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Tag der mündlichen Prüfung: 12.11.2013
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler
Gutachter: Prof. Dr. med. H. Drexler
Prof. Dr. rer. nat. T. Göen
Diese Dissertation ist meiner Frau Beatrix-Cornelia Männl-Grobe gewidmet, die mir die
Unterstützung und den Rückhalt für die Durchführung dieser Arbeit gegeben hat
und mir immer zur Seite stand.
Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung 1 1 Einleitung 4 2 Ziele der Studie 6
3 Allgemeiner Teil zur Hautpenetration 6 3.1 Hautphysiologische Grundlagen 6 3.2 Mathematische Modelle zur Vorhersage der Hautpenetration 7 4 Material und Methoden 8
4.1 Auswahl der Allergene 8 4.2 Klassifizierung der Allergene anhand der allergenen Potenz 8 4.3 Physikochemische Eigenschaften der Allergene 9 4.4 Auswahl der mathematischen Modelle 10
4.4.1 Das Modell nach Fiserova-Bergerova et al. 10 4.4.2 Das Modell nach Guy und Potts 11 4.4.3 Das Modell nach Wilschut et al. 11 4.5 Statistische Analyse 12
5 Ergebnisse 14 5.1 Physikochemische Eigenschaften der Kontaktallergene 14
5.2 Beziehung zwischen den physikochemischen Eigenschaften 17 5.2.1 Beziehung zwischen experimentellen und vorhergesagten LogP 18
5.2.2 Beziehung zwischen Molekulargewicht und LogP 19 5.2.3 Beziehung zwischen Molekulargewicht und Wasserlöslichkeit 20 5.2.4 Beziehung zwischen Wasserlöslichkeit und LogP 21
5.3 Dermale Penetrationsparameter 22 5.3.1 Dermale Penetrationsraten der Allergene 22
5.3.2 Permeabilitätskoeffizienten der Allergene 23 5.4 Zusammenhang zwischen den physikochemischen Eigenschaften
und dem Flux 25 5.5 Zusammenhang zwischen den physikochemischen Eigenschaften
und den Permeabilitätskoeffizienten 26 5.6 Korrelationen zwischen den mathematischen Modellen 27
5.6.1 Korrelation der Modelle von Guy und Potts und Fiserova-Bergerova et al. 27
5.6.2 Korrelation der Modelle von Fiserova-Bergerova et al. und Wilschut et al. 28
5.6.3 Korrelation der Modelle von Guy und Potts und Wilschut et al. 29
5.7 Korrelation der Permeabilitätskoeffizienten 30 6 Diskussion 32 6.1 Volkswirtschaftliche Bedeutung allergischer Hauterkrankungen 32 6.2 Einflussfaktoren für die Sensibilisierung der Haut 33 6.3 Sensibilisierungspotenz von chemischen Stoffen 34
6.4 Ermittlung der dermalen Penetration mittels mathematischer Modelle 35 6.5 Wertigkeit der mathematischen Modelle 36
6.6 Zusammenhang zwischen der allergenen Potenz und dermaler Penetration von Kontaktallergenen 37
7 Schlussfolgerungen 40 8 Literaturverzeichnis 41
9 Bemerkung 46 Abkürzungsverzeichnis 47 Glossar 48
Danksagung 49 Lebenslauf 50
1
Zusammenfassung
Hintergrund und Ziele
Die Höhe der perkutanen Aufnahme von chemischen Stoffen am Arbeitsplatz
wird häufig als Grundlage für die Entstehung einer Sensibilisierung
angenommen. Es existieren jedoch kaum Studien, die diesen Zusammenhang
belegen. Im Rahmen dieser Dissertation wurde geprüft, ob die dermale
Penetrationshöhe in Abhängigkeit von der allergenen Potenz von chemischen
Stoffen steht.
Methode
In der Datenbank von Schlede et al. (Toxicology 193:219–259 2003) sind 244
chemische Stoffe nach ihrer kontaktallergenen Potenz in 3 Kategorien
eingeteilt: A: bedeutendes Kontaktallergen, B: begründeter Hinweis auf
kontaktallergene Wirkung und C: unbedeutendes bzw. fragliches
Kontaktallergen. Für diese chemischen Stoffe wurden aus Datenbanken
physikochemische Eigenschaften (Molekulargewichte, Wasserlöslichkeiten
und Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (LogP)) ermittelt. Mittels dreier
auf diesen physikochemischen Eigenschaften basierenden mathematischer
Modelle, so von Fiserova-Bergerova et al. (Am J Ind Med 17:617–635 1990),
Guy und Potts (Am J Ind Med 23:711–719 1993) und Wilschut et al.
(Chemosphere 30:1275–1296 1995), wurden dermale Penetrationsraten
(Fluxe) und Permeabilitätskoeffizienten (Kp) berechnet. Die errechnete
dermale Penetrationshöhe wurde in Beziehung zur allergenen Potenz der
Stoffe gesetzt.
Ergebnisse und Beobachtungen
Auf Gruppenbasis zeigten unbedeutende Kontaktallergene eine höhere
Penetration durch die Haut als bedeutende Kontaktallergene. Gemessen an
Kp waren diese Unterschiede statistisch signifikant. Dies steht im Widerspruch
zur bisherigen Annahme in der Literatur, dass chemische Stoffe, die schneller
die Haut durchdringen, in der Regel auch eine höhere allergene Potenz
besitzen.
2
Praktische Schlussfolgerungen
Die Ergebnisse dieser Studie lassen zweifeln, dass die dermal penetrierte
Menge eines chemischen Stoffes hinsichtlich seiner Sensibilisierungspotenz
entscheidend ist. Da die für die Entstehung einer Sensibilisierung
entscheidende Rolle spielenden Langerhans Zellen mit ihren Tentakeln die
Hautoberfläche erreichen können, dürfte eher die Expositions- bzw.
Kontaktdauer ausschlaggebend für die Sensibilisierungshäufigkeit sein.
3
Abstract
Background and Goals
The amount of percutaneous incorporation of chemical substances at the
workplace is often assumed to be the basis for the development of a
sensitization. However, there are few studies supporting this relationship. In
this study it was tested, whether the allergenic potency of substances
correlates to its amount that penetrates through the skin.
Method
In the database provided by Schlede et al. (Toxicology 193:219–259 2003)
there are 244 chemical compounds, divided by their allergenic potency in
three categories. A: significant contact-allergen, B: plausible indication of
contact-allergen, and C: insignificant or questionable contact-allergen. The
physico-chemical parameters of the chemical substances were obtained from
international databases: Molecular weight, water solubility, and octanol-water-
partition-coefficient (LogP). The flux as a gauge for the dermal absorption of
chemical compounds and the permeability coefficient were calculated from
these parameters according to mathematical models of Fiserova-Bergerova et
al. (Am J Ind Med 17:617–635 1990), Guy and Potts (Am J Ind Med 23:711–
719 1993) and Wilschut et al. (Chemosphere 30:1275–1296 1995). The
dermal penetration was correlated to the allergenic potency of the chemicals.
Results and observations
On the group basis, weak contact allergens showed higher skin penetration
than significant contact allergens. Considering the permeability coefficients
these differences were statistically significant. This is in contrast to the
assumption in literature of faster penetrating chemicals usually having a
higher allergenic potency.
Practical conclusions
The results of this study raise doubt that the dermally penetrating amount of a
chemical substance is key to its allergenic potency. As the Langerhans cells,
playing an important role in the development of a sensitization, may reach the
4
skin surface with their tentacles, the duration of exposure should be more
decisive for the development of sensitization.
1 Einleitung
Chemische Stoffe zeigen in Abhängigkeit von ihrer Struktur und physiko-
chemischen Eigenschaften wie insbesondere des Molekulargewichts und des
Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (LogP) eine unterschiedliche
dermale Penetrationshöhe. Auch wenn bei der Exposition an Arbeitsplätzen
meistens die inhalative Aufnahme im Vordergrund steht, hat neuere Literatur
gezeigt, dass bei manchen Stoffen die dermale Aufnahme von größerer
Bedeutung ist als bisher angenommen wurde. So wurde z.B. für den
Glykolether 2-Butoxyethanol demonstriert, dass die dermale Aufnahme von
größerer Bedeutung ist als die inhalative Aufnahme [26]. Bei der 50%
wässrigen Lösung von 2-Butoxyethanol über 60 min auf eine Hautoberfläche
von 1000 cm² wäre die dermale Aufnahme 3- bis 4-mal höher als die
inhalative Aufnahme während einer 8-stündigen Exposition in Höhe der
maximalen Arbeitsplatzkonzentration (MAK-Wert) [26]. Dabei fand sich bei 2-
Butoxyethanol sogar bis zu der 25% (v/v) wässrigen Konzentration eine bis
zum Faktor 5 höhere dermale Penetration als beim unverdünnten Stoff [30].
Gelangen chemische Stoffe in Kontakt mit dem Organismus, können sie zu
toxischen Reaktionen führen oder Sensibilisierungen bzw. Allergien hervor-
rufen. Damit ein potentielles Allergen eine Hautsensibilisierung auslösen
kann, muss es in Kontakt mit den Langerhans Zellen der Haut gelangen.
Ungefähr 16% der Allgemeinbevölkerung in Deutschland ist gegenüber
Duftstoff-Mix, 13% gegenüber Nickel und 1,5 % gegenüber p-Phenylendiamin
sensibilisiert [40]. Die Gefahr für den Menschen wird jedoch nicht durch die
Häufigkeit des Auftretens von Allergien in der Allgemeinbevölkerung, sondern
insbesondere durch die allergene Potenz der chemischen Stoffe bestimmt
[27]. So ist z.B. Nickel in der Allgemeinbevölkerung ein häufiges Allergen, weil
die Verbreitung des Stoffes ubiquitär ist. Dagegen finden sich Allergien gegen
Dinitrochlorbenzol (DNCB) aufgrund seiner limitierten Verbreitung eher selten,
obwohl prinzipiell ein einziger Kontakt gegenüber DNCB ausreicht, um eine
Sensibilisierung auszulösen.
In einigen Berufszweigen ist die Häufigkeit des Auftretens von Kontakt-
allergien von großer sozioökonomischer und präventivmedizinischer
5
Bedeutung. Insbesondere im Friseurgewerbe hat dies in der Vergangenheit
zu hohen Ausfallzeiten und Folgekosten aufgrund von entstandenen
Arbeitsunfähigkeiten geführt. So machen bei Frauen die Branchen Friseure
(43,1%), Gesundheitswesen (23%) sowie Hauswirtschaft, Gaststätten,
Reinigung (9,7%) zusammen 75,8% der Fälle mit berufsbedingten
Hautkrankheiten aus. Bei Männern waren allein 41,9% der Fälle mit
berufsbedingten Hautkrankheiten in den drei Berufsgruppen Metall-
Oberflächenbearbeitung (20,2%), Bau/Betonherstellung (12,1%) sowie
Schlosser-/Kfz-Gewerbe (9,6%) vertreten. Dabei war mehr als die Hälfte
(52%) der Fälle auf eine Typ IV-Sensibilisierung zurückzuführen [11].
Da sich allergische Sensibilisierungen häufig zu Beginn der beruflichen
Tätigkeit manifestieren, kommt es oft vor, dass der Beruf bereits in jungen
Jahren aufgegeben werden muss. Das mediane Alter bei der Inzidenz von
berufsbedingten Hauterkrankungen (überwiegend Kontaktekzeme, zur Hälfte
allergisch bedingt) beträgt 25 Jahre [11]. In hautgefährdenden Berufen zeigt
ein großer Prozentsatz der Arbeiter eine geschädigte Haut [28, 32]. Basierend
auf arbeitsmedizinisch-toxikologischen Überlegungen erscheint es plausibel,
dass bei der Wahrscheinlichkeit des Eintritts einer Hautsensibilisierung der
dermale Flux von wichtiger Bedeutung sein kann. Diese Überlegungen
resultieren unter anderem aus Ergebnissen von arbeitsmedizinischen
Feldstudien, welche zeigen konnten, dass bereits eine leicht geschädigte
epidermale Barriere zu einer signifikant höheren Aufnahme von chemischen
Arbeitsstoffen und somit von potentiellen Allergenen führen kann [28, 32].
Der Hauptaufnahmeweg von chemischen Stoffen durch die Haut ist der inter-
oder intrazelluläre Transport [14]. Es konnte an einem ex vivo Hautmodell
demonstriert werden, dass auch die appendiale Route, insbesondere über die
Haarfollikel, einen bedeutenden Aufnahmepfad von chemischen Stoffen
darstellen kann [33].
Eine Exposition menschlicher Haut gegenüber potentiellen Allergenen ist ein
unvermeidbares Risiko im Alltag. Das Verständnis, wie sich Kontakt-
sensibilisierungen entwickeln, ist notwendig bei der Prävention allergischer
Hauterkrankungen. Als die wichtigsten Faktoren bei der Entstehung von
Hautsensibilisierungen werden die allergene Potenz von chemischen Stoffen
und die Höhe der dermalen Aufnahme diskutiert.
6
2 Ziele der Studie
Als eine Hypothese zur Erklärung großer Unterschiede in der Prävalenz einer
Hautsensibilisierung gegenüber Kontaktallergenen wird diskutiert, dass
chemische Stoffe mit starker allergener Potenz einen höheren dermalen Flux
als Stoffe mit niedriger allergener Potenz aufweisen müssen [27].
Das Ziel dieser Dissertation war es zu prüfen, ob die Stärke der allergenen
Potenz von chemischen Stoffen mit der Stärke ihrer dermalen Fluxe in
Beziehung steht und ob Stoffe mit einer höheren allergenen Potenz schneller
die Haut durchdringen als Stoffe mit niedriger allergener Potenz. Für dieses
Ziel wurde eine definierte Datenbank herangezogen, in der chemische Stoffe
hinsichtlich ihrer allergenen Potenz eingestuft wurden, und mathematische
Modelle zur Berechnung dermaler Penetrationshöhe verwendet.
3 Allgemeiner Teil zur Hautpenetration
3.1 Hautphysiologische Grundlagen
Die Haut ist flächenmäßig das größte Organ des Menschen. Sie dient als
Barriere für äußere Einflüsse, als Schutz vor Hitze und Kälte, als Speicher von
Wasser und als Sinnesorgan. Auf der Haut befindet sich ein Sebumfilm, der
von Talgdrüsen produziert wird und die Haut vor dem Austrocknen,
Infektionen und anderen exogenen Einflüssen schützt [44].
Die Haut lässt sich anatomisch in drei wesentliche Schichten unterteilen. Im
direkten Kontakt mit der Außenwelt steht das Stratum corneum. Darunter liegt
die Epidermis, dieser folgt die Dermis mit den darin u.a. befindlichen Schweiß-
und Talgdrüsen, Schmerz- und Bewegungsrezeptoren sowie Gefäßen und
Haarfollikeln. Das intakte Stratum corneum bildet die eigentliche Barriere
gegenüber der dermalen Aufnahme von chemischen Stoffen [45]. So konnte
durch das Abtragen des Stratum corneum mittels der Klebefilmabriss-Technik
(„Tape stripping“) eine erhebliche Steigerung der Hautpenetration von
chemischen Stoffen gezeigt werden [39]. Allerdings ist auch eine Aufnahme
über die Haarfollikel möglich, vor allem für kleine Moleküle [2]. Im Gegensatz
zum Stratum corneum sind die lebenden Schichten der Epidermis und der
7
überwiegend aus kollagenem Bindegewebe bestehenden Dermis für die
Funktion als Hautbarriere von geringerer Bedeutung. Der Mechanismus und
die Routen der dermalen Absorption bleiben jedoch auch weiterhin nicht
gänzlich geklärt [24].
3.2 Mathematische Modelle zur Vorhersage der
Hautpenetration
Die Penetrationshöhe eines chemischen Stoffes durch die Haut wird
insbesondere mittels des dermalen Fluxes (Flusses) quantitativ abgeschätzt.
Der Flux ist definiert als die Menge eines Stoffes (z.B. in mg oder µmol), die
die Haut durch direkten Kontakt über eine definierte Oberfläche (in cm²) in
einer bestimmten Zeiteinheit (Minuten oder Stunden) durchdringt [37]. Der Kp
gibt die Penetrationsgeschwindigkeit (in cm/h) eines chemischen Stoffes
durch die Haut an. Die Größenordnung der Hautpenetration hängt
insbesondere von der Expositionsform des chemischen Stoffes ab. Eine
beanspruchte Hautbarriere erhöht die dermale Aufnahme bzw. den Flux von
chemischen Stoffen [13, 28, 32, 35].
Nach derzeitiger Vorstellung ist die Hautpenetration ein passiver
Diffusionsprozess, der den Prinzipien der Fick‘schen Diffusionsgesetze
gehorcht. Da experimentelle Daten zur Hautpenetration nicht für alle
chemischen Stoffe gewonnen werden können, wurden mathematische
Modelle zur Abschätzung von Fluxen bzw. Kp entwickelt. Auch wenn diese für
die Abschätzung der dermalen Aufnahme methodenkritisch einen niedrigen
Stellenwert besitzen [37], kann auf entsprechende Modelle angesichts der
großen Anzahl jährlich neu synthetisierter chemischer Stoffe nicht verzichtet
werden.
Die in dieser Arbeit angewendeten mathematischen Modelle wurden unter
anderem anhand der Datenbasis von Flynn [18] abgeleitet. Gestützt auf in der
Literatur mitgeteilte experimentelle Daten zur Hautpenetration, zeigte Flynn
eine Abhängigkeit der dermalen Penetration von LogP und dem
Molekulargewicht. Dabei ist der LogP insbesondere ein Maß für die Lipophilie
eines chemischen Stoffes [18].
8
4 Material und Methoden
Im Rahmen dieser Dissertation wurde die allergene Potenz von 244
ausgewählten chemischen Stoffen aus der Literatur [41] mit deren mittels
mathematischer Modelle vorhergesagten dermalen Penetrationshöhe
(Parameter: Flux, Kp) korreliert. Die mathematische Vorhersage dieser
dermalen Penetrationsparameter basiert auf den physikochemischen
Eigenschaften Molekulargewicht und LogP bzw. Wasserlöslichkeit von
chemischen Stoffen.
4.1 Auswahl der Allergene
Die Grundlage für die Untersuchungen dieser Dissertation besteht aus einer
definierten Datenbank von 244 Kontaktallergenen. Diese Stoffe wurden aus
der Datenbank von Schlede et al. [41, 42] entnommen, in welcher die Stoffe
nach allergener Potenz in einem Ranking-System in 3 Kategorien eingeteilt
sind.
4.2 Klassifizierung der Allergene anhand der allergenen
Potenz
Die Definition der Kontaktallergene der Schlede et al. [41, 42] Datenbank
hinsichtlich ihrer allergenen Potenz ist in der Tabelle 1 aufgeführt. Die
Einteilung beruht vor allem auf Humandaten und tierexperimentellen
Ergebnissen anhand der Literaturerkenntnisse.
9
Tabelle 1: Definition der allergenen Potenz der chemischen Stoffe der
Datenbank von Schlede et al. [41, 42]
Allergen-Kategorie n Definition
A Bedeutendes
Kontaktallergen
98 Starkes und häufiges Kontaktallergen beim Menschen (≥1% der Menschen in größeren Kollektiven sind positiv getestet)
B Begründeter
Hinweis auf kontakt-
allergene Wirkung
77 Weniger häufiges Kontaktallergen beim Menschen (<1% der Menschen in größeren Kollektiven sind positiv getestet) oder kreuzreaktive Kapazität beim Menschen
C Unbedeutendes
bzw. fragliches
Kontaktallergen
69 Seltenes Kontaktallergen oder fragliche kontaktallergene Wirkung oder fehlende Daten beim Menschen aber positive Befunde im Tiermodell
Diese Einteilung in Kategorien hinsichtlich der allergenen Potenz wurde in
dieser Auswertung unverändert übernommen. Die Darstellung in der Tabelle 1
zeigt, dass die Anzahl der chemischen Stoffe in allen 3 Kategorien
miteinander durchaus vergleichbar ist, wobei bedeutende Kontaktallergene
die größte und die unbedeutenden Kontaktallergene die kleinste Gruppe
repräsentieren.
4.3 Physikochemische Eigenschaften der Allergene
Für die Berechnung von Fluxen bzw. Kp für die Kontaktallergene der Schlede-
Datenbank [41] mit Hilfe der ausgewählten mathematischen Modelle war es
erforderlich die Molekulargewichte, LogP-Werte bzw. Wasserlöslichkeiten zu
ermitteln. Diese physikochemischen Eigenschaften wurden aus der
PHYSPROP Datenbank (SRC, Syracuse Research Corporation; North
Syracuse, US, www.syrres.com) entnommen. Fehlende Werte wurden soweit
vorhanden aus der GESTIS-Stoffdatenbank (Sankt Augustin, Deutschland,
www.dguv.de/ifa/de/gestis/stoffdb/index.jsp#) ergänzt bzw. mittels der
Computer-Software ALOGPS 2.1 (Neuherberg, Deutschland,
www.vcclab.org/lab/alogps/) berechnet. Die PHYSPROP Datenbank enthält
Informationen bezüglich physikochemischer Eigenschaften für 25.000
chemische Stoffe. Das Molekulargewicht, die Wasserlöslichkeit und LogP-
Werte für die Stoffe in den jeweiligen Datenbanken wurden anhand von CAS-
10
Nummern identifiziert. Mathematisch vorhergesagte LogP-Werte wurden
mittels des KowWin (SRC) Computer-Programms ermittelt.
4.4 Auswahl der mathematischen Modelle
Zur Berechnung der dermalen Penetration von Kontaktallergenen wurden die
Modelle von Fiserova-Bergerova et al. [17], Guy und Potts [23] und Wilschut
et al. [46] verwendet, die u.a. von der Ad hoc Gruppe „Hautresorption“ der
Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe (MAK-
Kommission) der DFG eingesetzt werden [29]. Sie kommen bei der
Beurteilung der „H“-Markierung bei Arbeitsstoffen der MAK- und BAT-Werte-
Liste zum Einsatz, wenn keine Humandaten oder experimentellen Daten zur
Hautresorption vorhanden sind. Eine Markierung mit „H“ erfolgt dann, wenn
durch den Beitrag der dermalen Exposition die Einhaltung des MAK-Wertes
alleine nicht mehr vor den für die Festlegung des Grenzwertes maßgeblichen
gesundheitlichen Schäden schützt [8]. Die Berechnung der Fluxe basiert in
allen mathematischen Modellen auf den physikochemischen Eigenschaften
Molekulargewicht, Wasserlöslichkeit und LogP von chemi-schen Stoffen. Für
die Berechnung der Kp-Werte werden Molekulargewichte und LogP der
chemischen Stoffe herangezogen.
4.4.1 Das Modell nach Fiserova-Bergerova et al.
Fiserova-Bergerova et al. [17] erstellten einen Algorithmus, mit dem man den
dermalen Flux von chemischen Stoffen vorhersagen kann. Die in Abbildung 1
dargestellte mathematische Formel basiert auf den geschätzten und
errechneten Werten von 132 chemischen Stoffen [17].
Abb. 1: Gleichung für die Berechnung des dermalen Fluxes nach dem Modell
von Fiserova-Bergerova et al. [17]
Symbole:
Cges = gesättigte wässrige Konzentration eines chemischen Stoffes P = Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizient
MG 0,016 x
e ) P 0,153 (0,038 15
ges C Flux
x x x
.
11
MG = Molekulargewicht e = Basis des natürlichen Logarithmus (~ 2.71828182845904)
4.4.2 Das Modell nach Guy und Potts
Guy und Potts [23] entwickelten ein nicht-lineares Regressionsmodell zur
Berechnung des dermalen Fluxes basierend auf dem Kp für chemische Stoffe
der Datenbank von Flynn [18]. Die Formeln dieses Modells sind in Abbildung
2 dargestellt.
a) Flux = 0,0018 x P0,71
x e(-0,014 x MG)
x Cges
b) Kp = 0,0018 x P0,71
x e(-0,014 x MG)
Abb. 2a-b: Gleichungen für die Berechnung des Fluxes (a) und des Kp (b)
nach dem Modell von Guy und Potts [23]
Symbole:
Cges = gesättigte wässrige Konzentration eines chemischen Stoffes Kp = Permeabilitätskoeffizient (der Lipidfraktion des Stratum corneum) e = Basis des natürlichen Logarithmus (~ 2.71828182845904) MG = Molekulargewicht
4.4.3 Das Modell nach Wilschut et al.
Im Jahr 1995 veröffentlichten Wilschut et al. [46] eine Arbeit, in der sie ein
eigenes Modell zur Berechnung der Permeabilität von chemischen Stoffen
durch die Haut abgeleitet haben. In Abbildung 3 sind die Formeln zur
Berechnung des Fluxes dargestellt.
a)
b) log Kpsc = –1,326 + 0,6097 x log P – 0,1786 x MG0,5
.
5,2
1
0001519,0
1
1ges
sc
C
MGMGKp
Flux
12
Abb. 3a-b: Gleichungen für die Berechnung des Fluxes und des Kp nach dem
Modell von Wilschut et al. [46]
Symbole:
Cges = gesättigte wässrige Konzentration eines chemischen Stoffes P = Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizient Kpsc = Permeabilitätskoeffizient (der Lipidfraktion des Stratum corneum) MG = Molekulargewicht
4.5 Statistische Analyse
Die statistische Auswertung erfolgte mit SPSS 14 für Windows® (SPSS Inc.,
Chicago, IL, USA) und Excel 2003® (Microsoft Co., Redmont, WA, USA)
Computersoftware. Die Korrelation zwischen den experimentell bestimmten
(exp.) und den mathematisch vorhergesagten (KowWin) LogP wurde mit Hilfe
des Pearson Koeffizienten ermittelt. Für die Ermittlung der Stärke des linearen
Zusammenhangs wurde der Pearson-Korrelationskoeffizient herangezogen.
Die Bewertung des Pearson-Korrelationskoeffizienten ist in Tabelle 2
dargestellt.
Tabelle 2: Korrelationsstärke des Pearson-Koeffizienten
Pearson-Korrelationskoeffizient Korrelationsstärke
0,8 bis 1,0 stark positiv
0,5 bis 0,8 mittelstark positiv
0,3 bis 0,5 schwach positiv
-0,3 < 0 < 0,3 keine Korrelation
-0,3 bis -0,5 schwach negativ
-0,5 bis -0,8 mittelstark negativ
-0,8 bis -1,0 stark negativ
Der Pearson-Korrelationskoeffizient kann Werte zwischen 1 als Wert für eine
perfekte positive Korrelation und -1 als Wert für eine stark negative Korrelation
annehmen.
Bei nicht-linearem Zusammenhang wurde der Spearman Rangkoeffizient
eingesetzt.
13
Um die Unterschiede der Flux- und Kp-Werte zwischen den 3 Kategorien der
Kontaktallergene zu testen, wurde der nicht-parametrische Mann-Whitney-U-
Test eingesetzt. Das Signifikanzniveau wurde auf p<0,05 festgelegt. Mittels
der multiplen linearen Regression (SPSS) wurde der Einfluss von
physikochemischen Eigenschaften (unabhängige Variablen) auf den Flux
bzw. Kp (abhängige Variablen) geprüft.
14
5 Ergebnisse
5.1 Physikochemische Eigenschaften der Kontaktallergene
Von 244 chemischen Stoffen aus Schlede et al. [41] konnten in der SRC
Datenbank für 187 Stoffe die für die Berechnung von Fluxen bzw. Kp-Werten
erforderlichen physikochemischen Eigenschaften gefunden werden.
Vereinzelt wurde die Wasserlöslichkeit bei Temperaturen bestimmt, die von
25°C abwichen (26 Abweichungen, Temperatur-Bereich: 20–37°C). Mögliche
temperaturbedingte Unterschiede der Wasserlöslichkeiten konnten bei der
Berechnung der Hautpenetrationsparameter nicht adjustiert werden.
Experimentell ermittelte LogP-Werte wurden für 87 Kontaktallergene
gefunden. Mathematisch vorhergesagte LogP-Werte wurden dagegen für 213
Stoffe ermittelt. Metalle und ihre Verbindungen wurden in die Berechnungen
der Hautpenetrationsparameter nicht eingeschlossen, da für sie ein LogP-
Wert generell nicht ermittelt werden kann. Um die Datenbasis dieser
Dissertation zu erhöhen, wurden deshalb mathematisch vorhergesagte LogP-
Werte verwendet. Angaben (Bereiche, Mediane, Mittelwerte) zu den
physikochemischen Eigenschaften der Stoffe, getrennt nach der
Allergenkategorie, sind in der Tabelle 3 zusammengefasst.
15
Tabelle 3: Physikochemische Eigenschaften der chemischen Stoffe unterteilt
nach der allergenen Potenz
Allergene
Potenz#
Molekulargewicht
(g/mol)
Wasserlöslichkeit
(g/l)
LogP
(exp.*)
LogP
(KowWin**)
(Bereich; Median; Mittelwert)
Kategorie A 30,03-356,05
(186,10; 185,24)
1,6x10-4-1000
(1,64; 149,44)$
-2,07-4,26
(1,25; 1,29)
-5,92-5,91
(1,70; 1,58)
Kategorie B 53,06-505,46
(167,21; 192,72)
0,8x10-4-1000
(0,75; 59,30)$
-1,50-4,83
(1,50; 1,75)
-4,67-7,04
(2,13; 2,38)
Kategorie C 70,09-629,51
(160,43; 195,25)
3,6x10-5-1000
(0,78; 96,77)
-2,16-4,81
(1,48; 1,80)
-10,17-7,05
(2,54; 2,21)
*LogP ist experimentell ermittelt **LogP ist mit dem mathematischen Modell KowWin vorhergesagt #Allergene Potenz: Kategorie A: bedeutende Kontaktallergene Kategorie B: begründeter Hinweis auf kontaktallergene Wirkung Kategorie C: unbedeutende bzw. fragliche Kontaktallergene $Bei der Wasserlöslichkeit fanden sich 2 sehr hohe Werte (4770 und 6540 g/l), die wenig plausibel sind. Diese Stoffe wurden in der Arbeit nicht berücksichtigt.
In den Abbildungen 4a-c sind die Mediane des Molekulargewichtes, der
Wasserlöslichkeit bzw. des LogP, unterteilt nach den Allergen-Kategorien,
dargestellt (Kategorie A: bedeutende Kontaktallergene, Kategorie B:
begründeter Hinweis auf kontaktallergene Wirkung, Kategorie C:
unbedeutende bzw. fragliche Kontaktallergene).
16
Abb. 4a: Vergleich der Molekulargewichte zwischen den chemischen Stoffen
unterteilt nach Allergen-Kategorien
Abb. 4b: Vergleich von LogP zwischen den chemischen Stoffen unterteilt
nach Allergen-Kategorien
17
Abb. 4c: Vergleich der Wasserlöslichkeiten zwischen den chemischen Stoffen
unterteilt nach Allergen-Kategorien
Gemessen am Median fanden sich die höchsten Molekulargewichte und die
größten Wasserlöslichkeiten bei den Allergenen der Kategorie A (bedeutende
Kontaktallergene), während die höchsten mathematisch vorhergesagten
LogP-Werte bei Allergenen der Kategorie C (unbedeutende bzw. fragliche
Kontaktallergene) bestimmt wurden.
Bei der Betrachtung der allergenen Potenz existiert für das Molekulargewicht
und LogP eine stufenförmige Beziehung für die drei Allergen-Kategorien.
5.2 Beziehung zwischen den physikochemischen
Eigenschaften
In der Tabelle 4 sind die Korrelationen zwischen den physikochemischen
Eigenschaften der chemischen Stoffe dargestellt.
18
Tabelle 4: Korrelationen zwischen LogP, dem Molekulargewicht und der
Wasserlöslichkeit
Rang-Korrelationskoeffizient nach Spearman
Molekulargewicht (g/mol)
Wasserlöslichkeit (g/l)
LogP (KowWin)
0,544 (p<0,001)
-0,860 (p<0,001)
Wasserlöslichkeit (g/l) -0,612 (p<0,001)
–
Zwischen dem Molekulargewicht und LogP zeigte sich eine mittelstarke
positive Korrelation, zwischen dem Molekulargewicht und der
Wasserlöslichkeit sowie zwischen der Wasserlöslichkeit und LogP fanden sich
starke negative Korrelationen. Alle Beziehungen waren statistisch signifikant.
5.2.1 Beziehung zwischen experimentellen und vorhergesagten LogP
In der Abbildung 5 ist die Assoziation zwischen experimentellen und
mathematisch vorhergesagten LogP-Werten dargestellt.
Abb. 5: Assoziation zwischen experimentellen (exp.) und mathematisch
vorhergesagten (KowWin) LogP (n=87)
19
Ein hoher R2-Wert von 0,916 belegt, dass der Zusammenhang zwischen den
experimentellen und mathematisch vorhergesagten LogP-Werten nahezu
linear war. Der Pearson-Koeffizient von 0,994 bestätigte eine starke positive
Korrelation zwischen den LogP-Werten (p<0,001).
5.2.2 Beziehung zwischen Molekulargewicht und LogP
Die Assoziation zwischen dem Molekulargewicht und LogP (KowWin) ist in
der Abbildung 6 dargestellt.
Abb. 6: Assoziation zwischen dem Molekulargewicht und dem mathematisch
vorhergesagten (KowWin) LogP (n=213)
Der niedrige R2-Wert von 0,142 spricht dafür, dass zwischen beiden Variablen
kein linearer Zusammenhang besteht. Der Rang-Korrelationskoeffizient nach
Spearman betrug 0,544 und zeigte damit eine mittelstarke positive Korrelation
zwischen dem Molekulargewicht und dem LogP (p<0,01). Somit wiesen
hochmolekulare Stoffe trendmäßig auch höhere LogP-Werte auf.
20
5.2.3 Beziehung zwischen Molekulargewicht und Wasserlöslichkeit
Die Assoziation zwischen dem Molekulargewicht und Wasserlöslichkeit ist in
der Abbildung 7 dargestellt.
Abb. 7: Assoziation zwischen dem Molekulargewicht und der
Wasserlöslichkeit (n=187)
Ein niedriger R2-Wert von 0,065 zeigt, dass der Zusammenhang zwischen
diesen beiden physikochemischen Eigenschaften nicht linear ist. Der
Spearman-Korrelationskoeffizient von -0,612 zeigte eine mittelstarke negative
Korrelation zwischen dem Molekulargewicht und der Wasserlöslichkeit
(p<0,001). Demnach waren Stoffe mit guter Wasserlöslichkeit eher
niedermolekular.
21
5.2.4 Beziehung zwischen Wasserlöslichkeit und LogP
Die Assoziation zwischen der Wasserlöslichkeit und LogP ist in der Abbildung
8 dargestellt.
Abb. 8: Assoziation zwischen der Wasserlöslichkeit und den mathematisch
ermittelten (KowWin) LogP (n=187)
Der R2-Wert von 0,303 spricht für einen eher nicht linearen Zusammenhang
zwischen den beiden Variablen. Der Spearman Koeffizient von -0,860 zeigt
eine deutliche negative Korrelation zwischen der Wasserlöslichkeit und dem
LogP (p<0,01). Dies bedeutet, dass gut wasserlösliche bzw. wassermischbare
Stoffe negative bzw. eher niedrige LogP-Werte hatten.
22
5.3 Dermale Penetrationsparameter
Für 187 von 244 (76,6%) der Allergene aus der Datenbank von Schlede et al.
[41] konnten Flux und Kp berechnet werden, die in die weitere Evaluation
eingeflossen sind.
5.3.1 Dermale Penetrationsraten der Allergene
In der Tabelle 5 sind die dermalen Fluxe für chemische Stoffe der 3 Allergen-
Kategorien dargestellt.
Tabelle 5: Vergleich der Fluxe unterteilt in Kategorien nach allergener Potenz
Allergene
Potenz
Flux (mg cm-2 h-1)
Fiserova-Bergerova
et al. [17]
Guy und Potts [23] Wilschut et al. [46]
(Bereich; Median; Mittelwert)
Kategorie A
(n=65)
3,29x10-4-6,276
(0,060; 0,323)
1,02x10-6-0,846
(0,0039; 0,036)
2,91x10-6-3,196
(0,0036; 0,097)
Kategorie B
(n=66)
2,28x10-4-13,770
(0,125; 0,682)
1,21x10-7-1,497
(0,0042; 0,057)
6,09x10-7-1,909
(0,0025; 0,076)
Kategorie C
(n=56)
1,75x10-7-22,032
(0,178; 0,836)
4,49x10-11-2,323
(0,0098; 0,077)
8,54x10-10-2,980
(0,0054; 0,101)
Kategorie A: bedeutende Kontaktallergene, Kategorie B: begründeter Hinweis auf
kontaktallergene Wirkung, Kategorie C: unbedeutende bzw. fragliche
Kontaktallergene.
Es zeigen sich zwischen den drei Allergen-Kategorien keine signifikanten
Unterschiede (p>0,05) bei den Flux-Werten nach den Modellen von Fiserova-
Bergerova et al. [17], Guy und Potts [23] und Wilschut et al. [46].
23
In der Abbildung 9 sind zur besseren Übersichtlichkeit die Median-Fluxe für
die chemischen Stoffe in Abhängigkeit ihrer Allergen-Kategorie dargestellt.
Abb. 9: Zusammenhang zwischen der allergenen Potenz von
Kontaktallergenen (KA) und ihren Flux-Werten im Vergleich der
verschiedenen Modelle
Stoffe der Kategorie A (bedeutende Kontaktallergene) weisen im Median
einen niedrigeren Flux auf als Stoffe der Kategorie C (unbedeutende bzw.
fragliche Kontaktallergene). Bei dem Vergleich der Modelle von Fiserova-
Bergerova et al. [17] und Guy und Potts [23] zeigt sich in der Kategorie B
(begründeter Hinweis auf kontaktallergene Wirkung) im Median ein höherer
Flux als in der Kategorie A und ein niedrigerer Flux als in der Kategorie C. Im
Modell von Wilschut et al. [46] weisen die Stoffe der Kategorie B im Median
den niedrigsten Flux auf.
5.3.2 Permeabilitätskoeffizienten der Allergene
In der Tabelle 6 sind die Kp für die nach Kategorien unterteilten Allergene
dargestellt.
Fiserova-Bergerova et al. Guy und Potts Wilschut et al.
0.000
0.002
0.004
0.006
0.008
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25 Bedeutendes KA Begründ. Hinweis auf KA-Wirkung Unbedeutendes/fragliches KA
Me
dia
n F
lux (
mg
cm
-2 h
-1)
24
Tabelle 6: Vergleich der Kp-Werte unterteilt in Kategorien nach allergener
Potenz
Allergene
Potenz
Permeabilitätskoeffizient (Kp) (cm h-1)
Guy und Potts [23] Modell Wilschut et al. [46] Modell
Bereich (Median; Mittelwert)
Kategorie A
(n=65)
3,35x10-9-5,04x10-1
(2,68x10-3; 2,41 x10-2)
0,01x10-3-1,16x10-1
(2,36x10-3; 8,68x10-3)
Kategorie B
(n=66)
4,04x10-8-9,95x10-1
(5,90x10-3; 7,59x10-2)
0,01x10-3-1,32x10-1
(5,05x10-3; 1,94x10-2)
Kategorie C
(n=56)
4,49x10-14-2,59
(8,12x10-3; 7,33x10-2)
0,01x10-3-1,44x10-1
(7,71x10-3; 1,59x10-2)
Kategorie A: bedeutende Kontaktallergene, Kategorie B: begründeter Hinweis auf
kontaktallergene Wirkung, Kategorie C: unbedeutende bzw. fragliche
Kontaktallergene.
Zur besseren Übersicht sind die in Tabelle 6 angegebenen Median-Kp-Werte
in Abbildung 10 dargestellt.
Abb. 10: Vergleich der mittels den Modellen von Guy und Potts [23] und
Wilschut et al. [46] ermittelten Kp-Werten für Kontaktallergene (KA) unterteilt
nach den Kategorien der allergenen Potenz
Guy und Potts (1993) Wilschut et al. (1995) 0.000
0.005
0.010
0.015
0.020
Me
dia
n K
p (
cm
h-1)
Bedeutendes KA Begründeter Hinweis auf KA-Wirkung Unbedeutendes/fragliches KA
25
Bei dem Vergleich der Kp-Werte zwischen den Kategorien der allergenen
Potenz zeigten sich in den Modellen von Guy und Potts [23] und Wilschut et
al. [46] meistens signifikante Unterschiede. Je niedriger die allergene Potenz
der chemischen Stoffe war, desto höher waren die Kp. So betrug die Differenz
der Kp-Werte (Mediane) zwischen den Kontaktallergenen der Kategorien A
und B bei beiden Modellen den Faktor ~2,1 (p=0,023 bei Guy und Potts [23]
und p=0,021 bei Wilschut et al. [46]). Die Differenz der Kp-Werte (Mediane)
zwischen den Kategorien A und C war bei Guy und Potts [23] ~3,1-fach
(p=0,011) und bei Wilschut et al. [46] ~3,3-fach (p=0,005). Für das Modell von
Fiserova-Bergerova et al. [17] konnten Kp-Werte nicht berechnet werden, da
die Autoren kein Kp-Modell abgeleitet haben.
5.4 Zusammenhang zwischen den physikochemischen
Eigenschaften und dem Flux
Zur Ermittlung des Zusammenhanges zwischen den physikochemischen
Eigenschaften und dem dermalen Flux wurde eine multiple lineare
Regressionsanalyse für die drei mathematischen Modelle durchgeführt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Multiple lineare Regression zur Abhängigkeit des Fluxes von
physikochemischen Eigenschaften der Allergene
Physiko-
chemische
Eigenschaft
Flux (mg cm-2 h-1)
Fiserova-Bergerova
et al. [17]
Guy und Potts [23] Wilschut et al. [46]
B (95% KI)*
Molekularge-
wicht (g/mol)
-0,010 (-0,014
-0,006)
-0,009 (-0,012
-0,007)
-0,010 (-0,013
-0,007)
LogP
(KowWin)
0,881 (0,855
0,907
0,879 ( ,
0,897)
0,879 ( , 1
0,897)
Wasserlös-
lichkeit (g/l)
2,3x10-6 (1,8x10-6
2,8x10-6)
8,9x10-7 (5x10-7
1,2x10-6)
9,7x10-7 (6,2x10-7
1,3x10-6)
*Regressionskoeffizient (B) mit dem dazugehörigen 95%-Konfidenzintervall (KI)
26
Es zeigt sich in der linearen Regression, gemessen an der Höhe der
Regressionskoeffizienten, eine bedeutsame lineare Assoziation zwischen den
dermalen Fluxen und den LogP-Werten. Zwischen den Fluxen und dem
Molekulargewicht sowie der Wasserlöslichkeit ist die Assoziation dagegen
schwach. Wohl aufgrund der relativ großen Anzahl der Kontaktallergene sind
die Korrelationen zwischen den dermalen Fluxen und allen o.g.
physikochemischen Eigenschaften in allen drei mathematischen Modellen
signifikant (p<0,01).
5.5 Zusammenhang zwischen den physikochemischen
Eigenschaften und den Permeabilitätskoeffizienten
Zur Ermittlung des Zusammenhanges zwischen den physikochemischen
Eigenschaften und den Kp wurde eine multiple lineare Regressionsanalyse für
die beiden mathematischen Modelle von Guy und Potts [23] und Wilschut et
al. [46] durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8: Multiple lineare Regression zur Abhängigkeit des Kp-Wertes von
physikochemischen Eigenschaften der Allergene
Physikochemische
Eigenschaft
Permeabilitätskoeffizient (Kp) (cm h-1)
Guy und Potts [23] Wilschut et al. [46]
B (95% KI)*
Molekulargewicht
(g/mol)
-2,6x10-8 (-1,1x10-7 5,8x10-8) -0,009 (-0,012 -0,006)
LogP (KowWin)
8,7x10-6 (5,3x10-6 1, 1 -5) 0,877 ( , , )
*Regressionskoeffizient (B) mit dem dazugehörigen 95%-Konfidenzintervall (KI)
Es zeigt sich in der linearen Regression, gemessen an der Höhe der
Regressionskoeffizienten, eine vergleichbare Assoziation der Kp-Werte und
den physikochemischen Eigenschaften wie bei dermalen Fluxen. Eine
signifikante Assoziation (p<0,01) zwischen den Kp-Werten und dem
Molekulargewicht findet sich lediglich bei dem Modell von Wilschut et al. [46].
Bei LogP-Werten ist die Assoziation mit den Kp-Werten in beiden Modellen
signifikant (p<0,01).
27
5.6 Korrelationen zwischen den mathematischen Modellen
Zum Vergleich der Korrelation der dermalen Fluxe zwischen den
mathematischen Modellen wurde der Spearman’sche Korrelationskoeffizient
herangezogen. In der Tabelle 9 sind Korrelationen für die Fluxe dargestellt.
Tabelle 9: Korrelationen zwischen dem Flux der verschiedenen
mathematischen Modelle
Rang-Korrelationskoeffizient nach Spearman
Flux (mg cm-2 h-1)
Guy und Potts [23] Wilschut et al. [46]
Flu
x (
mg c
m-2
h-1
)
Fiserova-Bergerova et al. [17]
0,925 (p<0,01)
0,859 (p<0,01)
Wilschut et al. [46]
0,960 (p<0,01)
–
Die Koeffizienten zeigen jeweils eine starke positive Korrelation der dermalen
Fluxe zwischen allen mathematischen Modellen, die zudem signifikant ist
(p<0,01).
Die Korrelation bei Kp-Werten zwischen den Modellen von Guy und Potts [23]
und Wilschut et al. [46] ist vergleichbar stark (Spearman Koeffizient: 0,992;
p<0,01).
5.6.1 Korrelation der Modelle von Guy und Potts und Fiserova-
Bergerova et al.
Die Assoziation zwischen den dermalen Fluxen der Modelle von Guy und
Potts [23] und Fiserova-Bergerova et al. [17] ist in Abbildung 11 dargestellt.
28
Abb. 11: Vergleich der logarithmierten Flux-Werte (n=187) zwischen den
Modellen von Guy und Potts [23] und Fiserova-Bergerova et al. [17]. Die
Einheit der Log-Fluxe ist mg cm-2 h-1.
Der hohe R2 von 0,824 belegt, dass der Zusammenhang zwischen den
dermalen Fluxen nahezu linear ist.
5.6.2 Korrelation der Modelle von Fiserova-Bergerova et al. und
Wilschut et al.
Die Assoziation zwischen den dermalen Fluxen der Modelle von Fiserova-
Bergerova et al. [17] und Wilschut et al. [46] ist in Abbildung 12 dargestellt.
29
Abb. 12: Vergleich der logarithmierten Flux-Werte (n=187) zwischen den
Modellen von Fiserova-Bergerova et al. [17] und Wilschut et al. [46]. Die
Einheit der Log-Fluxe ist mg cm-2 h-1.
Der relativ hohe R2 von 0,760 belegt, dass der Zusammenhang zwischen den
dermalen Fluxen beider Modelle eine gute Linearität aufweist.
5.6.3 Korrelation der Modelle von Guy und Potts und Wilschut et al.
Die Assoziation zwischen den dermalen Fluxen der Modelle von Guy und
Potts [23] und Wilschut et al. [46] ist in Abbildung 13 dargestellt.
30
Abb. 13: Vergleich der logarithmierten Flux-Werte (n=187) zwischen den
Modellen von Guy und Potts [23] und Wilschut et al. [46]. Die Einheit der Log-
Fluxe ist mg cm-2 h-1.
Der relativ hohe R2 von 0,760 belegt, dass der Zusammenhang zwischen den
Flux-Werten eine gute Linearität aufweist.
5.7 Korrelation der Permeabilitätskoeffizienten
Die Assoziation für die Kp zwischen den Modellen von Guy und Potts [23] und
Wilschut et al. [46] ist in Abbildung 14 dargestellt.
31
Abb. 14: Vergleich der logarithmierten Kp-Werte zwischen den Modellen von
Guy und Potts [23] und Wilschut et al. [46] (n=187). Die Einheit der Log Kp-
Werte ist cm h-1.
Der R2 Wert von 0,850 belegt, dass der Zusammenhang zwischen den beiden
Kp-Werten annähernd linear ist.
32
6 Diskussion
6.1 Volkswirtschaftliche Bedeutung allergischer
Hauterkrankungen
Hautkrankheiten zählen zu den häufigsten Gesundheitsstörungen in der
Arbeitswelt. Nach der aktuellen Statistik der deutschen gesetzlichen
Unfallversicherung (DGUV) hat die Zahl der Berufskrankheitenanzeigen (BK-
Anzeigen) nach Nr. 5101 der Berufskrankheitenverordnung (BKV) („schwere
oder wiederholt rückfällige Hautkrankheiten, die zur Unterlassung aller
Tätigkeiten gezwungen haben, die für die Entstehung, die Verschlimmerung
oder das Wiederaufleben der Krankheit ursächlich waren oder sein können“)
in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Von 2009 bis 2011 sind die
bestätigten Berufskrankheiten (BK-Fälle) nach Nr. 5101 um ~100% von
9.628 auf 19.399 Fälle gestiegen, wohingegen die Gesamtzahl an
bestätigten BK-Fällen einen Zuwachs von ~35% verzeichnete (25.570
versus 34.572 Fälle). Insgesamt stellten im Jahr 2011 die bestätigten
Hautkrankheiten ~56% und damit den größten Anteil aller BK-Fälle dar [9].
Als besonders hautbelastend werden die Berufe Friseur, Bäcker, Florist,
Konditor, Fliesen-/Estrichleger, Zahntechniker, Maschinist und Metallober-
flächenbearbeiter sowie die Galvanik-Branche angesehen. Dickel et al. [10]
untersuchten die Inzidenz von berufsbedingten Hautkrankheiten in Nord-
bayern von 1990 bis 1999. Bei einer branchenübergreifenden Gesamtinzidenz
von 6,7 Fällen pro 10.000 Beschäftigten und Jahr war das Auftreten einer
beruflich bedingten Hautkrankheit vor allem bei Friseuren (97,2 Fälle),
Bäckern (33,2 Fälle) und Floristen (23,9 Fälle) besonders häufig.
Als Beispiele bedeutender Allergene in den einzelnen Berufsgruppen sind
dabei p-Phenylendiamin und Parabene (bei Friseuren), Benzoesäure (bei
Bäckern, Konditoren), Thiurame (bei Floristen), Nickel- und Chromationen (bei
Fliesenlegern und Galvanik-Arbeitern), Kolophonium (bei Metallarbeitern) und
Benzothiazole (in der Gummiverarbeitung) hervorzuheben [12].
Bei berufsbedingten Hautkrankheiten stehen die irritativen Kontaktderma-
titiden im Vordergrund. Belsito [5] gibt den Anteil an irritativen Kontaktderma-
titiden mit 80% an, wobei auch deutlich geringerer Anteil dokumentiert ist
(~47% unter den bei Belisto zitierten Studien). Allergische Kontakt-
33
dermatitiden bilden die zweite große Gruppe der berufsbedingten Haut-
erkrankungen, die oftmals jedoch nur schwer von den irritativ bedingten
Hauterkrankungen abzugrenzen sind. Auch bildet die Irritation der Haut und
damit die Verletzung der Hautbarriere nicht selten die Basis zur Entstehung
einer Sensibilisierung. Dabei sind ~80-90% der Kontaktdermatitiden an den
Händen lokalisiert, entweder alleine oder zusammen mit anderen Körper-
stellen [1].
Die Kenntnis der Entstehung, der Behandlung und der Vermeidung von
allergischen Hauterkrankungen ist damit nicht nur von wissenschaftlichem
Interesse, sondern auch von erheblicher volkswirtschaftlicher Bedeutung. Laut
der Berufsgenossenschaft Handel und Warendistribution (BGHW) werden die
volkswirtschaftlichen Gesamtkosten für beruflich verursachte Hautkrankheiten
auf 1,25 Mrd. Euro jährlich geschätzt und stellen damit eine große
sozioökonomische Belastung dar (Quelle www.bghw.de, 12/2012). Dabei
betrug die Dauer der Arbeitsunfähigkeit (AU) im Fall einer Hauterkrankung in
den letzten Jahren durchschnittlich 12,3 Tage und verursachten Kosten im
Gesundheitswesen von 604-966 Euro je AU-Fall im Jahr 2002. Hierzu kommt
eine Vielzahl an direkten und indirekten Kosten. Allein die Aufwendung für
ambulante medizinische Behandlung wurde bei Berufsdermatosen mit ca. 140
Euro je Fall und Jahr bemessen [4].
6.2 Einflussfaktoren für die Sensibilisierung der Haut
In den zurückliegenden Jahren konnte das Verständnis für die Pathogenese
von Hautallergien erweitert werden. Die Risiken, die für die Menschen durch
die Exposition allergener Stoffe bestehen, hängen von mehreren Variablen
ab. Faktoren wie individuelle Anfälligkeit, Zustand der Hautbarriere, Transport-
effekte durch die Haut (Vehikeleffekte) sowie Häufigkeit und Dauer des
Kontaktes mit Allergenen haben einen Einfluss auf die Entstehung einer
Sensibilisierung der Haut [6, 19].
Es konnte gezeigt werden, dass die dermale Aufnahme von Anilin und o-
Toluidin bei Gummiindustrie-Arbeitern mit Erythemen an den Händen im
Vergleich zu hautgesunden Arbeitern signifikant höher ist [32]. Durch die
chronische Exposition gegenüber Noxen entsteht trockene, raue und rissige
Haut. Hierdurch wird die Ausbildung einer irritativen Kontaktdermatitis
34
begünstigt und durch die gestörte Barrierefunktion besteht eine erleichterte
Resorption von potentiell allergenen Stoffen in den Organismus. Damit wird
die Wahrscheinlichkeit erhöht durch Sensibilisierung ein allergisches
Kontaktekzem zu entwickeln. Vor allem die Feuchtarbeit stellt für die Haut
eine große Belastung und Irritationsquelle dar.
Die Vielzahl an Expositionsvariablen macht die Regulation im Umgang mit
chemischen Stoffen schwierig. Während die Expositionsvariablen in erster
Linie von den Arbeitsplatzverhältnissen abhängen, ist die allergene Potenz
vorwiegend eine Eigenschaft des chemischen Stoffes. Daher ist die
Identifikation und Einteilung der chemischen Stoffe in verschiedene Klassen
der allergenen Potenz insbesondere für die Primärprävention von Bedeutung.
6.3 Sensibilisierungspotenz von chemischen Stoffen
Über die aus der medizinischen Erfahrung gewonnenen Erkenntnisse hinaus
sind mehrere Methoden zur Abschätzung der allergenen Potenz von
chemischen Stoffen beschrieben. Für viele Jahre waren der 1970 von
Magnusson und Kligman entwickelte Meerschweinchen-Maximierungstest
(GPMT) und der 1965 beschriebene Bühler-Test die Grundlage für die
prediktive Bestimmung der Allergenpotenz. In den vergangenen Jahren hat
sich der lokale Lymphknoten-Test (local lymph node assay, LLNA) als
weiteres Standardverfahren etabliert. Mittlerweile wurde der lokale
Lymphknoten-Test von regulativen Behörden für die Bestimmung der
Sensibilisierungspotenz von potentiellen Kontaktallergenen akzeptiert und
fand u.a. Einzug in die Leitlinien der Enviromental Protection Agency (EPA),
der Food and Drug Administration (FDA), der Occupational Safety and Health
Administration (OSHA) und der Organisation for Economic Cooperation and
Development (OECD) [3].
Beim LLNA handelt es sich um eine in vivo Methode an der Maus. Das Prinzip
des LLNA basiert auf der Bestimmung der relativen sensibilisierenden Potenz
durch die Abweichung des sogenannten EC3-Wertes. Der EC3-Wert wird
durch die Konzentration eines chemischen Stoffes ermittelt, die benötigt wird
um im Vergleich zu Kontrollen eine 3-fache Stimulation der Zellproliferation in
den Lymphknoten zu bewirken [27]. Anhand des LLNA lässt sich
experimentell ein Stoff als stark, mäßig oder als schwach bzw. fraglich
35
allergen katego-risieren. Allerdings lässt sich bei der großen Anzahl von
potentiellen Kontaktallergenen aufgrund des großen Aufwandes die allergene
Potenz experimentell nicht für alle Stoffe ermitteln. Insofern sind einfachere
Methoden zur Abschätzung der allergenen Potenz von praktischer Relevanz.
Es stellt sich die Frage nach einer Risikoabschätzung anhand der
physikochemischen Eigenschaften von chemischen Stoffen, da Zusammen-
hänge zwischen diesen Eigenschaften und der Hautpermeabilität beschrieben
sind [18, 32]. Darüber hinaus wird diskutiert, dass zwischen der Hautpermea-
bilität von chemischen Stoffen und der allergenen Potenz eine Beziehung
besteht [27, 43]. Ziel der vorliegenden Dissertation war daher die Überprüfung
von Zusammenhängen zwischen der allergenen Potenz von chemischen
Stoffen und deren Hautpenetrationshöhe.
Als Grundlage dieser Arbeit diente die Datenbank von Schlede et al. [41, 42],
in der von einer Arbeitsgruppe von Experten 244 chemische Stoffe erfasst und
nach ihrer allergenen Potenz in einem Ranking-System eingestuft wurden. Die
Einstufung erfolgte aufbauend auf Erfahrungen und Relevanz der industriellen
sowie privaten Verwendung. Die Einteilung der allergenen Potenz der
chemischen Stoffe erfolgte in 3 Kategorien (Tabelle 1).
6.4 Ermittlung der dermalen Penetration mittels
mathematischer Modelle
Der dermale Flux von chemischen Stoffen unter Arbeitsplatzexposition wird
von den Eigenschaften der Stoffe, den Expositionsbedingungen, dem Zustand
der Haut und der Effektivität persönlicher Arbeitsschutzmaßnahmen
beeinflusst. Insbesondere ist die Intaktheit und Depotfunktion der Haut sowie
dermaler Metabolismus der chemischen Stoffe und die Schutzwirkung der
Arbeitskleidung, Durchbruchszeiten von Handschuhen, Depotwirkung von
verunreinigter Arbeitskleidung bzw. Handschuhen und evtl. penetrations-
fördernde Effekte von Hautschutz- und Hautpflegecremes zu berücksichtigen
[31]. Diese Variablen sind zum Teil schwierig zu erfassen.
Wenn keine experimentellen Hautpenetrationsdaten für chemische Stoffe
vorhanden sind, dann können mathematische Modelle für die Abschätzung
der Hautpermeabilität angewendet werden. Am meisten verbreitet sind
mathematische Modelle auf Basis des Molekulargewichtes, der
36
Wasserlöslichkeit und des LogP. LogP ist definiert als die Konzentration eines
Stoffes in wässriger Lösung im Verhältnis zu der Konzentration dieses Stoffes
in Oktanol. Ein LogP-Wert von 1 steht bei einem chemischen Stoff für ein
Konzentrationsverhältnis von 10:1 zugunsten von Oktanol im Vergleich zu
Wasser. Bei einem Wert von -1 ist das Konzentrationsverhältnis umgekehrt.
Bei einem LogP von 0 ist das Konzentrationsverhältnis eines chemischen
Stoffes in Oktanol und Wasser gleich (1:1).
In dieser Studie wurden die mathematischen Modelle von Fiserova-Bergerova
et al. [17], Guy und Potts [23] und Wilschut et al. [46] eingesetzt. Sie wurden
zur Vorhersage der dermalen Fluxe aus den o.g. physikochemischen
Eigenschaften der chemischen Stoffe entwickelt. Allgemein liegen
mathematische Modelle als Berechnungsgrundlage der dermalen Penetration
auf dem niedrigsten Konfidenzniveau aller Methoden [25] und sind daher nur
dann anwendbar, wenn keine experimentellen Daten vorliegen. Die Ursache
dafür dürfte insbesondere daran liegen, dass die den Modellen zugrunde
liegenden experimentellen Daten als Berechnungsgrundlage aus
unterschiedlichen Quellen zusammengestellt wurden und damit hinsichtlich
der experimentellen Bedingungen heterogen sind.
LogP und das Molekulargewicht werden als wesentliche Parameter für die
Berechnung der Hautpenetrationshöhe mittels mathematischer Modelle
angesehen [18, 38]. Die Ergebnisse dieser Dissertation zeigen, dass nur LogP
nicht jedoch das Molekulargewicht eine bedeutende Korrelation mit den Flux-
und Kp-Werten zeigen (Tabellen 7-8). Auch die Wasserlöslichkeit stand in
keiner linearen Beziehung zu den Flux-Werten (Tabellen 7-8).
6.5 Wertigkeit der mathematischen Modelle
In einigen Studien wurden die mittels des Potts und Guy [38] Modelles
mathematisch berechneten Kp-Werte mit experimentellen Daten prospektiv
verglichen [16, 36]. Beide Studien proklamieren eine gute Übereinstimmung
der experimentell ermittelten und mathematisch berechneten Kp-Werte, auch
wenn bei Fasano und McDougal [16] 17 der 31 Stoffe eine Differenz der Kp-
Werte um den Faktor 10 – 19.000 zeigen. Korinth et al. [30] stellten eine
starke Abweichung der Kp-Werte am Beispiel von 2-Butoxyethanol in
Abhängigkeit der Konzentration des Stoffes in wässriger Lösung fest (Faktor
37
>100), wobei per Definition der Kp-Wert eines Stoffes in wässriger Lösung
unabhängig von der Konzentration konstant sein müsste.
In einer aktuellen Studie [29] fand sich keine enge Korrelation unter
vergleichbaren Bedingungen experimentell ermittelter und mathematisch
vorhergesagter dermaler Fluxe für 11 chemische Stoffe aus verschiedenen
Stoffgruppen. Verglichen wurden hierbei die Fluxe für drei Glykolether (2-
Butoxyethanol, Diethylenglykolmonobutylether, 1-Ethoxy-2-propanol), drei
Alkohole (Ethanol, Isopropanol, Methanol), zwei Glykole (Ethylenglykol, 1,2-
Propanediol), ein aromatischer Kohlenwasserstoff (Toluol) und zwei
aromatische Amine (Anilin, o-Toluidin). In der oben genannten Studie wurden
dieselben mathematischen Modelle wie in dieser Dissertation eingesetzt.
Untereinander wiesen die mathematischen Modelle eine sehr gute lineare
Korrelation auf. Ein vergleichbares Ergebnis zeigte sich auch in dieser
Dissertation an einer wesentlich größeren Datenbasis von insgesamt 187
chemischen Stoffen bei Flux und Kp (R2 = 0,738–0,960; Abb. 11-14).
Mathematische Modelle bleiben hilfreich, wenn ein Ranking der
Hautpenetration oder ein Vergleich von Daten auf Gruppenbasis
durchzuführen ist [7]. Ein solcher Vergleich lag auch der Auswertung der
Ergebnisse dieser Dissertation zugrunde.
6.6 Zusammenhang zwischen der allergenen Potenz und
dermaler Penetration von Kontaktallergenen
In der vorliegenden Arbeit wurden mittels den Modellen von Fiserova-
Bergerova et al. [17], Guy und Potts [23] und Wilschut et al. [46]
mathematisch ermittelte dermale Fluxe bzw. Kp für die Quantifizierung der
Hautpenetrationshöhe herangezogen und mit der allergenen Potenz von
Kontaktallergenen der Schlede et al. [41, 42] Datenbank in Beziehung gesetzt.
Dabei zeigte die Gruppe der chemischen Stoffe mit der niedrigsten allergenen
Potenz die höchste Hautpenetration. Für die Gruppe der Stoffe mit der
höchsten allergenen Potenz wurde dagegen die niedrigste Hautpene-
trationshöhe ermittelt, wie in Abbildungen 9-10 dargestellt.
Damit wurde die Hypothese, dass Kontaktallergene mit starker allergener
Potenz auch eine höhere dermale Penetration als Kontaktallergene mit
niedriger allergener Potenz aufweisen müssen, in dieser Dissertation nicht
38
bestätigt. Es konnte vielmehr auf Gruppenbasis gezeigt werden, dass für die
mathematischen Modelle von Guy und Potts [23] und Wilschut et al. [46] ein
umgekehrt proportionaler Zusammenhang zwischen den Kp-Werten und der
allergenen Potenz der chemischen Stoffe besteht (Tabelle 6, Abbildung 10).
Chemische Stoffe mit einer hohen allergenen Potenz weisen damit im
Durchschnitt deutlich niedrigere Kp-Werte auf als Stoffe mit einer eher
niedrigen allergenen Potenz. Das Verhältnis zwischen der allergenen Potenz
und der dermalen Penetratiosgeschwindigkeit der Kontaktallergene war
zwischen den 3 Kategorien der Kontaktallergene streng stufenförmig und zum
Teil statistisch signifikant (Abb. 10).
In der Literatur ist eine vergleichbare Studie beschrieben. Gerberick et al. [20]
haben die Beziehung zwischen Kp und der relativen allergenen Potenz
anhand von EC3-Werten des LLNA bei 211 chemischen Stoffen untersucht.
Dort wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen den EC3 Werten und
Kp-Werten festgestellt. 20% der bei Gerberick et al. [20] evaluierten
chemischen Stoffe waren unbedeutende bzw. fragliche Kontaktallergene, die
am ehesten der Kategorie C dieser Dissertation entsprechen würden. Weitere
64% der chemischen Stoffe bei Gerberick et al. [20] waren schwache
Kontaktallergene.
Daten des LLNA sind durch Experimente an Mäusen entstanden, während
~95% der Stoffe in der Datenbank von Schlede et al. [41] stellen gesicherte
Kontaktallergene für den Menschen dar. Auch die in dieser Dissertation
verwendeten mathematischen Modelle zur Berechnung der Hautpenetration
sind überwiegend anhand experimentell an menschlicher Haut erhobenen
Daten abgeleitet worden. Diese Faktoren könnten möglicherweise die
Unterschiede der Ergebnisse von Gerberick et al. [20] und dieser Dissertation
erklären.
Aus den Ergebnissen dieser Dissertation könnte hypothetisch abgeleitet
werden, dass eine schnelle dermale Penetration von potentiellen Allergenen
die Zeit, um an Proteine in der Haut binden zu können, reduzieren und
dadurch zu einer geringeren Sensibilisierungswahrscheinlichkeit führen
könnte. Langerhans Zellen wurden bei der Maus und auch beim Menschen
nicht nur in den unteren, sondern auch in den oberen Schichten der Epidermis
gefunden [15, 34]. Glenn et al. [21] zeigten, dass eine auf die Haut
39
aufgetragene Lösung von bakteriellen Toxinen eine Immunantwort auch ohne
dermale Resorption hervorrufen kann. Diese Erkenntnisse legen die
Vermutung nahe, dass die Dendriten der Langerhans Zellen bis an die
Hautoberfläche reichen und bereits dort in Kontakt mit Allergenen treten
können. Diese Annahme würde die Proliferation der Langerhans Zellen in der
Epidermis auch durch unspezifische Reize wie das „tape stripping“
(Klebestreifen-Abrissverfahren) des Stratum corneum erklären [22]. Somit
muss die dermale Penetrationshöhe nicht der entscheidende Faktor für die
Eintrittswahrscheinlichkeit einer Hautsensibilisierung sein. Daher könnten
andere bzw. weitere Faktoren als die durch die Haut penetrierte Menge eines
Kontaktallergens für das Auftreten einer Sensibilisierung von größerer
Bedeutung sein, wie z.B. die Depotbildung im Stratum corneum oder der
intradermale Metabolismus von potentiellen Allergenen.
40
7 Schlussfolgerungen
Diese Dissertation hatte zum Ziel zu prüfen, ob eine Abhängigkeit zwischen
der Stärke der allergenen Potenz von chemischen Stoffen von deren dermaler
Penetration existiert und ob chemische Stoffe mit einer höheren allergenen
Potenz auch eine höhere dermale Penetration aufweisen als chemische Stoffe
mit einer niedrigeren allergenen Potenz.
In dieser Dissertation konnte demonstriert werden, dass für Kontaktallergene
eine inverse Assoziation zwischen der allergenen Potenz und ihrer dermalen
Penetration besteht. Es zeigte sich jedoch, dass, entgegen der bisherigen
Annahme in der Literatur, chemische Stoffe mit einer hohen allergenen
Potenz eine niedrigere dermale Penetration aufweisen als Stoffe mit einer
niedrigen allergenen Potenz. Die Ergebnisse dieser Dissertation weisen
darauf hin, dass die Hautpenetrationshöhe nicht der entscheidende Faktor bei
der Entstehung einer Hautsensibilisierung sein muss. Da diese Erkenntnisse
jedoch auf der Grundlage des mathematischen Modelling gewonnen wurden,
sind zur Absicherung experimentelle Studien, z.B. auf Basis ausgewählter
kleinerer Allergengruppen, wünschenswert. Eine Bestätigung dieser
Ergebnisse hätte praktische Relevanz für die Risikoabschätzung der
Gefährdung bei beruflicher Kontaktallergen-Exposition. Daraus könnten
verbesserte Maßnahmen zur Sekundärprävention abgeleitet werden. Solche
Maßnahmen könnten z.B. eine Reduzierung der Expositionsdauer gegenüber
Kontaktallergenen oder auch häufigeres Waschen exponierter Haut sein.
41
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46
9 Bemerkung
In dieser Dissertation wurde zum Teil dieselbe Datenbasis verwendet wie in
der Dissertation von Frau Ariane Fuchs aus Ahlen, die ebenfalls im Jahr 2013
der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-
Nürnberg vorgelegt wurde. Im Rahmen der Dissertation von Frau Fuchs
wurde jedoch eine weiterführende Fragestellung bearbeitet.
47
Abkürzungsverzeichnis
BAT Biologischer Arbeitsstofftoleranzwert
ALOGPS Softwareprogramm
Cges gesättigte wässrige Konzentration
DFG Deutsche Forschungsgemeinschaft
DGUV Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung
EC3-Wert Konzentration eines chemischen Stoffes, die im
Vergleich zu Kontrollen eine 3-fache Stimulation der
Zellproliferation in den Lymphknoten bewirkt
GESTIS Datenbank Online Datenbank
Kp Permeabilitätskoeffizient
LLNA Local lymph node assay, lokaler Lymphknoten-Test
LogP Dekadischer Logarithmus des Oktanol-Wasser-
Verteilungskoeffizienten
MAK Maximale Arbeitsplatzkonzentration
MG Molekulargewicht
PHYSPROP Datenbank
P (exp.) Experimentell ermittelter Oktanol-Wasser-
Verteilungskoeffizient
P (KowWin) Mathematisch vorhergesagter Oktanol-Wasser-
Verteilungskoeffizient
SRC Syracuse Research Corporation (Datenbank)
v/v Mischungsverhältnis Volumen/Volumen
48
Glossar
Allergene Potenz Wahrscheinlichkeit eines chemischen Stoffes,
eine allergene Reaktion hervorzurufen
Appendiale Route Aufnahmeweg von chemischen Stoffen über
Hautanhangsgebilde
Dermale Penetration Aufnahmeweg von Stoffen über die Haut
Dermale Penetrationsrate
(Flux)
Menge eines Stoffes, die in einer bestimmten
Zeit durch eine definierte Hautfläche
penetriert (Einheit: mg cm-2 h-1)
Korrelationskoeffizient Maß für Stärke und Richtung eines
Zusammenhanges von zwei Variablen
Median-Wert Der Median trennt in einer Wertereihe die
kleineren 50% von den größeren 50%
Mittelwert Das arithmetische Mittel (auch Durchschnitt)
ist ein rechnerisch bestimmter Mittelwert einer
Menge
Oktanol-Wasser
Verteilungskoeffizient (LogP)
Maß für die Hydrophilie bzw. Lipophilie eines
chemischen Stoffes
Permeabilitätskoeffizient (Kp) Maß für die Penetrationsgeschwindigkeit
eines chemischen Stoffes durch eine
Membran (Einheit: cm h-1)
Wasserlöslichkeit Die Wasserlöslichkeit eines chemischen
Stoffes gibt an, in welcher Menge dieser in
Wasser gelöst werden kann (Einheit: g/l)
49
Danksagung
Herrn Prof. Dr. med. Hans Drexler, Direktor des Institutes und der Poliklinik für
Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg, danke ich für die Überlassung des Themas der
Dissertation und die Bereitstellung von Hilfsmitteln, die die Durchführung der
Arbeit förderten.
Mein Dank gilt auch Herrn Dr. med. Gintautas Korinth, Institut und Poliklinik für
Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg, meinem Betreuer, für die vielen Anregungen, die
geduldige Unterstützung, für die Hilfe bei den statistischen Auswertungen und
die Durchsicht der Arbeit.
Dank gilt auch meinem Vater Prof. Dr. med. Thomas Grobe für den kritischen
Rat und das immer offene Ohr bei besonderen Fragen.
50
Lebenslauf
PERSÖNLICHE DATEN
Name:
Geboren am:
Eltern:
Familienstand:
Ehefrau:
Kind:
Christoph Grobe
12.02.1979 in Nürnberg
apl. Prof. Dr. med habil. Thomas Grobe, geb. am
20.04.1947
Facharzt für Neurologie und Facharzt für Psychiatrie und
Psychotherapie
Dr. rer nat. Brigitte Grobe, geb. Hahn, geb. am 10.02.1947
verheiratet, drei Kinder
Beatrix Männl-Grobe, geb. am 30.03.1979
Till Roland Maximilian Grobe, geb. am 05.12.2007
Nico Leon Grobe, geb. am 14.10.2010
Thea Charlotta Grobe, geb. am 23.03.2013
BESCHÄFTIGUNG
02/01/2007 –
30/04/2009
01/05/2009 –
30/04/2010
01/05/2010 –
31/08/2011
Seit 01/09/2011
Assistenzarzt in der Unfallchirurgie in den Kliniken Dr.
Erler, Nürnberg
Assistenzarzt in der Abteilung für Wirbelsäulentherapie in
den Kliniken Dr. Erler, Nürnberg
Assistenzarzt in der Abteilung Chirurgie im
Kreiskrankenhaus St. Anna, Höchstadt an der Aisch
Beginn als Assistenzarzt in der Abteilung Unfallchirurgie/
Orthopädie in der Sana Klinik Eutin
HOCHSCHULSTUDIUM
03/2000 – 04/2000
05/2000 – 11/2006
23/09/2002
Studium an der Paris-Lodron Universität Salzburg,
Fachrichtung angewandte Informatik
Studium der Humanmedizin an der FAU Erlangen-
Nürnberg
Bestehen der Ärztlichen Vorprüfung
51
28/08/2003
13/09/2005
13/11/2006
20/11/2006
Bestehen des ersten Abschnitts der Ärztlichen Prüfung
Bestehen des zweiten Abschnitts der Ärztlichen Prüfung
Bestehen des dritten Abschnitts der Ärztlichen Prüfung
Erhalt der Approbation
SCHULBILDUNG
09/1985 – 07/1989
09/1989 – 06/1998
Gebrüder-Grimm-Grundschule Nürnberg
Melanchthon-Gymnasium Nürnberg
Leistungskurse: Englisch, Mathematik
Abschluss: Allgemeine Hochschulreife
ZIVILDIENST
09/1998 – 09/1999
Zivildienst bei der Ambulanten Bürgerhilfe e.V. und – nach
deren Auflösung – bei der Mobilen Senioren und
Krankenbetreuungs-GmbH Nürnberg
Vinzier, den 17.04.2013 Christoph Grobe
![N15-05 - Berichtsplan - Hornhautvernetzung bei Keratokonus · systemische Erkrankungen wie das Down-Syndrom (Trisomie 21), Ehlers-Danlos-Syndrom, Marfan-Syndrom [5,11] häufiges Augenreiben](https://img.pdfslide.org/doc/110x75/5e141c7b830fe0617f273e24/n15-05-berichtsplan-hornhautvernetzung-bei-keratokonus-systemische-erkrankungen.jpg)
![Tankumsee - nlwkn.niedersachsen.de · Der See liegt in der Ebene des Aller-Urstromtals inmitten ... pH-Wert [ - ] 9,17 ... ubiquitär verbreitete Formen eutropher Gewässer auf,](https://img.pdfslide.org/doc/110x75/5b9f18af09d3f2e02c8c9d06/tankumsee-nlwkn-der-see-liegt-in-der-ebene-des-aller-urstromtals-inmitten.jpg)
